CN112442199A - 一种具有柔韧性的高稳态凝胶及其制备方法 - Google Patents

一种具有柔韧性的高稳态凝胶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种具有柔韧性的高稳态凝胶及其制备方法。引入“预破坏”机制，第一步预先破坏过度交联的凝胶体系中易于被降解的化学键，提高凝胶制品的耐灭菌性，延长凝胶体内降解时间；第二步利用湿热灭菌将具有高交联度的部分凝胶进一步预破坏，提升整体凝胶体系的力学性质和耐降解性能。同时利用天然高分子和交联剂分子同时形成共价交联和非共价键，使交联网络在保持稳定性的同时具有良好的柔韧性。该方法有效、简单，利用产业化应用。制备得到的凝胶具有良好的柔韧性，湿热灭菌后力学性能进一步增强，在体内具有较长的降解时间。

Description

一种具有柔韧性的高稳态凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及医用生物材料技术领域，具体涉及一种具有柔韧性的高稳态凝胶及其制备方法。
背景技术
天然高分子水凝胶具有良好的生物相容性和类细胞外基质结构，在医用生物材料中具有广泛的应用。未经改性的天然高分子在体内易于降解，对于需要发挥长期作用的医用材料来说，此类高分子通常需要经过交联处理以延长其在体内的存留时间。
通过交联剂对天然高分子进行交联的过程中，凝胶的强度和粘弹性逐渐提高。而当交联度达到一定程度并进一步增大时，凝胶网络尺度缩至很小的范围内，不仅影响细胞的浸润和迁移，还会造成脆性的增加。凝胶的脆性使其受到外力时易于产生难以修复的裂纹，进而降低凝胶的力学性能，甚至造成整体结构的坍塌，影响凝胶制品的使用性能。增强凝胶的柔韧性，可以使其在受到外力时通过形变消耗部分能量，提高凝胶的抗冲击能力，保证凝胶结构的完整性。
目前提高凝胶柔韧性的主要方法包括以下两种。一种为控制天然高分子的交联度不宜过高，使交联凝胶具有良好的粘弹性。该类方法具有步骤简单的优点，然而制备的凝胶存在着降解速度过快的问题。另一种方法为引入动态化学键。中国发明专利CN109796606A公开了一种基于多重动态化学键的自愈合水凝胶及其制备方法，利用醛基化、氨基化、酰肼化修饰改性的大分子形成的亚胺键、酰腙键等动态化学键，赋予了凝胶以自愈合的特性，提升了凝胶的机械强度与稳定性。中国发明专利CN108864494A公开了一种动态交联双网络水凝胶，通过共价交联的主网络和离子键交联的次网络于水性介质中经穿插缠结形成，次网络在断裂后具有一定的恢复能力，凝胶具备优良的力学性能，小鼠皮下植入后比单网络凝胶具有更慢的降解速率。然而，该类方法往往需要对天然高分子改性以引入特定的可形成动态键的基团，或者向体系中增加含有动态键的组成成分，所以步骤较第一种直接交联的方法更为复杂，不利于产业转化。因此，仍需寻找一种简单的方法来制备出柔韧性好、耐降解的天然高分子水凝胶。
发明内容
本发明提供了一种具有柔韧性的高稳态凝胶，其特征在于具有良好的柔韧性，湿热灭菌后力学性能进一步增强，在体内具有较长的降解时间。
本发明还提供了一种具有柔韧性的高稳态凝胶的制备方法，其特征在于利用天然高分子和交联剂分子同时形成共价交联和非共价键，使交联网络在保持稳定性的同时具有良好的柔韧性。引入“预破坏”机制，第一步预先破坏过度交联的凝胶体系中易于被降解的化学键，提高凝胶制品的耐灭菌性，延长凝胶体内降解时间；第二步利用湿热灭菌将具有高交联度的部分凝胶进一步预破坏，提升整体凝胶体系的力学性质和耐降解性能。
所述的一种具有柔韧性的高稳态凝胶的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)天然高分子与交联剂分子进行交联形成交联凝胶，达到一定交联度；
(2)将步骤(1)中制备得到的交联凝胶进行第一步预破坏，使不稳定的化学键断裂；
(3)将步骤(2)中制备得到的预破坏凝胶进行第二步湿热灭菌预破坏。
