CN112384199A - 改善罗氟司特皮肤渗透滞后时间的方法和制剂 - Google Patents

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Abstract

减少皮肤渗透滞后时间会改善局部给药的罗氟司特组合物的生物利用度。较短的皮肤渗透滞后时间提供更快的疾病缓解和更持续的生物利用度，因为转移到衣服或其他人的机会更少。可通过将罗氟司特组合物配制为具有4.0‑6.5的pH和/或将罗氟司特与包含鲸蜡硬脂醇、磷酸二鲸蜡酯和鲸蜡醇聚醚‑10磷酸酯的乳化剂共混物混合来减少罗氟司特的皮肤渗透滞后时间。

Description

改善罗氟司特皮肤渗透滞后时间的方法和制剂
发明背景
药代动力学是关于药物在患者体内随时间的运动的研究。有四个阶段用于确定药物的药代动力学，即吸收、分布、代谢和***。局部给药后的吸收是药物从施用部位穿过一个或多个细胞膜屏障运动进入循环的过程。局部给药的药物的吸收对于皮肤病学治疗和全身药物的局部施用是很重要的。局部给药后，必须先将药物吸收到皮肤中。药物代谢可能会在皮肤中发生，或者药物可能在代谢之前进入体循环。局部给药的药物到达体循环后，其命运与全身给药的药物相似。局部给药后到达靶位的药物浓度在很大程度上取决于药物本身及其制剂的特性以及患者皮肤的特性。
猪或人的健康皮肤会以非常可预测的方式从局部施用的半固体中吸收药物活性成分。在皮肤开始暴露于化合物后，向皮肤的累积流入量遵循图1(a)中所示的时间过程，而同一化合物向脉管***的流出量则显示出图1(b)中所示的时间过程。流入速率以较高的速率起始，因为皮肤中最初没有化合物，或者更确切地说角质层的细胞间空间中没有药物。较高的流入速率是由于非挥发性产品中的药物浓度在局部半固体初始给药时处于其最高浓度，从而导致药物流入皮肤的热力学驱动力达到最大。此时，进入脉管***的流出量可以忽略不计。Robinson用这种方式定义“滞后时间”(P.J.Robinson,“Prediction—Simple RiskModels and Overview of Dermal Risk Assessment”，Dermal Absorption and toxicityAssessment，第8章，第203-229页，由Michael S.Roberts和Kenneth A.Walters.编辑，Marcel Dekker，纽约，1998，第215页)：“一段时间后，药物在皮肤中积聚，且进入血液的流出量增多。最终，在皮肤本身中积累了足够的物质，达到了稳态，其中进入皮肤的流入量等于从皮肤进入脉管***的流出量。在这样的“滞后时间”(取决于化合物，并且可能是一个小时或更长)之后，曲线(a)和(b)具有相同的斜率(主要由皮肤渗透系数Kp决定)”。应当注意的是，进入皮肤的药物总量(流入量)始终大于进入脉管***的药物量(流出量)。换句话说，图1中的曲线(a)始终位于曲线(b)之上。从数学上，可以使用Adolf Fick在1855年得出的菲克扩散定律来求解皮肤渗透系数Kp。
对于将有限量的局部半固体涂抹在病变皮肤上的临床相关的给药，活性物质进入皮肤的累积流入(图2a)和进入脉管***的流出(图2b)的时间过程会有明显不同。由于暴露于化合物的持续时间有限，因此进入皮肤的流入量的时间过程曲线中会出现平台期，而在进入脉管***的流出量的曲线中会出现对应的平台期。对于单次剂量施用，最终两条平台线会以代表所吸收的施用剂量百分比的幅度差异而平行。实际上，当对患者的皮肤疾病进行局部治疗时，在累积皮肤流入量曲线和累积脉管***流出量曲线变得真正平行之前施用第二剂量。然而，严格遵循局部施用的药物活性成分如何渗透皮肤的两个方面：1)流入进入皮肤与流出进入脉管***之间存在滞后时间，以及2)进入皮肤的药物量始终大于进入脉管***的药物量。这两个规则适用于使用临床相关的有限给药或体外膜扩散实验中使用的无限给药向人或哺乳动物进行离体、体外或体内给药。
为了更好地理解上述局部皮肤渗透的第一方面，应当注意到，与药代动力学(PK)研究中活性物质达到可测量的血液浓度的滞后时间相比，使用体外渗透试验(IVPT)测量的进入皮肤的流入和进入脉管***的流出之间的滞后时间可以大大缩短。对于IVPT，将切除的人皮肤切成200-600微米的深度，以确保角质层和皮肤屏障完整，但切掉位于皮肤脉管***网络下方的下层真皮，其中所述脉管***从皮肤中去除活性物质，即血管流出。使用皮刀切割皮肤并将其安装在扩散池上，该扩散池允许将制剂给药到角质层上并取样与真皮切面接触的受体溶液。可以推断出在受体溶液中出现可测量浓度的活性成分的时间点，以计算滞后时间，假定被动扩散通过角质层、表皮层和上层真皮的时间过程对于切除的皮肤和局部给药的个体的完整皮肤是相似的。对于PK研究，一旦活性物质进入脉管***并且皮肤流出开始，多种机制就会将血液中的活性物质稀释或去除至低于生物分析方法检测限的浓度。由于PK采样是远离局部产品施用的部位完成的(背部给药，但从手臂抽取血液)，因此最初的流出量被受到研究的个体(哺乳动物或人类)的血量稀释。然后从皮肤流出到脉管***中的药物会分布到组织中，药物的代谢和***特性进一步延迟了在血液中的检测并延长了滞后时间。这些PK参数(诸如分布体积和药物半衰期)使用药物的静脉内给药量进行表征，并与局部给药后的结果进行对比，以确定局部给药的皮肤病学制剂的皮肤生物利用度(M.S.Roberts和K.A.Walters，“The Relationship Between Structure and BarrierFunction of Skin”，Dermal Absorption and toxicity Assessment，第1章，第1-42页，由Michael S.Roberts和Kenneth A.Walters.编辑，Marcel Dekker，纽约，1998，第21页)。因此，使用IVPT测量的滞后时间比PK实验中测量的滞后时间短，因为达到活性物质的可测量血液水平所需的时间总是比活性物质扩散到到达脉管***以从皮肤中流出所需的皮肤深度的时间长。
