CN112479914A - 一种连续生产对乙酰氨基酚的装置和方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种连续生产对乙酰氨基酚的装置和方法。本发明提供的对乙酰氨基酚的制备方法通过分步酰化反应，同时限定了酰化反应温度以及后一步酰化反应的温度比前一步酰化反应的温度高，使得对氨基苯酚的酰化率较高；进一步地，采用本发明提供的连续生产对乙酰氨基酚的装置和方法，可以适用于规模化连续生产，可以使原料利用率最大化，原料转化率较高，且生产成本较低，并且产物收率较高，纯度较高。

Description

一种连续生产对乙酰氨基酚的装置和方法

技术领域

本发明属于制药工程技术领域，涉及一种连续生产对乙酰氨基酚的装置和方法。

背景技术

对乙酰氨基酚(Paracetamol)，别称扑热息痛，为解热镇痛药，用于感冒发热、关节痛、神经痛及偏头痛、癌性痛及手术后止痛，通过抑制环氧化酶-2(COX-2)，选择性抑制下丘脑体温调节中枢***素的合成，导致周围血管扩张、出汗而达到解热的作用，其解热作用强度与阿司匹林相似；通过抑制***素等的合成和释放，提高痛阈而起到阵痛作用，属于外周性镇痛药，作用较阿司匹林弱，仅对轻、中度疼痛有效，本品无明显抗炎作用。

目前，普遍采用对氨基苯酚和乙酸进行酰化制备对乙酰氨基酚的方法，但是由于反应中会有水产生，若不及时将产生的水除去，会导致酰化反应进程变慢，当达到反应平衡时反应不再进行，此时酰化率较低，对氨基苯酚残留较大。传统方法中采用一次酰化的间歇式生产方法，不能及时除去反应产生的水，能耗大，成本高，且产品质量不好等，且有劳动强度大、生产效率低等缺点。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种连续生产对乙酰氨基酚的装置和方法，本发明提供的方法适用于规模化连续生产，生产成本较低，并且产物收率较高，纯度较高。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供了一种对乙酰氨基酚的制备方法，所述制备方法包括：将对氨基苯酚和乙酸通过多步酰化反应，得到所述对乙酰氨基酚；

其中，所述酰化反应的温度为105-120℃，后一步酰化反应的温度比前一步酰化反应的温度高，优选高1-10℃，例如2℃、3℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃等。

作为本发明的一种优选技术方案，所述酰化反应为三步酰化反应，第一步酰化反应温度为105-110℃，例如106℃、107℃、108℃、109℃等，第二步酰化反应温度为110-115℃，例如111℃、112℃、113℃、114℃等，第三步酰化反应温度为115-120℃，例如116℃、117℃、118℃、119℃等。

本发明通过分步酰化的方法，提高了对氨基苯酚的酰化率，降低了反应成本，同时本发明最后得到的对乙酰氨基酚的纯度较高，并且可以适应工业化连续生产。

本发明制备得到的对乙酰氨基酚可以进一步精制得到对乙酰氨基酚原料药，精制过程为现有技术中的常规过程，包括加热溶解、脱色、过滤至洁净区、降温结晶、烘干等工序。

为了进一步提高产物收率，本发明第一步酰化反应的酰化率达到80％以上，进行第二步酰化反应，第二步酰化反应的酰化率达到95％以上，进行第三步酰化反应。

本发明所述的酰化率指的是对氨基苯酚的酰化率。

本发明在所述酰化反应过程中，乙酸和水形成的共沸物排出反应体系后不再回流进入反应体系。

本发明反应生成的水与乙酸形成共沸物，共沸物在105℃以上的温度会排出反应体系，排出反应体系的共沸物不再回流进入反应体系，而是可以收集起来进行精馏，精馏后的乙酸纯度极高，仍然可以重新作为原料进行应用。

为了确保对氨基苯酚的转化率，在进行第一步酰化反应时，补加部分乙酸，优选补加的乙酸质量为所述对氨基苯酚质量的20-30％，例如22％、25％、26％、28％等。

本发明在进行第二步酰化反应时，补加部分乙酸，优选补加的乙酸质量为所述对氨基苯酚质量的20-30％，例如22％、25％、26％、28％等。

本发明在进行第三步酰化反应时，补加部分乙酸，优选补加的乙酸质量为所述对氨基苯酚质量的20-30％，例如22％、25％、26％、28％等。

本发明在初始投料时，所述对氨基苯酚和乙酸的质量比为1:(1.8-2.2)，例如1:1.9、1:2.0、1:2.1等。

本发明的乙酸为现有技术中任意可购买到的乙酸，其含量在80％以上即可满足应用要求。

第二方面，本发明提供了一种连续生产对乙酰氨基酚的装置，所述装置可以实现第一方面所述的制备方法；

所述装置包括依次连接的初级酰化釜、中级酰化釜和深度酰化釜，其中，所述酰化釜内的温度为105-120℃，且在后的酰化釜内温度高于在前的酰化釜内温度，优选高1-10℃。