步骤(1)中所述的天然高分子为含有两个或两个以上羧基、氨基和羟基的天然高分子，包括胶原蛋白、壳聚糖、透明质酸、氧化葡聚糖、硫酸软骨素及其上述高分子的改性物。
步骤(1)中所述的交联剂为与天然高分子侧链带有相反电荷的分子，且侧链含有两个或两个以上的羧基、氨基和羟基，包括聚赖氨酸、聚谷氨酸、氨基聚乙二醇、羧基聚乙二醇。
步骤(1)中所述的交联凝胶的交联度为30％～90％。
步骤(2)中所述的预破坏方式为碱预破坏、酸预破坏、酶预破坏、加热预破坏、粉碎预破坏中的一种或多种方式联用。
步骤(2)中所述的碱预破坏方式，交联凝胶的pH值调整至7.5～14，温度为5～60℃。
步骤(2)中所述的酸预破坏方式，交联凝胶的pH值调整至1～6.5，温度为5～60℃。
步骤(2)中所述的酶预破坏方式的酶为可使天然高分子降解的酶，包括硫酸软骨素酶、胶原蛋白酶、溶菌酶、透明质酸酶、木瓜蛋白酶、胰酶、胃蛋白酶。
步骤(2)中所述的加热预破坏方式，温度保持在不会造成天然高分子变性的水平，范围为5～60℃。
步骤(2)中所述的粉碎预破坏方式包括挤压、粉碎机粉碎。
步骤(3)中所述的湿热灭菌条件为100～125℃下灭菌10～30分钟。
本发明的优点：
(1)引入“预破坏”机制，预先破坏过度交联凝胶体系中结合较弱的化学键，一方面提高了凝胶制品的耐灭菌性，延长凝胶体内降解时间，另一方面使过度交联的凝胶由脆性转变为柔韧性。与弱交联直接形成柔韧的凝胶相比，引入“预破坏”机制可以通过简单的方法即可有效提高凝胶的稳定性，利于产业化应用。
(2)采用常见的灭菌工艺对凝胶体系进行第二次预破坏，不仅完成了凝胶制品的灭菌工序，而且使第一步预破坏后仍保留的过度交联的网络进一步瓦解，与周围凝胶网络融为一体，进一步提升了凝胶的力学性能和耐降解性能。
(3)利用天然高分子和交联剂分子同时形成共价交联和非共价键，使交联网络在保持稳定性的同时具有良好的柔韧性。
附图说明：
图1为实施例一中经第一步碱预破坏后的凝胶的动力粘度随剪切速率的变化图。
图2为实施例一中经第二步湿热灭菌后的凝胶的动力粘度随剪切速率的变化图。
图3为实施例一中采用恒定力将湿热灭菌后的凝胶推出注射器，凝胶在重力作用下的拉丝状态。
图4为实施例一中湿热灭菌后的凝胶在40℃、湿度60％的环境下降解40天后的动力粘度随剪切速率的变化图。
图5为对比例一中湿热灭菌后的凝胶未降解(A)与在40℃、湿度60％的环境下降解30天后(B)的动力粘度随剪切速率的变化图。
图6为对比例二、实施例一和对比例一中的湿热灭菌后的凝胶制品的重力下落法测试结果。
具体实施方式
现结合实施例和对比例，对本发明作了详细描述：
实施例一
称取透明质酸钠干粉、聚赖氨酸和4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐，三者以摩尔比1:1:0.5的比例均匀混合，透明质酸的质量浓度为16mg/mL，5℃下交联24h得到过度交联的凝胶。向凝胶中加入NaOH颗粒，挤压并搅拌使NaOH均匀溶解于交联凝胶中，调节交联凝胶的pH值为11.0。然后置于32℃的水浴锅中，碱预破坏4小时。将凝胶透析至pH值7.2后，120℃下湿热灭菌15分钟，得到凝胶制品。
取第一步碱预破坏后的凝胶和第二步湿热灭菌后的凝胶，通过流变仪测试两种凝胶的动力粘度。如图1和2所示，经过第二步湿热灭菌后，相同剪切速率下凝胶的动力粘度比未灭菌的凝胶更高，0.25HZ下提高了11％，证明第二步湿热灭菌使第一步预破坏后仍保留的部分过度交联的网络进一步瓦解，与周围凝胶网络融为一体，进一步提升了凝胶的力学性能。
取第二步湿热灭菌后的凝胶，采用恒定力将其推出注射器。如图3所示，凝胶在重力的作用下可以保持良好的柔韧性和内聚性，拉长至20cm仍不断裂。
取第二步湿热灭菌后的凝胶，放置于40℃、湿度60％的环境下降解40天，40天后测试凝胶的动力粘度。如图4所示，经过40天的降解后，凝胶的动力粘度有所下降，以0.25HZ下的动力粘度计算，降解率为21％，降解速率较慢。