如以上在Robinson的引文中所述，众所周知，滞后时间取决于渗透皮肤的化合物，并且可能为一个小时或更长。众所周知，将皮肤渗透促进剂(Osborne&Henke引用)、赋形剂与药物活性成分组合以配制局部产品，可以影响滞后时间并增加穿过角质层的活性成分的量。因此，开发局部药物产品的科学家通常使用IVPT筛选多种原型制剂，以选择哪种最终组合物可进入通过批准流程推进皮肤病学产品所需的非临床和临床研究。在开发用于治疗炎性皮肤病的局部罗氟司特的过程中，发现当施用于活的哺乳动物时，溶解在含有乳化剂的局部施用制剂(其中该制剂的pH值为4.0-6.5)中的罗氟司特的滞后时间惊人地短，为不到1小时。
罗氟司特及其合成描述于US 5,712,298(“'298专利”)中，其援引加入本文(*除非另有说明，出于所有目的将援引加入本文的所有参考文献都全文援引加入)。长期以来，人们已经认识到具有磷酸二酯酶(PDE)抑制特性的药物化合物(诸如罗氟司特)可用于治疗银屑病和特应性皮炎('298专利，第11列，第52-61行)以及其他慢性炎性皮肤病和过敏原诱发皮肤病。为了治疗此类皮肤病，已经描述了用于局部施用的罗氟司特乳剂、混悬剂、凝胶剂或溶液剂('298专利，第12列，第37-64行)。
已经发现局部施用诸如罗氟司特的用于治疗皮肤疾病强效药剂为患者提供了卓越的递送、更低的全身暴露和更高的易用性。化合物的分子结构最终决定了药物穿过施用了产品的组织上皮的能力。对于向皮肤局部给药，制剂成分的选择决定了配制者可以实现的最大皮肤渗透。乳膏剂、洗剂、凝胶剂、软膏剂和泡沫剂只是局部产品中的几种较为熟悉的形式，所述局部产品含有用于施用于皮肤的活性药物成分(API)。
溶解的活性成分渗透皮肤屏障的能力由其分子结构决定。分子结构与皮肤渗透之间众所周知的关系是，增加分子量会降低活性物质穿过皮肤的速率(JD Bos，MM Meinardi，Exp Dermatol.2000年6月；9(3)：165-9)。另一个广为人知的关系是，增加亲水性活性物质的辛醇-水分配系数最初会增加活性物质渗透皮肤的速度，但一旦活性物质变得过于亲脂以致于无法从角质层中分离出来并进入表皮下层，则会降低皮肤渗透性(D.W.Osborne和W.J.Lambert，Prodrugs for Dermal Delivery，K.B.Sloane编辑，Marcel Dekker，纽约，163-178(1992))。最佳辛醇-水分配系数通常为2-3的logP值。可以基于局部产品的组成进一步改变活性成分进入活表皮的速率。制剂的最终pH值可能很关键，因为溶解的离子化活性成分通常不像不带电荷的活性成分那样能有效地渗透皮肤(N.Li，X.Wu，W.Jia，M.C.Zhang，F.Tan以及J Zhang.Drug Dev Indust Pharm 38(8)985-994)。可以将功能性成分诸如皮肤渗透促进剂(D.W.Osborne和J.J.Henke，Pharmaceutical Technology21(11)58-66(1997))添加到局部产品中以增加皮肤渗透。对于在局部产品中溶解的活性物质，药物浓度越接近饱和药物产品所需的活性物质的量，活性物质穿过皮肤的热力学驱动力就越大，即，活性物质的皮肤通量越大。科学文献指导配制者如何通过极性路径、非极性路径以及细胞间脂质途径或跨滤泡(transfollicular)渗透来增加渗透。
减少皮肤渗透滞后时间的方法会改善局部给药的罗氟司特的生物利用度，从而改善局部治疗的皮肤病的治疗结果。
附图说明
图1显示了无限给药后的理想流入量曲线(a)与通量曲线(b)的比较(改编自Robinson)。
图2显示了有限给药后的理想流入量曲线(a)与通量曲线(b)的比较。
图3显示了在给药后一小时，含有Crodafos CES作为乳化剂的五种乳膏剂在受体溶液中具有可测量的罗氟司特水平。这些乳膏剂具有基本相同的50-60分钟的外推滞后时间，当将其pH值调整为5.0至6.5时，滞后时间略少于1小时。
发明概述
根据本发明，发现将局部给药的罗氟司特维持在4.0-6.5的pH值和/或将罗氟司特与特定的乳化剂组合使得皮肤渗透滞后时间小于一小时。这一令人惊讶的短滞后时间在局部治疗炎性皮肤病时尤为重要，因为它不仅提供更快的疾病缓解，而且由于罗氟司特在皮肤表面停留的时间较短，不易转移到衣服或其他人身上，因此活性物质的生物利用度更加恒定。
发明详述
罗氟司特是式(I)的化合物
Figure BDA0002891932850000051
其中R1是二氟甲氧基，R2是环丙基甲氧基，并且R3是3,5-二氯吡啶-4-基。
该化合物的化学名称为N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺(INN：罗氟司特)。罗氟司特可以通过本领域已知的方法制备(例如，参见'298专利和美国专利申请第14/075,035号)。
