BR112020024768A2 - Método para reduzir o intervalo de penetração cutânea de roflumilaste em um paciente, composição farmacêutica compreendendo roflumilaste e uma mistura emulsificante e composição farmacêutica compreendendo roflumilaste e pelo menos um emulsificante - Google Patents

Método para reduzir o intervalo de penetração cutânea de roflumilaste em um paciente, composição farmacêutica compreendendo roflumilaste e uma mistura emulsificante e composição farmacêutica compreendendo roflumilaste e pelo menos um emulsificante Download PDF

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Abstract

método para reduzir o intervalo de penetração cutânea de roflumilaste em um paciente, composição farmacêutica compreendendo roflumilaste e uma mistura emulsificante e composição farmacêutica compreendendo roflumilaste e pelo menos um emulsificante. a redução dos intervalos de penetração cutânea melhorará a biodisponibilidade de uma composição de roflumilaste administrada via tópica. um intervalo mais curto de penetração cutânea provê início mais rápido de alívio da doença e biodisponibilidade mais consistente, uma vez que há menos transferência à vestimenta ou outras pessoas. o intervalo de penetração cutânea para roflumilaste pode ser reduzido pela formulação de uma composição de roflumilaste para apresentar um ph entre 4,0 e 6,5 e/ou combinando roflumilaste com uma mistura emulsificante compreendendo álcool cetearílico, fosfato de dicetila e fosfato ceteth-10.

Description

MÉTODO PARA REDUZIR O INTERVALO DE PENETRAÇÃO CUTÂNEA DE ROFLUMILASTE EM UM PACIENTE, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO ROFLUMILASTE E UMA MISTURA EMULSIFICANTE E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO ROFLUMILASTE E PELO MENOS UM EMULSIFICANTE ANTECENDENTES DA INVENÇÃO
[001] A farmacocinética é o estudo do movimento de um medicamento no interior do corpo de um paciente ao longo do tempo. Há quatro fases usadas para determinar a farmacocinética de um medicamento: absorção, distribuição, metabolismo e excreção. A absorção após aplicação tópica é o processo do movimento medicamentoso a partir do local de aplicação entre uma ou mais barreiras de membrana celular para a circulação. A absorção de medicamentos administrados via tópica é importante para tratamento dermatológicos e para a aplicação tópica de medicação sistêmica. Após a administração tópica, os medicamentos devem primeiro ser absorvidos na pele. O metabolismo medicamentoso pode ocorrer na pele ou o medicamento pode atingir a circulação sistêmica antes de ser metabolizado. Após um medicamento administrado via tópica atingir a circulação sistêmica, seu destino é semelhante ao de medicamentos administrados via sistêmica. As concentrações de um medicamento que atinge o local alvo após a administração tópica são altamente dependentes das características do próprio medicamento e de sua formulação, bem como das características cutâneas do paciente.
[002] A pele hígida de um porco ou ser humano absorverá um ativo farmacêutico a partir de um semissólido aplicado via sólido de forma muito previsível. Após o início de exposição cutânea a um composto, o fluxo de entrada cumulativo na pele segue o curso temporal mostrado na Figura 1(a), ao passo que o fluxo de saída do mesmo composto para vasculatura exibe um curso temporal mostrado na Figura 1(b). A taxa de fluxo de entrada se inicia a uma taxa mais elevada devido ao fato de inicialmente não haver nenhum composto na pele, ou mais precisamente nenhum medicamento está nos espaços intercelulares do estrato córneo.
A taxa de fluxo de entrada mais elevada se deve à concentração do medicamento em um produto não volátil estar em sua concentração mais elevada após a administração inicial do semissólido tópico, que resulta na força motriz termodinâmica do fluxo de entrada do medicamento na pele em seu máximo.
Nesse ponto, o fluxo de saída para a vasculatura é insignificante.
Robinson define “intervalo” dessa forma (P.J.
Robinson, “Prediction—Simple Risk Models and Overview of Dermal Risk Assessment” Capítulo 8, páginas 203 a 229 em Dermal Absorption and toxicity Assessment editado por Michael S.
Roberts e Kenneth A.
Walters.
Marcel Dekker, Nova Iorque 1998, página 215): “Depois de um tempo, o medicamento se acumula na pele e o fluxo de saída para o sangue aumento.
Eventualmente, acumula- se material suficiente na própria pele para que atinja-se um estado constante no qual o fluxo de entrada para a pele se iguale ao fluxo de saída da pele para a vasculatura.
Após esse ‘intervalo’, que depende do composto e pode ser uma hora ou mais, as curvas (a) e (b) apresentam a mesma inclinação (devido essencialmente ao coeficiente de penetração dérmica Kp)”. Deve-se observar que a quantidade total de medicamente que adentrou a pele (fluxo de entrada) sempre é maior que a quantidade de medicamento que adentrou a vasculatura (fluxo de saída). Em outras palavras, a curva (a) na Figura 1 sempre está acima da curva (b). Matematicamente, o coeficiente de penetração dérmica Kp pode ser solucionado usando-se as leis de difusão de Fick derivadas de Adolf Fick em 1855.
[003] Para a administração clinicamente relevante na qual uma quantidade finita de semissólido tópico é esfregada na pele enferma, o fluxo de entrada cumulativo de ativo na pele (Figura 2a) e o fluxo de saída para a vasculatura (Figura 2b) terá um curso temporal significativamente diferente. Como a duração de exposição a um composto é limitada, ocorre uma estabilização na curva do curso temporal para o fluxo de entrada na pele, que é espelhado por uma estabilização no fluxo de saída para a curva da vasculatura. Para uma aplicação de dose única, eventualmente as linhas de estabilização se tornarão paralelas com a diferença em magnitude representando o percentual de dose aplicada absorvida. Por uma questão prática, quando um paciente está sendo tratado via tópica para uma doença cutânea, aplica-se uma segunda dose antes de a curva de fluxo de entrada cumulativo cutâneo e a curva de fluxo de saída cumulativo da vasculatura se tornarem realmente paralelas. No entanto, dois aspectos de como um ativo farmacêutico aplicado via tópica penetra a pele são rigorosamente mantidos: 1) existe um intervalo entre o fluxo de entrada na pele e o fluxo de saída para a vasculatura e 2) a quantidade de medicamento que adentra a pele sempre é maior que a quantidade de medicamento que adentra a vasculatura. Essas duas regras se aplicam à administração a seres humanos ou mamíferos tanto ex vivo, in vitro, quanto in vivo usando a dosagem finita ou a dosagem infinita clinicamente relevante usada nos experimentos de difusão de membrana in vitro.
[004] Para compreender melhor o primeiro aspecto da penetração cutânea tópica declarada acima, deve-se observar que o intervalo entre o fluxo de entrada na pele e o fluxo de saída para a vasculatura medido usando o teste de penetração in vitro (IVPT) pode ser dramaticamente mais curto em comparação ao intervalo para o ativo atingir concentrações sérica mensuráveis em um estudo farmacocinético (PK). Para o IVPT, a pele humana excisada é cortada a uma profundidade de 200 a 600 micrometros, o que garante um estrato córneo e barreira cutânea intactos, mas remove-se a derme inferior que reside abaixo da rede da vasculatura cutânea que remove os ativos da pele, ou seja, fluxo de saída vascular.
A pele é cortada usando um dermátomo e montada em uma célula de difusão que permite a administração de uma formulação no estrato córneo e amostragem de uma solução receptora em contato com a superfície de corte da derme.
