CN112457327A - 一种d-生物素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种D‑生物素的制备方法。所述制备方法包括如下步骤：将双苄基生物素溶于有机溶剂中，得到双苄基生物素溶液；将所述双苄基生物素溶液与无水三氯化铝混合，控制温度为75‑105℃，进行脱苄基反应；反应结束后向反应体系中加入水，调节pH至9‑12，固液分离，滤液进行分层，分出有机相和水相；调节得到的水相的pH至3以下，固液分离，得到D‑生物素。与现有技术相比，本发明提供的制备方法操作简单，反应温度更低，且不使用有毒的三光气，对环境更加友好。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种D-生物素的制备方法。
背景技术
D-生物素(D-Biotin)学名为5-[(3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊酸，其结构如式I所示：
又名维生素H、生物素、辅酶R、维生素B7，是一种水溶性B族维生素，为无色结晶性粉末。
天然D-生物素广泛存在于动物的肾、肝、胰等器官中，以及牛奶、蛋黄、酵母中。它是合成维生素C的必要物质，是脂肪和蛋白质正常代谢不可或缺的物质。在医疗、饲料以及生物技术等领域中有广泛应用。
目前D-生物素几乎都是由化学合成法生产，而且工业化的生产技术路线基本都以双苄基生物素(学名5-[(3aS,4S,6aR)-1,3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊酸，结构如式II所示)为中间体，经氢溴酸、浓硫酸或者其他强酸作用下在120℃以上的反应温度下进行脱苄基反应，但该方法在脱苄基的同时，会造成双苄基生物素或D-生物素的羰基脱落开环，形成式III所示的副产物，须进一步利用三光气进行关环合成D-生物素；
上述工业化的合成方法有三个缺陷：1、反应在高于120℃温度下，氢溴酸、浓硫酸等强酸体系中进行，会造成C-S键断裂，形成大量的副产物；2、反应中形成的副产物溴苄具有强烈的刺激性以及催泪性，生产环境恶劣；3、羰基键的脱落开环须用三光气进行关环，而三光气易分解为光气，为剧毒原料，生产危险极大。
因此，在有待于开发一种副反应少、反应条件温和、安全环保的D-生物素的制备方法。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种D-生物素的制备方法。本发明提供的制备方法操作简单，反应温度低，产物产率高，且不使用有毒的三光气，对环境更加友好。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种D-生物素的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将双苄基生物素溶于有机溶剂中，得到双苄基生物素溶液；
(2)将所述双苄基生物素溶液与无水三氯化铝混合，控制温度为75-105℃(例如可以是75℃、78℃、80℃、82℃、85℃、88℃、90℃、92℃、95℃、98℃、100℃、102℃或105℃等)，进行脱苄基反应；
(3)反应结束后向反应体系中加入水，调节pH至9-12(例如可以是9、9.2、9.5、9.8、10、10.2、10.5、10.8、11、11.2、11.5、11.8或12等)，固液分离，滤液进行分层，分出有机相和水相；
(4)调节步骤(3)得到的水相的pH至3以下(例如可以是3、2.8、2.5、2.2、2、1.8、1.5、1.2、1、0.8、0.5或0.2等)，固液分离，得到D-生物素。
本发明中，制备D-生物素的反应式如下：
本发明通过采用无水三氯化铝对双苄基生物素进行脱苄基，配合特定的反应条件，从而制备了D-生物素。与现有技术相比，本发明提供的制备方法操作简单，反应温度更低，且不使用有毒的三光气，对环境更加友好。
本发明中，由于无水三氯化铝溶解时会出现放热升温现象，因此步骤(2)中在加入无水三氯化铝之前，优选先将双苄基生物素溶液降温(例如降温至10-35℃，更优选降温至15-25℃)，以防溶液的温度过高。本发明步骤(2)中的反应温度需要控制在75-105℃，以便脱苄基反应充分进行，若反应温度过低，则脱苄基反应不充分，容易导致D-生物素产率较低；若反应温度过高，则容易导致D-生物素不稳定，可能发生变性，产率降低。
本发明步骤(3)中，调节pH至9-12的目的一方面是将形成的络合键置换为氮氢键，另一方面是将过量的无水三氯化铝中和沉淀，利于分离。若步骤(3)中的pH过低，则不能将铝离子完全去除；若pH过高，则D-生物素不稳定，均会导致D-生物素的产率降低。
本发明步骤(4)中，调节水相的pH至3以下，是为了D-生物素更好地结晶析出，且D-生物素在该体系中更加稳定。若步骤(4)中的pH过高，则容易导致D-生物素不稳定，可能发生变性，产率降低。
在本发明一实施方式中，所述制备方法还包括：在步骤(2)中所述混合之前，对所述双苄基生物素溶液进行脱水处理。
在本发明一实施方式中，所述脱水处理的方法为加热蒸馏。
在本发明一实施方式中，步骤(1)中所述有机溶剂为芳烃，优选为苯、甲苯和二甲苯中的一种或至少两种的组合。
本发明中，芳烃作为萃取溶剂使用，其能够更好地将反应***内水分去除。
