BR112020020930A2 - composição de liberação de fármaco, método para tratar um distúrbio oftalmológico e kit - Google Patents

composição de liberação de fármaco, método para tratar um distúrbio oftalmológico e kit Download PDF

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Abstract

em um aspecto, a divulgação refere-se a composições, dispositivos e processos para liberação de fármaco a um olho. as composições de liberação de fármaco divulgadas compreendem uma partícula, tendo um componente central compreendendo um primeiro polímero e um agente terapêutico, e uma camada de invólucro que envolve o componente central compreendendo um segundo polímero. em um aspecto adicional, a presente divulgação refere-se a métodos para tratar uma doença ou distúrbio oftalmológico. este resumo destina-se a ser uma ferramenta de exploração para fins de pesquisa na técnica em particular e não se destina a ser uma limitação da presente divulgação.

Description

“COMPOSIÇÃO DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACO, MÉTODO PARA TRATAR UM DISTÚRBIO OFTALMOLÓGICO E KIT” REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório dos EUA nº 62/656.199, depositado em 11 de abril de 2018, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
ANTECEDENTES
[0002] A degeneração macular relacionada à idade (DMRI) é a quarta causa mais comum de cegueira após catarata, parto prematuro e glaucoma no mundo. Existem mais de 11 milhões de pessoas com diagnóstico de DMRI úmida nos Estados Unidos. É estimado que esse número dobre em 30 anos. Consequentemente, muito trabalho tem sido feito para entender a patogênese da doença e desenvolver métodos terapêuticos. É amplamente notado que a superexpressão do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) junto com o envelhecimento estimula a neovascularização na coróide, o que leva a danos irreversíveis na retina durante o sangramento e cicatrização de vasos sanguíneos recém-formados.
O atual tratamento padrão ouro para DMRI úmida é uma injeção intravítrea mensal de anti-VEGF, como bevacizumabe ou ranibizumabe, para inibir VEGF e prevenir a angiogênese. No entanto, as injeções frequentes geralmente levam à infecção, pressão intraocular elevada e descolamento regmatogênico da retina, bem como problemas com a adesão do paciente.
[0003] Recentemente, houve relatos de novos dispositivos, como implantes e micro/nanopartículas para uma liberação de fármaco de longo prazo no olho. Infelizmente, esses implantes requerem procedimentos cirúrgicos para implantação e remoção. Além disso, os dispositivos de implante atualmente conhecidos tendem a não atingir o alvo e diminuir a eficácia do fármaco. Embora as micropartículas ou nanopartículas tenham um tamanho relativamente pequeno, apropriado para injeção no olho com agulha de calibre 30, as micropartículas ou nanopartículas atualmente descritas liberam agentes terapêuticos, tais como terapêuticos anti-VEGF ao longo de uma janela rápida de liberação devido à biodegradação de composições de partículas conhecidas nos primeiros três meses.
[0004] Consequentemente, apesar dos esforços significativos direcionados ao tratamento da DMRI, permanece uma escassez de métodos e composições que minimizam os efeitos colaterais deletérios dos regimes de tratamento atualmente disponíveis. Além disso, há uma necessidade de sistemas e composições de liberação de fármaco que possam ser biodegradáveis e controlem a liberação de fármaco até seis meses após uma injeção intravítrea. Permanece a necessidade de abordagens terapêuticas melhoradas para o tratamento de DMRI e outras doenças oculares que requerem a liberação de agentes terapêuticos diretamente no olho. Estas necessidades e outras necessidades são satisfeitas pela presente divulgação.
DESCRIÇÃO RESUMIDA
[0005] De acordo com a(s) finalidade(s) da presente divulgação, conforme incorporada e amplamente descrita neste documento, a divulgação, em um aspecto, refere-se a composições, dispositivos e processos para liberação de fármaco a um olho. As composições de liberação de fármaco divulgadas compreendem uma partícula, tendo um componente central compreendendo um primeiro polímero e um agente terapêutico, e uma camada de invólucro que envolve o componente central compreendendo um segundo polímero.
Em um aspecto adicional, a presente divulgação refere-se a métodos para tratar uma doença ou distúrbio oftalmológico.
[0006] São divulgadas composições de liberação de fármaco compreendendo partículas tendo: um componente central compreendendo um agente terapêutico e um primeiro polímero tendo uma carga líquida positiva em condições fisiológicas; uma camada de invólucro compreendendo um segundo polímero que é biodegradável em condições fisiológicas.
[0007] Também são divulgados métodos para o tratamento de um distúrbio oftalmológico, o método compreendendo injetar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição de liberação de fármaco divulgada em um olho de um indivíduo.
[0008] Também são divulgados medicamentos compreendendo uma composição de liberação de fármaco divulgada.
[0009] Também são divulgados kits que compreendem uma composição de liberação de fármaco divulgada, um artigo que compreende uma composição de liberação de fármaco e/ou instruções para administrar uma composição de liberação de fármaco divulgada.
[0010] Outros sistemas, métodos, características e vantagens da presente divulgação serão ou se tornarão aparentes para um técnico no assunto mediante exame das seguintes figuras e descrição detalhada. É pretendido que todos esses sistemas, métodos, características e vantagens adicionais sejam incluídos nesta descrição, estejam dentro do escopo da presente divulgação e sejam protegidos pelas reivindicações anexas. Além disso, todos as características e modificações opcionais e preferenciais dos aspectos descritos são utilizáveis em todos os aspectos da divulgação aqui ensinados. Além disso, as características individuais das reivindicações dependentes, bem como todas as características e modificações opcionais e preferidas dos aspectos descritos, são combináveis e intercambiáveis umas com as outras.
[0011] Vantagens adicionais da invenção serão apresentadas em parte na descrição que se segue, e em parte serão óbvias a partir da descrição, ou podem ser aprendidas pela prática da invenção. As vantagens da invenção serão realizadas e obtidas por meio dos elementos e combinações particularmente indicados nas reivindicações anexas. Deve ser entendido que tanto a descrição geral anterior quanto a descrição detalhada a seguir são apenas exemplificativas e explicativas, e não são restritivas da invenção, conforme reivindicada.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0012] Muitos aspectos da presente divulgação podem ser melhor compreendidos com referência às seguintes figuras. Os componentes nas figuras não estão necessariamente em escala, em vez disso, a ênfase é colocada na ilustração clara dos princípios da presente divulgação. Além disso, nas figuras, os números de referência designam partes correspondentes ao longo das várias vistas.
[0013] As Figuras 1A e 1B são micrografias MEV de quitosana MP preparada sem membrana SPG sob agitação de 600 rpm a 0,5% (p/v) (Figura 1A) e 1% (p/v) (Figura 1B).
[0014] As Figuras 2A a 2D são micrografias MEV de quitosana MP em acetato de etila a 100 rpm (Figura 2A), óleo de parafina leve a 1000 rpm (Figura 2B), óleo de parafina leve a 800 rpm (Figura 3C) e óleo de parafina leve a 600 rpm (Figura 2D).
[0015] As Figuras 3A e 3B são micrografias MEV de micropartículas de quitosana a 1,0% (p/v) (Figura 3A) e 1,5% (p/v) (Figura 3B).
[0016] As Figuras 4A a 4C são micrografias MEV de quitosana MP revestida com PCL sob diferentes ampliações 500X (Figura 4A), 1000X (Figura 4B) e 5000X (Figura 4C).
[0017] As Figuras 5A a 5F são imagens de MEV de micropartículas de quitosana sob diferentes ampliações de 5000X (Figura 5A), 20000X (Figura 5B), 40000X (Figura 5C), e micropartículas de quitosana revestidas com PCL sob diferentes ampliações 5000X (Figura 5D), 20000X (Figura 5E) e 40000X (Figura 5F).
[0018] A Figura 6 mostra a citotoxicidade in vitro de micropartículas.
[0019] A Figura 7 mostra um esquema de uma síntese de micropartículas de núcleo-invólucro de aspecto.
[0020] A Figura 8 mostra a distribuição de tamanho para micropartículas de quitosana (na Figura rotulada como "MPs de quitosana") e micropartículas de quitosana revestidas com PCL (na Figura rotulada como "MPs de PCL").
[0021] A Figura 9 mostra dados para a liberação cumulativa de BSA de micropartículas de quitosana (na Figura rotulada como "MPs de quitosana") e micropartículas de quitosana revestidas com PCL (na Figura rotulada como "MPs de quitosana PCL") ao longo do tempo.
[0022] A Figura 10 mostra dados para a liberação cumulativa de bevacizumabe de micropartículas de quitosana (na Figura rotulada como "MPs de quitosana") e micropartículas de quitosana revestidas com PCL (na Figura rotulada como "MPs de quitosana PCL") ao longo do tempo.
[0023] As Figuras 11A a 11B mostram placas de superfície correspondentes a imagens MEVS de micropartículas de quitosana (Figura 11A) e micropartículas de quitosana revestidas com PCL (Figura 11B).
[0024] Vantagens adicionais da divulgação serão apresentadas em parte na descrição que se segue, e em parte serão óbvias a partir da descrição, ou podem ser aprendidas pela prática da divulgação. As vantagens da divulgação serão realizadas e obtidas por meio dos elementos e combinações particularmente indicados nas reivindicações anexas. Deve ser entendido que tanto a descrição geral anterior quanto a descrição detalhada a seguir são apenas exemplificativas e explicativas, e não são restritivas da divulgação, conforme reivindicada.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0025] Muitas modificações e outros aspectos aqui divulgados virão à mente de um técnico no assunto ao qual as composições e métodos divulgados se referem, tendo o benefício dos ensinamentos apresentados nas descrições anteriores e nas figuras associadas. Portanto, deve ser entendido que as divulgações não devem ser limitadas aos aspectos específicos divulgadas e que as modificações e outros aspectos se destinam a ser incluídos dentro do escopo das reivindicações anexas. O técnico no assunto reconhecerá muitas variantes e adaptações dos aspectos aqui descritos. Estas variantes e adaptações devem ser incluídas nos ensinamentos desta divulgação e abrangidas pelas reivindicações neste documento.
[0026] Embora termos específicos sejam empregados neste documento, eles são usados apenas em um sentido genérico e descritivo, e não para fins de limitação.
[0027] Como será evidente para um técnico no assunto após a leitura desta divulgação, cada um dos aspectos individuais descritos e ilustrados neste documento tem componentes e características discretos que podem ser facilmente separados ou combinados com as características de qualquer uma dos outros vários aspectos sem se afastar do escopo ou espírito da presente divulgação.
[0028] Qualquer método recitado pode ser realizado na ordem dos eventos recitados ou em qualquer outra ordem que seja logicamente possível. Isto é, a menos que expressamente declarado de outra forma, não se pretende de forma alguma que qualquer método ou aspecto aqui estabelecido seja interpretado como exigindo que suas etapas sejam realizadas em uma ordem específica. Por conseguinte, quando uma reivindicação de método não afirma especificamente nas reivindicações ou descrições que as etapas devem ser limitadas a uma ordem específica, não é pretendido que uma ordem seja inferida, em qualquer aspecto.
Isso se aplica a qualquer possível base não expressa para interpretação, incluindo questões de lógica com relação ao arranjo de etapas ou fluxo operacional, significado simples derivado de organização gramatical ou pontuação, ou o número ou tipo de aspectos descritos no relatório descritivo.
[0029] Todas as publicações aqui mencionadas são incorporadas aqui por referência para divulgar e descrever os métodos e/ou materiais em conexão com os quais as publicações são citadas. As publicações discutidas neste documento são fornecidas apenas para sua divulgação antes da data de depósito do presente pedido. Nada aqui deve ser interpretado como uma admissão de que a presente invenção não tem o direito de anteceder tal publicação em virtude da invenção anterior. Além disso, as datas de publicação fornecidas neste documento podem ser diferentes das datas de publicação reais, o que pode exigir confirmação independente.
[0030] Embora aspectos da presente divulgação possam ser descritos e reivindicados em uma classe estatutária particular, como a classe estatutária do sistema, isto é apenas por conveniência e um técnico no assunto entenderá que cada aspecto da presente divulgação pode ser descrito e reivindicado em qualquer classe estatutária.
[0031] Também deve ser entendido que a terminologia usada neste documento tem a finalidade de descrever apenas aspectos particulares e não se destina a ser limitante. A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado como comumente entendido por algum técnico no assunto ao qual pertencem as composições e métodos divulgados. Será ainda entendido que termos, tais como aqueles definidos em dicionários comumente usados, devem ser interpretados como tendo um significado que seja consistente com seu significado no contexto do relatório descritivo e técnica relevante e não devem ser interpretados em um sentido idealizado ou excessivamente formal, a menos que expressamente definido neste documento.
[0032] Antes de descrever os vários aspectos da presente divulgação, as seguintes definições são fornecidas e devem ser usadas, a menos que indicado de outra forma. Termos adicionais podem ser definidos em outro lugar na presente divulgação.
DEFINIÇÕES
[0033] Conforme usado neste documento, "compreendendo" deve ser interpretado como especificando a presença dos características, números inteiros, etapas ou componentes conforme referidos, mas não impede a presença ou adição de uma ou mais características, números inteiros, etapas ou componentes, ou seus grupos. Além disso, o termo "compreendendo" destina-se a incluir exemplos e aspectos abrangidos pelos termos "consistindo essencialmente em" e "consistindo em". Da mesma forma, o termo "consistindo essencialmente em" destina-se a incluir exemplos abrangidos pelo termo "consistindo em".
[0034] Conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma" e "o", "a" incluem referentes plurais, a menos que o contexto dite claramente o contrário. Assim, por exemplo, referência a "uma micropartícula", "um polímero" ou "um agente terapêutico", incluindo, mas não se limitando a, duas ou mais dessas micropartículas, polímeros ou agentes terapêuticos e similares.
[0035] Deve ser notado que razões, concentrações,
quantidades e outros dados numéricos podem ser expressos aqui em um formato de faixa. Será ainda compreendido que os pontos de extremidade de cada uma das faixas são significativos em relação ao outro ponto de extremidade e independentemente do outro ponto de extremidade. Também é entendido que há uma série de valores divulgados neste documento, e que cada valor também é divulgado neste documento como "cerca de" esse valor particular, além do próprio valor. Por exemplo, se o valor "10" for divulgado, então "cerca de 10" também é divulgado. As faixas podem ser expressas neste documento como de "cerca de" um valor particular e/ou a "cerca de" outro valor particular. Da mesma forma, quando os valores são expressos como aproximações, pelo uso do antecedente "cerca de", será entendido que o valor particular forma um aspecto adicional. Por exemplo, se o valor "cerca de 10" for divulgado, então "10" também é divulgado.
[0036] Quando uma faixa é expressa, um outro aspecto inclui a partir de um valor particular e/ou para outro valor particular. Por exemplo, onde a faixa declarada inclui um ou ambos os limites, faixas excluindo um ou ambos os limites incluídos também estão incluídos na divulgação, por exemplo, a frase "x a y" inclui a faixa de 'x' a 'y' bem como a faixa maior que 'x' e menor que 'y'. A faixa também pode ser expressa como um limite superior, por exemplo, 'cerca de x, y, z ou menos' e deve ser interpretado para incluir as faixas específicas de 'cerca de x', 'cerca de y' e 'cerca de z' também como as faixas de 'menor que x', 'menor que y' e 'menor que z'. Da mesma forma, a frase 'cerca de x, y, z ou maior' deve ser interpretada para incluir as faixas específicas de 'cerca de x', 'cerca de y' e
'cerca de z', bem como as faixas de 'maior que x', 'maior que y' e 'maior que z'. Além disso, a frase “cerca de 'x' a 'y'”, em que 'x' e 'y' são valores numéricos, inclui “cerca de 'x' a cerca de 'y'”.