实施例二
称取透明质酸钠干粉、聚赖氨酸和4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐，三者以摩尔比1:1:1的比例均匀混合，透明质酸的质量浓度为16mg/mL，5℃下交联7h得到过度交联的凝胶。向凝胶中加入100U/mL的透明质酸酶，粉碎机粉碎15秒后，将凝胶置于37℃的水浴锅中，酶预破坏2小时。将凝胶透析去除残留的透明质酸酶后，120℃下湿热灭菌15分钟，得到具有柔韧性的高稳态凝胶制品。
实施例三
称取壳聚糖干粉、羧基聚乙二醇和4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐，三者以摩尔比1:0.5:0.5的比例均匀混合，羧甲基壳聚糖的质量浓度为10mg/mL，25℃下交联10h得到过度交联的凝胶。向凝胶中滴加6M的HCl，挤压并搅拌使HCl均匀溶解于交联凝胶中，调节交联凝胶的pH值为4.0。然后置于32℃的水浴锅中，酸预破坏2小时。将凝胶透析至pH值7.2后，120℃下湿热灭菌15分钟，得到具有柔韧性的高稳态凝胶制品。
对比例一
称取透明质酸钠干粉、聚赖氨酸和4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐，三者以摩尔比1:1:0.5的比例均匀混合，透明质酸的质量浓度为16mg/mL，5℃下交联10h得到适度交联的凝胶。将凝胶透析以去除残留的交联剂和缩合剂后，120℃下湿热灭菌15分钟，得到凝胶制品。
取湿热灭菌后的凝胶，放置于40℃、湿度60％的环境下降解30天，30天后测试凝胶的动力粘度。如图5所示，经过30天的降解后，凝胶的动力粘度快速下降，以0.25HZ下的动力粘度计算，降解率为50％。相比于实施例一中的降解结果，两者在降解前的动力粘度相当(图2和图5A)，但未经预破坏的凝胶降解速率比经过预破坏的凝胶的降解速率快2.5倍以上，证明“预破坏”机制的引入可以有效提高凝胶的耐降解性。
对比例二
称取透明质酸钠干粉、聚赖氨酸和4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐，三者以摩尔比1:1:0.5的比例均匀混合，透明质酸的质量浓度为16mg/mL，5℃下交联12h得到过度交联的凝胶。将凝胶透析以去除残留的交联剂和缩合剂后，120℃下湿热灭菌15分钟，得到凝胶制品。
取湿热灭菌后的凝胶和实施例一中经两次预破坏后得到的凝胶制品，根据Edsman等2015年发表的文献《Is there a method that can measure cohesivity？Cohesion bysensory evaluation compared with other test methods》(Dermatologic surgery:official publication for American Society for Dermatologic Surgery,2015,41Suppl 1:S365.)中提供的检测凝胶内聚力的方法，采用下落重力法测试凝胶的内聚力。以恒定速度推动凝胶通过限定的垂直孔口，其平均每滴的重量被记录下来。将凝胶装入玻璃注射器中并通过离心除去空气。将具有平面孔口的18G针头安装在注射器上并且使用拉力机以7.5mm/分钟的恒定速度挤出凝胶。当恒定的力量达到时，收集10滴并称重，滴落凝胶的重量与内聚力所做的功成比例。
如图6所示，本对比例与实施例一和对比例一的凝胶相比，滴落凝胶的质量显著降低，证明内聚力明显下降，柔韧性变差。本对比例的制备方法与对比例一相比，通过略延长交联时间增加了共价交联度，交联后的凝胶性质与对比例一以及实施例一相比，本对比例中的凝胶脆性增强，柔韧性降低。上述结果证明，若不引入“预破坏”机制，仅通过交联的方式则难以在耐降解性和柔韧性之间达到平衡，再次证明了“预破坏”机制可以通过简单的方法制备出具有柔韧性的高稳态凝胶。

Claims (13)