在本发明一实施方式中，所述双苄基生物素与所述有机溶剂的质量体积比为0.1-0.2g/mL，例如可以是0.1g/mL、0.12g/mL、0.13g/mL、0.15g/mL、0.16g/mL、0.18g/mL或0.2g/mL等。
在本发明一实施方式中，所述双苄基生物素与所述无水三氯化铝的摩尔比为1:2-3.5，例如可以是1:2、1:2.2、1:2.3、1:2.5、1:2.6、1:2.8、1:3、1:3.2、1:3.3或1:3.5等；优选为1:2-2.5。
本发明中，若无水三氯化铝与双苄基生物素的摩尔比低于2:1，则难以将苄基完全脱除，会导致D-生物素产率较低；若无水三氯化铝与双苄基生物素的摩尔比高于3.5:1，并不能进一步提高D-生物素的产率，反而会造成原料浪费。
在本发明一实施方式中，步骤(2)中控制温度为90-100℃，例如可以是90℃、91℃、92℃、93℃、94℃、95℃、96℃、97℃、98℃、99℃或100℃等。
本发明步骤(2)中的反应温度优选为90-100℃，有助于使脱苄基反应更加充分，进一步提高D-生物素的产率。
在本发明一实施方式中，步骤(2)中直至双苄基生物素的残留量小于1％时，结束反应。
本发明中，上述残留量是指反应体系中剩余的双苄基生物素量占其初始添加量的百分比。本发明对检测双苄基生物素残留量的方法不作特殊限定，示例性的，可以采用高效液相色谱法(HPLC)进行检测。
在本发明一实施方式中，步骤(3)中所述水与步骤(1)中所述有机溶剂的体积比为1:0.5-1；例如可以是1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9或1:1等。
在本发明一实施方式中，步骤(3)中调节pH至10-11；例如可以是10、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9或11等。
本发明中，通过控制步骤(3)中的pH为10-11，有助于进一步提高D-生物素的产率。
在本发明一实施方式中，步骤(3)中调节pH的方法为采用无机碱溶液进行调节。
在本发明一实施方式中，所述制备方法还包括：在步骤(3)中所述分层之后，用无机碱溶液对所述有机相进行洗涤，再次分出有机相和水相，并合并水相。
本发明对所述洗涤的次数不作特殊限定，只要能够充分地将有机相中残留的D-生物素洗出即可，示例性的，可以洗涤2-5次。
在本发明一实施方式中，所述无机碱溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。
在本发明一实施方式中，所述无机碱溶液的浓度为15-45wt％，例如可以是15wt％、18wt％、20wt％、22wt％、25wt％、28wt％、30wt％、32wt％、35wt％、38wt％、40wt％、42wt％或45wt％等；优选为30-35wt％。
在本发明一实施方式中，步骤(4)中调节pH至2以下，优选为1-2。
本发明中，通过控制步骤(4)中的pH为2以下，有助于进一步提高D-生物素的稳定性，增加产率。当pH小于1时，并不能进一步提高产率，反而会造成酸液浪费，因此步骤(4)中的pH最优选为1-2。
在本发明一实施方式中，步骤(4)中调节pH的方法为采用无机酸溶液进行调节。
在本发明一实施方式中，所述无机酸溶液为20-40wt％(例如可以是20wt％、22wt％、25wt％、28wt％、30wt％、32wt％、35wt％、38wt％或40wt％等)的盐酸或5-35wt％(例如可以是5wt％、8wt％、10wt％、12wt％、15wt％、18wt％、20wt％、25wt％、30wt％或35wt％等)的氢溴酸。
在本发明一实施方式中，所述制备方法还包括：在步骤(4)中所述固液分离之后，将滤饼进行重结晶。
在本发明一实施方式中，所述重结晶的方法为：将步骤(4)得到的滤饼、活性炭和水混合，加热回流，趁热过滤，滤液降温后，静置结晶，然后固液分离，将滤饼烘干。
在本发明一实施方式中，所述重结晶步骤中，加热回流的时间为1-2.5h；例如可以是1h、1.2h、1.3h、1.5h、1.8h、2h、2.2h或2.5h等。
在本发明一实施方式中，所述重结晶步骤中，滤液降温至-5～25℃，例如可以是-5℃、-3℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、8℃、10℃、12℃、15℃、18℃、20℃、22℃或25℃等；优选为0-5℃。
在本发明一实施方式中，所述重结晶步骤中，静置结晶的时间为2-12h，例如可以是2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h或12h等；优选为6-10h。
在本发明一实施方式中，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将双苄基生物素按质量体积比0.1-0.2g/mL溶于芳烃中，加热蒸馏脱水，得到双苄基生物素溶液；
(2)将所述双苄基生物素溶液降温至10-35℃，加入无水三氯化铝进行混合，所述双苄基生物素与无水三氯化铝的摩尔比为1:2-2.5，控制最终温度为90-100℃，进行脱苄基反应，直至双苄基生物素的残留量小于1％时，降温至45-55℃结束反应；