[0037] Deve ser entendido que tal formato de faixa é usado por conveniência e brevidade e, portanto, deve ser interpretado de uma maneira flexível para incluir não apenas os valores numéricos explicitamente citados como os limites da faixa, mas também para incluir todos os valores numéricos individuais ou subfaixas englobados dentro dessa faixa, como se cada valor numérico e subfaixa fosse explicitamente recitado.
Para ilustrar, uma faixa numérica de "cerca de 0,1% a 5%" deve ser interpretada para incluir não apenas os valores explicitamente recitados de cerca de 0,1% a cerca de 5%, mas também incluir valores individuais (por exemplo, cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3% e cerca de 4%) e as subfaixas (por exemplo, cerca de 0,5% a cerca de 1,1%; cerca de 5% a cerca de 2,4%; cerca de 0,5% a cerca de 3,2%, e cerca de 0,5% a cerca de 4,4% e outras subfaixas possíveis) dentro da faixa indicada.
[0038] Conforme usado neste documento, os termos "cerca de", "aproximado", "em ou cerca de" e "substancialmente" significam que a quantidade ou valor em questão pode ser o valor exato ou um valor que fornece resultados ou efeitos equivalentes conforme recitado no reivindicações ou ensinado neste documento.
Ou seja, é entendido que as quantidades, tamanhos, formulações, parâmetros e outras quantidades e características não são e não precisam ser exatas, mas podem ser aproximadas e/ou maiores ou menores, conforme desejado, refletindo tolerâncias, fatores de conversão, arredondamento, erro de medição e similares, e outros fatores conhecidos pelos técnicos no assunto, de modo que resultados ou efeitos equivalentes sejam obtidos. Em algumas circunstâncias, o valor que fornece resultados ou efeitos equivalentes não pode ser razoavelmente determinado. Em tais casos, é geralmente entendido, como usado neste documento, que "cerca de" e "em ou cerca de" significa o valor nominal indicado ± 10% de variação, a menos que indicado ou inferido de outra forma. Em geral, uma quantidade, tamanho, formulação, parâmetro ou outra quantidade ou característica é "cerca de", "aproximada" ou "em ou cerca de", seja ou não expressamente declarado como tal. É entendido que onde "cerca de", "aproximado" ou "em ou cerca de" é usado antes de um valor quantitativo, o parâmetro também inclui o próprio valor quantitativo específico, a menos que especificamente indicado de outra forma.
[0039] Conforme usado neste documento, "associado com" significa misturado com, disperso dentro, acoplado a, cobrindo ou circundando.
[0040] Conforme usado neste documento, os termos "opcional" ou "opcionalmente" significam que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o referido evento ou circunstância ocorre e casos em que não.
[0041] Conforme usado neste documento, os termos "quantidade eficaz" e "eficaz quantidade" referem-se a uma quantidade que é suficiente para atingir o resultado desejado ou ter um efeito sobre uma condição, distúrbio ou doença indesejável. Por exemplo, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade que é suficiente para atingir o resultado terapêutico desejado ou ter um efeito nos sintomas indesejados, mas geralmente é insuficiente para causar efeitos colaterais adversos. O nível de dose terapeuticamente eficaz específico para qualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo o distúrbio a ser tratado e a gravidade do distúrbio; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração; a via de administração; a taxa de excreção do composto específico usado; a duração do tratamento; drogas usadas em combinação ou coincidentes com o composto específico empregado e fatores similares bem conhecidos nas técnicas médicas. Por exemplo, está bem dentro da técnica no assunto iniciar doses de um composto em níveis mais baixos do que aqueles necessários para atingir o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até que o efeito desejado seja alcançado. Se desejado, a dose diária eficaz pode ser dividida em doses múltiplas para fins de administração.
Consequentemente, as composições de dose única podem conter tais quantidades ou seus submúltiplos para perfazer a dose diária. A dosagem pode ser ajustada pelo médico individual em caso de quaisquer contra-indicações. A dosagem pode variar e pode ser administrada em uma ou mais doses diárias, por um ou vários dias.
As orientações podem ser encontradas na literatura para as dosagens apropriadas para determinadas classes de produtos farmacêuticos. Em vários aspectos adicionais, uma preparação pode ser administrada em uma "quantidade profilaticamente eficaz"; ou seja, uma quantidade eficaz para a prevenção de uma doença ou condição.
[0042] É ainda entendido que o termo "quantidade terapeuticamente eficaz", conforme usado em referência às composições e métodos de liberação de fármaco divulgadas, refere-se ao nível ou quantidade de uma composição divulgada que compreende um agente terapêutico necessário para tratar uma condição clínica divulgada, como uma condição ocular, ou reduzir ou prevenir lesão ou dano sem causar efeitos colaterais negativos ou adversos significativos para o olho ou uma região do olho, ou tratar um câncer com efeitos colaterais aceitáveis para o paciente.
[0043] As composições de liberação de fármaco divulgadas, quando usadas para administração intraocular, foram desenvolvidas de modo que possam liberar cargas de fármaco ao longo de vários períodos de tempo. Esses sistemas, os quais quando colocados no olho de um paciente, como o vítreo de um olho, fornecem níveis terapêuticos de um agente terapêutico de macromolécula por longos períodos de tempo (por exemplo, por cerca de uma semana ou mais). Em certos aspectos, o agente terapêutico de macromolécula é uma proteína recombinante, proteína purificada, anticorpo, ácido nucleico (tal como um DMA recombinante, RNA. siRNA e similares), selecionados do grupo que consiste em anti-angiogênese, tratamento de hemorragia ocular, anti-inflamatório não esteroidal, inibidor do fator de crescimento (por exemplo, VEGF), fator de crescimento, citocinas e antibióticos. As composições de liberação de fármaco divulgadas podem ser eficazes no tratamento de condições oculares, tais como condições oculares posteriores, como glaucoma e neovascularização, e geralmente melhorando ou mantendo a visão em um olho.
[0044] O termo "tratar", "tratando" ou "tratamento", conforme usado neste documento, refere-se à redução, ou resolução, ou prevenção de uma condição clínica divulgada, como uma condição ocular, lesão ou dano ocular ou para promover a cura de tecido ocular ferido ou danificado ou um câncer.
[0045] Conforme usado neste documento, um "agente terapêutico" refere-se a um ou mais agentes terapêuticos, ingredientes ativos ou substâncias que podem ser usados para tratar uma condição médica do olho ou um câncer. O componente terapêutico é normalmente distribuído de forma homogênea ao longo das composições de liberação de fármaco divulgadas. Os agentes terapêuticos são normalmente oftalmicamente aceitáveis e são fornecidos em uma forma que não causa reações adversas quando o implante é colocado em um olho. Conforme discutido neste documento, os agentes terapêuticos podem ser liberados das composições de liberação de fármaco divulgadas em uma forma biologicamente ativa. Por exemplo, os agentes terapêuticos podem reter sua estrutura tridimensional quando liberados do sistema para um olho.
[0046] É ainda entendido que, tal como aqui usado, os termos "agente terapêutico" incluem qualquer composto ou composição de matéria biologicamente ativo sintético ou de ocorrência natural que, quando administrado a um organismo (animal humano ou não humano), induz um desejado farmacológico, imunogênico e/ou efeito fisiológico por ação local e/ou sistêmica. O termo, portanto, abrange aqueles compostos ou produtos químicos tradicionalmente considerados como fármacos,
vacinas e biofármacos, incluindo moléculas como proteínas,
peptídeos, hormônios, ácidos nucléicos, construções de genes e similares.
Exemplos de agentes terapêuticos são descritos em referências da literatura bem conhecidas, como o Merck Index
(14ª edição), o Physicians' Desk Reference (64ª edição) e The
Pharmacological Basis of Therapeutics (12ª edição), e incluem,
sem limitação, medicamentos; vitaminas; suplementos minerais;
substâncias usadas para o tratamento, prevenção, diagnóstico,
cura ou mitigação de uma doença ou enfermidade; substâncias que afetam a estrutura ou função do corpo, ou pró-fármacos, que se tornam biologicamente ativos ou mais ativos após serem colocadas em um ambiente fisiológico.
Por exemplo, o termo "agente terapêutico" inclui compostos ou composições para uso em todas as principais áreas terapêuticas, incluindo, mas não se limitando a, adjuvantes; anti-infecciosos, como antibióticos e agentes antivirais; analgésicos e combinações de analgésicos, anoréxicos, agentes anti-inflamatórios, antiepilépticos,
anestésicos locais e gerais, hipnóticos, sedativos, agentes antipsicóticos, agentes neurolépticos, antidepressivos,
ansiolíticos, antagonistas, agentes bloqueadores de neurônios,
agentes anticolinérgicos e colinomiméticos, agentes antimuscarínicos e muscarínicos, antiadrenérgicos,
antiarrítmicos, agentes anti-hipertensivos, hormônios e nutrientes, antiartríticos, agentes antiasmáticos,
anticonvulsivantes, anti-histamínicos, antinauseantes,
antineoplásicos, antipruriginosos, antipiréticos; antiespasmódicos, preparações cardiovasculares (incluindo bloqueadores dos canais de cálcio, beta-bloqueadores, beta- agonistas e antiarrítmicos), anti-hipertensivos, diuréticos, vasodilatadores; estimulantes do sistema nervoso central; preparações de tosse e resfriados; descongestionantes; diagnósticos; hormônios; estimulantes do crescimento ósseo e inibidores da reabsorção óssea; imunossupressores; relaxantes musculares; psicoestimulantes; sedativos; tranquilizantes; proteínas, péptidos e seus fragmentos (de ocorrência natural, sintetizados quimicamente ou produzidos de forma recombinante); e moléculas de ácido nucleico (formas poliméricas de dois ou mais nucleotídeos, ribonucleotídeos (RNA) ou desoxirribonucleotídeos (DNA), incluindo moléculas de fita simples e dupla, construções de genes, vetores de expressão, moléculas antisense e similares), moléculas pequenas (por exemplo, doxorrubicina) e outras macromoléculas biologicamente ativas, como, por exemplo, proteínas e enzimas. O agente pode ser um agente biologicamente ativo usado em aplicações médicas, incluindo veterinárias, e na agricultura, como em plantas, assim como em outras áreas. O termo agente terapêutico também inclui, sem limitação, medicamentos; vitaminas; suplementos minerais; substâncias usadas para o tratamento, prevenção, diagnóstico, cura ou mitigação de doenças ou enfermidades; ou substâncias que afetam a estrutura ou função do corpo; ou pró-fármacos, que se tornam biologicamente ativas ou mais ativas após terem sido colocadas em um ambiente fisiológico predeterminado.
[0047] Conforme usado neste documento, uma "composição de liberação de fármaco intraocular" refere-se a uma composição que é estruturada, dimensionada ou configurada de outra forma para ser colocada em um olho. As composições de liberação de fármaco divulgadas são geralmente biocompatíveis com as condições fisiológicas de um olho e não causam efeitos colaterais adversos inaceitáveis ou indesejáveis. As composições de liberação de fármaco divulgadas podem ser colocadas em um olho sem perturbar a visão do olho. O presente sistema de liberação de fármaco compreende uma pluralidade de nanopartículas.
[0048] Tal como aqui usado, uma "região ocular" ou "local ocular" refere-se geralmente a qualquer área do globo ocular, incluindo o segmento anterior e posterior do olho, e que geralmente inclui, mas é limitado quente a quaisquer tecidos funcionais ou estruturais (por exemplo, para visão) encontrados no globo ocular, ou tecidos ou camadas celulares que revestem parcial ou completamente o interior ou exterior do globo ocular.
Exemplos específicos de áreas do globo ocular em uma região ocular incluem a câmara anterior, a câmara posterior, a cavidade vítrea, a coróide, o espaço supracoroidal, o espaço sub- retiniano, a conjuntiva, o espaço subconjuntival, o espaço episcleral, o espaço intracorneano, o espaço epicorneal, a esclera, a pars plana, as regiões avasculares induzidas cirurgicamente, a mácula e a retina.
[0049] Tal como aqui usado, uma “condição ocular” é uma doença, enfermidade ou condição que afeta ou envolve o olho ou uma das partes ou regiões do olho. Em termos gerais, o olho inclui o globo ocular e os tecidos e fluidos que constituem o globo ocular, os músculos perioculares (como os músculos oblíquo e reto) e a porção do nervo óptico que está dentro ou adjacente ao globo ocular.
[0050] Uma condição ocular anterior é uma doença, enfermidade ou condição que afeta ou envolve uma região ou local ocular anterior (ou seja, a frente do olho), como um músculo periocular, uma pálpebra ou um tecido ou fluido do globo ocular localizado anteriormente para a parede posterior da cápsula do cristalino ou músculos ciliares. Assim, uma condição ocular anterior afeta ou envolve principalmente a conjuntiva, a córnea, a câmara anterior, a íris; a câmara posterior (atrás da íris, mas na frente da parede posterior da cápsula do cristalino), o cristalino ou a cápsula do cristalino e os vasos sanguíneos e nervos que vascularizam ou inervam uma região ou local ocular anterior.
[0051] Assim, uma condição ocular anterior pode incluir uma doença, enfermidade ou condição, como por exemplo, afacia; pseudofacia; astigmatismo; blefarospasmo; catarata; doenças conjuntivais; conjuntivite; doenças da córnea; úlcera da córnea; síndromes de olho seco; doenças das pálpebras; doenças do aparelho lacrimal; obstrução do ducto lacrimal; miopia; presbiopia; distúrbios da pupila; distúrbios refrativos e estrabismo. O glaucoma também pode ser considerado uma condição ocular anterior porque o objetivo clínico do tratamento do glaucoma pode ser reduzir a hipertensão do fluido aquoso na câmara anterior do olho (ou seja, reduzir a pressão intraocular).
[0052] Uma condição ocular posterior é uma doença, enfermidade ou condição que afeta principalmente ou envolve uma região ou local ocular posterior, como a coróide ou esclera (em uma posição posterior a um plano através da parede posterior da cápsula do cristalino), vítreo, câmara vítrea, retina, epitélio pigmentado da retina, membrana de Bruch, nervo óptico (ou seja, o disco óptico) e vasos sanguíneos e nervos que vascularizam ou inervam uma região ou local ocular posterior.
[0053] Assim, uma condição ocular posterior pode incluir uma doença, enfermidade ou condição, como, por exemplo, neurorretinopatia macular aguda; doença de Behçet; neovascularização coroidal; uveíte diabética; histoplasmose; infecções, como infecções causadas por fungos ou vírus; degeneração macular, tal como degeneração macular aguda, degeneração macular não exsudativa relacionada à idade e degeneração macular exsudativa relacionada à idade; edema, como edema macular, edema macular cistóide e edema macular diabético; coroidite multifocal; trauma ocular que afeta um local ou localização ocular posterior; tumores oculares; distúrbios retinais, tais como oclusão da veia central da retina, retinopatia diabética (incluindo retinopatia diabética proliferativa), vitreorretinopatia proliferativa (PVR), doença arterial oclusiva da retina, descolamento da retina, doença da retina uveítica; oftalmia simpática; síndrome de Vogt Koyanagi- Harada (VKH); difusão uveal; uma condição ocular posterior causada ou influenciada por um tratamento com laser ocular; condições oculares posteriores causadas ou influenciadas por uma terapia fotodinâmica, fotocoagulação, retinopatia por radiação, distúrbios da membrana epirretiniana, oclusão da veia retiniana do ramo, neuropatia óptica isquêmica anterior, disfunção retinal diabética não retinopatia, retinite pigmentosa e glaucoma. O glaucoma pode ser considerado uma condição ocular posterior porque o objetivo terapêutico é prevenir a perda ou reduzir a ocorrência de perda de visão devido a danos ou perda de células da retina ou células do nervo óptico (ou seja, neuroproteção).