二甘醇单***是式(II)的化合物
Figure BDA0002891932850000052
由Croda生产的商品名为CRODAFOSTM CES的鲸蜡硬脂醇(CAS 67762 30 0)、磷酸二鲸蜡酯(CAS 2197 63 9)和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯(CAS 50643-20-4)的乳化剂共混物。这种市售的乳化剂共混物是一种自乳化蜡，其主要是蜡状物质鲸蜡硬脂醇(鲸蜡醇(C16H34O)和硬脂醇(C18H38O)的混合物)与10-20％的磷酸二鲸蜡酯和10-20％的鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯的组合。当与水共混时，自乳化蜡形成乳液。当将CRODAFOSTM CES添加到水中后，它自发形成pH约为3的乳液。添加氢氧化钠溶液以将pH增加至所需值。
Figure BDA0002891932850000061
本发明涉及罗氟司特的药物组合物，其pH值调节至4.0-6.5。在一个优选实施方案中，罗氟司特可以与二甘醇单***(DEGEE，Gattefosse商品名
Figure BDA0002891932850000062
)和水共混。该pH调节的水性DEGEE共混物任选地包含一种或多种药学上可接受的载体。任何合适等级的
Figure BDA0002891932850000063
都可以使用，包括
Figure BDA0002891932850000064
和
Figure BDA0002891932850000065
DEGEE和水的这种共混物可以加入赋形剂，并进一步加工以形成一系列药物剂型，并在药物产品的保质期内保持溶解的或分子分散的罗氟司特。在另一实施方案中，己二醇可以包含在罗氟司特组合物中。
本发明还涉及罗氟司特与鲸蜡硬脂醇、磷酸二鲸蜡酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯的自乳化蜡共混物(Croda商品名CRODAFOSTM CES)和水共混的药物组合物，其pH值调节至4.0-6.5。该pH调节的水性磷酸酯基乳化蜡任选地包含一种或多种药学上可接受的载体。可以使用任何合适等级的CRODAFOSTM，包括CRODAFOSTM CES-PA和CRODAFOSTM CS20A。磷酸酯自乳化蜡和水的这种共混物可以加入赋形剂，并进一步加工以形成一系列药物剂型，并在药物产品的保质期内保持溶解的或分子分散的罗氟司特。
本发明还涉及罗氟司特与DEGEE和鲸蜡硬脂醇、磷酸二鲸蜡酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯的自乳化蜡共混物和水共混的药物组合物，其pH值调节至4.0-6.5。
本发明对于局部制剂特别有用。在美国药典USP<1151>中定义了可以基于DEGEE-水共混物的局部罗氟司特药物产品制剂，其包括气雾剂、泡沫剂、喷雾剂、乳剂(也可以称为乳膏剂、洗剂或软膏剂)、凝胶剂(两相或单相)、液体剂、软膏剂、糊剂、洗发剂、混悬剂和***。这些是含有药物活性成分的典型剂型，用于向哺乳动物(包括人)局部施用。
局部施用是指对会受益于药物产品的治疗的患者的皮肤、头发或指甲进行给药。局部还可以意指施用至患者的上皮以进行局部递送。这包括但不限于罗氟司特的眼、耳、口腔粘膜、***粘膜、直肠粘膜或尿道施用。局部的最广泛定义包括使用患者的上皮作为给药路径以获得活性成分的治疗性全身水平。这种局部的定义通常被称为治疗活性成分的透皮递送。
罗氟司特可以通过本领域已知的方法制备(例如，参见'298专利和美国专利申请第14/075,035号)。
在局部制剂中，DEGEE通常配制为10-30％(w/w)，优选15-20％(w/w)。同样，在局部产品中水配制为约20-90％(w/w)。对于DEGEE和水的共混物，比例范围为1:10至20:1。优选地，在含有罗氟司特的制剂中，DEGEE∶水的比例为1:4至9:1。
通常，DEGEE-水共混物可用于溶解多达2.0％的罗氟司特(在最终产品中)或优选多达0.5％的罗氟司特(在最终产品中)。最终产品优选为以下形式之一：
水包油乳剂：该局部产品可以是包含非连续的疏水相和连续的水相的乳液，所述水相包含DEGEE-水共混物和任选存在的一种或多种极性亲水性赋形剂以及溶剂、助溶剂、盐、表面活性剂、乳化剂和其他组分。这些乳剂可以包含有助于稳定乳液的水溶性或水溶胀性聚合物。
油包水乳剂：该组合物可以是其中罗氟司特被加入到乳液中的制剂，其包含连续的疏水相和水相，所述水相包含DEGEE-水共混物和任选存在的一种或多种极性亲水载体以及盐或其他组分。这些乳剂可以包含油溶性或油溶胀性聚合物以及一种或多种有助于稳定乳液的乳化剂。
对于水包油和油包水乳剂，添加顺序可能很重要。可以将罗氟司特预先溶解在含有DEGEE-水共混物的连续水相中。同样地，可以将罗氟司特预先溶解在乳液的疏水非连续相中，然后与DEGEE-水共混物和任选存在的不含活性成分的亲水性赋形剂混合。可以将罗氟司特预先溶解在乳液的油相和水相中，或者在乳液形成后预先溶解在DEGEE或DEGEE-水共混物中。在乳液冷却期间，某些乳液在特定温度范围内发生相转化。因此，可以将罗氟司特添加到相转化温度以上的油包水乳液中，并且最终药物产品是在受控室温下的水包油乳液，或反之亦然。