(3)反应结束后向反应体系中加入水，加入的水与步骤(1)中所述芳烃的体积比为1:0.5-1，用无机碱溶液调节pH至10-11，负压抽滤，滤液静置分层，分出有机相和水相；将得到的有机相用无机碱溶液洗涤，再次分出有机相和水相，并合并水相；
(4)用无机酸溶液调节步骤(3)得到的水相的pH至1-2，过滤，将滤饼、活性炭和水混合，加热回流1-2.5h，趁热过滤，滤液降温至0-5℃，静置6-10h进行结晶，然后过滤，将滤饼烘干，得到D-生物素。
本发明中，有机相中的有机溶剂可以采用本领域常规方法回收利用，本发明不作具体限定。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的方法采用无水三氯化铝对双苄基生物素进行脱苄基，配合特定的反应条件，制备D-生物素。与现有技术相比，本发明提供的制备方法操作简单，反应温度更低，不使用有毒的三光气，对环境更加友好；且D-生物素产率达到85-95％，通过选择优选的反应条件，能够使D-生物素产率进一步提高，达到90-95％。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的D-生物素成品的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合附图并通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述具体实施方式仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供一种D-生物素的制备方法，具体步骤如下：
(1)在500mL三口烧瓶上加温度计、回收冷凝器，加入双苄基生物素20.0g(98.3％，0.046mol)，加入100mL甲苯，内温升至110℃，回流保温，直至无水分蒸出为止；
(2)降温至25℃，加入无水三氯化铝13.5g(0.1mol)，内温缓慢升至95℃，保温计时，反应过程中采用HPLC检测双苄基生物素的残留量，当双苄基生物素的残留量小于1％时，反应结束，反应时间约为6小时；
(3)降温至50℃，加入50mL纯化水，滴加30wt％的氢氧化钠溶液，调pH至10.5；负压抽滤，滤饼用10mL纯化水洗涤，滤液静置分层，分离甲苯相与水相；甲苯相用30wt％的氢氧化钠溶液洗涤2次，每次10mL，合并水相；
(4)用30wt％的盐酸调节得到的水相的pH至1，搅拌30分钟，进行过滤，滤饼即为D-生物素粗品；
向滤饼中加入纯化水1000mL，活性炭1g，加热回流(温度约为95℃)，保温计时1小时，趁热过滤，滤液降温至5℃，进行重结晶，结晶时间为8小时，过滤，滤饼烘干，得到D-生物素成品10.6g。
通过外标法检测得到的D-生物素成品纯度为99.2％，D-生物素的摩尔产率为93.1％；
其中，外标法是通过高效液相色谱测定D-生物素成品的色谱图，并根据峰面积计算D-生物素含量；本发明实施例中的色谱条件为：
色谱柱：C18柱，柱长150mm，内径4.6mm，粒径5μm；
流动相：乙腈8.5wt％+缓冲溶液91.5wt％，缓冲液配制方法为：1g一水合高氯酸钠加500mL水溶解，再加入1mL磷酸，用水稀释至1000mL；
流速：1.2mL/min；
检测波长：210nm；
进样量：20μL。
本实施例制备的D-生物素成品的高效液相色谱图如图1所示，保留时间为16.015min。
实施例2
本实施例提供一种D-生物素的制备方法，与实施例1的区别仅在于，无水三氯化铝的添加量为12.27g(0.092mol)。
通过外标法检测得到的D-生物素成品纯度为99.1％，D-生物素的摩尔产率为91.2％。
实施例3
本实施例提供一种D-生物素的制备方法，与实施例1的区别仅在于，无水三氯化铝的添加量为18.4g(0.138mol)。
通过外标法检测得到的D-生物素成品纯度为99.1％，D-生物素的摩尔产率为93.0％。
实施例4
本实施例提供一种D-生物素的制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(2)中的反应温度为90℃，反应时间为12小时左右。
通过外标法检测得到的D-生物素成品纯度为98.9％，D-生物素的摩尔产率为90.2％。
实施例5
本实施例提供一种D-生物素的制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(2)中的反应温度为85℃，反应时间为9小时左右。
通过外标法检测得到的D-生物素成品纯度为99.0％，D-生物素的摩尔产率为89.2％。
实施例6
本实施例提供一种D-生物素的制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(2)中的反应温度为75℃，反应时间为15小时左右。
通过外标法检测得到的D-生物素成品纯度为99.2％，D-生物素的摩尔产率为85.9％。
实施例7
本实施例提供一种D-生物素的制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(2)中的反应温度为100℃，反应时间为8小时左右。
通过外标法检测得到的D-生物素成品纯度为99.0％，D-生物素的摩尔产率为91.2％。
实施例8