[0054] Conforme usado neste documento, o termo "fármacos contra o câncer" refere-se a agentes químicos e biológicos convencionais e bem conhecidos (ou seja, não celulares) usados para tratar o câncer e às vezes é referido como "terapia convencional" ou "tratamento convencional". Essa terapia convencional inclui, mas não está limitada a, quimioterapia usando produtos químicos antitumorais, terapia de radiação, terapia hormonal e similares, bem como suas combinações. O termo também pode incluir anticorpos e seus fragmentos que são úteis para tratar ou prevenir câncer ou tumores.
[0055] O termo "polímero biodegradável" refere-se a um polímero ou polímeros que se degradam in vivo, e em que a erosão do polímero ou polímeros ao longo do tempo ocorre simultaneamente ou subsequentemente à liberação do agente terapêutico. Os termos "biodegradável" e "bioerodível" são equivalentes e são usados de forma intercambiável neste documento. Um polímero biodegradável pode ser um homopolímero, um copolímero ou um polímero compreendendo mais de duas unidades poliméricas diferentes.
[0056] Conforme usado neste documento, "kit" significa uma coleção de pelo menos dois componentes que constituem o kit.
Juntos, os componentes constituem uma unidade funcional para um determinado propósito. Componentes de elementos individuais podem ser fisicamente embalados juntos ou separadamente. Por exemplo, um kit que compreende uma instrução para usar o kit pode ou não incluir fisicamente a instrução com outros componentes de elementos individuais. Em vez disso, a instrução pode ser fornecida como um componente de membro separado, em formato de papel ou eletrônico, que pode ser fornecido em um dispositivo de memória legível por computador ou baixado de um site da Internet, ou como uma apresentação gravada.
[0057] Conforme usado neste documento, "instrução(ões)" significa documentos que descrevem materiais ou metodologias relevantes pertencentes a um kit. Esses materiais podem incluir qualquer combinação do seguinte: informações básicas, lista de componentes e suas informações de disponibilidade (informações de compra, etc.), protocolos breves ou detalhados para usar o kit, resolução de problemas, referências, suporte técnico e quaisquer outros documentos relacionados. As instruções podem ser fornecidas com o kit ou como um componente de elemento separado, em formato de papel ou eletrônico, que pode ser fornecido em um dispositivo de memória legível por computador ou baixado de um site da Internet, ou como uma apresentação gravada. As instruções podem incluir um ou vários documentos e devem incluir atualizações futuras.
[0058] A menos que especificado de outra forma, as temperaturas aqui referidas são baseadas na pressão atmosférica (ou seja, uma atmosfera).
[0059] Em vários aspectos, a presente divulgação refere-se a sistemas de liberação de fármaco de liberação controlada compreendendo micropartículas compreendendo as composições divulgadas. Os sistemas de liberação de fármaco de liberação controlada divulgados são capazes de tratar uma variedade de doenças oculares e, em vários aspectos, os sistemas de liberação de fármaco divulgados podem ser administrados por injeção intravítrea. Os sistemas de liberação de fármaco divulgados podem ser usados para tratar doenças da retina, incluindo glaucoma.
COMPOSIÇÕES DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACO
[0060] As composições de liberação de fármaco divulgadas compreendem um núcleo de quitosana preparado conforme descrito aqui abaixo. É entendido que a referência a um "núcleo de quitosana" inclui um núcleo de quitosana sem (ou substancialmente livre dele) um ou mais agentes terapêuticos (por exemplo, útil como um material de controle) e um núcleo de quitosana compreendendo um ou mais agentes terapêuticos. As composições de liberação de fármaco compreendem ainda partículas que compreendem um núcleo de quitosana com um ou mais agentes terapêuticos, compreendendo ainda um material de invólucro que abrange no todo ou em parte, incluindo substancialmente englobando o núcleo de quitosana.
[0061] São divulgadas composições de liberação de fármaco compreendendo partículas tendo: um componente central compreendendo um agente terapêutico e um primeiro polímero tendo uma carga líquida positiva em condições fisiológicas; uma camada de invólucro compreendendo um segundo polímero que é biodegradável em condições fisiológicas.
[0062] Em alguns aspectos, um primeiro polímero pode compreender uma quitosana, uma polietilenimina, uma protamina, uma polipropilenimina, uma poli-L-lisina, uma poli-L-arginina, uma poli-D-lisina, uma poli-D-arginina, seus derivados e suas combinações.
[0063] Em alguns casos, o primeiro polímero compreende uma quitosana ou seu derivado. O quitosano na composição de administração de fármaco divulgada pode ter um grau de desacetilação de cerca de 60% a cerca de 90%; um grau de desacetilação de pelo menos cerca de 70%; um grau de desacetilação de pelo menos cerca de 75%; um grau de desacetilação de pelo menos cerca de 80%; ou uma faixa de grau de desacetilação englobada por qualquer um dos valores anteriores; ou qualquer combinação dos valores anteriores.
[0064] Em vários aspectos, o primeiro polímero tem um peso molecular de cerca de 50.000 Da a cerca de 500.000 Da; um peso molecular de cerca de 100.000 Da a cerca de 500.000 Da; um peso molecular de cerca de 100.000 Da a cerca de 400.000 Da; um peso molecular de cerca de 200.000 Da a cerca de 400.000 Da; um peso molecular de cerca de 300.000 Da a cerca de 400.000 Da; um peso molecular de cerca de 310.000 Da a cerca de 375.000 Da; uma subfaixa de peso molecular dentro de qualquer uma das faixas anteriores; ou um peso molecular ou combinação de pesos moleculares dentro de qualquer uma das faixas anteriores.
[0065] Em alguns aspectos, o segundo polímero compreende um poli(ε-caprolactona) (PCL), um ácido poliláctico (PLA), um ácido poliglicólico (PGA), um poli-lactídeo-co- glicolídeo (PLGA), um poliéster, um poli(orto éster), um poli(fosfazina), um poli(éster de fosfato), uma gelatina, um colágeno, um polietilenoglicol (PEG), seus derivados e suas combinações. Em outros aspectos, o segundo polímero pode ser um polímero biocompatível adequado, tal como poli (lactídeo-co- glicolídeo) (PLGA), poli caprolactona (PCL), poli (ácido láctico) (PLA), poli (ácido glicólico) (PGA), polietilenoglicol, polissorbato, poli (ε-caprolactona-co-etileno fosfato de etileno) (PCLEEP), álcool polivinílico (PVA) e suas combinações.
Em certos aspectos, o material do invólucro compreende um polímero biocompatível selecionado a partir de poli (lactídeo- co-glicolídeo) (PLGA), poli caprolactona (PCL), poli (ácido lático) (PLA), poli (ácido glicólico) (PGA), e suas combinações.
Em um outro aspecto, o material de invólucro compreende um polímero biocompatível selecionado de poli (lactídeo-co- glicolídeo) (PLGA), poli caprolactona (PCL), poli (ácido lático) (PLA) e suas combinações. Ainda em um aspecto adicional, o material do invólucro compreende poli (lactídeo-co-glicolídeo) (PLGA). Ainda em um aspecto adicional, o material de invóluco compreende poli caprolactona (PCL). Ainda em um aspecto adicional, o material de invólucro compreende poli (ácido lático) (PLA).
[0066] Em vários aspectos, a composição de liberação de fármaco divulgada compreende partículas que são nanopartículas, micropartículas e suas combinações. A faixa de tamanho de partícula para a composição de administração de fármaco divulgada pode ser uma faixa de tamanho de cerca de 50 nm a cerca de 1 µm; cerca de 50 nm a cerca de 100 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 1 µm a cerca de 50 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 5 µm a cerca de 20 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 1 µm a cerca de 15 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 2 µm a cerca de 15 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 3 µm a cerca de 15 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 4 µm a cerca de 15 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 5 µm a cerca de 15 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 6 µm a cerca de 15 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 7 µm a cerca de 15 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 8 µm a cerca de 15 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 9 µm a cerca de 15 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 10 µm a cerca de 15 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 11 µm a cerca de 15 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 12 µm a cerca de 15 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 13 µm a cerca de 15 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 14 µm a cerca de 15 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 1 µm a cerca de 16 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 2 µm a cerca de 16 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 3 µm a cerca de 16 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 4 µm a cerca de 16 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 5 µm a cerca de 16 µme; uma faixa de tamanho de cerca de 6 µm a cerca de 16 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 7 µm a cerca de 16 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 8 µm a cerca de 16 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 9 µm a cerca de 16 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 10 µm a cerca de 16 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 11 µm a cerca de 16 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 12 µm a cerca de 16 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 13 µm a cerca de 16 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 14 µm a cerca de 16 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 15 µm a cerca de 16 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 16 µm a cerca de 16 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 17 µm a cerca de 16 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 18 µm a cerca de 16 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 19 µm a cerca de 16 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 1 µm a cerca de 17 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 2 µm a cerca de 17 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 3 µm a cerca de 17 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 4 µm a cerca de 17 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 5 µm a cerca de 17 µme; uma faixa de tamanho de cerca de 6 µm a cerca de 17 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 7 µm a cerca de 17 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 8 µm a cerca de 17 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 9 µm a cerca de 17 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 10 µm a cerca de 17 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 11 µm a cerca de 17 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 12 µm a cerca de 17 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 13 µm a cerca de 17 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 14 µm a cerca de 17 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 15 µm a cerca de 17 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 16 µm a cerca de 17 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 17 µm a cerca de 17 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 18 µm a cerca de 17 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 19 µm a cerca de 17 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 1 µm a cerca de 18 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 2 µm a cerca de 18 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 3 µm a cerca de 18 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 4 µm a cerca de 18 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 5 µm a cerca de 18 µme; uma faixa de tamanho de cerca de 6 µm a cerca de 18 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 7 µm a cerca de 18 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 8 µm a cerca de 18 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 9 µm a cerca de 18 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 10 µm a cerca de 18 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 11 µm a cerca de 18 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 12 µm a cerca de 18 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 13 µm a cerca de 18 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 14 µm a cerca de 18 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 15 µm a cerca de 18 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 16 µm a cerca de 18 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 17 µm a cerca de 18 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 18 µm a cerca de 18 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 19 µm a cerca de 18 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 1 µm a cerca de 19 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 2 µm a cerca de
19 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 3 µm a cerca de 19 µm;
uma faixa de tamanho de cerca de 4 µm a cerca de 19 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 5 µm a cerca de 19 µme; uma faixa de tamanho de cerca de 6 µm a cerca de 19 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 7 µm a cerca de 19 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 8 µm a cerca de 19 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 9 µm a cerca de 19 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 10 µm a cerca de 19 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 11 µm a cerca de 19 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 12 µm a cerca de 19 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 13 µm a cerca de 19 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 14 µm a cerca de 19 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 15 µm a cerca de 19 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 16 µm a cerca de 19 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 17 µm a cerca de 19 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 18 µm a cerca de 19 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 19 µm a cerca de 19 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 1 µm a cerca de
20 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 2 µm a cerca de 20 µm;
uma faixa de tamanho de cerca de 3 µm a cerca de 20 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 4 µm a cerca de 20 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 5 µm a cerca de 20 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 6 µm a cerca de 20 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 7 µm a cerca de 20 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 8 µm a cerca de 20 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 9 µm a cerca de 20 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 10 µm a cerca de 20 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 11 µm a cerca de 20 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 12 µm a cerca de 20 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 13 µm a cerca de 20 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 14 µm a cerca de 20 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 15 µm a cerca de 20 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 16 µm a cerca de 20 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 17 µm a cerca de 20 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 18 µm a cerca de 20 µm; uma faixa de tamanho de cerca de 19 µm a cerca de 20 µm; uma subfaixa de tamanho dentro de qualquer uma das faixas anteriores; ou um tamanho ou combinação de tamanhos dentro de qualquer uma das faixas anteriores.
[0067] Em vários aspectos, a composição de liberação de fármaco divulgada compreende partículas que são essencialmente esféricas, esferóides, elipsóides ou suas combinações
[0068] Em alguns aspectos, a composição de liberação de fármaco divulgada compreende partículas com uma faixa de tamanho de cerca de 50 nm a cerca de 100 µm e uma camada de invólucro com uma espessura de cerca de 10 nm a cerca de 1 µm; partículas com uma faixa de tamanho de cerca de 50 nm a cerca de 100 µm e uma camada de invólucro com uma espessura de cerca de 10 nm a cerca de 1 µm; partículas com uma faixa de tamanho de cerca de 1 µm a cerca de 50 µm e uma camada de invólucro com uma espessura de cerca de 10 nm a cerca de 1 µm; partículas com uma faixa de tamanho de cerca de 5 µm a cerca de 20 µm e uma camada de invólucro com uma espessura de cerca de 10 nm a cerca de 1 µm; as partículas têm uma gama de tamanhos de cerca de 50 nm a cerca de 1 µm e uma camada de invólucro com uma espessura de cerca de 10 nm a cerca de 1 µm.