O timepoint em que as concentrações mensuráveis do ative aparece na solução receptora pode ser extrapolado para se calcular o intervalo com a presunção de que o curso temporal de difusão passiva através do estrato córneo, epiderme e derme superior seja similar para a pele excisada e a pele intacta de um indivíduo administrado via tópica.
Para um estudo PK, uma vez que o ativo adentrou a vasculatura e se iniciou o fluxo de saída da pele, diversos mecanismos diluem ou removem o ativo do sangue a concentrações abaixo do limite de detecção do método bioanalítico.
Como a amostragem PK é concluída remotamente do local de aplicação tópica do produto (administração às costas, mas retirada de sangue do braço), o fluxo de saída inicial é diluído pelo volume sérico do indivíduo (mamífero ou ser humano) estudado.
O fluxo de saída do medicamento da pele para a vasculatura então será submetido à distribuição para os tecidos, metabolismo e excreção característicos do medicamento, retardando a detecção sérica e estendendo o intervalo. Esses parâmetros PK, como volume de distribuição e meia-vida medicamentosa, são caracterizados usando-se a administração intravenosa do medicamento e contrastando-se com os resultados após a aplicação tópica para determinar a biodisponibilidade dérmica da formulação dermatológica aplicada via tópica (M.S. Roberts and K.A. Walters, “The Relationship Between Structure and Barrier Function of Skin” Capítulo 1, páginas 1 a 42 em Dermal Absorption and toxicity Assessment, editado por Michael S. Roberts e Kenneth A. Walters. Marcel Dekker, Nova Iorque, 1998, página 21). Portanto, o intervalo medido usando-se o IVPT é mais curto que o intervalo medido nos experimentos PK, porque atingir os níveis séricos mensuráveis do ativo sempre demora mais que do que o ativo para se difundir à profundidade cutânea necessária para atingir a vasculatura para o fluxo de saída da pele.
[005] Como declarado acima na citação de Robinson, está bem estabelecido que o intervalo depende da penetração cutânea do composto e pode ser uma hora ou mais. Também está bem estabelecido que os potencializadores de penetração cutânea (referência a Osborne & Henke), excipientes combinados com o ativo farmacêutico para formular um produto tópico, podem influenciar o intervalo e o aumento da quantidade de ativo que atravessa o estrato córneo. Por esse motivo, os cientistas que desenvolvem produtos farmacêuticos tópicos geralmente utilizam o IVPT para triar diversas formulações protótipas para selecionar qual composição final avançar para os estudos clínicos e não clínicos necessários para promover um produto dermatológico através do processo de aprovação. Durante o desenvolvimento de roflumilaste tópico para o tratamento de condições cutâneas inflamatórias, descobriu-se que roflumilaste dissolvido em uma formulação aplicada via tópica contendo um emulsificante, em que a formulação apresenta um valor de pH entre 4,0 e 6,5, apresentava um intervalo surpreendentemente inferior a 1 hora quando aplicado em um mamífero vivo.
[006] Roflumilaste e sua síntese foram descritos no documento US 5.712.298 (”patente '298”), incorporada pelo presente por referência (*exceto indicado de outro modo, todas as referências incorporadas pelo presente por referência são incorporadas em sua totalidade para todas as finalidades). Há muito se reconhece que os compostos farmacêuticos tendo propriedades de inibição de fosfodiesterase (PDE), como roflumilaste, são úteis para o tratamento de psoríase e dermatite atópica (patente ’298, coluna 11, linhas 52 a 61) e outras dermatoses inflamatórias crônicas e induzidas por alérgenos. Para o tratamento dessas dermatoses, foram descritas emulsões, suspensões, géis ou soluções de roflumilaste para a aplicação tópica (patente ‘298, coluna 12, linhas 37 a 64).
[007] Descobriu-se que a aplicação tópica de agentes farmacológicos potentes, como roflumilaste, para o tratamento de doenças cutâneas provê fornecimento superior, exposição sistêmica inferior e maior facilidade de uso para os pacientes. A estrutura molecular do composto, em última análise, determina a capacidade de o medicamento atravessar o epitélio do tecido para o qual o produto é aplicado. Para a aplicação cutânea tópica, a seleção dos componentes da formulação determina a permeação cutânea máxima que o formulador pode atingir. Cremes, loções, géis, pomadas e espumas são apenas alguns das formas mais familiares de produtos tópicos que contêm os insumos farmacêuticos ativos (API) para aplicação à pele.
[008] A capacidade de um princípio ativo dissolvido permear a barreira cutânea é determinada por sua estrutura molecular. Uma relação bem conhecida entre a estrutura molecular e a penetração cutânea é que o aumento do peso molecular diminui a taxa que um ativo atravessa a pele (JD Bos, MM Meinardi, Exp Dermatol. 2000 Jun;9(3):165-9). Outra relação bem compreendida é que o aumento do coeficiente de partição de octanol-água de um ativo hidrofílico aumenta inicialmente a taxa que um ativo permeia a pele, mas então diminui a permeação cutânea assim que o ativo se torna muito lipofílico para se separar do estrato córneo e para as camadas inferiores da epiderme (D.W. Osborne and W.J. Lambert, Prodrugs for Dermal Delivery, K.B. Sloane ed., Marcel Dekker, New York 163-178 (1992)). O coeficiente ideal de partição de octanol-água geralmente é em valores log P de 2 a 3. A taxa que um princípio ativo atravessa para a epiderme viável pode ser modificado ainda com base na composição do produto tópico. O pH final da formulação pode ser crítico devido aos princípios ativos ionizados dissolvidos normalmente não permearem a pele tão eficazmente como os princípios ativos que não carregam uma carga (N. Li, X. Wu, W. Jia, M.C. Zhang, F. Tan, and J Zhang. Drug Dev Indust Pharm 38(8)985-994). Os ingredientes funcionais, como potencializadores de penetração cutânea (D.W. Osborne and
J.J. Henke, Pharmaceutical Technology 21(11)58-66(1997)), podem ser adicionados ao produto tópico para aumentar a permeação cutânea. Para um ativo dissolvido no produto tópico, quanto mais próxima a concentração medicamentosa está da quantidade de ativo necessário para saturar o produto medicamentoso, maior a força motriz termodinâmica do ativo de atravessar a pele, ou seja, maior o fluxo cutâneo do ativo. A literatura cientifica orienta os formuladores sobre como aumentar a penetração através da via polar, a via não polar e a via lipídica intercelular ou penetração transfolicular.
[009] Um método para reduzir os intervalos de penetração cutânea aperfeiçoarão a biodisponibilidade de roflumilaste administrado via tópica, melhorando assim o resultado do tratamento de condições cutâneas tratadas vias tópica.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0010] A Figura 1 mostra uma curva de fluxo de entrada idealizada (a) em comparação à curva de fluxo de saída (b) após administração infinita (Adaptado de Robinson).
[0011] A Figura 2 mostra uma curva de fluxo de entrada idealizada (a) em comparação à curva de fluxo de saída (b) após administração finita.