作为本发明的一种优选技术方案，所述初级酰化釜与精馏塔相连。

本发明通过设置初级酰化釜、中级酰化釜和深度酰化釜可以进行分步酰化反应，同时设置的精馏塔可以收集初级酰化釜进行酰化反应时排出的共沸物，共沸物可以在精馏塔进行精馏，回收精制乙酸，回收的乙酸可以重新作为原料进行下一次的酰化反应，节约原料的同时可以提高反应效率。

本发明所述依次连接指的是初级酰化釜与中级酰化釜相连，中级酰化釜与深度酰化釜连接。

本发明所述装置还包括溶解釜，所述溶解釜与所述初级酰化釜相连。

作为本发明的一种优选技术方案，所述溶解釜的温度为70-90℃，优选72℃、75℃、78℃、80℃、82℃、85℃、88℃等。

本发明所述装置还包括连接初级酰化釜和中级酰化釜的第二连接装置，所述中级酰化釜进行的第二步酰化反应过程中的共沸物通过第二连接装置进入初级酰化釜参与第一步酰化反应。

所述装置还包括连接中级酰化釜和深度酰化釜的第三连接装置，所述深度酰化釜进行的第三步酰化反应过程中的共沸物通过第三连接装置进入中级酰化釜参与第二步酰化反应。

所述装置还包括与深度酰化釜相连的第四连接装置，第三步酰化反应需要补加的乙酸通过第四连接装置添加。

作为本发明的一种具体实施方式，本发明还包括与初级酰化釜相连的第五连接装置，初级酰化釜可以直接利用第五连接装置补加乙酸。

本发明还包括与中级酰化釜相连的第六连接装置，中级酰化釜可以直接利用第六连接装置补加乙酸。

补加的乙酸的来源可以是直接购买的乙酸，也可以是通过回收共沸物进行精馏得到的乙酸。

在生产过程中，第三步酰化反应的共沸物可以进入第二步酰化反应继续进行酰化反应，第二步酰化反应的共沸物可以进入第一步酰化反应中继续进行酰化反应，同时，第一步酰化反应的共沸物进入精馏塔中回收乙酸进行再利用，本发明提供的装置可以实现原料的最大利用，同时可以使原料的酰化率达到最高，产物纯度也较高。

第三方面，本发明提供了一种利用第二方面所述的装置连续生产对乙酰氨基酚的方法，所述方法包括：

对氨基苯酚和乙酸混合后，依次利用初级酰化釜、中级酰化釜和深度酰化釜进行分步酰化反应，得到所述对乙酰氨基酚；

作为本发明的一种优选技术方案，所述方法包括：

对氨基苯酚和乙酸混合后，送入初级酰化釜进行第一次酰化反应，酰化率达到80％以上后，送入中级酰化釜进行第二步酰化反应，酰化率达到95％以上后，送入深度酰化釜进行第三步酰化反应，酰化率达到99.5％后出料，得到所述对乙酰氨基酚。

作为本发明的一种具体实施方式，所述方法具体为：

(1)对氨基苯酚和乙酸按质量比为1:(1.8-2.2)投入溶解釜70-90℃进行搅拌溶解；

(2)溶解后的物料通过输送连接装置进入初级酰化釜中，在105-110℃下进行第一步酰化反应，反应生成的水与乙酸形成共沸物，进行精馏塔进行回收再利用；

(3)当第一次酰化反应的酰化率达到80％以上后，将物料送入中级酰化釜进行第二步酰化反应，反应温度为110-115℃，反应生成的水与乙酸形成的共沸物通过第二连接装置进入初级酰化釜参与第一步酰化反应；

(4)当第二次酰化反应的酰化率达到95％以上后，将物料送入深度酰化釜，同时补加部分乙酸进行第三步酰化反应，反应温度为115-120℃，反应生成的水与乙酸形成的共沸物通过第三连接装置进入中级酰化釜参与第二步酰化反应；

(5)当第三次酰化反应的酰化率达到99.5％后出料，得到所述对乙酰氨基酚。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明提供的对乙酰氨基酚的制备方法通过分步酰化反应，同时限定了酰化反应温度以及后一步酰化反应的温度比前一步酰化反应的温度高，使得对氨基苯酚的酰化率较高；进一步地，采用本发明提供的连续生产对乙酰氨基酚的装置和方法，可以适用于规模化连续生产，可以使原料利用率最大化，原料转化率较高，且生产成本较低，并且产物收率较高，纯度较高。