[0069] Em vários aspectos, a composição de liberação de fármaco divulgada compreende partículas com uma camada de invólucro tendo uma espessura de cerca de 100 nm a cerca de 5 µm; cerca de 200 nm a cerca de 5 µm; cerca de 300 nm a cerca de
5 µm; cerca de 400 nm a cerca de 5 µm; cerca de 500 nm a cerca de 5 µm; cerca de 600 nm a cerca de 5 µm; cerca de 700 nm a cerca de 5 µm; cerca de 800 nm a cerca de 5 µm; cerca de 900 nm a cerca de 5 µm; cerca de 1 µm a cerca de 5 µm; cerca de 1,1 µm a cerca de 5 µm; cerca de 1,2 µm a cerca de 5 µm; cerca de 1,3 µm a cerca de 5 µm; cerca de 1,4 µm a cerca de 5 µm; cerca de 1,5 µm a cerca de 5 µm; cerca de 1,6 µm a cerca de 5 µm; cerca de 1,7 µm a cerca de 5 µm; cerca de 1,8 µm a cerca de 5 µm; cerca de 1,9 µm a cerca de 5 µm; cerca de 2 µm a cerca de 5 µm; cerca de 1,1 µm a cerca de 4 µm; cerca de 1,2 µm a cerca de 4 µm; cerca de 1,3 µm a cerca de 4 µm; cerca de 1,4 µm a cerca de 4 µm; cerca de 1,5 µm a cerca de 4 µm; cerca de 1,6 µm a cerca de 4 µm; cerca de 1,7 µm a cerca de 4 µm; cerca de 1,8 µm a cerca de 4 µm; cerca de 1,9 µm a cerca de 4 µm; cerca de 2 µm a cerca de 4 µm; cerca de 1,1 µm a cerca de 4,5 µm; cerca de 1,2 µm a cerca de 4,5 µm; cerca de 1,3 µm a cerca de 4,5 µm; cerca de 1,4 µm a cerca de 4,5 µm; cerca de 1,5 µm a cerca de 4,5 µm; cerca de 1,6 µm a cerca de 4,5 µm; cerca de 1,7 µm a cerca de 4,5 µm; cerca de 1,8 µm a cerca de 4,5 µm;
cerca de 1,9 µm a cerca de 4,5 µm; cerca de 2 µm a cerca de 4,5 µm; cerca de 1,1 µm a cerca de 3 µm; cerca de 1,2 µm a cerca de
3 µm; cerca de 1,3 µm a cerca de 3 µm; cerca de 1,4 µm a cerca de 3 µm; cerca de 1,5 µm a cerca de 3 µm; cerca de 1,6 µm a cerca de 3 µm; cerca de 1,7 µm a cerca de 3 µm; cerca de 1,8 µm a cerca de 3 µm; cerca de 1,9 µm a cerca de 3 µm; cerca de 2 µm a cerca de 3 µm; cerca de 1,1 µm a cerca de 3,5 µm; cerca de 1,2 µm a cerca de 3,5 µm; cerca de 1,3 µm a cerca de 3,5 µm; cerca de 1,4 µm a cerca de 3,5 µm; cerca de 1,5 µm a cerca de 3,5 µm; cerca de 1,5 µm a cerca de 3,5 µm; cerca de 1,6 µm a cerca de 3,5 µm; cerca de 1,7 µm a cerca de 3,5 µm; cerca de 1,8 µm a cerca de 3,5 µm; cerca de 1,9 µm a cerca de 3,5 µm; cerca de 2 µm a cerca de 3,5 µm; cerca de 1,1 µm a cerca de 2 µm; cerca de 1,2 µm a cerca de 2 µm; cerca de 1,3 µm a cerca de 2 µm; cerca de 1,4 µm a cerca de 2 µm; cerca de 1,5 µm a cerca de 2 µm; cerca de 1,6 µm a cerca de 2 µm; cerca de 1,7 µm a cerca de 2 µm; cerca de 1,8 µm a cerca de 2 µm; cerca de 1,9 µm a cerca de 2 µm; cerca de 1,1 µm a cerca de 2,5 µm; cerca de 1,2 µm a cerca de 2,5 µm; cerca de 1,3 µm a cerca de 2,5 µm; cerca de 1,4 µm a cerca de 2,5 µm; cerca de 1,5 µm a cerca de 2,5 µm; cerca de 1,5 µm a cerca de 2,5 µm; cerca de 1,6 µm a cerca de 2,5 µm; cerca de 1,7 µm a cerca de 2,5 µm; cerca de 1,8 µm a cerca de 2,5 µm; cerca de 1,9 µm a cerca de 2,5 µm; cerca de 2 µm a cerca de 2,5 µm; uma faixa de camada de invólucro que é uma subfaixa de qualquer uma das faixas anteriores; ou uma espessura de camada de invólucro que é um valor dentro de qualquer uma das faixas anteriores.
[0070] Em vários aspectos, a composição de liberação de fármaco divulgada tem uma camada de invólucro que compreende cerca de 0,1% em peso a cerca de 25% em peso com base no peso total do primeiro polímero e do segundo polímero; cerca de 0,1% em peso a cerca de 10% em peso com base no peso total do primeiro polímero e do segundo polímero; cerca de 0,1% em peso a cerca de 5% em peso com base no peso total do primeiro polímero e do segundo polímero; cerca de 75% em peso a cerca de 99,9% em peso com base no peso total do primeiro polímero e do segundo polímero; cerca de 90% em peso a cerca de 99,9% em peso com base no peso total do primeiro polímero e do segundo polímero; cerca de 95% em peso a cerca de 99,9% em peso com base no peso total do primeiro polímero e do segundo polímero.
[0071] Em vários aspectos, o agente terapêutico está presente na composição de distribuição de fármaco divulgada em uma quantidade de cerca de 0,1% em peso a cerca de 75% em peso com base no peso total do primeiro polímero, do segundo polímero e do agente terapêutico; cerca de 30% em peso a cerca de 60% em peso com base no peso total do primeiro polímero, do segundo polímero e do agente terapêutico; cerca de 45% em peso a cerca de 55% em peso com base no peso total do primeiro polímero, do segundo polímero e do agente terapêutico.
[0072] Em alguns aspectos, o agente terapêutico está presente na composição de liberação de fármaco divulgada em uma quantidade (em µg de agente terapêutico por mg da composição de liberação de fármaco divulgada) de cerca de 10, cerca de 20, cerca de 30, cerca de 35, cerca de 40, cerca de 45, cerca de 50, cerca de 55, cerca de 60, cerca de 65, cerca de 70, cerca de 75, cerca de 80, cerca de 85, cerca de 90, cerca de 95, cerca de 100, cerca de 110, cerca de 120, cerca de 130, cerca de 135, cerca de 140, cerca de 145, cerca de 150, cerca de 155, cerca de 160, cerca de 165, cerca de 170, cerca de 175, cerca de 180, cerca de 185, cerca de 190, cerca de 195, cerca de 200, cerca de 210, cerca de 220, cerca de 230, cerca de 235, cerca de 240, cerca de 245, cerca de 250, cerca de 255, cerca de 260, cerca de
265, cerca de 270, cerca de 275, cerca de 280, cerca de 285, cerca de 290, cerca de 295, cerca de 300, cerca de 310, cerca de 320, cerca de 330, cerca de 335, cerca de 340, cerca de 345, cerca de 350, cerca de 355, cerca de 360, cerca de 365, cerca de 370, cerca de 375, cerca de 380, cerca de 385, cerca de 390, cerca de 395, cerca de 400, cerca de 410, cerca de 420, cerca de 430, cerca de 435, cerca de 440, cerca de 445, cerca de 450, cerca de 455, cerca de 460, cerca de 465, cerca de 470, cerca de 475, cerca de 480, cerca de 485, cerca de 490, cerca de 495, cerca de 500; ou uma faixa de quantidades do agente terapêutico (em µg de agente terapêutico por mg da composição de administração de fármaco divulgada) delimitada por quaisquer dois dos valores anteriores; ou qualquer combinação dos valores anteriores.
[0073] Em vários aspectos, as composições de liberação de fármaco divulgadas têm uma carga superficial medida como um potencial zeta a pH 7,4 tem um valor de cerca de -25 mV a cerca de 25 mV; cerca de -20 mV a cerca de 20 mV; cerca de -15 mV a cerca de 15 mV; cerca de -10 mV a cerca de 10 mV; cerca de - 7,5 mV a cerca de 7,5 mV; cerca de -5 mV a cerca de 5 mV; cerca de -4 mV a cerca de 4 mV; cerca de -3 mV a cerca de 3 mV; cerca de -2 mV a cerca de 2 mV; cerca de -1 mV a cerca de 1 mV; cerca de -0,5 mV a cerca de 0,5 mV; uma faixa de potencial zeta que é uma subfaixa de qualquer uma das faixas anteriores; ou qualquer valor potencial zeta ou combinação de valores dentro das faixas anteriores.
[0074] Em vários aspectos, as composições de liberação de fármaco divulgadas liberam uma quantidade de fármaco
(liberação percentual com base na quantidade de fármaco inicialmente presente) após 30 dias em solução salina tamponada com fosfato a pH 7,4 de cerca de 1% a cerca de 75; cerca de 5% a cerca de 50%; cerca de 5% a cerca de 40%; cerca de 5% a cerca de 30%; cerca de 5% a cerca de 20%; cerca de 5% a cerca de 10%; uma faixa de liberação que é uma subfaixa dentro de qualquer uma das faixas anteriores; ou uma liberação percentual ou combinação de valores percentuais de liberação que estão dentro de qualquer uma das faixas anteriores.
[0075] Em vários aspectos, a liberação de composições de liberação de fármaco divulgadas tem uma quantidade de fármaco liberada (com base na quantidade de fármaco inicialmente presente e cinética de liberação para liberação após 30 dias em solução salina tamponada com fosfato em pH 7,4) de cerca de 3 meses a cerca de 12 meses; cerca de 3 meses a cerca de 9 meses; cerca de 3 meses a cerca de 6 meses; cerca de 6 meses a cerca de 9 meses; cerca de 6 meses a cerca de 12 meses; de pelo menos cerca de 1 mês; de pelo menos cerca de 3 meses; de pelo menos cerca de 6 meses; de pelo menos cerca de 9 meses; a 1/2 para a subfaixa da quantidade de fármaco liberada dentro de qualquer uma das faixas anteriores; ou um valor ou combinação de valores para t 1/2 para a quantidade de fármaco liberada que está dentro de qualquer uma das faixas anteriores.
[0076] Em vários aspectos, o agente terapêutico tem uma carga líquida negativa em pH 7,4.
[0077] Uma variedade de agentes terapêuticos pode ser usada com as composições de liberação de fármaco divulgadas, incluindo agentes terapêuticos úteis para o tratamento de uma doença ocular ou um câncer. Em alguns aspectos, as composições de liberação de fármaco divulgadas compreendem um agente terapêutico anti-VEGF, tal como, mas não limitado a, bevacizumabe, ranibizumabe, lapatinibe, sunitinibe, sorafenibe, axitinibe, pazopanibe, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas combinações. Em aspectos particulares, as composições de liberação de fármaco divulgadas compreendem bevacizumabe, ranibizumabe, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas combinações. Em um aspecto adicional, as composições de liberação de fármaco divulgadas compreendem bevacizumab. Em ainda um aspecto adicional, as composições de liberação de fármaco divulgadas compreendem ranibizumab. Em alguns aspectos, o anti-VEGF terapêutico pode ser selecionado a partir de lapatinib, sunitinib, sorafenib, axitinib, pazopanib, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas combinações.
[0078] Em vários aspectos, o material de invólucro pode ser um polímero biocompatível adequado, tal como poli (lactídeo- co-glicolídeo) (PLGA), poli caprolactona (PCL), poli (ácido láctico) (PLA), poli (ácido glicólico) (PGA), polietilenoglicol, polissorbato, poli (ε-caprolactona-co-etileno fosfato de etileno) (PCLEEP), álcool polivinílico (PVA) e suas combinações.
Em certos aspectos, o material do invólucro compreende um polímero biocompatível selecionado a partir de poli (lactídeo- co-glicolídeo) (PLGA), poli caprolactona (PCL), poli (ácido lático) (PLA), poli (ácido glicólico) (PGA), e suas combinações.
Em um outro aspecto, o material de invólucro compreende um polímero biocompatível selecionado de poli (lactídeo-co- glicolídeo) (PLGA), poli caprolactona (PCL), poli (ácido lático)
(PLA) e suas combinações. Ainda em um aspecto adicional, o material do invólucro compreende poli (lactídeo-co-glicolídeo) (PLGA). Ainda em um aspecto adicional, o material de invóluco compreende poli caprolactona (PCL). Ainda em um aspecto adicional, o material de invólucro compreende poli (ácido lático) (PLA).
[0079] Em alguns aspectos, as composições de liberação de fármaco divulgadas são de um tamanho de partícula tal que podem ser injetadas através de uma agulha de calibre 31.
Consequentemente, em tais casos, o tamanho da micropartícula deve ser inferior a cerca de 30 µm de diâmetro. No entanto, se as composições de liberação de fármaco divulgadas forem muito pequenas, a capacidade de carga de fármaco diminuirá para uma quantidade clinicamente menos útil. Por conseguinte, a faixa de tamanho da composição de liberação de fármaco divulgada para injeção através de uma agulha de calibre 31 pode ser de cerca de 10 µm a cerca de 30 µm de diâmetro. Nesses casos, pode ser útil ter um material de invólucro, como PCL, com uma espessura de cerca de 1 a 2 µm. Em alguns aspectos, as composições de liberação de fármaco divulgadas têm uma faixa de % em peso de núcleo na partícula de invólucro central quando as composições de liberação de fármaco divulgadas têm uma faixa de tamanho de cerca de 10 µm a cerca de 20 µm de diâmetro de cerca de 70% em peso a cerca de 75% em peso, cerca de 65% em peso a cerca de 75% em peso, cerca de 60% em peso a cerca de 75% em peso, cerca de 55% em peso a cerca de 75% em peso, cerca de 50% em peso a cerca de 75% em peso, cerca de 45% em peso a cerca de 75% em peso, cerca de 40% em peso a cerca de 75% em peso, cerca de 35% em peso a cerca de 75% em peso, cerca de 30% em peso a cerca de 75%
em peso, cerca de 25% em peso a cerca de 75% em peso, cerca de
20% em peso a cerca de 75% em peso, cerca de 65% em peso a cerca de 70% em peso, cerca de 60% em peso a cerca de 70% em peso,
cerca de 55% em peso a cerca de 70% em peso, cerca de 50% em peso a cerca de 70% em peso, cerca de 45% em peso a cerca de 70%
em peso, cerca de 40% em peso a cerca de 70% em peso, cerca de
35% em peso a cerca de 70% em peso, cerca de 30% em peso a cerca de 70% em peso, cerca de 25% em peso a cerca de 70% em peso,
cerca de 20% em peso a cerca de 70% em peso, 60% em peso a cerca de 65% em peso, cerca de 55% em peso a cerca de 65% em peso,
cerca de 50% em peso a cerca de 65% em peso, cerca de 45% em peso a cerca de 65% em peso, cerca de 40% em peso a cerca de 65%
em peso, cerca de 35% em peso a cerca de 65% em peso, cerca de
30% em peso a cerca de 65% em peso, cerca de 25% em peso a cerca de 65% em peso, cerca de 20% em peso a cerca de 65% em peso,
cerca de 55% em peso a cerca de 60% em peso, cerca de 50% em peso a cerca de 60% em peso, cerca de 45% em peso a cerca de 60%
em peso, cerca de 40% em peso a cerca de 60% em peso, cerca de
35% em peso a cerca de 60% em peso, cerca de 30% em peso a cerca de 60% em peso, cerca de 25% em peso a cerca de 60% em peso,
cerca de 20% em peso a cerca de 60% em peso, cerca de 50% em peso a cerca de 55% em peso, cerca de 45% em peso a cerca de 55%
em peso, cerca de 40% em peso a cerca de 55% em peso, cerca de
35% em peso a cerca de 55% em peso, cerca de 30% em peso a cerca de 55% em peso, cerca de 25% em peso a cerca de 55% em peso,
cerca de 20% em peso a cerca de 55% em peso, cerca de 45% em peso a cerca de 50% em peso, cerca de 40% em peso a cerca de 50%
em peso, cerca de 35% em peso a cerca de 50% em peso, cerca de 30% em peso a cerca de 50% em peso, cerca de 25% em peso a cerca de 50% em peso, cerca de 20% em peso a cerca de 50% em peso; ou uma subfaixa de % em peso dentro de qualquer uma das faixas anteriores; ou um valor de % em peso ou combinação de valores dentro de qualquer uma das faixas anteriores.
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACO DIVULGADA
[0080] Em vários aspectos, as composições de liberação de fármaco divulgadas são preparadas pelos métodos divulgados neste documento abaixo e conforme descrito em aspectos específicos nos Exemplos representativos que se seguem. Em geral, os métodos compreendem um processo sequencial compreendendo a preparação de partículas de núcleo de quitosana, seguido pelo revestimento das partículas de núcleo de quitosana com um material de invólucro.