增稠的水性凝胶剂：这些***包含具有溶解的罗氟司特和任选存在的一种或多种极性亲水载体(诸如己二醇)的DEGEE-水共混物，其已被如下所述的适当的天然、改性天然或合成增稠剂增稠。或者，该增稠的水性凝胶剂可以使用合适的聚乙氧基化烷基链表面活性剂或其他非离子、阳离子或阴离子***来增稠。
增稠的水醇凝胶剂：这些***包含具有溶解的罗氟司特和任选存在的一种或多种作为极性相的极性亲水载体(诸如己二醇)的DEGEE-水-醇共混物，其已被如下所述的适当的天然、改性天然或合成聚合物增稠。或者，该增稠的水醇凝胶剂可以使用合适的聚乙氧基化烷基链表面活性剂或其他非离子、阳离子或阴离子***来增稠。该醇可以是乙醇、异丙醇或其他药学上可接受的醇。
亲水性或疏水性软膏剂：这些组合物用疏水性基质(例如凡士林、增稠或胶凝的水不溶性油等)配制，并且任选地具有少量的具有溶解的罗氟司特的DEGEE-水共混物。亲水性软膏剂通常包含一种或多种表面活性剂或润湿剂(wetting agent)。
溶剂
本发明的组合物可包含一种或多种溶剂或助溶剂，以获得所需水平的活性成分在产品中的溶解度。溶剂还可改变局部产品中的皮肤渗透性或所含的其他赋形剂的活性。溶剂包括但不限于丙酮、乙醇、苯甲醇、丁醇、癸二酸二乙酯、二甘醇单***、己二酸二异丙酯、二甲基亚砜、乙酸乙酯、异丙醇、异硬脂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇和SD醇。
保湿剂(moisturizer)
本发明的组合物可包含保湿剂以增加水合水平。对于乳剂，保湿剂通常是非连续或连续疏水相的组分。保湿剂可以是包含湿润剂(humectant)的亲水性物质，或者可以是包含润肤剂(emollient)的疏水性物质。合适的保湿剂包括但不限于：1,2,6-己三醇、2-乙基-1,6-己二醇、丁二醇、甘油、聚乙二醇200-8000、硬脂酸丁酯、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、鲸蜡酯蜡、棕榈酸鲸蜡酯、可可脂、椰子油、环甲硅油、二甲硅油、二十二烷醇、羟基硬脂酸乙基己基酯、脂肪酸、异硬脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、油酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、二硬脂酸乙二醇酯、硬脂酸乙二醇酯、异硬脂酸、异硬脂醇、羊毛脂、矿物油、柠檬烯、中链甘油三酯、薄荷醇、肉豆蔻醇、辛基十二烷醇、油酸、油醇、油酸油酯、橄榄油、石蜡、花生油、凡士林、Plastibase-50W和硬脂醇。
表面活性剂和乳化剂
本发明的组合物任选地包含一种或多种表面活性剂以乳化组合物并帮助润湿活性成分或赋形剂的表面。如本文所用，术语“表面活性剂”是指能够降低水的表面张力和/或水与不混溶的液体之间的界面张力的两亲物(具有共价结合的极性和非极性区域的分子)。表面活性剂包括但不限于烷基芳基磺酸钠、Amerchol-CAB、月桂基硫酸铵、杏仁油PEG-6酯、Arlacel、苯扎氯铵、鲸蜡硬脂醇聚醚(Ceteareth)-6、鲸蜡硬脂醇聚醚-12、鲸蜡硬脂醇聚醚-15、鲸蜡硬脂醇聚醚-30、鲸蜡硬脂醇/鲸蜡硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯、鲸蜡醇聚醚(ceteth)-10、鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯、鲸蜡醇聚醚-2、鲸蜡醇聚醚-20、鲸蜡醇聚醚-23、胆甾醇聚醚(choleth)-24、椰油酰胺醚硫酸盐(cocamide ether sulfate)、椰油胺氧化物(cocamine oxide)、椰油基甜菜碱(coco betaine)、椰油二乙醇酰胺(cocodiethanolamide)、椰油单乙醇酰胺(coco monoethanolamide)、椰油-辛酸酯/癸酸酯(coco-caprylate/caprate)、磷酸二鲸蜡酯(dicetyl phosphate)、椰油两性二乙酸二钠(disodium cocoamphodiacetate)、月桂醇聚醚(laureth)磺基琥珀酸二钠、月桂基磺基乙酸二钠、月桂基磺基琥珀酸二钠、油酰氨基单乙醇胺磺基琥珀酸二钠、多库酯钠、月桂醇聚醚-2、月桂醇聚醚-23、月桂醇聚醚-4、月桂酸二乙醇酰胺、卵磷脂、甲氧基PEG-16、甲基葡糖醇聚醚(gluceth)-10、甲基葡糖醇聚醚-20、甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、油醇聚醚(oleth)-2、油醇聚醚-20、PEG 6-32硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-12月桂酸甘油酯、PEG-120甲基葡萄糖二油酸酯、PEG-15椰油胺、PEG-150二硬脂酸酯、PEG-2硬脂酸酯、PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、PEG-22甲醚、PEG-25丙二醇硬脂酸酯、PEG-4二月桂酸酯、PEG-4月桂酸酯、PEG-45/十二烷基二醇共聚物、PEG-5油酸酯、PEG-50硬脂酸酯、PEG-54氢化蓖麻油、PEG-6异硬脂酸酯、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-7甲醚、PEG-75羊毛脂、PEG-8月桂酸酯、PEG-8硬脂酸酯、聚乙二醇(Pegoxol)7硬脂酸酯、季戊四醇椰油酸酯、泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆407、聚甘油-3油酸酯、聚氧乙烯醇、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇(polyoxyl)20十六烷基十八烷基醚(cetostearyl