附图说明

图1为本发明实施例1提供的连续生产对乙酰氨基酚的装置。

其中，1-初级反应釜；2-中级反应釜；3-深度反应釜；4-精馏塔；5-溶解釜；6-第二连接装置；7-第三连接装置；8-第四连接装置；9-第五连接装置；10-第六连接装置；11-乙酸存储罐。

具体实施方式

下面结合附图并通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述具体实施方式仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。

实施例1

本实施例提供了一种连续生产对乙酰氨基酚的装置。

包括依次连接的溶解釜5、初级酰化釜1、中级酰化釜2和深度酰化釜3，其中，初级酰化釜1和精馏塔4相连。

还包括第二连接装置6，第二连接装置6连接初级酰化釜1和中级酰化釜2；还包括第三连接装置7，第三连接装置7连接中级酰化釜2和深度酰化釜3；还包括第四连接装置8，第四连接装置8与深度酰化釜3相连。

还包括乙酸存储罐11，可以存储精馏塔精馏后的乙酸，第五连接装置9连接乙酸存储罐11与初级酰化釜1，第六连接装置10连接乙酸存储罐11与中级酰化釜2。

实施例2

本实施例提供了一种生产对乙酰氨基酚的方法。

(1)将对氨基苯酚1000kg与乙酸(96％)按质量比1:1.8投入溶解釜72℃搅拌溶解；

(2)溶解后的物料通过输送管道进入初级酰化釜，酰化温度控制在108℃，反应生成的水与乙酸共沸，共沸物进入精馏塔进行精馏，精馏后的乙酸浓度≥96％，存储在乙酸存储罐；

(3)当第一次酰化反应的酰化率达到80％以上后，将物料送入中级酰化釜进行第二步酰化反应，反应温度为112℃，反应生成的水与乙酸形成的共沸物通过第二连接装置进入初级酰化釜参与第一步酰化反应；

(4)当第二次酰化反应的酰化率达到95％以上后，将物料送入深度酰化釜，同时补加200kg乙酸进行第三步酰化反应，反应温度为118℃，反应生成的水与乙酸形成的共沸物通过第三连接装置进入中级酰化釜参与第二步酰化反应；

(5)当第三次酰化反应的酰化率达到99.5％后出料，得到对乙酰氨基酚。

实施例3-6

本实施例提供了一种生产对乙酰氨基酚的方法。

与实施例2的区别在于，按表1中的比例添加：

表1

	对氨基苯酚与乙酸质量比	补加乙酸质量/kg
			实施例3	1:1.9	230
实施例4	1:2.0	250
			实施例5	1:2.1	280
实施例6	1:2.2	300

注：对氨基苯酚与乙酸质量比指的是步骤(1)中对氨基苯酚与乙酸的添加比例，补加乙酸的质量指的是在步骤(4)中在深度酰化釜中补加的乙酸的质量。

实施例7

本实施例提供了一种生产对乙酰氨基酚的方法。

(1)将对氨基苯酚1000kg与乙酸(96％)按质量比1:1.8投入溶解釜72℃搅拌溶解；

(2)溶解后的物料通过输送管道进入初级酰化釜，酰化温度控制在108℃，反应生成的水与乙酸共沸，共沸物进入精馏塔进行精馏，精馏后的乙酸浓度≥96％，存储在乙酸存储罐；

(3)当第一次酰化反应的酰化率达到80％以上后，将物料送入中级酰化釜进行第二步酰化反应，反应温度为112℃，反应生成的水与乙酸形成的共沸物通过第二连接装置进入初级酰化釜参与第一步酰化反应；

(4)当第二次酰化反应的酰化率达到95％以上后，出料，得到对乙酰氨基酚。

对比例1-2

本对比例提供了一种生产对乙酰氨基酚的方法。

与实施例2的区别在于，在本实施例中，步骤(2)-(4)的反应温度均为108℃(对比例1)、118℃(对比例2)。

对比例3

本对比例提供了一种目前现有技术生产对乙酰氨基酚的方法。

(1)将对氨基苯酚1000kg与乙酸按质量比1:2.5投入酰化釜，开启搅拌，加热至回流；

(2)保持回流反应，酰化率达到85％以上开始蒸出酸水共沸物，采用分段蒸馏，前期收集到的大量稀酸经脱水处理(需另外消耗大量能源)后可继续使用，后期收集到的少量浓酸可直接投料；

(3)酸水混合物蒸馏结束后出料，得到对乙酰氨基酚。

性能测试

利用实施例2-7和对比例1-3提供的方法制备得到对乙酰氨基酚，计算原料的酰化率、产物收率和产物纯度，结果见表2：

表2

注：酰化率指的是对氨基苯酚的酰化率。

由实施例和性能测试可知，本发明提供的方法可以提高原料的转化率，进而提高产物的产率，并且产物纯度较高，同时，本发明提供的方法可以实现工业化连续生产，节约反应时间，进一步降低了反应成本。