[0081] Em alguns aspectos, as partículas de núcleo de quitosana podem ser preparadas usando uma emulsão de água em óleo. O método de preparação das partículas de núcleo de quitosana pode compreender o uso de uma solução compreendendo quitosana e um ou mais agentes terapêuticos em um solvente adequado ou solução tampão. A solução aquosa compreendendo a quitosana e o um ou mais agentes terapêuticos em um solvente adequado ou solução tampão pode então ser dispersa em uma fase oleosa. Em alguns casos, a fase oleosa compreende ainda um ou mais surfactantes. A solução aquosa compreendendo a quitosana e o um ou mais agentes terapêuticos em um solvente adequado ou solução tampão pode então ser dispersa na fase oleosa em uma proporção de volume adequada e homogeneizada na fase oleosa após a dispersão. Em alguns aspectos, após a homogeneização, um agente de reticulação pode ser adicionado ao mesmo, por exemplo, um agente de reticulação capaz de reticular os grupos amino na quitosana. O agente de reticulação pode ser adicionado lentamente ao longo de um período de tempo adequado em uma razão molar adequada de grupos de reticulação para grupos amino na quitosana. Após a reticulação, as partículas do núcleo de quitosana podem ser isoladas por qualquer método adequado, por exemplo, centrifugação. Após a centrifugação, as partículas do núcleo de quitosana são lavadas com um ou mais solventes uma ou mais vezes. Por exemplo, as partículas de núcleo de quitosana podem ser lavadas sequencialmente com solventes, como éter de petróleo e depois acetona. Para armazenamento, as partículas de núcleo de quitosana lavadas podem ser liofilizadas por métodos convencionais e mantidas a cerca de 10 °C, 9 °C, 8 °C, 7 °C, 5 °C, 4 °C, 2 °C, 2 °C, 1 °C, 0 °C, ou menos. Em alguns aspectos, as partículas de núcleo de quitosana lavadas são armazenadas a cerca de 4 °C.
[0082] A solução de quitosana pode ser uma concentração adequada, tal como cerca de 0,5% (p/v), cerca de 1% (p/v), cerca de 1,5% (p/v), cerca de 2% (p/v), cerca de 2,5% (p/v), cerca de 3% (p/v), cerca de 3,5% (p/v), cerca de 4% (p/v), cerca de 4,5% (p/v), cerca de 5% (p/v), cerca de 5,5% (p/v), cerca de 6% (p/v), cerca de 6,5% (p/v), cerca de 7% (p/v), cerca de 7,5% (p/v), cerca de 8% (p/v), cerca de 8,5% (p/v), cerca de 9% (p/v), cerca de 9,5% (p/v), cerca de 10% (p/v), cerca de 10,5% (p/v), 11% (p/v), cerca de 11,5% (p/v), cerca de 12% (p/v), cerca de 12,5% (p/v), cerca de 13% (p/v), cerca de 13,5% (p/v), cerca de 14%
(p/v), cerca de 14,5% (p/v), cerca de 15% (p/v), cerca de 15,5% (p/v), cerca de 16% (p/v), cerca de 16,5% (p/v), cerca de 17% (p/v), cerca de 17,5% (p/v), cerca de 18% (p/v), cerca de 18,5% (p/v), cerca de 19% (p/v), cerca de 19,5% (p/v), cerca de 20% (p/v); qualquer faixa abrangida pelos valores de % p/v anteriores; ou qualquer combinação dos valores de % p/v anteriores. O sistema de solvente pode ser aquoso ou uma solução aquosa tamponada, por exemplo, soluções tampão de ácido acético/acetato de sódio a um pH de cerca de 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,3., 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4., 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,5., 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1.6,2, 6,3, 6,6, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0; qualquer faixa abrangida pelos valores de pH anteriores; ou qualquer combinação dos valores de pH anteriores. Em alguns aspectos, o pH da solução é ajustado para manter a potência terapêutica ideal do agente terapêutico.
[0083] O tampão pode ser qualquer tampão adequado compatível com a quitosana e o um ou mais agentes terapêuticos, por exemplo, mas não limitado a, um sistema tampão de ácido acético/acetato, um sistema tampão de ácido cítrico/citrato, um sistema tampão HEPES e similares .
[0084] Em vários aspectos, a porcentagem p/v total que representa a soma percentual p/v para a quitosana e um ou mais agentes terapêuticos é igual à faixa de porcentagem p/v dada para a quitosana sozinha acima. Em alguns aspectos, a razão de massa de quitosana para um ou mais agentes terapêuticos é de cerca de 0,1:1, 0,2:1, 0,3:1, 0,4:1, 0,5:1, 0,6:1, 0,7:1, 0,8:1, 0,9:1, 1: 1, 1,1:1, 1,2:1, 1,3:1, 1,4:1, 1,5:1, 1,6:1, 1,7:1,
1,8:1, 1,9:1, 2,1:1, 2,2:1, 2.3:1, 2.4:1, 2.5:1, 2.6:1, 2.7:1,
2.8:1, 2.9:1, 3.1:1, 3.2:1, 3.3:1, 3.4:1, 3.5:1, 3,6:1, 37:1, 3,8:1, 3,9:1, 4,1:1, 4,2:1, 4,3:1, 4,4:1, 4,5:1, 4,6:1, 4,7:1, 4,8:1, 4,9:1, 5: 1; qualquer faixa abrangida pelos valores de razão de massa anteriores; ou qualquer combinação das razões de massa anteriores.
[0085] Em um aspecto exemplar, a fase oleosa para a preparação do núcleo de quitosana por meio do método de emulsão de água em óleo pode ser qualquer óleo, mistura de óleo ou solução de óleo adequada. Por exemplo, em alguns aspectos, a fase oleosa pode ser uma mistura de parafina líquida e éter de petróleo, por exemplo, em uma razão volume / volume de cerca de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 2:1,2:2, 2:3, 2:4, 2:5, 2:6, 2:7, 2:8, 2:9, 3:1,3:2, 3:3, 3:4, 3:5, 3:6, 3:7, 3:8, 3:9, 4:1, 4:2, 4:3, 4:4, 4:5, 4:6, 4:7, 4:8, 4:9, 5:1, 5:2, 5:3, 5:4, 5:5, 5:6, 5:7, 5:8, 5:9, 6:1, 6:2, 6:3, 6:4, 6:5, 6:6, 6:7, 6:8, 6:9, 7:1, 7:2, 7:3, 7:4, 7:5, 7:6, 7:7, 7:8, 7:9, 8:1, 8:2, 8:3, 8:4, 8:5, 8:6, 8:7, 8:8, 8:9, 9:1,9:2, 9:3, 9:4, 9:5, 9:6, 9:7, 9:8, 9:9, 10:1; qualquer faixa abrangida pelas relações de volume / volume anteriores; ou qualquer combinação das relações de volume / volume anteriores.
[0086] Em vários aspectos, um ou mais surfactantes na fase oleosa usados na preparação do núcleo de quitosana podem estar presentes em uma quantidade de cerca de 0,5% em peso, cerca de 1% em peso, cerca de 1,5% em peso, cerca de 2% em peso, cerca de 2,5% em peso, cerca de 3% em peso, cerca de 3,5% em peso, cerca de 4% em peso, cerca de 4,5% em peso, cerca de 5% em peso, cerca de 5,5% em peso, cerca de 6% em peso, cerca de 6,5% em peso, cerca de 7% em peso, cerca de 7,5% em peso, cerca de 8% em peso, cerca de 8,5% em peso, cerca de 9% em peso, cerca de 9,5% em peso, cerca de 10% em peso, cerca de 10,5% em peso, cerca de 11% em peso, cerca de 11,5% em peso, cerca de 12% em peso, cerca de 12,5% em peso, cerca de 13% em peso, cerca de 13,5% em peso, cerca de 14% em peso, cerca de 14,5% em peso, cerca de 15% em peso, cerca de 15,5% em peso, cerca de 16% em peso, cerca de 16,5% em peso, cerca de 17% em peso, cerca de 17,5% em peso, cerca de 18% em peso, cerca de 18,5% em peso, cerca de 19% em peso, cerca de 19,5% em peso, cerca de 20% em peso; qualquer faixa abrangida pelos valores de % em peso anteriores; ou qualquer combinação dos valores de % em peso anteriores.
[0087] Em alguns aspectos, o um ou mais surfactantes na fase oleosa usados na preparação do núcleo de quitosana podem ser um surfactante adequado, tal como, mas não limitado a, IPEGAL® CO-520, Span® 80, albumina de soro bovino (BSA) ou PEG.
Em um aspecto adicional, o PEG pode ter uma estrutura mostrada pela fórmula abaixo: onde n é cerca de 300 a cerca de 6000. Em alguns aspectos, n é cerca de 300. Em outros aspectos, n é cerca de 6000. Em vários aspectos, o uso de um surfactante é usado em uma quantidade eficaz na solução de preparação para reduzir a tensão superficial na solução de preparação em comparação com uma solução de preparação sem surfactante em cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25 %, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%; qualquer faixa abrangida pelos valores anteriores; ou qualquer conjunto dos valores anteriores.
[0088] Em vários aspectos, a solução aquosa compreendendo a quitosana e o um ou mais agentes terapêuticos em um solvente adequado ou solução tampão pode ser dispersa na fase oleosa a uma razão volume/volume de cerca de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 2:1, 2:2, 2:3, 2:4, 2:5, 2:6, 2:7, 2:8, 2:9, 3:1, 3:2, 3:3, 3:4, 3:5, 3:6, 3:7, 3:8, 3:9, 4:1, 4:2, 4:3, 4:4, 4:5, 4:6, 4:7, 4:8, 4:9, 5:1, 5:2, 5:3, 5:4, 5:5, 5:6, 5:7, 5:8, 5:9, 6:1,6:2, 6:3, 6:4, 6:5, 6:6, 6:7, 6:8, 6:9, 7:1, 7:2, 7:3, 7:4, 7:5, 7:6, 7:7, 7:8, 7:9, 8:1,8:2, 8:3, 8:4, 8:5, 8:6, 8:7, 8:8, 8:9, 9:1, 9:2, 9:3, 9:4, 9:5, 9:6, 9:7, 9:8, 9:9, 10:1; qualquer faixa abrangida pelas relações de volume / volume anteriores; ou qualquer combinação das relações de volume / volume anteriores.
[0089] Em vários aspectos, o agente de reticulação adicionado à solução aquosa compreendendo a quitosana e o um ou mais agentes terapêuticos em um solvente adequado ou solução tampão que foi disperso na fase oleosa é um agente de reticulação compreendendo grupos aldeído reticuláveis. Por exemplo, o glutaraldeído pode ser usado, mas o técnico no assunto poderia escolher outros tipos relacionados de agentes de reticulação, isto é, compreendendo grupos aldeído reticuláveis a grupos amino em quitosana sob as condições de preparação aqui descritas. Em alguns aspectos, o agente de reticulação é adicionado a uma razão molar de grupos aldeído de glutaraldeído para grupos amino de quitosana de cerca de 0,1:1, 0,1:2, 0,1:3, 0,1:4, 0,1:5, 0,1:6, 0,1:7, 0,1:8, 0,1: 9, 0,2:1, 0,2:2, 0,2:3, 0,2:4, 0,2:5, 0,2:6, 0,2:7, 0,2:8, 0,2:9, 0,3:1, 0,3:2, 0,3:3, 0,3 4, 0,3:5, 0,3:6, 0,3:7, 0,3:8, 0,3:9, 0,4:1, 0,4:2, 0,4:3, 0,4:4, 0.4:5, 0.4:6,
0.4:7, 0.4:8, 0.4:9, 0.5:1, .0.5:2, 0.5:3, 0.5:4, 0.5:5, 0.5:6,
0.5:7, 0.5:8, 0,5:9, 0,6:1, 0,6:2, 0,6:3, 0,6:4, 0,6:5, 0,6:6, 0,6:7, 0,6:8, 0,6:9, 0,7:1, 0,7:2, 0,7:3, 0,7:4, 0,7:5, 0,7:6, 0,7:7, 0,7:8, 0,7:9, 0,8:1, 0,8:2, 0,8:3, 0,8:4, 0,8:5, 0,8:6, 0,8:7, 0,8:8, 0,8:9, 0,9:1, 0,9:2, 0,9:3, 0,9:4, 0,9:5, 0,9:6, 0,9:7, 0,9:8, 0,9:9, 1: 1, 1: 2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 2:1, 2:2, 2:3, 2:4, 2: 5, 2:6, 2:7, 2:8, 2:9, 3:1, 3:2, 3:3, 3:4, 3:5, 3:6, 3:7, 3:8, 3: 9, 4:1, 4:2, 4:3, 4:4, 4:5, 4:6, 4:7, 4:8, 4:9, 5:1, 5:2, 5:3, 5: 4, 5:5, 5:6, 5:7, 5:8, 5:9, 6:1, 6:2, 6:3, 6:4, 6:5, 6:6, 6:7, 6: 8, 6:9, 7:1, 7:2, 7:3, 7:4, 7:5, 7:6, 7:7, 7:8, 7:9, 8:1, 8:2, 8: 3, 8:4, 8:5, 8:6, 8:7, 8:8, 8:9, 9:1, 9:2, 9:3, 9:4, 9:5, 9:6, 9: 7, 9:8, 9:9, 10: 1; qualquer faixa abrangida pelas razões molares anteriores; ou qualquer combinação das razões molares anteriores.
[0090] Em alguns aspectos, as partículas de material de núcleo-invólucro de quitosana podem ser preparadas usando um método de emulsão de óleo em água. Por exemplo, o método pode compreender a preparação de uma solução de material de invólucro compreendendo um material de invólucro, por exemplo, PCL, a uma concentração adequada, por exemplo, cerca de 0,001 g de material de invólucro a cerca de 1,0 g de material de invólucro, em um solvente adequado, por exemplo, acetona, em um volume adequado, por exemplo, cerca de 1 mL de solvente a cerca de 10 mL de solvente, a uma temperatura adequada, por exemplo, cerca de 40 °C a cerca de 60 °C, durante um período de tempo adequado, por exemplo, suficiente para efetuar a dissolução completa do material de revestimento, e depois arrefecido a uma temperatura adequada, por exemplo, cerca de 20 °C a cerca de 60 °C. Em seguida, uma solução de material de invólucro-partícula de núcleo de quitosana é preparada adicionando à solução de material de invólucro anterior as partículas de núcleo de quitosana (preparadas como aqui divulgado, e não compreendendo nenhum agente terapêutico ou um ou mais agentes terapêuticos), em um solvente adequado em um concentração, por exemplo, cerca de 0,001 g a cerca de 1,0 g de partículas de núcleo de quitosana por mililitro de solvente, a uma taxa adequada de adição, por exemplo, cerca de 0,01 mL/minuto a cerca de 10 mL/minuto, com agitação por um período de tempo suficiente para efetuar a homogeneidade das partículas de núcleo de quitosana na solução de material de invólucro. À solução de partícula de núcleo de quitosana de material de invólucro anterior é adicionado um ou mais surfactantes a uma concentração adequada, por exemplo, cerca de 1 µL a cerca de 100 µL de CO-520 por cerca de 0,1 mL.
a cerca de 10 ml. solução de partículas de núcleo de quitosana de material de invólucro. Outros surfactantes podem ser usados em uma quantidade molar semelhante de outro surfactante com base na densidade convencional de CO-520. Alternativamente, a quantidade de surfactante usada pode ser uma quantidade suficiente para atingir uma redução desejada na tensão superficial da solução de partícula de núcleo de material de invólucro de quitosana. Separadamente, uma fase aquosa é preparada usando água ou uma solução aquosa tamponada adequada.