ether)、聚乙二醇40氢化蓖麻油、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚乙二醇6和聚乙二醇32、聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯65、聚山梨酸酯80、PPG-26油酸酯、PROMULGENTM 12、丙二醇二乙酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、二甲苯磺酸钠、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、硬脂醇聚醚(steareth)-2、硬脂醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-21、硬脂醇聚醚-40、牛脂酸甘油酯(tallow glyceride)和乳化蜡。该制剂优选含有一种或多种磷酸酯表面活性剂。可包含于制剂中的磷酸酯表面活性剂的示例包括但不限于鲸蜡基磷酸钾、C9-15烷基磷酸钾、C11-15烷基磷酸钾、C12-13烷基磷酸钾、C12-14烷基磷酸钾、月桂基磷酸钾、C8-10烷基乙基磷酸酯、C9-15烷基磷酸酯、C20-22烷基磷酸酯、蓖麻油磷酸酯、鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯、鲸蜡醇聚醚-20磷酸酯、鲸蜡醇聚醚-8磷酸酯、鲸蜡硬脂基磷酸酯、磷酸鲸蜡酯、二甲硅油PEG-7磷酸酯、月桂基磷酸二钠、油醇磷酸二钠、磷酸月桂酯、磷酸肉豆蔻酯、辛基癸基磷酸酯、油醇聚醚-10磷酸酯、油醇聚醚-5磷酸酯、油醇聚醚-3磷酸酯、油醇乙基磷酸酯、油醇磷酸酯、PEG-26-PPG-30磷酸酯、PPG-5鲸蜡硬脂醇聚醚-10磷酸酯、PPG-5鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯、月桂基磷酸钠、月桂醇聚醚-4磷酸钠、硬脂醇磷酸酯、DEA-鲸蜡基磷酸酯、DEA-油醇聚醚-10磷酸酯、DEA-油醇聚醚-3磷酸酯、DEA-C8-C18全氟烷基乙基磷酸酯、磷酸二鲸蜡酯、二月桂醇聚醚-10磷酸酯、磷酸二肉豆蔻酯、二油醇磷酸酯、磷酸三鲸蜡酯、三鲸蜡硬脂醇聚醚-4(triceteareth-4)磷酸酯、三月桂醇聚醚-4(trilaureth-4)磷酸酯、磷酸三月桂酯、三油醇磷酸酯和三硬脂醇磷酸酯。
聚合物和增稠剂
对于某些应用，可能需要配制用可溶性、可溶胀或不溶性有机聚合物增稠剂(诸如天然和合成聚合物)或无机增稠剂增稠的局部产品，所述无机增稠剂包括但不限于丙烯酸酯共聚物、卡波姆1382、B型卡波姆共聚物、A型卡波姆均聚物、B型卡波姆均聚物、C型卡波姆均聚物、羧基乙烯基共聚物、羧甲基纤维素、羧基聚亚甲基(carboxypolymethylene)、卡拉胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、微晶蜡和甲基纤维素。
其他组分
本发明的组合物可以与化妆品和药物局部产品中常规发现的其他组分诸如填充剂、载体和赋形剂一起配制。其他组分包括但不限于消泡剂、抛射剂、防腐剂、抗氧化剂、螯合剂、稳定剂、缓冲剂、pH调节溶液、皮肤渗透促进剂、成膜剂、染料、颜料、香料和其他赋形剂，以提高产品的稳定性或美观性。在一个优选实施方案中，加入己二醇以在组合物的保质期内抑制粒径分布的变化。己二醇可以按重量/基于重量以0.1％至20％添加，优选按重量/基于重量以0.25％至8％添加，最优选按重量/基于重量以0.5％至2％添加。
在一个优选实施方案中，罗氟司特为雾化泡沫剂的形式，其特别适用于施用至头皮。任何合适的抛射剂均可用于制备雾化泡沫剂。特别优选的抛射剂是异丁烷A-31、Aeropin 35、丁烷48、二甲醚/正丁烷-(53/47)、丙烷/异丁烷/正丁烷、丙烷/异丁烷-A70和丙烷/异丁烷A-46、正丁烷(A-17)。
本发明的组合物可以与其他活性剂一起配制，这取决于要治疗的病症。其他活性剂包括但不限于蒽林(地蒽酚)、硫唑嘌呤、他克莫司、煤焦油、甲氨蝶呤、甲氧沙林、水杨酸、乳酸铵、尿素、羟基脲、5-氟尿嘧啶、丙硫氧嘧啶(Propylthouracil)、6-硫鸟嘌呤、柳氮磺吡啶、霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil)、富马酸酯、皮质类固醇(例如阿氯米松、安西奈德、倍他米松、氯倍他索、氯可托龙(Clocotolone)、莫米松、曲安西龙(Triamcinolone)、氟轻松(Fluocinolone)、醋酸氟轻松(Fluocinonide)、氟氢缩松(Flurandrenolide)、双氟拉松、***、去羟米松、***、哈西奈德、卤倍他索、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼卡酯、***)、促肾上腺皮质激素、维生素D类似物(例如卡泊三烯、骨化三醇)、阿维A(Acitretin)、他扎罗汀、环孢素、间苯二酚、秋水仙碱、阿达木单抗、乌司奴单抗(Ustekinumab)、英夫利昔单抗、支气管扩张剂(bronchodialators)(例如β-激动剂、抗胆碱药、茶碱)以及抗生素(例如红霉素、环丙沙星、甲硝唑)。