[0012] A Figura 3 mostra que os cinco cremes contendo Crodafos CES como emulsificante apresentaram níveis mensuráveis de roflumilaste na solução receptora uma hora após administração. Esses cremes apresentaram essencialmente os mesmos intervalos extrapolados na faixa de 50 a 60 minutos, discretamente inferior a 1 hora quando ajusto para os valores de pH entre 5,0 e 6,5.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0013] Em conformidade com a presente invenção, descobriu-se que manter roflumilaste aplicado via tópica a um valor de pH entre 4,0 e 6,5 e/ou combinar roflumilaste com emulsificantes específicos resulta em intervalos de penetração cutânea de menos de uma hora. O intervalo surpreendentemente curto é particularmente importante no tratamento via tópica de condições cutâneas inflamatórias, uma vez que não apenas provê início mais rápido do alívio da doença, como também permite a biodisponibilidade mais consistente do ativo, uma vez que roflumilaste passa menos tempo na superfície cutânea, vulnerável a transferência ao vestuário ou outras pessoas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0014] Roflumilaste é um composto da fórmula (I) em que R1 é difluormetoxi, R2 é ciclopropilmetoxi e R3 é 3,5-dicloropirid-4-il.
[0015] Esse composto possui o nome químico N- (3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4- difluormetoxibenzamid- e (INN: roflumilaste). Roflumilaste pode ser preparado por meio de métodos conhecidos na técnica (por exemplo, consulte a patente ’298 e o pedido norte- americano No 14/075.035).
[0016] O éter monoetílico de dietilenoglicol é um composto da fórmula (II)
A mistura emulsificante de álcool cetearílico (CAS 67762 30 0), fosfato de dicetila (CAS 2197 63 9) e fosfato ceteth-10 (CAS 50643-20-4), fabricado pela Croda sob a marca registrada CRODAFOSTM CES. Essa mistura emulsificante comercialmente disponibilizada é uma cera autoemulsificante que é predominantemente o material ceroso de álcool cetearílico (que é uma mistura de álcool cetílico (C16H34O) e álcool estearílico (C18H38O)) combinado com 10 a 20% de fosfato de dicetila e 10 a 20% de fosfato ceteth-10. As ceras autoemulsificantes formam uma emulsão quando misturadas com água. Quando adiciona-se CRODAFOSTM CES à água, este forma espontaneamente uma emulsão com um pH de aproximadamente 3. Adiciona-se solução de hidróxido de sódio para aumentar o pH ao valor desejado.
Álcool cetílico Álcool estearílico
Fosfato de dicetila Fostato Ceteth-10
[0017] A presente invenção é direcionada a composições farmacêuticas de roflumilaste com o valor de pH ajustado para 4,0 a 6,5. Em uma realização preferida, roflumilaste pode ser misturado a éter monoetílico de dietilenoglicol (DEGEE, Gattefosse, marca registrada TRANSCUTOL®) e água. Essa mistura DEGEE aquosa de pH ajustado inclui opcionalmente um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Qualquer grau adequado de TRANSCUTOL® pode ser usado, inclusive TRANSCUTOL®P, TRANSCUTOL®HP, TRANSCUTOL®V e TRANSCUTOL®CG. Essa mistura de DEGEE e água pode ser submetida à adição de excipientes e processamento adicional para formar uma gama de formas de dosagem farmacêutica e manter roflumilaste dissolvido ou molecularmente disperso durante prazo de validade do produto medicamentoso. Em outra preferida, pode-se incluir hexilenoglicol na composição de roflumilaste.
[0018] A presente invenção também é direcionada a composições farmacêuticas de roflumilaste misturada a mistura de cera autoemulsificante de álcool cetearílico, fosfato de dicetila e fosfato ceteth-10 (Croda, marca registrada CRODAFOSTM CES) e água com o valor de pH ajustado entre 4,0 e 6,5. Essa cera emulsificante baseada em fosfato- éster aquoso de pH ajustado inclui opcionalmente um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Pode ser usado qualquer grau de CRODAFOSTM, inclusive CRODAFOSTM CES-PA e CRODAFOSTM CS20A. essa mistura de cera autoemulsificante de fosfato-éster pode ser submetida à adição de excipientes e processamento adicional para formar uma gama de formas de dosagem farmacêutica e manter roflumilaste dissolvido ou molecularmente disperso durante o prazo de validade do produto medicamentoso.
[0019] A presente invenção também é direcionada a composições farmacêuticas de roflumilaste misturada a DEGEE e à mistura de cera autoemulsificante de álcool cetearílico, fosfato de dicetila e fosfato ceteth-10 e água com o valor de pH ajustado para 4,0 a 6,5.
[0020] A presente invenção é particularmente útil para formulações tópicas. As formulações tópicas do produto farmacêutico roflumilaste que poderiam ser baseadas nas misturas de DEGEE-água são definidas na Farmacopeia norte-americana USP <1151> e incluem aerossóis, espumas, sprays, emulsões (que também podem ser denominadas cremes, loções ou pomadas), géis (bifásicos ou fase única), líquidos, pomadas, pastas, xampus, suspensões e sistemas. Esses são formas de dosagem típicas contendo os princípios farmaceuticamente ativos para aplicação tópica em mamíferos, inclusive seres humanos.
[0021] A aplicação tópica se refere à administração à pele, cabelo ou unhas de um paciente que se beneficiará do tratamento com um produto farmacêutico. Tópico também pode significar a aplicação ao epitélio do paciente para fornecimento localizado. Isso inclui, entre outros, aplicação oftalmológica, óptica, à mucosa oral, à mucosa vaginal, à mucosa reta ou uretral de roflumilaste. A definição mais ampla de tópico incluiria o uso do epitélio de um paciente como uma via de administração para se obter níveis terapêuticos sistêmicos do princípio ativo. Essa definição de tópico geralmente é denominada como fornecimento transdérmico de princípios ativos terapêuticos.
[0022] As formulações de roflumilaste podem ser preparadas por meio de métodos conhecidos na técnica (por exemplo, vide patente’298 e pedido norte-americano No 14/075,035).
[0023] DEGEE geralmente é formulado como 10 a 30% (em peso), preferencialmente 15 a 20% (em peso), nas formulações tópicas. Do mesmo modo, a água é formulada como aproximadamente 20 a 90% (em peso) nos produtos tópicos. Para misturas de DEGEE e água, a razão pode variar de 1:10 a 20:1. Preferencialmente, a razão entre DEGEE:água é 1:4 a 9:1 em uma formulação contendo roflumilaste.
[0024] Geralmente as misturas de DEGEE-água podem ser usadas para dissolver até 2,0% de roflumilaste (no produto finalizado) ou preferencialmente até 0,5% de roflumilaste (no produto finalizado). O produto finalizado é preferencialmente aquele em uma das seguintes formas:
[0025] Uma emulsão de óleo em água: O produto tópico pode ser uma emulsão compreendendo uma fase hidrofóbica discreta e uma fase aquosa contínua que inclui a mistura de DEGEE-água e, opcionalmente, um ou mais excipientes hidrofílicos polares, bem como solventes, cossolventes, sais, surfactantes, emulsificantes e demais componentes. Essas emulsões pode incluir polímeros hidrossolúveis ou edemaciáveis em água que auxiliam a estabilizar a emulsão.
[0026] Uma emulsão de água em óleo: As composições podem ser formulações nas quais roflumilaste é incorporado em uma emulsão que inclui uma fase hidrofóbica contínua e uma fase aquosa que inclui a mistura de DEGEE-água e, opcionalmente, excipiente(s) hidrofílico(s) polar(es), bem como sais ou outros componentes. Essas emulsões podem incluir polímero solúveis ou edemaciáveis em óleo, bem como um ou mais emulsificantes que auxiliam a estabilizar a emulsão.