A fase aquosa pode compreender ainda um surfactante, por exemplo, cerca de 0,1 mL CO-520 a cerca de 10 mL CO-520 em um volume de água ou solução aquosa tamponada de cerca de 25 mL a cerca de 50 mL. O material de revestimento-solução de partícula de núcleo de quitosana é adicionado à fase aquosa a uma taxa de alimentação adequada, por exemplo, cerca de 0,01 mL/minutos a cerca de 10 mL/minutos, com agitação contínua por um período de tempo suficiente para efetuar a homogeneidade da emulsão de fase óleo em água assim criada, por um período de tempo adequado, por exemplo, cerca de 10 minutos a cerca de 10 horas. As partículas de material de núcleo-invólucro de quitosana podem ser isoladas por qualquer método adequado, por exemplo, centrifugação. Após a centrifugação, as partículas de material de núcleo-invólucro de quitosana são lavadas com um ou mais solventes uma ou mais vezes. Por exemplo, as partículas de material de núcleo- invólucro de quitosana podem ser lavadas sequencialmente com solventes, como água, um álcool e suas misturas. A lavagem é entendida como compreendendo a suspensão de partículas de material de núcleo-invólucro de quitosana isoladas em um solvente, misturando e, em seguida, recolhendo as partículas de material núcleo-invólucro de quitosana por centrifugação. Em um aspecto particular, as partículas de material de núcleo- invólucro de quitosana podem ser lavadas com água e, em seguida, com isopropanol. Para armazenamento, as partículas de material de núcleo-invólucro de quitosana lavadas podem ser liofilizadas por métodos convencionais e mantidas a cerca de 10 °C, 9 °C, 8 °C, 7 °C, 5 °C, 4 °C, 2 °C, 2 °C, 1 °C, 0 °C ou menos. Em alguns aspectos, as partículas de material de núcleo-invólucro de quitosana liofilizada são armazenadas a cerca de 4 °C.
[0091] Em vários aspectos, o um ou mais surfactantes na fase oleosa e a solução de partícula de quitosana de material de invólucro usada na preparação das partículas de material de núcleo-invólucro de quitosana podem estar presentes em uma quantidade de cerca de 0,001% em peso, cerca de 0,002% em peso, cerca de 0,003% em peso, cerca de 0,004% em peso, cerca de 0,005% em peso, cerca de 0,006% em peso, cerca de 0,007% em peso, cerca de 0,008% em peso, cerca de 0,009% em peso, cerca de 0,01% em peso, cerca de 0,02%% em peso, cerca de 0,03% em peso, cerca de 0,04% em peso, cerca de 0,05% em peso, cerca de 0,06% em peso, cerca de 0,07% em peso, cerca de 0,08% em peso, cerca de 0,09% em peso, cerca de 0,1% em peso, cerca de 0,2 % em peso, cerca de 0,3% em peso, cerca de 0,4%em peso, cerca de 0,5% em peso, cerca de 0,6% em peso, cerca de 0,7% em peso, cerca de 0,8% em peso, cerca de 0,9% em peso, cerca de 1% em peso, cerca de 1,5% em peso, cerca de 2% em peso, cerca de 2,5% em peso, cerca de 3% em peso, cerca de 3,5% em peso, cerca de 4% em peso, cerca de 4,5% em peso, cerca de 5% em peso, cerca de 5,5% em peso, cerca de 6% em peso, cerca de 6,5% em peso, cerca de 7% em peso, cerca de 7,5% em peso, cerca de 8% em peso, cerca de 8,5% em peso, cerca de 9% em peso, cerca de 9,5% em peso, cerca de 10% em peso, cerca de 10,5% em peso, 11% em peso, cerca de 11,5% em peso, cerca de 12 % em peso, cerca de 12,5% em peso, cerca de 13% em peso, cerca de 13,5% em peso, cerca de 14% em peso, cerca de 14,5% em peso, cerca de 15% em peso, cerca de 15,5% em peso, cerca de 16% em peso, cerca de 16,5% em peso, cerca de 17% em peso, cerca de
17,5% em peso, cerca de 18% em peso, cerca de 18,5% em peso, cerca de 19% em peso, cerca de 19,5% em peso, cerca de 20% em peso; qualquer faixa abrangida pelos valores de% em peso anteriores; ou qualquer combinação dos valores de % em peso anteriores.
[0092] Em vários aspectos, o um ou mais surfactantes na fase oleosa e a solução de partícula de quitosana de material de invólucro usada na preparação das partículas de material de invólucro de núcleo de quitosana podem estar presentes em uma quantidade de cerca de 0,001% v/v, cerca de 0,002 % v/v, cerca de 0,003% v/v, cerca de 0,004% v/v, cerca de 0,005% v/v, cerca de 0,006% v/v, cerca de 0,007% v/v, cerca de 0,008% v/v, cerca de 0,009% v/v, cerca de 0,01% v/v, cerca de 0,02% v/v, cerca de 0,03% v/v, cerca de 0,04% v/v, cerca de 0,05% v/v, cerca de 0,06% v/v, cerca de 0,07% v/v, cerca de 0,08% v/v, cerca de 0,09% v/v, cerca de 0,1% v/v, cerca de 0,2% v/v, cerca de 0,3% v/v, cerca de 0,4% v/v, cerca de 0,5% v/v, cerca de 0,6% v/v, cerca de 0,7% v/v, cerca de 0,8% v/v, cerca de 0,9 % v/v, cerca de 1% v/v, cerca de 1,5% v/v, cerca de 2% v/v, cerca de 2,5% v/v, cerca de 3% v/v, cerca de 3,5% v/v, cerca de 4% v/v, cerca de 4,5% v/v, cerca de 5% v/v, cerca de 5,5% v/v, cerca de 6% v/v, cerca de 6,5% v/v, cerca de 7% v/v, cerca de 7,5% v/v, cerca de 8% v/v, cerca de 8,5% v/v, cerca de 9% v/v, cerca de 9,5% v/v, cerca de 10% v/v, cerca de 10,5% v/v, 11% v/v, cerca de 11,5% v/v, cerca de 12% v/v, cerca de 12,5% v/v, cerca de 13% v/v, cerca de 13,5% v/v, cerca de 14% v/v, cerca de 14,5% v/v, cerca de 15% v/v, cerca de 15,5% v/v, cerca de 16% v/v, cerca de 16,5% v/v, cerca de 17% v/v, cerca de 17,5% v/v, cerca de 18% v/v, cerca de 18,5%
v/v, cerca de 19% v/v, cerca de 19,5 % v/v, cerca de 20% v/v; qualquer faixa abrangida pelos valores de porcentagem de v/v anteriores; ou qualquer combinação dos valores de % em peso anteriores
[0093] Em alguns aspectos, o um ou mais surfactantes na fase oleosa usados na preparação do núcleo de quitosana podem ser um surfactante adequado, tal como, mas não limitado a, IPEGAL® CO-520, Span® 80, albumina de soro bovino (BSA) ou PEG.
Em um aspecto adicional, o PEG pode ter uma estrutura mostrada pela fórmula abaixo: onde n é cerca de 300 a cerca de 6000. Em alguns aspectos, n é cerca de 300. Em outros aspectos, n é cerca de 6000. Em vários aspectos, o uso de um surfactante é usado em uma quantidade eficaz na solução de preparação para reduzir a tensão superficial na solução de preparação em comparação com uma solução de preparação sem surfactante em cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25 %, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%; qualquer faixa abrangida pelos valores anteriores; ou qualquer conjunto dos valores anteriores.
[0094] Em vários aspectos, a solução de partícula de núcleo de quitosana-material de invólucro pode ser dispersa na fase aquosa a uma razão volume/volume de cerca de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 2:1, 2:2, 2:3, 2:4, 2:5, 2:6, 2:7, 2:8, 2:9, 3:1, 3:2, 3:3, 3:4, 3:5, 3:6, 3:7, 3:8, 3:9, 4:1, 4:2,
4:3, 4:4, 4:5, 4:6, 4:7, 4:8, 4:9, 5:1, 5:2, 5:3, 5:4, 5:5, 5:6, 5:7, 5:8, 5:9, 6:1,6:2, 6:3, 6:4, 6:5, 6:6, 6:7, 6:8, 6:9, 7:1, 7:2, 7:3, 7:4, 7:5, 7:6, 7:7, 7:8, 7:9, 8:1,8:2, 8:3, 8:4, 8:5, 8:6, 8:7, 8:8, 8:9, 9:1, 9:2, 9:3, 9:4, 9:5, 9:6, 9:7, 9:8, 9:9, 10:1; qualquer faixa abrangida pelas relações de volume/volume anteriores; ou qualquer combinação das relações de volume/volume anteriores.
[0095] Em vários aspectos, o material de invólucro pode ser um polímero biocompatível adequado, tal como poli (lactídeo- co-glicolídeo) (PLGA), poli caprolactona (PCL), poli (ácido láctico) (PLA), poli (ácido glicólico) (PGA), polietilenoglicol, polissorbato, poli (ε-caprolactona-co-etileno fosfato de etileno) (PCLEEP), álcool polivinílico (PVA) e suas combinações.
Em certos aspectos, o material do invólucro compreende um polímero biocompatível selecionado a partir de poli (lactídeo- co-glicolídeo) (PLGA), poli caprolactona (PCL), poli (ácido lático) (PLA), poli (ácido glicólico) (PGA), e suas combinações. Em um outro aspecto, o material de invólucro compreende um polímero biocompatível selecionado de poli (lactídeo-co- glicolídeo) (PLGA), poli caprolactona (PCL), poli (ácido lático) (PLA) e suas combinações. Ainda em um aspecto adicional, o material do invólucro compreende poli (lactídeo-co-glicolídeo) (PLGA). Ainda em um aspecto adicional, o material de invóluco compreende poli caprolactona (PCL). Ainda em um aspecto adicional, o material de invólucro compreende poli (ácido lático) (PLA).
MÉTODOS DE TRATAMENTO DE UMA CONDIÇÃO CLÍNICA USANDO UMA COMPOSIÇÃO DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACO DIVULGADA
[0096] São divulgados aqui métodos de tratamento de uma condição clínica por administração de uma composição de liberação de fármaco divulgada. Uma condição clínica pode ser um distúrbio clínico, doença, disfunção ou outra condição que pode ser melhorada por uma intervenção terapêutica.
[0097] O termo "administração" ou "administração" de uma composição de liberação de fármaco divulgada a um indivíduo inclui qualquer via de introdução ou liberação a um indivíduo de um composto para realizar sua função pretendida. A administração pode ser realizada por qualquer via adequada, incluindo oral, intranasal, parenteral (intravenosa, intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea) ou topicamente. A administração inclui a autoadministração e a administração por outro. Em alguns casos, a administração é via injeção no olho, incluindo injeção intraocular. Em outros casos, por exemplo, no tratamento de um câncer, a administração pode ser via injeção de uma composição de liberação de fármaco divulgada dentro, adjacente, ou proximal a um tumor ou outra massa de células cancerosas.
[0098] Também deve ser apreciado que os vários modos de tratamento ou prevenção de doenças e condições médicas, conforme descrito, pretendem significar "substancial", que inclui tratamento ou prevenção total, mas também inferior ao total, e em que algum resultado biologicamente ou clinicamente relevante é alcançado. O tratamento pode ser um tratamento prolongado contínuo para uma doença crônica ou uma administração única ou de poucas vezes para o tratamento de uma condição aguda.
[0099] O termo administração "separada" refere-se a uma administração de pelo menos dois ingredientes ativos ao mesmo tempo ou substancialmente ao mesmo tempo por vias diferentes.
[00100] O termo administração "sequencial" refere-se à administração de pelo menos dois ingredientes ativos em momentos diferentes, a via de administração sendo idêntica ou diferente.
Mais particularmente, o uso sequencial refere-se à administração total de um dos ingredientes ativos antes do início da administração do outro ou de outros. Assim, é possível administrar um dos ingredientes ativos durante vários minutos, horas ou dias antes de administrar o outro ingrediente ou ingredientes ativos. O termo "sequencial", portanto, é diferente de administração "simultânea".
[00101] O termo administração "simultânea" refere-se à administração de pelo menos dois ingredientes ativos pela mesma via ao mesmo tempo ou substancialmente ao mesmo tempo.
[00102] O termo "terapêutico", tal como aqui usado, significa um tratamento e/ou profilaxia. Um efeito terapêutico é obtido pela supressão, remissão ou erradicação de um estado de doença.
[00103] A degeneração macular relacionada à idade (DMRI) é a quarta causa mais comum de cegueira. O excesso de expressão do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) estimula a neovascularização na coróide. Esses vasos sanguíneos anormais romperão a membrana de Bruch em direção à macular. Uma vez que os vasos sanguíneos sangram e cicatrizam devido à sua estrutura frágil, isso trará danos irreversíveis aos fotorreceptores e à retina. Para o tratamento atual, é administrada injeção vítrea mensal de agentes terapêuticos anti-VEGF, como bevacizumabe e ranibizumabe, para bloquear o início da angiogênese por VEGF. No entanto, as injeções frequentes podem causar infecção, pressão intraocular elevada e descolamento retiniano regmatogênico. Além disso, foi descoberto que os métodos de tratamento atuais envolvendo injeções intraoculares mensais reduzem a adesão do paciente e aumentam o custo dos cuidados médicos associados a essas doenças.
[00104] Para abordar os problemas associados ao tratamento clínico atual de doenças oculares, a presente divulgação fornece novas composições de liberação de fármaco e métodos para liberação de agentes terapêuticos ao olho. As composições de liberação de fármaco divulgadas compreendem dois materiais poliméricos, incluindo um primeiro polímero compreendendo porções catiônicas na estrutura do polímero e um segundo polímero que é biodegradável em condições fisiológicas.
Em vários aspectos, as composições divulgadas compreendem um componente central que compreende o primeiro polímero e uma camada de invólucro compreendendo o segundo polímero de modo que a camada de invólucro rodeie o componente central. A estrutura e os polímeros usados nas composições de liberação de fármaco divulgadas fornecem um período prolongado de liberação de fármaco e também evita os efeitos colaterais associados às injeções mensais no olho, por exemplo, como o padrão atual de cuidado envolvendo injeções mensais de agentes terapêuticos anti-VEGF. Em um aspecto adicional, as composições de liberação de fármaco divulgadas compreendem micropartículas compreendendo as composições divulgadas. Acredita-se que o primeiro polímero ou componente central, sem desejar ser vinculado a uma teoria particular, seja responsável pela difusão apropriada de um agente terapêutico, tal como um anti-VEGF terapêutico, incluindo uma proteína ou anticorpo, pela atração eletrostática. Além disso, sem desejar ser limitado por uma teoria particular, acredita-se que a função do segundo polímero que forma o invólucro ou a camada externa fornece biodegradação modulada e ajuda a manter a integridade estrutural. Os resultados preliminares divulgados nos apêndices aqui depositados demonstram que as composições de liberação de fármaco divulgadas compreendendo dois polímeros permitem a administração local de fármaco de longo prazo em comparação com dispositivos relatados anteriormente. Consequentemente, as composições de liberação de fármaco divulgadas fornecem um método novo e eficaz para aumentar a eficácia terapêutica e melhorar ainda mais a qualidade de vida para pessoas diagnosticadas com doenças oculares, como DMRI úmida.