给药和剂型
合适的药物剂型包括但不限于乳剂、混悬剂、喷雾剂、油剂、软膏剂、脂肪软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、泡沫剂、透皮贴剂和溶液剂(例如注射溶液剂、口服溶液剂)。
该组合物优选含有罗氟司特、罗氟司特的盐、罗氟司特的N-氧化物或它们的盐，其量为0.005-2％w/w，更优选0.05-1％w/w，最优选0.1-0.5％w/w每剂量单位。
该组合物优选含有5％至50％w/w，更优选20％至30％w/w，最优选22.5％至27.5％w/w的二甘醇单***。
该组合物可以每天给药一次或多次，优选地该组合物每天给药1-2次。
该组合物可用于兽医学和人类医学中，以治疗和预防所有使用罗氟司特可治疗或可预防的疾病，包括但不限于急性和慢性气道疾病；增生性、炎性和过敏性皮肤病；基于TNF和白三烯过度释放的疾病；可以通过PDE抑制剂治疗的心脏疾病；胃肠***或中枢神经***炎症；眼部疾病；关节炎疾病；以及可以通过PDE抑制剂的组织松弛作用治疗的疾病。优选地，该组合物用于治疗增生性、炎性和过敏性皮肤病，诸如银屑病(寻常型)、湿疹、痤疮、单纯性苔藓(Lichen simplex)、晒伤、瘙痒、斑秃、肥厚性瘢痕、盘状红斑狼疮和脓皮病。
该组合物可以包含适合于治疗患者病症的其他活性剂。例如，当治疗增生性、炎性和过敏性皮肤病时，该组合物可另外包括蒽林(地蒽酚)、硫唑嘌呤、他克莫司、煤焦油、甲氨蝶呤、甲氧沙林、水杨酸、乳酸铵、尿素、羟基脲、5-氟尿嘧啶、丙硫氧嘧啶、6-硫鸟嘌呤、柳氮磺吡啶、霉酚酸酯、富马酸酯、皮质类固醇(例如阿氯米松、安西奈德、倍他米松、氯倍他索、氯可托龙、莫米松、曲安西龙、氟轻松、醋酸氟轻松、氟氢缩松、双氟拉松、***、去羟米松、***、哈西奈德、卤倍他索、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼卡酯、***)、促肾上腺皮质激素、维生素D类似物(例如卡泊三烯、骨化三醇)、阿维A、他扎罗汀、环孢素、间苯二酚、秋水仙碱、阿达木单抗、乌司奴单抗、英夫利昔单抗和/或抗生素。
提供以下实施例使本领域普通技术人员能够制备和使用本发明的方法和组合物。这些实施例并非意图用来限制发明人所认定的发明范围。其他优点和修改对本领域的技术人员来说将是显而易见的。
实施例1
表1
Figure BDA0002891932850000131
规定雄性和雌性猪(Gottingen
Figure BDA0002891932850000142
品种)在抵达时体重为8-12kg。在给药含有1.0％罗氟司特的局部乳膏剂的前一天，从每只动物的背部剪下毛发。使用Telazol(3-5mg/kg，IM)使动物镇静以进行剃刮操作。小心避免擦伤皮肤。用玻璃搅拌棒或适当的器具(例如不锈钢刮刀)轻轻擦拭，以每千克猪体重2克的量将乳膏剂分布到修剪的皮肤区域。均匀地施用乳膏剂，来形成从肩胛区开始并移动到试验部位尾部的一层薄的、均匀的膜。测试部位区域的宽度沿脊椎两侧分开。使用1.0％、0.5％、0.3％或0.15％罗氟司特乳膏剂向数量相等的雄性和雌性猪给药。在给药前(时间＝0)、剂量给药后1、2、4、8和24小时，通过胸腔入口或其他合适的静脉从前腔静脉采血。通过将平均1小时和2小时血浆浓度外推至血浆中罗氟司特浓度为零的时间点来计算滞后时间。对于具有低于定量水平(0.2ng/mL)的1小时血浆分析的单个动物，如果2小时PK时间点高于0.2ng/mL，则使用0.1的值。如果2小时PK时间点低于定量水平，则对各动物使用0ng/mL的值来计算平均值。对于pH＝5.5的每一罗氟司特乳膏剂，滞后时间均小于1小时，与罗氟司特的浓度无关。
表2
Figure BDA0002891932850000141
实施例2
表3
Figure BDA0002891932850000151
表4
Figure BDA0002891932850000161
使用体外皮肤渗透测试(IVPT)来确定八种不同的乳膏剂制剂如何快速穿过切除的人类皮肤。人类尸体皮肤是从两名捐赠者那里获得的(高加索男性年龄＝30，腹部皮肤，取皮至平均厚度为510μm；高加索男性年龄＝55，腹部皮肤，取皮至平均厚度为360μm)。从美国组织库接收冷冻的取皮皮肤并存放在-20℃下直至使用。将皮肤装载到扩散面积为0.503cm2(直径8mm)的Franz垂直扩散池上，并在受体腔中填充3.0ml在含有0.01％硫酸庆大霉素的水中的4％BSA(在32℃恒温)。使用外置活塞式移液管(positive displacementpipette)，在每个Franz垂直扩散池上给药5微升乳膏剂(每平方厘米皮肤10mg)。使用经验证的LC-MS/MS(Kinetex C18，5μm，2.1x 50mm色谱柱，Shimadzu LC20ADXR泵和AB SciexAPI 4000Turbo Spray检测器)分析受体溶液。在受体溶液中测定的罗氟司特的累积量是四次重复IVPT测量的平均值。