由实施例和对比例的对比可知，本发明需要进行分步酰化反应，后一步的反应温度需要比前一步的反应温度高，才可以使最后的产物收率和纯度均较高。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种对乙酰氨基酚的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将对氨基苯酚和乙酸通过多步酰化反应，得到所述对乙酰氨基酚；

其中，所述酰化反应的温度为105-120℃，后一步酰化反应的温度比前一步酰化反应的温度高，优选高1-10℃。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酰化反应为三步酰化反应，第一步酰化反应温度为105-110℃，第二步酰化反应温度为110-115℃，第三步酰化反应温度为115-120℃；

优选地，第一步酰化反应的酰化率达到80％以上，进行第二步酰化反应，第二步酰化反应的酰化率达到95％以上，进行第三步酰化反应。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在所述酰化反应过程中，乙酸和水形成的共沸物排出反应体系后不再回流进入反应体系。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在进行第一步酰化反应时，补加部分乙酸，优选补加的乙酸质量为所述对氨基苯酚质量的20-30％；

和/或，在进行第二步酰化反应时，补加部分乙酸，优选补加的乙酸质量为所述对氨基苯酚质量的20-30％；

和/或，在进行第三步酰化反应时，补加部分乙酸，优选补加的乙酸质量为所述对氨基苯酚质量的20-30％。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述对氨基苯酚和乙酸的质量比为1:(1.8-2.2)；

和/或，所述制备方法还包括对对乙酰氨基酚粗品进行后处理，优选利用重结晶的方式进行后处理。

6.一种连续生产对乙酰氨基酚的装置，其特征在于，所述装置包括依次连接的初级酰化釜、中级酰化釜和深度酰化釜，其中，所述酰化釜内的温度为105-120℃，且在后的酰化釜内温度高于在前的酰化釜内温度，优选高1-10℃；

优选地，所述初级酰化釜与精馏塔相连。

7.根据权利要求6所述的装置，其特征在于，所述装置还包括溶解釜，所述溶解釜与所述初级酰化釜相连；

优选地，所述溶解釜的温度为70-90℃。

8.根据权利要求6或7所述的装置，其特征在于，所述装置还包括连接初级酰化釜和中级酰化釜的第二连接装置，所述中级酰化釜进行的第二步酰化反应过程中的共沸物通过第二连接装置进入初级酰化釜参与第一步酰化反应；

和/或，所述装置还包括连接中级酰化釜和深度酰化釜的第三连接装置，所述深度酰化釜进行的第三步酰化反应过程中的共沸物通过第三连接装置进入中级酰化釜参与第二步酰化反应；

和/或，所述装置还包括与深度酰化釜相连的第四连接装置，第三步酰化反应需要补加的乙酸通过第四连接装置添加。

9.一种利用权利要求6-8中的任一项所述的装置连续生产对乙酰氨基酚的方法，其特征在于，所述方法包括：

对氨基苯酚和乙酸混合后，依次利用初级酰化釜、中级酰化釜和深度酰化釜进行分步酰化反应，得到所述对乙酰氨基酚；

优选地，所述方法包括：

对氨基苯酚和乙酸混合后，送入初级酰化釜进行第一次酰化反应，酰化率达到80％以上后，送入中级酰化釜进行第二步酰化反应，酰化率达到95％以上后，送入深度酰化釜进行第三步酰化反应，酰化率达到99.5％后出料，得到所述对乙酰氨基酚。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述方法具体为：

(1)对氨基苯酚和乙酸按质量比为1:(1.8-2.2)投入溶解釜70-90℃进行搅拌溶解；

(2)溶解后的物料通过输送连接装置进入初级酰化釜中，在105-110℃下进行第一步酰化反应，反应生成的水与乙酸形成共沸物，进行精馏塔进行回收再利用；

(3)当第一次酰化反应的酰化率达到80％以上后，将物料送入中级酰化釜进行第二步酰化反应，反应温度为110-115℃，反应生成的水与乙酸形成的共沸物通过第二连接装置进入初级酰化釜参与第一步酰化反应；

(4)当第二次酰化反应的酰化率达到95％以上后，将物料送入深度酰化釜，同时补加部分乙酸进行第三步酰化反应，反应温度为115-120℃，反应生成的水与乙酸形成的共沸物通过第三连接装置进入中级酰化釜参与第二步酰化反应；

(5)当第三次酰化反应的酰化率达到99.5％后出料，得到所述对乙酰氨基酚。

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