[0027] Para ambas as emulsões de óleo em água e água em óleo, a ordem de adição pode ser importante. Roflumilaste pode ser adicional pré-dissolvido na fase aquosa contínua contendo a mistura de DEGEE-água. Da mesma forma, roflumilaste pode ser pré-dissolvido na fase hidrofóbica discreta da emulsão que é, então misturada com a mistura de DEGEE-água e excipientes hidrofílicos opcionais que não contêm o princípio ativo. Roflumilaste pode ser pré- dissolvido tanto na fase oleosa quanto na fase aquosa da emulsão ou adicionado pré-dissolvido em DEGEE ou uma mistura de DEGEE-água após a formação da emulsão. Algumas emulsões são submetidas à inversão de fase em uma faixa de temperatura específica durante o resfriamento da emulsão. Portanto, roflumilaste pode ser adicionado a uma emulsão de água em óleo acima da temperatura da inversão de fase, com o produto medicamentoso final sendo uma emulsão de óleo em água em temperatura ambiente controlada, ou vice-versa.
[0028] Géis aquosos espessados: Esses sistemas incluem a mistura de DEGEE-água com roflumilaste dissolvido e, opcionalmente, um ou mais excipientes hidrofílicos polares, como hexilenoglicol, que foi espessado por espessantes adequados naturais, naturais modificados ou sintéticos, como descrito abaixo. Alternativamente, os géis aquosos espessados podem ser espessados usando surfactantes de cadeia alquila polietoxilada adequados ou outros sistemas não iônicos, catiônicos ou aniônicos.
[0029] Géis hidroalcóolicos espessados: Esses sistemas incluem a mistura de DEGEE-água-álcool com roflumilaste dissolvido e, opcionalmente, um ou mais excipientes hidrofílicos polares, como hexilenoglicol como a fase polar, que foi espessada por polímeros adequados naturais, naturais modificados ou sintéticos, como descrito abaixo. Alternativamente, os géis hidroalcóolicos espessados podem ser espessados usando surfactantes de cadeia alquila polietoxilada ou outros sistemas não iônicos, catiônicos ou aniônicos. O álcool pode ser etanol, álcool isopropílico ou outro álcool farmaceuticamente aceitável.
[0030] Uma pomada hidrofílica ou hidrofóbica: As composições são formuladas com uma base hidrofóbica (por exemplo, petrolato, óleos não hidrossolúveis espessados ou gelificados e similares) e, opcionalmente, apresentam uma quantidade menor da mistura de DEGEE-água com roflumilaste dissolvido. As pomadas hidrofílicas geralmente contêm um ou mais surfactantes ou agentes umectantes. Solventes
[0031] As composições da presente invenção podem incluir um ou mais solventes ou cossolventes para obter o nível desejado de solubilidade do princípio ativo no produto. O solvente também pode modificar a permeação cutânea ou atividade de outros excipientes contidos em um produto tópico. Os solventes incluem, entre outros, acetona, etanol, álcool benzílico, álcool butílico, sebacato de dietila, éter monoetílico de dietilenoglicol, adipato de diisopropila, sulfóxido de dimetila, acetato de etila, álcool isopropílico, isoestearato de isopropila, miristato de isopropila, pirrolidinona de N-metila, propilenoglicol e álcool SD. Hidratantes
[0032] As composições da presente invenção podem incluir um hidratante para aumentar o nível de hidratação. Para as emulsões, o hidratante geralmente é um componente da fase hidrofóbica discreta ou contínua. O hidratante pode ser um material hidrofílico incluindo umectantes ou pode ser um material hidrofóbico incluindo emolientes. Os hidratantes adequados incluem, entre outros: 1,2,6-hexanetriol, 2-etil- 1,6-hexanediol, butilenoglicol, glicerina, polietilenoglicol 200-8000, estearato de butila, álcool cetoestearílico, álcool cetílico, cera de ésteres de cetila, palmitato de cetila, manteiga de cacau, óleo de coco, ciclometicona, dimeticona, docosanol, hidroxiestearato de etilhexila, ácidos graxos, isoestearato de glicerila, laurato de glicerila, monoestearato de glicerila, oleato de glicerila, palmitato de glicerila, diestearato de glicol, estearato de glicol, ácido isoesteárico, álcool isoestearílico, lanolina, óleo mineral, limoneno, triglicerídeos de cadeia média, mentol, álcool miristílico, octildodecanol, ácido oleico, álcool oleílico,
oleato de oleila, azeite de oliva, parafina, óleo de amendoim, petrolato, Plastibase-50W e álcool estearílico. Surfactantes e Emulsificantes
[0033] As composições de acordo com a presente invenção podem incluir, opcionalmente, um ou mais surfactantes para emulsionar a composição e ajudar a umidificar a superfície do princípios ativos ou excipientes. Como aqui usado, o termo “surfactante” significa uma molécula anfipática (molécula que possui regiões polares e não polares que são ligadas covalentemente) capaz de reduzir a tensão superficial de água e/ou a tensão interfacial entre a água e um líquido não miscível. Os surfactantes incluem, entre outros, sulfonato de alquilarila sódica, Amerchol-CAB, lauril sulfato de amônio, ésteres de óleo de semente de damasco PEG- 6, Arlacel, cloreto de benzalcônio, Ceteareth-6, Ceteareth- 12, Ceteareth-15, Ceteareth-30, álcool cetearílico/ceteareth- 20, etilhexanoato de cetearila, ceteth-10, fosfato ceteth-10, ceteth-2, ceteth-20, ceteth-23, choleth-24, éter sulfato de cocamida, óxido de cocamina, cocobetaína, cocodietanolamida, cocomonoetanolamida, caprilato/caprato de coco, fosfato de dicetila, cocoanfodiacetato dissódico, laureth sulfosuccinato dissódico, lauril sulfoacetato dissódico, lauril sulfosuccinato dissódico, sulfosuccinato de oleamido monoetanolamida dissódico oleamido, docussato sódico, laureth-2, laureth-23, laureth-4, dietanolamida láurica, lecitina, meoxi PEG-16, metil gluceth-10, metil gluceth-20, sesquiestearato de metil glicose, oleth-2, oleth-20, estearato de PEG 6-32, estearato de PEG-100, laurato de glicerila PEG-12, dioleato metilglicose PEG-120, cocamina PEG-15, diestearato PEG-150, estearato PEG-2, sesquiesterato de metilglicose PEG-20, éter de metila PEG-22, estearato de propilenoglicol PEG-25, dilaurato PEG-4, laurato PEG-4, PEG- 45/copolímero dodecilglicol, oleato PEG-5, estearato PEG-50, óleo de rícino hidrogenado PEG-54, isoestearato PEG-6, óleo de rícino hidrogenado PEG-60, éter de metila PEG-7, lanolina PEG-75, laurato PEG-8, estearato PEG-8, estearato Pegoxol 7, cocoato de pentaeritritol, poloxâmero 124, poloxâmero 181, poloxâmero 182, poloxâmero 188, poloxâmero 237 poloxâmero 407, oleato de poligliceril-3, alcoóis de polioxietileno, ésteres de ácido graxo polioxietileno, éter cetoestearílico de polioxila 20, óleo de rícino hidrogenado polioxila 40, estearato de polioxila 40, polioxila 6 e polioxila 32, estearato de polioxil glicerila, estearato de polioxila, polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 65, polissorbato 80, oleato de PPG-26, PROMULGENTM 12, diacetato de propilenoglicol, dicaprilato de propilenoglicol, monoestearato de propilenoglicol, sulfonato de xileno sódico, mono-oleato de sorbitana, monopalmitato de sorbitana, monoestearato de sorbitana, esteareth-2, esteareth-20, esteareth-21, esteareth-40, glicerídeos resina líquida e cera emulsificante.