[00105] Em vários aspectos, em comparação com os sistemas de liberação de fármaco de partículas anteriormente conhecidos para o olho, os sistemas e composições de liberação de fármaco divulgados têm uma estrutura invólucro-central de várias camadas que pode reter um agente terapêutico por um longo período de tempo, incluindo tais agentes terapêuticos como terapêuticos anti-VEGF. Em alguns aspectos, o núcleo da partícula pode ser preparado usando quitosana. Sem desejar ser limitado por uma teoria particular, acredita-se que a estrutura da quitosana carregada positivamente interage ionicamente com os agentes terapêuticos carregados negativamente, tais como agentes terapêuticos anti-VEGF e, assim, controla a difusão do fármaco, em um aspecto adicional, policaprolactona (PCL) ou poli (ácido lático-co-glicólico) (PLGA) podem ser usados na camada de invólucro. Sem desejar ser limitado por uma teoria particular, acredita-se que um polímero como PCL ou PLGA na camada de invólucro pode modular a biodegradação da partícula e, assim, modular a taxa de fármaco durante a erosão ou biodegradação da partícula. Em um aspecto adicional, um polímero, como PCL ou PLGA, pode ser depositado na superfície do polímero de núcleo usando um tensoativo não iônico, proporcionando assim uma estrutura de revestimento nanoporosa. Acredita-se, sem desejar ser limitado por uma teoria particular, que uma estrutura de invólucro nanoporosa fornece uma estrutura capaz de atingir uma cinética de liberação de ordem zero. Ainda em um aspecto adicional, as partículas das composições e sistemas de liberação de fármaco divulgadas podem ser de cerca de 15 µm na forma de pó. Ainda em um aspecto adicional, as composições de liberação de fármaco divulgadas na forma de pó seco podem ser dissolvidas em tampão fosfato salino, proporcionando assim uma solução capaz de ser injetada no humor vítreo por meio de uma agulha de calibre
30.
[00106] Também são divulgados métodos para o tratamento de um distúrbio oftalmológico, o método compreendendo injetar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição de liberação de fármaco divulgada em um olho de um indivíduo. O indivíduo pode ser um paciente; e o paciente pode ter sido diagnosticado com um distúrbio oftalmológico. Em alguns casos, o método pode compreender ainda diagnosticar um indivíduo com um distúrbio oftalmológico.
[00107] O distúrbio oftalmológico ser neurorretinopatia macular aguda; Doença de Behçet; neovascularização, incluindo neovascularização coroidal; uveíte diabética; histoplasmose; infecções, tais como infecções causadas por fungos ou vírus; degeneração macular, tal como degeneração macular aguda (DMA), incluindo DMA úmida, DMA não exsudativa e DMA exsudativa; edema, tal como edema macular, edema macular cistóide e edema macular diabético; coroidite multifocal; trauma ocular que afeta um local ou localização ocular posterior; tumores oculares; distúrbios retinais, tais como oclusão da veia central da retina, retinopatia diabética (incluindo retinopatia diabética proliferativa), vitreorretinopatia proliferativa (VRP), doença oclusiva da retina arterial, descolamento da retina, doença da retina uveítica; oftalmia simpática; síndrome de Vogt Koyanagi- Harada (VKH); difusão uveal; uma condição ocular posterior causada ou influenciada por um tratamento com laser ocular; condições oculares posteriores causadas por ou influenciadas por uma terapia fotodinâmica, fotocoagulação, retinopatia por radiação, distúrbios da membrana epirretinal, oclusão de ramo da veia retiniana, neuropatia óptica isquêmica anterior, disfunção retiniana não retinopática diabética, retinite pigmentosa, um câncer e glaucoma. Em certos casos, o distúrbio oftalmológico é degeneração macular relacionada à idade úmida (DMRI úmida), um câncer, neovascularização, edema macular ou edema. Em um aspecto particular adicional, o distúrbio oftalmológico é degeneração macular relacionada à idade úmida (DMRI úmida).
[00108] Em vários aspectos, a injeção para o tratamento de um distúrbio oftalmológico pode ser injeção na câmara vítrea do olho. Em alguns casos, a injeção é uma injeção intravítrea, uma injeção subconjuntival, uma injeção subtenoniana, uma injeção retrobulbar ou uma injeção supracoroidal.
[00109] Em vários aspectos, o método para o tratamento de um distúrbio oftalmológico compreende a administração de uma composição de liberação de fármaco divulgada em uma quantidade, por exemplo, por meio de injeção de cerca de 0,1 mg a cerca de 25 mg de agente terapêutico; ou cerca de 1 mg a cerca de 15 mg de agente terapêutico.
[00110] Tal como aqui usado, uma "região ocular" ou "local ocular" refere-se geralmente a qualquer área do globo ocular, incluindo o segmento anterior e posterior do olho, e que geralmente inclui, mas é limitado quente a quaisquer tecidos funcionais ou estruturais (por exemplo, para visão) encontrados no globo ocular, ou tecidos ou camadas celulares que revestem parcial ou completamente o interior ou exterior do globo ocular. Exemplos específicos de áreas do globo ocular em uma região ocular incluem a câmara anterior, a câmara posterior, a cavidade vítrea, a coróide, o espaço supracoroidal, o espaço sub- retiniano, a conjuntiva, o espaço subconjuntival, o espaço episcleral, o espaço intracorneano, o espaço epicorneal, a esclera, a pars plana, as regiões avasculares induzidas cirurgicamente, a mácula e a retina.
[00111] Tal como aqui usado, uma “condição ocular” é uma doença, enfermidade ou condição que afeta ou envolve o olho ou uma das partes ou regiões do olho. Em termos gerais, o olho inclui o globo ocular e os tecidos e fluidos que constituem o globo ocular, os músculos perioculares (como os músculos oblíquo e reto) e a porção do nervo óptico que está dentro ou adjacente ao globo ocular.
[00112] “Glaucoma” significa glaucoma primário, secundário e/ou congênito. O glaucoma primário pode incluir glaucoma de ângulo aberto e ângulo fechado. O glaucoma secundário pode ocorrer como uma complicação de uma variedade de outras condições, como lesão, inflamação, dispersão de pigmento, doença vascular e diabetes. O aumento da pressão do glaucoma causa cegueira porque danifica o nervo óptico por onde ele entra no olho. Assim, em uma modalidade não limitativa, ao diminuir as espécies reativas de oxigênio, STC-1, ou MSCs que expressam quantidades aumentadas de STC-1, podem ser empregados no tratamento de glaucoma e prevenir ou retardar o início da cegueira.
[00113] "Inflamação mediada" em relação a uma condição ocular significa qualquer condição do olho que pode se beneficiar do tratamento com um agente anti-inflamatório e se destina a incluir, mas não está limitado a, uveíte, edema macular, degeneração macular aguda, descolamento da retina, tumores oculares, infecções fúngicas ou virais, coroidite multifocal, retinopatia diabética, uveíte, vitreorretinopatia proliferativa (PVR), oftalmia simpática, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH), histoplasmose e difusão uveal.
[00114] "Lesão" ou "dano" são intercambiáveis e referem-se às manifestações celulares e morfológicas e sintomas resultantes de uma condição mediada por inflamação, como, por exemplo, inflamação, bem como lesões de tecido causadas por meios diferentes da inflamação, como produtos químicos lesão, incluindo queimaduras químicas, bem como lesões causadas por infecções, incluindo, mas não se limitando a, infecções bacterianas, virais ou fúngicas.
[00115] "Intraocular" significa dentro ou sob um tecido ocular. Uma administração intraocular de um sistema de liberação de fármaco inclui a administração do sistema de liberação de fármaco a um subtenão, subconjuntival, supracoroidal, sub- retiniano, intravítreo, câmara anterior e local similar. Uma administração intraocular de um sistema de liberação de fármaco exclui a administração do sistema de liberação de fármaco a um local tópico, sistêmico, intramuscular, subcutâneo, intraperitoneal e similares.
[00116] "Degeneração macular" refere-se a qualquer um de uma série de distúrbios e condições em que a mácula degenera ou perde a atividade funcional. A degeneração ou perda de atividade funcional pode surgir como resultado de, por exemplo, morte celular, diminuição da proliferação celular, perda da função biológica normal ou uma combinação dos anteriores. A degeneração macular pode levar a e/ou se manifestar como alterações na integridade estrutural das células e/ou matriz extracelular da mácula, alteração na arquitetura da matriz celular e/ou extracelular normal e/ou perda da função das células maculares.
As células podem ser de qualquer tipo de célula normalmente presente na ou perto da mácula, incluindo células RPE, fotorreceptores e células endoteliais capilares. Degeneração macular relacionada à idade, ou DMRI, é a principal condição relacionada à degeneração macular, mas uma série de outras são conhecidas, incluindo, mas não se limitando a distrofia macular Best, distrofia macular de Stargardt, distrofia de fundo de Sorsby, Mallatia Leventinese, distrofia retiniana em favo de mel de Doyne e distrofias de padrão EPR. A degeneração macular relacionada à idade (DMRI) é descrita como "seca" ou "úmida". A forma úmida, exsudativa e neovascular da DMRI afeta cerca de 10 a 20% das pessoas com DMRI e é caracterizada por vasos sanguíneos anormais crescendo sob ou através do epitélio pigmentar da retina (EPR), resultando em hemorragia, exsudação, cicatrizes ou descolamento retinal seroso. Oitenta a noventa por cento dos pacientes com DMRI têm a forma seca caracterizada por atrofia do epitélio pigmentar da retina e perda de fotorreceptores maculares. Drusas podem ou não estar presentes na mácula. Também pode haver atrofia geográfica do epitélio pigmentar da retina na mácula, responsável pela perda de visão. No momento, não há cura para nenhuma forma de DMRI, embora algum sucesso na atenuação da DMRI úmida tenha sido obtido com terapia fotodinâmica e especialmente com terapia anti-VEGF.
[00117] “Drusen” é um material semelhante a detritos que se acumula com o tempo abaixo do RPE. Drusen é observado por meio de um exame de fundo de olho. Os olhos normais podem ter máculas livres de drusas, embora as drusas possam ser abundantes na periferia da retina. A presença de drusas moles na mácula, na ausência de qualquer perda de visão macular, é considerada um estágio inicial da DMRI. Drusen contém uma variedade de lipídios, polissacarídeos e glicosaminoglicanos junto com várias proteínas, proteínas modificadas ou adutos de proteína. Não existe um método terapêutico geralmente aceito que trate da formação de drusas e, assim, controle a natureza progressiva da DMRI.
[00118] "Neovascularização ocular" (ONV) é usada neste documento para se referir à neovascularização coroidal ou neovascularização retinal, ou ambas.
[00119] “Neovascularização retinal” (RNV) refere-se ao desenvolvimento, proliferação e/ou crescimento anormal dos vasos sanguíneos da retina, por exemplo, na superfície da retina.
[00120] “Neovascularização sub-retiniana” (SRNVM) refere-se ao desenvolvimento, proliferação e/ou crescimento anormal de vasos sanguíneos abaixo da superfície da retina.
[00121] “Córnea” refere-se à estrutura transparente que forma a parte anterior da túnica fibrosa do olho. Consiste em cinco camadas, especificamente: 1) epitélio corneano anterior, contínuo com a conjuntiva; 2) camada limitante anterior (camada de Bowman); 3) substância própria, ou camada estromal; 4) camada limitante posterior (membrana de Descemet); e 5) endotélio da câmara anterior ou ceratodermia.
[00122] “Retina” refere-se à camada mais interna do globo ocular ao redor do corpo vítreo e contínua posteriormente com o nervo óptico. A retina é composta por camadas, incluindo: 1) membrana limitante interna; 2) camada de fibra nervosa; 3) camada de células ganglionares; 4) camada plexiforme interna; 5) camada nuclear interna; 6) camada plexiforme externa; 7) camada nuclear externa; 8) membrana limitadora externa; e 9) uma camada de bastonetes e cones.
[00123] "Degeneração retiniana" refere-se a qualquer degeneração hereditária ou adquirida da retina e/ou epitélio pigmentar da retina. Exemplos não limitativos incluem retinite pigmentosa, doença de Best, distrofias de padrão de RPE e degeneração macular relacionada à idade.
[00124] Em vários aspectos, um método de tratamento de um distúrbio oftalmológico, como várias doenças oculares ou condições da retina, incluindo o seguinte: maculopatias/degeneração retinal: degeneração macular, incluindo degeneração macular relacionada à idade (ARMD), como idade não exsudativa degeneração macular relacionada à e degeneração macular exsudativa relacionada à idade; neovascularização coroidal; retinopatia, incluindo retinopatia diabética, neurorretinopatia macular aguda e crônica, coriorretinopatia serosa central; e edema macular, incluindo edema macular cistóide e edema macular diabético.
Uveíte/retinite/coroidite: epiteliopatia pigmentar placóide multifocal aguda, doença de Behcet, retinocoroidopatia de disparo de pássaro, infecciosa (sífilis, doença de Lyme, tuberculose, toxoplasmose), uveíte, incluindo uveíte intermediária (pars planitis) e uveíte anterior, coroidite multifocal, ponto branco multifocal síndrome (MEWDS), sarcoidose ocular, esclerite posterior, coroidite serpenhosa, fibrose sub- retiniana, síndrome da uveíte e síndrome de Vogt-Koyanagi- Harada. Doenças vasculares/doenças exsudativas: doença arterial oclusiva da retina, oclusão da veia central da retina, coagulopatia intravascular disseminada, oclusão da veia retiniana do ramo, alterações hipertensivas do fundo do olho, síndrome ocular isquêmica, microaneurismas arteriais retinais, doença de Coats, telangiectasia parafoveal, oclusão da veia hemi-retinal, oclusão da veia hemi-retinal, papila, oclusão da artéria central da retina, oclusão da artéria retiniana do ramo, doença da artéria carótida (DAC), angite do ramo fosco, retinopatia falciforme e outras hemoglobinopatias, estrias angioides, vitreorretinopatia exsudativa familiar, doença de Eales, doenças traumáticas/cirúrgicas: oftalmia simpática da retina, uveítica, descolamento de retina, trauma, laser, PDT, fotocoagulação, hipoperfusão durante a cirurgia, retinopatia por radiação, retinopatia de transplante de medula óssea. Doenças proliferativas: retinopatia vítrea proliferativa e membranas epirretinianas, retinopatia diabética proliferativa. Doenças infecciosas: histoplasmose ocular, toxocaríase ocular, síndrome da histoplasmose ocular (OHS), endoftalmite, toxoplasmose, doenças retinais associadas à infecção por HIV, doença da coróide associada à infecção por HIV, doença uveítica associada à infecção por HIV, retinite viral, necrose retinal aguda, externa progressiva necrose retinal, doenças fúngicas da retina, sífilis ocular, tuberculose ocular, neurorretinite subaguda unilateral difusa e miíase. Distúrbios genéticos: retinite pigmentosa, distúrbios sistêmicos com distrofias retinais associadas, cegueira noturna congênita estacionária, distrofias em cone, doença de Stargardt e fundo flavimaculatus, doença de Best, distrofia padrão do epitélio pigmentar da retina, retinosquise ligada ao X, distrofia concêntrica do fundo do mastro de Sorsby, Distrofia cristalina de Bietti, pseudoxantoma elástico.
Rasgos/buracos na retina: descolamento da retina, buraco macular, rasgo gigante na retina Tumores: doença retinal associada a tumores, hipertrofia congênita do EPR, melanoma uveal posterior, hemangioma coróide, osteoma coróide, metástase coróide, hamartoma combinado da retina e epitélio pigmentar da retina, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos do fundo ocular ocular, tumores linfóides. Diversos: coroidopatia interna pontilhada, epiteliopatia pigmentar placóide multifocal posterior aguda, degeneração retinal miópica, epitelite pigmentar retiniana aguda e similares.
[00125] Uma condição ocular anterior é uma doença, enfermidade ou condição que afeta ou envolve uma região ou local ocular anterior (ou seja, a frente do olho), como um músculo periocular, uma pálpebra ou um tecido ou fluido do globo ocular localizado anteriormente para a parede posterior da cápsula do cristalino ou músculos ciliares. Assim, uma condição ocular anterior afeta ou envolve principalmente a conjuntiva, a córnea, a câmara anterior, a íris; a câmara posterior (atrás da íris, mas na frente da parede posterior da cápsula do cristalino), o cristalino ou a cápsula do cristalino e os vasos sanguíneos e nervos que vascularizam ou inervam uma região ou local ocular anterior.