本实施例提供一种D-生物素的制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(2)中的反应温度为105℃，反应时间为5小时左右。
通过外标法检测得到的D-生物素成品纯度为99.1％，D-生物素的摩尔产率为87.4％。
实施例9
本实施例提供一种D-生物素的制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中的pH为9。
通过外标法检测得到的D-生物素成品纯度为99.2％，D-生物素的摩尔产率为91.9％。
实施例10
本实施例提供一种D-生物素的制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中的pH为10。
通过外标法检测得到的D-生物素成品纯度为99.1％，D-生物素的摩尔产率为93.2％。
实施例11
本实施例提供一种D-生物素的制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中的pH为11。
通过外标法检测得到的D-生物素成品纯度为99.2％，D-生物素的摩尔产率为92.9％。
实施例12
本实施例提供一种D-生物素的制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中的pH为12。
通过外标法检测得到的D-生物素成品纯度为99.3％，D-生物素的摩尔产率为91.2％。
实施例13
本实施例提供一种D-生物素的制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(4)中的pH为2。
通过外标法检测得到的D-生物素成品纯度为99.1％，D-生物素的摩尔产率为93.1％。
实施例14
本实施例提供一种D-生物素的制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(4)中的pH为3。
通过外标法检测得到的D-生物素成品纯度为99.2％，D-生物素的摩尔产率为91.6％。
对比例1
提供一种D-生物素的制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(2)中的反应温度为65℃，反应时间为18小时左右。
通过外标法检测得到的D-生物素成品纯度为99.2％，D-生物素的摩尔产率为83.2％。
对比例2
提供一种D-生物素的制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(2)中的反应温度为120℃，反应时间为4.5小时左右。
通过外标法检测得到的D-生物素成品纯度为98.6％，D-生物素的摩尔产率为85.6％。
对比例3
提供一种D-生物素的制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中的pH为8。
通过外标法检测得到的D-生物素成品纯度为98.8％，D-生物素的摩尔产率为89.2％。
对比例4
提供一种D-生物素的制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中的pH为13。
通过外标法检测得到的D-生物素成品纯度为99.1％，D-生物素的摩尔产率为86.3％。
对比例5
提供一种D-生物素的制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(4)中的pH为4。
通过外标法检测得到的D-生物素成品纯度为99.0％，D-生物素的摩尔产率为90.2％。
比较实施例1和对比例1-5可以看出，当步骤(2)-步骤(4)中的脱苄基反应温度、碱性pH值、酸性pH值超出本发明限定的范围时，均会导致D-生物素的产率下降。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种D-生物素的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将双苄基生物素溶于有机溶剂中，得到双苄基生物素溶液；
(2)将所述双苄基生物素溶液与无水三氯化铝混合，控制温度为75-105℃，进行脱苄基反应；
(3)反应结束后向反应体系中加入水，调节pH至9-12，固液分离，滤液进行分层，分出有机相和水相；
(4)调节步骤(3)得到的水相的pH至3以下，固液分离，得到D-生物素。
2.根据权利要求1所述的D-生物素，其特征在于，所述制备方法还包括：在步骤(2)中所述混合之前，对所述双苄基生物素溶液进行脱水处理；
优选地，所述脱水处理的方法为加热蒸馏。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述有机溶剂为芳烃，优选为苯、甲苯和二甲苯中的一种或至少两种的组合；
和/或，所述双苄基生物素与所述有机溶剂的质量体积比为0.1-0.2g/mL。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述双苄基生物素与所述无水三氯化铝的摩尔比为1:2-3.5，优选为1:2-2.5；
和/或，步骤(2)中控制温度为90-100℃；