A formulação contém, preferencialmente, um ou mais surfactantes de éster fosfato.
Os exemplos de surfactantes de éster fosfato que podem ser incluídos na formulação incluem, entre outros, fosfato de cetila potássica, alquilfosfato de potássio C9-15, alquilfosfato de potássio C11-15, alquilfosfato de potássio C12-13, alquilfosfato de potássio C12-14, lauril fosfato de potássio, fosfato de alquiletila C8-10, fosfato de alquila C9-15, fosfato de alquila C20-22, fosfato de óleo de rícino, fosfato ceteth-10, fosfato cetheth-20, fosfato ceteth-8,
fosfato de cetearila, fosfato de cetila, fosfato de dimeticona PEG-7, lauril fosfato dissódico, fosfato de oleila dissódica, lauril fosfato, fosfato de miristila, fosfato de octildecila, fosfato de oleth-10, fosfato de oleth-5, fosfato de oleth-3, fosfato de oleiletila, fosfato de oleila, fosfato PEG-26-PPG-30, fosfato de ceteareth-10 PPG-5, fosfato de ceteth-10 PPG-5, lauril fosfato de sódio, fosfato laureth-4 sódico, fosfato de estearila, fosfato de cetila DEA, fosfato DEA-oleth-10, fosfato DEA-oleth-3, fosfato de perfluoralquiletila DEA-C8-C18, fosfato de dicetila, fosfato dilaureth-10, fosfato de dimiristila, fosfato de dioleila, fosfato de tricetila, fosfato triceteareth-4, fosfato trilaureth-4, fosfato de trilaurila, fosfato de trioleila e fosfato de triestearila. Polímeros e Espessantes
[0034] Para determinadas aplicações, pode ser desejável formular um produto tópico que seja espessado com espessante poliméricos orgânicos solúveis, edemaciáveis ou insolúveis como polímeros naturais e sintéticos ou espessantes inorgânicos que incluem, entre outros, copolímeros de acrilato, carbômero 1382, copolímero carbômero tipo B, homopolímero carbômero tipo A, homopolímero carbômero tipo B, homopolímero carbômero tipo C, copolímero de caroboxivinila, carboximetilcelulose, carboxipolimetileno, carragenina, com guar, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, cera microcristalina e metilcelulose. Componentes Adicionais
[0035] As composições de acordo com a presente invenção podem ser formuladas com componentes adicionais como cargas, veículos e excipientes convencionalmente encontrados em produtos tópicos cosméticos e farmacêuticos. Os componentes adicionais incluem, entre outros, agentes antiespumantes, propelentes, conservantes, antioxidantes, agentes sequestrantes, estabilizantes, tampões, soluções de ajuste de pH, potencializadores de penetração cutânea, formadores de filme, corantes, pigmentos, fragrâncias e demais excipientes para melhorar a estabilidade ou estética do produto. Em uma realização preferida, hexilenoglicol é adicionado para inibir as alterações na distribuição de tamanho de partícula durante o prazo de validade da composição. Hexilenoglicol pode ser adicionado entre 0,1% e 20% em base em peso, preferencialmente entre 0,25% e 8% em uma base em peso e mais preferencialmente entre 0,5% e 2% em uma base em peso.
[0036] Em uma realização preferida, o roflumilaste está na forma de uma espuma em aerossol que é particularmente adequada para aplicação no couro cabeludo. Qualquer propulsor adequado pode ser usado para preparar a espuma em aerossol. Particularmente, os propulsores preferidos são Isobutano A-31, Aeropin 35, Butano 48, éter de dimetila/N-Butano-(53/47), Propano/Isobutano/N-Butano, Propano/Isobutano-A70 e Propano/Isobutano A-46, N-Butano (A-
17.
[0037] As composições de acordo com a presente invenção podem ser formuladas com agentes ativos adicionais, dependendo da condição a ser tratada. Os agentes ativos adicionais incluem, entre outros, Antralina (ditranol), azatioprina, tacrolimus, alcatrão mineral, metotrexato, metoxaleno, ácido salicílico, lactato de amônio, ureia, hidroxiureia, 5-fluorouracil, propiltouracila, 6-tioguanina,
sulfasalazina, micofenolato mofetila, ésteres de ácido fumárico, corticosteroides (por exemplo, aclometasona, ancinonida, betametasona, clobetasol, clocotolona, mometasona, triancinolona, fluocinolona, fluocinonida, flurandrenolida, diflorasona, desonida, desoximetasona, dexametasona, halcinonida, halobetasol, hidrocortisona, metilprednisolona, prednicarbato, prednisona), corticotropina, análogos de vitamina D (por exemplo, calcipotrieno, calcitriol), acitretina, tazaroteno, ciclosporina, resorcinol, colquicina, adalimumabe, ustequinumabe, infliximabe, broncodilatadores (por exemplo, beta-agonistas, anticolinérgicos, teofilina), e antibióticos (por exemplo, eritromicina, ciprofloxacina, metronidazol). Administração e Dosagem
[0038] As formas de dosagem farmacêuticas adequadas incluem, entre outros, emulsões, suspensões, sprays, óleos, pomadas, pomadas oleosas, cremes, pastas, géis, espumas, adesivos transdérmicos e soluções (por exemplo, injetável, oral).
[0039] A composição preferencialmente contém roflumilaste, sais de roflumilaste, o N-óxido de roflumilaste ou sais destes, em uma quantidade de 0,005 a 2% em peso, mais preferencialmente 0,05 a 1% em peso, e mais preferencialmente 0,1 a 0,5% em peso por unidade de dosagem.
[0040] A composição contém preferencialmente éter monoetílico de dietilenoglicol em uma quantidade entre 5% e 50% em peso, mais preferencialmente entre 20% e 30% em peso e mais preferencialmente entre 22,5% e 27,5% em peso.
[0041] A composição pode ser administrada uma ou mais vezes ao dia, preferencialmente a composição é administrada de 1 a 2 vezes ao dia.
[0042] A composição pode ser usadas na medicina veterinária e humana para o tratamento e prevenção de todas as doenças consideradas tratáveis ou evitáveis por meio do uso de roflumilaste, inclusive, entre outros, distúrbios das vias aéreas agudo e crônico; dermatoses proliferativas, inflamatórias e alérgicas; distúrbios que são baseados em uma liberação excessiva de TNF e leucotrienos; distúrbios cardíacos que podem ser tratados por inibidores de PDE; inflamações no sistema gastrointestinal ou sistema nervoso central; distúrbios oculares; distúrbios artríticos; e distúrbios que podem ser tratados pela ação relaxante tecidual de inibidores de PDE. Preferencialmente, a composição é usada para tratar dermatoses proliferativa, inflamatórias e alérgicas como psoríase (vulgaris), eczema, acne, líquen simples, queimaduras de sol, prurido, Alopecia areata, cicatrizes hipertróficas, lúpus eritematoso discoide e piodermites.