1.一种具有柔韧性的高稳态凝胶的制备方法，其特征在于利用天然高分子和交联剂分子同时形成共价交联和非共价键，使交联网络在保持稳定性的同时具有良好的柔韧性。引入“预破坏”机制，第一步预先破坏过度交联的凝胶体系中易于被降解的化学键，提高凝胶制品的耐灭菌性，延长凝胶体内降解时间；第二步利用湿热灭菌将具有高交联度的部分凝胶进一步预破坏，提升整体凝胶体系的力学性质和耐降解性能，包括以下步骤：
(1)天然高分子与交联剂分子进行交联形成交联凝胶，达到一定交联度；
(2)将步骤(1)中制备得到的交联凝胶进行第一步预破坏，使不稳定的化学键断裂；
(3)将步骤(2)中制备得到的预破坏凝胶进行第二步湿热灭菌预破坏。
2.如权利要求1所述的一种具有柔韧性的高稳态凝胶的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的天然高分子为含有两个或两个以上羧基、氨基和羟基的天然高分子，包括胶原蛋白、壳聚糖、透明质酸、氧化葡聚糖、硫酸软骨素及其上述高分子的改性物。
3.如权利要求1所述的一种具有柔韧性的高稳态凝胶的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的交联剂为与天然高分子侧链带有相反电荷的分子，且侧链含有两个或两个以上的羧基、氨基和羟基，包括聚赖氨酸、聚谷氨酸、氨基聚乙二醇、羧基聚乙二醇。
4.如权利要求1所述的一种具有柔韧性的高稳态凝胶的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的交联凝胶的交联度为30％～90％。
5.如权利要求1所述的一种具有柔韧性的高稳态凝胶的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的预破坏方式为碱预破坏、酸预破坏、酶预破坏、加热预破坏、粉碎预破坏中的一种或多种方式联用。
6.如权利要求1和5所述的一种具有柔韧性的高稳态凝胶的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的碱预破坏方式，交联凝胶的pH值调整至7.5～14，温度为5～60℃。
7.如权利要求1和5所述的一种具有柔韧性的高稳态凝胶的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的酸预破坏方式，交联凝胶的pH值调整至1～6.5，温度为5～60℃。
8.如权利要求1和5所述的一种具有柔韧性的高稳态凝胶的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的酶预破坏方式的酶为可使天然高分子降解的酶，包括硫酸软骨素酶、胶原蛋白酶、溶菌酶、透明质酸酶、木瓜蛋白酶、胰酶、胃蛋白酶。
9.如权利要求1和5所述的一种具有柔韧性的高稳态凝胶的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的加热预破坏方式，温度保持在不会造成天然高分子变性的水平，范围为5～60℃。
10.如权利要求1和5所述的一种具有柔韧性的高稳态凝胶的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的粉碎预破坏方式包括挤压、粉碎机粉碎。
11.如权利要求1所述的一种具有柔韧性的高稳态凝胶的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述的湿热灭菌条件为100～125℃下灭菌10～30分钟。
12.一种具有柔韧性的高稳态凝胶，其特征在于通过权利要求1～11任一项所述的方法制备得到。
13.如权利要求12所述的一种柔韧性的高稳态凝胶，其特征在于具有良好的柔韧性，湿热灭菌后力学性能进一步增强，在体内具有较长的降解时间。
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