如图3中所示，在给药后一小时，含有Crodafos CES作为乳化剂的五种乳膏剂在受体溶液中具有可测量的罗氟司特水平。这些乳膏剂具有基本相同的50-60分钟的外推滞后时间，当将pH值调整为5.0至6.5时，滞后时间略少于1小时。从Crodafos CES乳膏剂制剂中除去己二醇产生具有最短滞后时间(即，1小时时的罗氟司特的最高浓度(0.4ng/mL))的产品。结论是，己二醇不是导致罗氟司特迅速穿过人角质层(即，IVPT滞后时间少于1小时)的赋形剂。
直到施用一定剂量的乳膏剂后三小时，DES、DIA和PEG乳膏剂才运输大量的罗氟司特穿过人体皮肤。这三种长滞后时间的乳膏剂制剂中有两种含有对羟基苯甲酸甲酯，一种同时含有对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。结论是，保存乳膏剂所需的低水平的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯并不会缩短罗氟司特穿过皮肤的滞后时间。
DES乳膏剂含有轻质矿物油，而DIA乳膏剂含有石蜡。矿物油是凡士林的低分子量馏分，而石蜡是凡士林的高分子量馏分。这表明Crodafos CES乳膏剂的惊人的短滞后时间是由于该乳膏剂含有Crodafos CES、DEGEE或它们的组合。
实施例3
表5
Figure BDA0002891932850000171
Figure BDA0002891932850000181
规定雄性和雌性猪(Gottingen
Figure BDA0002891932850000182
品种)在抵达时体重为8-12kg。在给药含有0.15％罗氟司特的局部乳膏剂的前一天，从每只动物的背部剪下毛发。使用Telazol(3-5mg/kg，IM)使动物镇静以进行剃刮操作。小心避免擦伤皮肤。用玻璃搅拌棒或适当的器具(例如不锈钢刮刀)轻轻擦拭，以每千克猪体重两(2)克的量将乳膏剂分布到修剪的皮肤区域。均匀地施用乳膏剂，来形成从肩胛区开始并移动到试验部位尾部的一层薄的、均匀的膜。测试部位区域的宽度沿脊椎两侧分开。向六头猪(3头雄性和3头雌性)给药0.15％罗氟司特局部半固体产品，并向十二头猪(6头雄性和6头雌性)给药0.15％罗氟司特乳膏剂。在给药前(时间＝0)、给药后1、2、4、8和24小时，通过胸腔入口或其他合适的静脉从前腔静脉采血。通过将平均1小时和2小时血浆浓度外推至血浆中罗氟司特浓度为零的时间点来计算滞后时间。对于具有低于定量水平(0.2ng/mL)的1小时血浆分析的单个动物，如果2小时PK时间点高于0.2ng/mL，则使用0.1的值。如果2小时PK时间点低于定量水平，则对各动物使用0ng/mL的值来计算平均值。对于pH＝6.5或更低的所有局部半固体制剂，滞后时间均小于1小时，并且对于pH值为8.2的半固体，滞后时间明显大于1小时。
表6
Figure BDA0002891932850000191
实施例4
将目标量为480克的冲洗用无菌水-USP准确称量到1000ml玻璃烧杯中，然后加入20克氢氧化钠颗粒-NF并使用搅拌棒混合直至完全溶解。将该溶液放在一旁并标记为1N氢氧化钠。
将目标重量为1000克的白色凡士林-USP、500克的棕榈酸异丙酯-NF和1000克的磷酸酯自乳化蜡(CRODAFOSTM CES)称量到4L玻璃烧杯中，并在螺旋桨混合器混合下在热板上加热至75℃至80℃。该混合物标记为油相，并保持在75℃至80℃。
向主制造容器(20L不锈钢容器)中添加目标重量为4225克的用于冲洗的无菌水-USP和目标重量300克的1N氢氧化钠，并在热板上加热至75℃至80℃。将其记录为水相，并维持在75℃至80℃。
将目标重量为2400克的Transcutol P-NF、200克的己二醇-NF、20.0克的对羟基苯甲酸甲酯-NF和5.0克的对羟基苯甲酸丙酯-NF精确称量到7L的不锈钢烧杯中并用螺旋桨混合直至获得澄清均匀的溶液。向该溶液中加入足量的效能校正的罗氟司特(15.2120克)，以获得0.15％罗氟司特乳膏剂，并将其标记为API相。
将保持在75℃到80℃的油相缓慢加入到主制造容器中的保持在75℃到80℃的水相中，并用均质器混合，直到获得光滑均匀的乳膏剂为止。使用螺旋桨混合，将乳膏剂冷却至45℃至50℃。将API相缓慢添加到主制造容器中的乳膏剂中，并用均质器混合。测量成品乳膏剂的pH值并使用1N氢氧化钠或10％(w/w)稀盐酸-NF将其调节到5.1至5.9的pH范围。在批量产品释放后，将乳膏剂装入到铝制3/4”x33/4”#16号密封的白色管中，将管卷曲以提供主要的容器封闭***。
患有银屑病的13名人类个体(斑块的覆盖面积不超过患者身体表面积的5％)用实施例3的0.15％罗氟司特乳膏剂制剂治疗他们的皮肤病变。首次施用局部乳膏剂一小时后，采集血样，分离血浆，并使用经验证的生物分析方法测定罗氟司特的浓度。在第一次给药局部乳膏剂一小时后，这13名个体的罗氟司特的平均血浆浓度为0.398ng罗氟司特/mL血浆。施用0.15％罗氟司特乳膏剂的银屑病患者的滞后时间少于1小时。
实施例5
进行与实施例3中相同的制造过程，不同之处是将足量的效能校正的罗氟司特(50.69克)添加到API相溶液中以获得0.5％罗氟司特乳膏剂。