[0043] A composição pode incluir agentes ativos adicionais adequados para o tratamento da condição do paciente. Por exemplo, quando as dermatoses proliferativas, inflamatórias e alérgicas são tratadas, a composição pode incluir adicionalmente antralina (ditranol), azatioprina, tacrolimus, alcatrão mineral, metotrexata, metoxaleno, ácido salicílico, lactato de amônio, ureia, hidroxiureia, 5- fluorouracil, propiltouracila, 6-tioguanina, sulfasalazina, micofenolato mofetila, ésteres de ácido fumárico, corticosteroides (por exemplo, aclometasona, ancinonida, betametasona, clobetasol, clocotolona, mometasona, triancinolona, fluocinolona, fluocinonida, flurandrenolida,
diflorasona, desonida, desoximetasona, dexametasona, halcinonida, halobetasol, hidrocortisona, metilprednisolona, prednicarbato, prednisona), corticotropina, análogos de vitamina D (por exemplo, calcipotrieno, calcitriol), acitretina, tazaroteno, ciclosporina, resorcinol, colquicina, adalimumabe, ustequinumabe, infliximabe e/ou antibióticos.
[0044] Os exemplos a seguir são providos para possibilitar aos técnicos no assunto realizar e usar os métodos e composições da invenção. Esses exemplos não estão limitados ao escopo do que os inventores consideram sua invenção. As vantagens e modificações adicionais ficarão facilmente evidentes aos técnicos no assunto. Exemplo 1 Tabela 1 Componentes do % em peso da creme com 1,0% de Composição Roflumilaste Roflumilaste 1,0, 0,5, 0,3 ou 0,15 Petrolato, USP 10,0 Palmitato de 5,0 isopropila, NF Crodafos CES 10,0 --álcool cetoestearílico-- fosfato de dicetila--fosfato ceteth-10 Éter monoetílico 25,0 de dietilenoglicol, NF (Transcutol P) Hexilenoglicol, 2,0
NF Metilparabeno, NF 0,20 Propilparabeno, 0,050
NF
Componentes do % em peso da creme com 1,0% de Composição Roflumilaste q.s. ad pH 1 N NaOH, NF 5,5 Água purificada, q.s. ad 100%
USP
[0045] Os porcos machos e fêmeas (raça Gottingen Minipig®) foram ordenados ao peso de 8 a 12 kg na chegada. No dia anterior à administração de creme tópico contendo 1,0% de roflumilaste, o pelo foi cortado a partir do dorso de cada animal. Utilizou-se Telazol (3 a 5 mg/kg, IM) para sedar os animais para o procedimento de raspagem. Tomou-se cuidado para evitar arranhar a pele. Distribuíram-se 2 gramas de creme para cada kg de peso do porco sobre a área da pele raspada por injeção gentil com uma haste de agitação de vidro ou instrumento apropriado (por exemplo, espátula de aço inoxidável). O creme foi aplicado uniformemente com um filme fino e uniforme iniciando na região escapular e movendo caudalmente sobre o local de teste. A largura da área do local de teste foi dividida bilateralmente pela coluna. Números iguais de porcos machos e fêmeas foram administrados com 1,0%, 0,5%, 0,3% ou 0,15% de roflumilaste em creme. O sangue foi amostrado da veia cava anterior através entrada torácica ou outro veia adequada antes da dose (momento = 0), 1, 2, 4, 8 e 24 horas após a administração da dose. os intervalos foram calculados por extrapolação das concentrações plásmicas médias de 1 hora e 2 horas ao timepoint de concentração plasmática zero de roflumilaste. Para os animais individuais que tiveram os testes plasmáticos de 1 hora abaixo do nível de quantificação (0,2 ng/mL), utilizou-se um valor de 0,1 caso o timepoint PK de 2 horas estivesse acima de 0,2 ng/mL.
Caso o timepoint PK de 2 horas estivesse abaixo do nível de quantificação, utilizou-se um valor de 0 ng/mL para o animal individual para calcular a média.
O intervalo foi inferior a 1 hora para cada creme de roflumilaste com pH=5,5, independentemente da concentração de roflumilaste.
Tabela 2 Cremes de Intervalo Concentração de Roflumilaste no Roflumilaste extrapolado Plasma suíno (ng/mL) pH=5,5 1 2 4 8 24 hora horas horas horas horas 1,0% de 55 min 0,1 0,9 1,6 1,08 0,7 creme (n=20) 0,5% de 47 min 0,2 1,1 1,2 1,0 0,6 creme (n=12) 0,3% de 38 min 0,2 0,8 0,7 0,8 0,3 creme (n=6) 0,15% d 47 min 0,2 1,1 0,4 0,4 0,2 creme (n=12) Exemplo 2 Tabela 3 Creme PEG Composiçã Creme DES Composiçã Creme DIA Composição o o Roflumilast 0.5% em Roflumila 0.5% em Roflumilast 0.5% em e peso ste peso e peso Trigliceríd 16% em Sebacato 10% em Adipato de 15% em eo peso de peso diisopropil peso caprílico/c dietila a áprico (Miglyol® 812) Monoesteara 8% em Óleo 0,7% em Glicerídeos 13,5% em to de peso mineral peso de cocoila peso Glicerol leve POE-7 Cremophor 4% em Monooleta 0,1% em Álcool 5% em peso A6® peso to de peso cetílico -- sorbitana Ceteareth-6 --álcool estearílico
Creme PEG Composiçã Creme DES Composiçã Creme DIA Composição o o 62,5% em Propileno 7,5% em Parafina 1% em peso PEG 400 peso glicol peso Água q.s. ad Metilpara 0,17% em Lanolina 2% em peso purificada 100% beno peso Propilpar 0,03% em PEG 400 3% em peso abeno peso Edetato 0,05% em Metilparabe 0,2% em dissódico peso no peso Pemulen 0,4% em Goma 0,3% em TR-1 peso xantana peso Carbopol 0,6% em EDTA 0,1% em 981 peso dissódico peso 3,0% em Solan-75 PA 3% em peso 1 N NaOH peso Água q.s. ad Água q.s. ad purificad 100% purificada 100% a Tabela 4 0,05% de Composição % em peso componentes de Roflumilaste em creme Roflumilaste 1,0 0,15 0,5 0,5 0,5 Petrolato, USP 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 Palmitato de 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 isopropila, NF Crodafos CES 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 --álcool cetoestearílico-- fosfato de dicetila--fosfato ceteth-10 Éter monoetílico 25,0 25,0 25,0 25,0 25,0 de dietilenoglicol, NF (Transcutol P) Hexilenoglicol, 2,0 2,0 2,0 2,0 --
NF Metilparabeno, NF 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 Propilparabeno, 0,050 0,050 0,050 0,050 0,050
NF
0,05% de Composição % em peso componentes de Roflumilaste em creme q.s. ad q.s. ad q.s. ad q.s. ad q.s. ad 1 N NaOH, NF pH 5,5 pH 5,5 pH 5,0 pH 6,5 pH 5,5 Água purificada, q.s. ad q.s. ad q.s. ad q.s. ad q.s. ad USP 100% 100% 100% 100% 100%
[0046] O teste de penetração cutânea in vitro (IVPT) foi usado para determinar a rapidez com que oito diferentes formulações em creme atravessaram a pele humana excisada. Procurou-se pele de cadáver humano de dois doadores (pele abdominal de homem caucasiano de 30 de anos de idade dermatomizada a uma espessura média de 510 µm e pele abdominal de homem caucasiano de 55 anos de idade dermatomizada a uma espessura média de 360 µm). A pele dermatomizada foi recebida congelada de um banco tecidual norte-americano e armazenada a -20°C até o uso. A pele foi carregada em células Franz verticais tendo uma área de difusão de 0,503 cm2 (8 mm de diâmetro) e uma câmara receptora preenchida com 3,0 mL de 4% BSA em água contando 0,01% de sulfato de gentamicina termorregulada a 32°C. Usando uma pipeta de deslocamento positivo, 5 microlitros de creme foram dosados em cada célula Franz (10 mg por centímetro quadrado de pele). As soluções receptoras foram analisadas usando LC-MS/MS validado (Kinetex C18, 5 µm, 2,1 x 50 mm de coluna, bombas Shimadzu LC20ADXR e detector de turbo spray AB Sciex API 4000). A quantidade cumulativa de roflumilaste avaliada na solução receptora é a média das quatro medições de IVPT replicadas.