和/或，步骤(2)中直至双苄基生物素的残留量小于1％时，结束反应。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述水与步骤(1)中所述有机溶剂的体积比为1:0.5-1；
和/或，步骤(3)中调节pH至10-11；
和/或，步骤(3)中调节pH的方法为采用无机碱溶液进行调节；
和/或，所述制备方法还包括：在步骤(3)中所述分层之后，用无机碱溶液对所述有机相进行洗涤，再次分出有机相和水相，并合并水相。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液；
和/或，所述无机碱溶液的浓度为15-45wt％，优选为30-35wt％。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中调节pH至2以下，优选为1-2。
8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中调节pH的方法为采用无机酸溶液进行调节；
优选地，所述无机酸溶液为20-40wt％的盐酸或5-35wt％的氢溴酸。
9.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：在步骤(4)中所述固液分离之后，将滤饼进行重结晶；
优选地，所述重结晶的方法为：将步骤(4)得到的滤饼、活性炭和水混合，加热回流，趁热过滤，滤液降温后，静置结晶，然后固液分离，将滤饼烘干；
优选地，所述重结晶步骤中，加热回流的时间为1-2.5h；
和/或，所述重结晶步骤中，滤液降温至-5～25℃，优选为0-5℃；
和/或，所述重结晶步骤中，静置结晶的时间为2-12h，优选为6-10h。
10.根据权利要求1-9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将双苄基生物素按质量体积比0.1-0.2g/mL溶于芳烃中，加热蒸馏脱水，得到双苄基生物素溶液；
(2)将所述双苄基生物素溶液降温至10-35℃，加入无水三氯化铝进行混合，所述双苄基生物素与无水三氯化铝的摩尔比为1:2-2.5，控制最终温度为90-100℃，进行脱苄基反应，直至双苄基生物素的残留量小于1％时，降温至45-55℃结束反应；
(3)反应结束后向反应体系中加入水，加入的水与步骤(1)中所述芳烃的体积比为1:0.5-1，用无机碱溶液调节pH至10-11，负压抽滤，滤液静置分层，分出有机相和水相；将得到的有机相用无机碱溶液洗涤，再次分出有机相和水相，并合并水相；
(4)用无机酸溶液调节步骤(3)得到的水相的pH至1-2，过滤，将滤饼、活性炭和水混合，加热回流1-2.5h，趁热过滤，滤液降温至0-5℃，静置6-10h进行结晶，然后过滤，将滤饼烘干，得到D-生物素。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104710437A (zh) * | 2015-04-04 | 2015-06-17 | 富阳科兴生物化工有限公司 | 一种双苄生物素脱苄制d-生物素的改进方法 |
| CN105130869A (zh) * | 2015-09-07 | 2015-12-09 | 曾伟 | 一种Entresto中间体(S)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮的合成方法 |
| CN109627254A (zh) * | 2018-12-13 | 2019-04-16 | 浙江圣达生物药业股份有限公司 | 一种d-生物素的制备方法 |
| CN112390815A (zh) * | 2020-11-03 | 2021-02-23 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种Lewis酸脱N-苄基制备d-生物素的制备方法 |
-
2020
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104710437A (zh) * | 2015-04-04 | 2015-06-17 | 富阳科兴生物化工有限公司 | 一种双苄生物素脱苄制d-生物素的改进方法 |
| CN105130869A (zh) * | 2015-09-07 | 2015-12-09 | 曾伟 | 一种Entresto中间体(S)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮的合成方法 |
| CN109627254A (zh) * | 2018-12-13 | 2019-04-16 | 浙江圣达生物药业股份有限公司 | 一种d-生物素的制备方法 |
| CN112390815A (zh) * | 2020-11-03 | 2021-02-23 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种Lewis酸脱N-苄基制备d-生物素的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 陈芬儿等: "d-生物素的不对称全合成研究" * |
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