患有银屑病的15名人类个体(斑块的覆盖面积不超过患者身体表面积的5％)用实施例2的0.5％罗氟司特乳膏剂制剂治疗他们的皮肤病变。首次施用局部乳膏剂一小时后，采集血样，分离血浆，并使用经验证的生物分析方法测定罗氟司特的浓度。在第一次给药局部乳膏剂一小时后，这15名个体的罗氟司特的平均血浆浓度为0.595ng罗氟司特/mL血浆。施用0.5％罗氟司特乳膏剂的银屑病患者的滞后时间少于1小时。

Claims (23)

1.用于减少患者的罗氟司特皮肤渗透滞后时间的方法，其包括向所述患者局部给药包含罗氟司特和乳化剂共混物的组合物，其中所述乳化剂共混物包含鲸蜡硬脂醇、磷酸二鲸蜡酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯，并且其中所述组合物的pH为4.0-6.5。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物进一步包含二甘醇单***。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述罗氟司特组合物包含0.005-2％的罗氟司特。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述罗氟司特皮肤渗透滞后时间小于60分钟。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述罗氟司特皮肤渗透滞后时间小于45分钟。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者患有炎性病症。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者患有特应性皮炎。
8.用于减少患者的罗氟司特皮肤渗透滞后时间的方法，其包括向需要此类治疗的患者局部给药包含罗氟司特和选自以下的物质的组合物：a)磷酸酯表面活性剂、b)二甘醇单***、c)棕榈酸异丙酯以及它们的组合。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述组合物的pH为4.0-6.5。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述组合物的皮肤渗透滞后时间小于60分钟。
11.药物组合物，其包含罗氟司特和乳化剂共混物，其中所述乳化剂共混物包含鲸蜡硬脂醇、磷酸二鲸蜡酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯，并且其中所述组合物的pH值为4.0-6.5。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述罗氟司特的量为0.005-2％w/w。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述罗氟司特的量为0.05-1％w/w。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述罗氟司特的量为0.1-0.5％w/w。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述罗氟司特的量为0.3％w/w。
16.根据权利要求11所述的药物组合物，其进一步包含二甘醇单***。
17.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述罗氟司特组合物选自水包油乳剂、增稠的水性凝胶剂、增稠的水醇凝胶剂、亲水凝胶剂，以及亲水性或疏水性软膏剂。
18.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述罗氟司特组合物进一步包含至少一种选自以下的其他组分：溶剂、保湿剂、表面活性剂或乳化剂、聚合物或增稠剂、消泡剂、防腐剂、抗氧化剂、螯合剂、稳定剂、缓冲剂、pH调节溶液、皮肤渗透促进剂、成膜剂、染料、颜料和香料。
19.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述罗氟司特组合物进一步包含选自以下的其他活性剂：蒽林、硫唑嘌呤、他克莫司、煤焦油、甲氨蝶呤、甲氧沙林、水杨酸、乳酸铵、尿素、羟基脲、5-氟尿嘧啶、丙硫氧嘧啶、6-硫鸟嘌呤、柳氮磺吡啶、霉酚酸酯、富马酸酯、皮质类固醇、促肾上腺皮质激素、维生素D类似物、阿维A、他扎罗汀、环孢素、间苯二酚、秋水仙碱、阿达木单抗、乌司奴单抗、英夫利昔单抗、支气管扩张剂和抗生素。
20.药物组合物，其包含罗氟司特和至少一种乳化剂，其中所述组合物的pH为4.0-6.5。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其进一步包含二甘醇单***。
22.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述乳化剂是包含鲸蜡硬脂醇、磷酸二鲸蜡酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯的乳化剂共混物。
23.药物组合物，其包含罗氟司特和选自以下的物质：a)包含鲸蜡硬脂醇、磷酸二鲸蜡酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯的乳化剂共混物，b)二甘醇单***，c)棕榈酸异丙酯以及它们的组合。
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