[0047] Como mostrado na Figura 3, os cinco cremes contendo Crodafos CES como emulsificante apresentaram níveis mensuráveis de roflumilaste na solução receptora uma hora após dosagem. Esses cremes apresentaram essencialmente os mesmos intervalos extrapolados na faixa de 50 a 60 minutos, discretamente inferior a 1 hora quando ajustado para os valores de pH entre 5,0 e 6,5. A remoção de hexilenoglicol da formulação em creme de Crodafos CES produziu o produto com intervalo mais curto, ou seja, a concentração mais elevada de roflumilaste (0,4 ng/mL) em 1 hora. Concluiu-se que hexilenoglicol não foi o excipiente que fez com que roflumilaste atravessasse rapidamente o estrato córneo humano, ou seja o intervalo de IVPT de menos de 1 hora.
[0048] Os cremes DES, DIA e PEG não transportaram quantidades significativas de roflumilaste através da pele humana até três horas após a aplicação de dose do creme. Duas das três formulações em creme com intervalo longo continham metilparabeno, uma continha metilparabeno e propilparabeno. Concluiu-se que os baixos níveis de metilparabeno e propilparabeno necessários para preservar os cremes não encurtaram o intervalo de roflumilaste para atravessar a pele.
[0049] O creme DES continha óleo mineral leve e o creme DIA continha parafina. O óleo mineral é a fração de baixo peso molecular de petrolato e parafina e a fração de alto peso molecular de petrolato. Isso indicou que os intervalos surpreendentemente curtos dos cremes Crodafos CES foram devidos ao creme contendo Crodafos CES, DEGEE ou uma combinação. Exemplo 3 Tabela 5 Formulações de Composição (% em peso)
0,15% de Creme 10% de 10% CES 25% Roflumilaste CES:25% de DEGEE
DEGEE Roflumilaste 0,15 0,15 0,15 0,15 Petrolato, USP 10 -- -- -- Palmitato de 5 -- -- -- isopropila, NF Crodafos CES 10 10 10 -- --álcool cetoestearílico-- fosfato de dicetila--fosfato ceteth-10 Éter monoetílico 25 25 -- 25 de dietilenoglicol, NF (Transcutol P) -- -- -- -- Hexilenoglicol, 2 -- -- --
NF Metilparabeno, NF 0,20 -- -- -- Propilparabeno, 0,050 -- -- --
NF q.s. ad q.s. ad q.s. ad q.s. ad 1 N NaOH, NF pH=5,5 pH 4,0 a 8,2 pH = 6,5 pH = 6,5 Água purificada, q.s. ad q.s. ad 100% q.s. ad q.s. ad USP 100% 100% 100%
[0050] Porcos machos e fêmeas (raça Gottingen Minipig®) foram ordenados ao peso de 8 a 12 kg na chegada. No dia anterior à administração do creme tópico contando 0,15% de roflumilaste, o pelo foi raspado a partir do dorso de cada animal. Usou-se Telazol (3 a 5 mg/kg, IM) para sedar os animais para o procedimento de raspagem. Tomou-se cuidado para evitar arranhar a pele. Foram distribuídos dois (2) gramas de creme para cada kg de peso do porco sobre a área cutânea raspada por injeção gentil com uma haste de agitação de vidro ou instrumento apropriado (por exemplo, espátula de aço inoxidável). O creme foi aplicado uniformemente com um filme fino e uniforme iniciando na região escapular e movendo caudalmente sobre o local de teste. A largura da área de local de teste foi dividida bilateralmente pela coluna. Seis porcos (3 machos e 3 fêmeas) receberam dose com produtos semissólidos tópicos de 0,15% de roflumilaste e doze porcos (6 machos e 6 fêmeas) receberam dose com 0,15% de roflumilaste em creme. O sangue foi amostrado da veia cava anterior através da entrada torácica ou outra veia adequada antes da dose (momento = 0), 1, 2, 4, 8 e 24 horas após a administração da dose. Os intervalos foram calculados extrapolando as concentrações plasmáticas médias de 1 hora e 2 horas ao timepoint de concentração plasmática zero de roflumilaste. Para os animais individuais que apresentaram os testes plasmáticos de 1 hora abaixo do nível de quantificação (0,2 ng/mL), usou-se um valor de 0,1 caso o timepoint PK de 2 horas estivesse acima de 0,2 ng/mL. Caso o timepoint PK de 2 horas estivesse abaixo do nível que quantificação, usou-se um valor de 0 ng/mL para o animal individual animal para calcular a média. O intervalo é inferior a 1 hora para todas as formulações semissólidas tópicas em pH = 6,5 ou inferior e significativamente superior a 1 hora para o semissólido com um valor d pH de 8,2. Tabela 6 Formulação pH Intervalo Concentração de Roflumilaste de 0.15% de Extrapolado no plasma suíno (ng/mL) Roflumilaste 1 2 4 8 24 hora horas horas horas horas 10% CES:25% 4,0 47 min 0,2 0,4 0,4 0,3 0,1
DEGEE Creme 5,5 47 min 0,2 1,1 0,4 0,4 0,2 10% CES:25% 6,5 <45 min 0,2 0,3 0,3 0,2 0,1
DEGEE 10% CES 6,5 <45 min 0,2 0,4 0,3 0,1 0
25% DEGEE 6,5 36 min 0,2 0,7 0,6 0,3 0,2 10% CES: 25% 7,5 <45 min 0,2 0,3 0,4 0,3 0,1
DEGEE 10% CES:25% 8,2 >90 min 0 0,1 0,2 0,1 0,1
DEGEE Exemplo 4
[0051] Uma quantidade alvo de 480 gramas de Água estéril para Irrigação-USP foi precisamente pesada em um béquer de vidro de 1000 mL e 20 gramas de grânulos de hidróxido de sódio-NF foram adicionados e misturados usando uma barra de agitação até dissolução completa. Essa solução foi posta de lado e rotulada como 1 N hidróxido de sódio.
[0052] Os pesos alvos de 1.000 gramas Petrolato branco-USP, 500 gramas palmitato de isopropila-NF e 1.000 gramas de cera auto emulsificante de fosfato-éster (CRODAFOSTM CES) foram pesados em um béquer de vidro de 4 L e aquecidos em uma chapa de aquecimento de 75°C a 80°C durante mistura com um misturador propulsor. A mistura foi rotulada fase oleosa e mantida a 75°C a 80°C.
[0053] Ao recipiente de fabricação principal (recipiente de aço inoxidável de 20 L), adicionaram-se um peso alvo de 4.225 gramas de Água estéril para Irrigação-USP e um peso alvo de 300 gramas de 1N hidróxido de sódio e aquecidos em uma chapa aquecida a 75°C a 80°C. Isso foi registrado como fase aquosa e mantida a 75°C a 80°C.
[0054] Os pesos alvos de 2.400 gramas de Transcutol P-NF, 200 gramas de hexilenoglicol-NF, 20,0 gramas de Metilparabeno-NF e 5,0 gramas de Propilparabeno NF foram pesado precisamente em um béquer de aço inoxidável de 7 L e misturado com propulsor até obter-se uma solução translúcida homogênea. Adicionou-se roflumilaste de potência corrigida suficiente (15,2120 gramas) a essa solução para se obter
0,15% de roflumilaste em creme e isso foi rotulado como fase API.
[0055] A fase oleosa mantida a 75°C a 80°C foi lentamente adicionada à fase aquosa mantida a 75°C a 80°C no recipiente de fabricação principal com homogeneizador misturando até obter-se um creme homogêneo e suave. Usando o propulsor, a mistura do creme foi resfriada a 45°C a 50°C. A fase API foi lentamente adicionada ao creme no recipiente de fabricação principal e misturados com o homogeneizador. O pH do creme finalizado foi medido e ajustado dentro da faixa de pH de 5,1 a 5,9 usando 1 N hidróxido de sódio ou ácido clorídrico diluído, 10% (p/v)-NF. Após a liberação do produto a granel, o creme foi preenchido em tubos brancos vedados de alumínio ¾” x 3 ¾” no 16 e os tubos frisados para prover o sistema de fechamento de recipiente primário.
[0056] Treze indivíduos humanos apresentando psoríase (placas que não cobrem mais de aproximadamente 5% da área de superfície corporal do paciente) trataram suas lesões cutâneas com a formulação de 0,15% de Roflumilaste em creme do exemplo 3. Uma hora após a primeira aplicação do creme tópico coletou-se uma amostra sérica, o plasma foi separado e a concentração de roflumilaste determinada usando um método bioanalítico validado. A concentração plasmática média de roflumilaste para estes 13 indivíduos uma hora após a primeira dose de creme tópico foi 0,398 ng de roflumilaste/mL de plasma. O intervalo para a aplicação pelos pacientes psoriáticos de 0,15% de roflumilaste em creme é inferior a 1 hora. Exemplo 5
[0057] O mesmo processo de fabricação usado no
Exemplo 3 foi realizado, exceto roflumilaste de potência corrigida suficiente (50,69 gramas) foi adicionado à fase API para se obter 0,5% de roflumilaste em creme.
[0058] Quinze indivíduos humanos apresentando psoríase (plaques não cobrindo mais de aproximadamente 5% da área de superfície corporal do paciente) trataram suas lesões cutâneas com a formulação de 0,5% de Roflumilaste em creme do exemplo 2. Uma hora após a primeira aplicação do creme tópico coletou-se uma amostra sérica, o plasma foi separado e a concentração de roflumilaste determinada usando um método bioanalítico validado. A concentração plasmática média de roflumilaste para estes 15 indivíduos uma hora após a primeira dose de creme tópico foi 0,595 ng de roflumilaste/mL de plasma. O intervalo para os paciente psoriáticos aplicarem 0,5% de roflumilaste em creme é inferior a 1 hora.

Claims (23)

REIVINDICAÇÕES
1. MÉTODO PARA REDUZIR O INTERVALO DE PENETRAÇÃO CUTÂNEA DE ROFLUMILASTE EM UM PACIENTE, caracterizado por compreender a administração tópica de uma composição compreendendo roflumilaste e uma mistura emulsificante ao dito paciente, a mistura emulsificante compreendendo álcool cetearílico, fosfato de dicetila e fosfato Ceteth-10, e em que a dita composição apresenta pH entre 4,0 e 6,5.
2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, sendo a dita composição caracterizada por compreender ainda éter monoetílico de dietilenoglicol.
3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, sendo a dita composição de roflumilaste caracterizada por compreender de 0,005 a 2% de roflumilaste.
4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo dito intervalo de penetração cutânea de roflumilaste ser inferior a 60 minutos.
5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo dito intervalo de penetração cutânea de roflumilaste ser inferior a 45 minutos.
6. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo dito paciente ser acometido de uma condição inflamatória.
7. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo dito paciente ser acometido de dermatite atópica.
8. MÉTODO PARA REDUZIR O INTERVALO DE PENETRAÇÃO CUTÂNEA DE ROFLUMILASTE EM UM PACIENTE, caracterizado por compreender a administração tópica de uma composição compreendendo roflumilaste e um agente selecionado a partir do grupo que consiste em a) um surfactante de éster fosfato, b) éter monoetílico de dietilenoglicol, c) palmitato de isopropila, e combinações destes a um paciente necessitando tal tratamento.
9. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pela dita composição apresentar um pH entre 4,0 e 6,5.
10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pela dita composição apresentar um intervalo de penetração cutânea inferior a 60 minutos.
11. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO ROFLUMILASTE E UMA MISTURA EMULSIFICANTE, sendo a dita mistura emulsificante caracterizada por compreender álcool cetearílico, fosfato de dicetila e fosfato ceteth-10, e em que a dita composição apresenta um pH entre 4,0 e 6,5.
12. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo dito roflumilaste encontrar-se em uma quantidade de 0,005 a 2% em peso.
13. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo dito roflumilaste encontrar-se em uma quantidade de 0,05 a 1% em peso.
14. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo dito roflumilaste encontrar-se em uma quantidade de 0,1 a 0,5% em peso.
15. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo dito roflumilaste encontrar-se em uma quantidade de 0,3% em peso.
16. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por compreender ainda éter monoetílico de dietilenoglicol.
17. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pela dita composição de roflumilaste ser selecionada a partir do grupo que consiste em uma emulsão de óleo em água, um gel aquoso espessado, um gel hidroalcoólico espessado, um gel hidrofílico e uma pomada hidrofílica ou hidrofóbica.
18. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 11, sendo a dita composição de roflumilaste caracterizada por compreender pelo menos um componente adicional selecionado a partir do grupo que consistem em um solvente, hidratante, surfactante ou emulsificante, polímero ou espessante, agente antiespumante, conservante, antioxidante, agente sequestrante, estabilizante, tampão, solução de ajuste de pH, potencializador de penetração cutânea, formador de filme, corante, pigmento e fragrância.
19. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 11, sendo a dita composição de roflumilaste caracterizada por compreender ainda um agente ativo adicional selecionado a partir do grupo que consiste em antralina, azatioprina, tacrolimus, alcatrão mineral, metotrexato, metoxaleno, ácido salicílico, lactato de amônio, ureia, hidroxiureia, 5-fluorouracil, propiltouracil, 6-tioguanina, sulfasalazina, micofenolato de mofetila, ésteres de ácido fumárico, corticosteroides, corticotropina, análogos de vitamina D, acitretina, tazaroteno, ciclosporina, resorcinol, colquicina, adalimumabe, ustequinumabe, infliximabe, broncodilatadores e antibióticos.
20. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO ROFLUMILASTE E PELO MENOS UM EMULSIFICANTE, caracterizada pela dita composição apresentar um pH entre 4,0 e 6,5.
21. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada por compreender ainda éter monoetílico de dietilenoglicol.
22. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo dito emulsificante ser uma mistura emulsificante compreendendo álcool cetearílico, fosfato de dicetila e fosfato ceteth-10.
23. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender roflumilaste e um agente selecionado a partir do grupo que consiste em a) uma mistura emulsificante compreendendo álcool cetearílico, fosfato de dicetila e fosfato ceteth-10, b) éter monoetílico de dietilenoglicol, c) palmitato de isopropila e combinações destes.
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