[00126] Assim, uma condição ocular anterior pode incluir uma doença, enfermidade ou condição, como por exemplo, afacia; pseudofacia; astigmatismo; blefarospasmo; catarata; doenças conjuntivais; conjuntivite, incluindo, mas não se limitando a, ceratoconjuntivite atópica; lesões da córnea, incluindo, mas não se limitando a, lesões nas áreas do estroma da córnea; doenças da córnea; úlcera da córnea; síndromes de olho seco; doenças das pálpebras; doenças do aparelho lacrimal; obstrução do ducto lacrimal; miopia; presbiopia; distúrbios da pupila; distúrbios refrativos e estrabismo. O glaucoma também pode ser considerado uma condição ocular anterior porque o objetivo clínico do tratamento do glaucoma pode ser reduzir a hipertensão do fluido aquoso na câmara anterior do olho (ou seja, reduzir a pressão intraocular).
[00127] Outras doenças ou distúrbios oculares que podem ser tratados de acordo com a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, penfigóide cicatricial ocular (OOP), síndrome de Stevens Johnson e cataratas.
[00128] Uma condição ocular posterior é uma doença, enfermidade ou condição que afeta principalmente ou envolve uma região ou local ocular posterior, como a coróide ou esclera (em uma posição posterior a um plano através da parede posterior da cápsula do cristalino), vítreo, câmara vítrea, retina, epitélio pigmentado da retina, membrana de Bruch, nervo óptico (ou seja, o disco óptico) e vasos sanguíneos e nervos que vascularizam ou inervam uma região ou local ocular posterior. Assim, uma condição ocular posterior pode incluir uma doença, enfermidade ou condição, como, por exemplo, neurorretinopatia macular aguda; doença de Behçet; neovascularização coroidal; Retinopatia diabética; uveíte; histoplasmose ocular; infecções, como infecções causadas por fungos ou vírus; degeneração macular, tal como degeneração macular aguda, degeneração macular não exsudativa relacionada à idade e degeneração macular exsudativa relacionada à idade; edema, como edema macular, edema macular cistóide e edema macular diabético; coroidite multifocal; trauma ocular que afeta um local ou localização ocular posterior; tumores oculares; distúrbios retinais, tais como oclusão da veia central da retina, retinopatia diabética (incluindo retinopatia diabética proliferativa), vitreorretinopatia proliferativa (PVR), doença arterial oclusiva ou venosa da retina, descolamento da retina, doença da retina uveítica; oftalmia simpática; síndrome de Vogt Koyanagi-Harada (VKH); difusão uveal; uma condição ocular posterior causada ou influenciada por um tratamento com laser ocular; condições oculares posteriores causadas ou influenciadas por uma terapia fotodinâmica, fotocoagulação, retinopatia por radiação, distúrbios da membrana epirretiniana, oclusão da veia retiniana do ramo, neuropatia óptica isquêmica anterior, disfunção retinal diabética não retinopatia, retinite pigmentosa e glaucoma. O glaucoma pode ser considerado uma condição ocular posterior porque o objetivo terapêutico é prevenir a perda ou reduzir a ocorrência de perda de visão devido a danos ou perda de células da retina ou células do nervo óptico (ou seja, neuroproteção).
[00129] Em algumas modalidades, o distúrbio oftálmico é inflamação ocular resultante de, por exemplo, irite, conjuntivite, conjuntivite alérgica sazonal, endoftalmite aguda e crônica, uveíte anterior, uveíte associada a doenças sistêmicas, uveíte de segmento posterior, coriorretinite, pars planitis, síndromes de mascarada, incluindo ocular linfoma, penfigóide, esclerite, ceratite, alergia ocular grave, abrasão da córnea e ruptura da barreira hemato-aquosa. Em ainda outra modalidade, o distúrbio oftálmico é uma inflamação ocular pós- operatória resultante de, por exemplo, ceratectomia fotorrefrativa, cirurgia de remoção de catarata, implantação de lente intraocular, vitrectomia, transplante de córnea, formas de ceratectomia lamelar (DSEK, etc) e ceratotomia radial.
[00130] Em vários aspectos, as composições de liberação de fármaco divulgadas usadas no método de tratamento de um distúrbio oftalmológico são um agente para uso no tratamento de doenças oculares, como beta-bloqueadores, incluindo timolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol, mióticos, incluindo pilocarpina, inibidores da anidrase carbônica, prostaglandinas, serotonérgicos, muscarínicos, agonistas dopaminérgicos, agonistas adrenérgicos incluindo apraclonidina e brimonidina; agentes anti-angiogênese; agentes anti-infecciosos, incluindo quinolonas, como ciprofloxacina, e aminoglicosídeos, como tobramicina e gentamicina; agentes anti-inflamatórios não esteróides e esteróides, tais como suprofeno, diclofenaco, cetorolaco, rimexolona e tetrahidrocortisol; fatores de crescimento, como EGF; agentes imunossupressores; e agentes anti-alérgicos incluindo olopatadina; prostaglandinas como latanoprost; 15-ceto latanoprost; travoprost; e isopropilo de unoprostona.
[00131] Em vários aspectos, as composições de liberação de fármaco divulgadas usadas no método de tratamento de um distúrbio oftalmológico são um agente para uso no tratamento de doenças oculares, como uma quantidade eficaz de um agente selecionado do grupo que consiste em um agente anti- inflamatório, um inibidor da calcineurina, um antibiótico, um agonista do receptor nicotínico da acetilcolina e um agente anti- linfangiogênico.
[00132] Em alguns exemplos, o agente anti-inflamatório pode ser ciclosporina. O inibidor da calcineurina pode ser a voclosporina. O antibiótico pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em amicacina, gentamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, tobramicina, teicoplanina, vancomicina, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, nafcilina, penicilina, piperacilina, ticarcilina, bacitracina, colistina, polimixina B, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, trovafloxacina, mafenida, sulfacetamida, sulfametizol, sulfassalazina, sulfisoxazol, trimetoprima, cotrimoxazol, demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina e tetraciclina. O agonista do receptor de acetilcolina nicotínico pode ser qualquer um de pilocarpina, atropina, nicotina, epibatidina, lobelina ou imidacloprida. O agente anti-linfangiogênico pode ser um anticorpo do fator de crescimento endotelial vascular C (VEGF-C), um anticorpo VEGF-D ou um anticorpo VEGF-3.
[00133] Em vários aspectos, as composições de liberação de fármaco divulgadas usadas no método de tratamento de um distúrbio oftamológico são um agente para uso no tratamento de doenças oculares, como beta-bloqueadores, incluindo levobunolol (BETAGAN), timolol (BETIMOL, TIMOPTIC), betaxolol ( BETOPTIC) e metipranolol (OPTIPRANOLOL); alfa-agonistas, como apraclonidina (IOPIDINE) e brimonidina (ALPHAGAN); inibidores da anidrase carbônica, tais como acetazolamida, metazolamida, dorzolamida (TRUSOPT) e brinzolamida (AZOPT); prostaglandinas ou análogos de prostaglandinas, tais como latanoprost (XALATAN), bimatoprost (LUMIGAN) e travoprost (TRAVATAN); agentes mióticos ou colinérgicos, tais como pilocarpina (ISOPTO CARPINE, PILOPINE) e carbacol (ISOPTO CARBACHOL); compostos de epinefrina, como dipivefrina (PROPINE); forscolina; ou compostos neuroprotetores, tais como brimonidina e memantina. Em certas modalidades, o composto usado em combinação com um composto contra um dos alvos identificados, ou vias, não é um agente anti-angiogênico, como um derivado de esteróide, como 2-metoxiestradiol ou seus análogos ou derivados. Em outras modalidades, o agente terapêutico adicional pode ser um antibiótico.
[00134] O termo "VEGF" refere-se a um fator de crescimento endotelial vascular que induz angiogênese ou um processo angiogênico, incluindo, mas não se limitando a, aumento da permeabilidade. Tal como aqui usado, o termo "VEGF" inclui os vários subtipos de VEGF (também conhecido como fator de permeabilidade vascular (VPF) e VEGF-A) que surgem, por exemplo, por splicing alternativo do gene VEGF-A/VPF incluindo VEGF121, VEGF165 e VEGF189. Além disso, tal como aqui usado, o termo "VEGF" inclui fatores angiogênicos relacionados ao VEGF, tais como PIGF (fator de crescimento da placenta), VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D e VEGF-E, que atuam através de um receptor VEFG cognato ( isto é, VEGFR) para induzir a angiogênese ou um processo angiogênico. O termo "VEGF" inclui qualquer membro da classe de fatores de crescimento que se liga a um receptor de VEGF, como VEGFR-1 (Fit-1), VEGFR-2 (KDR/Flk-1) ou VEGFR-3 (FLT-4). O termo "VEGF" pode ser usado para se referir a um polipeptídeo "VEGF" ou um gene ou ácido nucleico que codifica "VEGF".
[00135] O termo "agente anti-VEGF" refere-se a um agente que reduz ou inibe, parcial ou totalmente, a atividade ou produção de um VEGF. Um agente anti-VEGF pode reduzir ou inibir direta ou indiretamente a atividade ou produção de um VEGF específico, como o VEGF165. Além disso, "agentes anti-VEGF" incluem agentes que atuam em um ligante de VEGF ou em seu receptor cognato de modo a reduzir ou inibir um sinal de receptor associado a VEGF. Exemplos não limitativos de "agentes anti- VEGF" incluem moléculas antissense, ribozimas ou RNAi que têm como alvo um ácido nucleico de VEGF; aptâmeros anti-VEGF, anticorpos anti-VEGF para o próprio VEGF ou seu receptor, ou iscas de receptor de VEGF solúveis que evitam a ligação de um VEGF ao seu receptor cognato; moléculas antissense, ribozimas ou RNAi que têm como alvo um ácido nucleico do receptor VEGF cognato (VEGFR); aptâmeros anti-VEGFR ou anticorpos anti-VEGFR que se ligam a um receptor VEGFR cognato; e inibidores de tirosina quinase VEGFR.
[00136] O termo "agente anti-RAS" ou "agente do sistema anti-renina angiotensina" refere-se a um agente que reduz, ou inibe, parcial ou totalmente, a atividade ou produção de uma molécula do sistema renina angiotensina (RAS). Exemplos não limitativos de moléculas "anti-RAS" ou "Sistema de angiotensina anti-renina" são um ou mais de um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ACE), um bloqueador do receptor da angiotensina e um inibidor da renina.
[00137] O termo "esteróide" refere-se a compostos pertencentes ou relacionados às seguintes famílias ilustrativas de compostos: corticosteróides, mineralicosteróides e esteróides sexuais (incluindo, por exemplo, moléculas potencialmente androgênicas ou estrogênicas ou anti-andogênicas e antiestrogênicas). Incluídos entre estes estão, por exemplo, prednisona, prednisolona, metil-prednisolona, triancinolona, fluocinolona, aldosterona, espironolactona, danazol (também conhecido como OPTINA) e outros.
[00138] Os termos "agente de receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma" ou "agente PPAR-y" ou "agente PPARG" ou "agente PPAR-gama" referem-se a agentes que atuam direta ou indiretamente sobre o receptor ativado por proliferador de peroxissoma. Este agente também pode influenciar a atividade do PPAR-alfa, “PPARA”.
[00139] Em vários aspectos, as composições de liberação de fármaco divulgadas usadas no método de tratamento de um distúrbio oftalmológico são um agente para uso no tratamento de doenças oculares, como um ou mais de um agente anti-VEGF, um inibidor de ACE, um agonista de PPAR-gama ou agonista parcial, um inibidor de renina, um esteróide e um agente que modula a autofagia, bem como um semapimod, um inibidor de MIF, um inibidor de CCR2, CKR-2B, um 2-tioimidazol, CAS 445479-97-0, CCX140, clodronato, uma preparação de lipossoma de clodonato ou cloreto de gadolínio.
[00140] Em vários aspectos, as composições de liberação de fármaco divulgadas usadas no método de tratamento de um distúrbio oftamológico são um agente para uso no tratamento de doenças oculares, como um modulador de polarização de macrófagos. Moduladores ilustrativos de polarização de macrófagos incluem moduladores de receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR-g), incluindo, por exemplo, agonistas, agonistas parciais, antagonistas ou agonistas PPAR- gama/alfa combinados.
[00141] Em vários aspectos, as composições de liberação de fármaco divulgadas usadass no método de tratamento de um distúrbio oftalmológico é um agente para uso no tratamento de doenças oculares, tal como modulador PPAR gama, incluindo moduladores PPAR gama que são agonistas completos ou agonistas parciais. Em algumas modalidades, o modulador PPAR gama é um membro da classe de fármacos tiazolidinedionas (TZDs ou glitazonas). A título de exemplo não limitativo, o modulador PPAR gama pode ser um ou mais dentre rosiglitazona (AVANDIA), pioglitazona (ACTOS), troglitazona (REZULIN), netoglitazona, rivoglitazona, ciglitazona, rodanina. Em algumas modalidades, o modulador de gama PPAR é um ou mais de irbesartan e telmesartan.
Em algumas modalidades, o modulador PPAR gama é um anti- inflamatório não esteroidal (NSAID, como, por exemplo, ibuprofeno) e indóis. Os inibidores conhecidos incluem o agente experimental GW-9662. Outros exemplos de moduladores PPAR gama são descritos nas Publicações WIPO Nos. WO/1999/063983, WO/2001/000579, Nat Rev Immunol. 25 de outubro de 2011; 11 (11) 750-61, ou agentes identificados usando os métodos de WO/2002/068386, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência na sua totalidade.
[00142] Em algumas modalidades, o modulador de gama PPAR é um modulador PPAR "dual" ou "balanceado" ou "pan". Em algumas modalidades, o modulador PPAR gama é um glitazar, que liga duas ou mais isoformas PPAR, por exemplo, muraglitazar (Pargluva) e tesaglitazar (Galida) e aleglitazar.
[00143] Em outra modalidade, um agente da invenção é semapimod (CNI-1493), conforme descrito em Bianchi, et al.
(Março de 1995). Medicina Molecular (Cambridge, Mass.) 1 (3): 254 a 266, cujos conteúdos são incorporados neste documento por referência em sua totalidade.
[00144] Em vários aspectos, as composições de liberação de fármaco divulgadas usadas no método de tratamento de um distúrbio oftamológico são um agente para uso no tratamento de doenças oculares, tal como é um inibidor do fator inibidor de migração (MIF). Inibidores de MIF ilustrativos são descritos nas Publicações WIPO Nos. WO 2003/104203, WO 2007/070961, WO 2009/117706 e US Pat. Nos. 7.732.146 e 7.632.505 e 7.294.753
7.294.753, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de MIF é (S,R)-3-(4-hidroxifenil)-4,5-di-hidro-5-isoxazol éster metílico do ácido acético (ISO-1), isoxazolina, p425 (J. Biol. Chem., 287, 30653-30663), epoxiazadiradiona ou vitamina E.
[00145] Em vários aspectos, as composições de liberação de fármaco divulgadas usadas no método de tratamento de um distúrbio oftalmológico são um agente para uso no tratamento de doenças oculares, como um inibidor do receptor de quimiocina 2 (CCR2), conforme descrito em, por exemplo, patente U.S. e Publicação de Patente Nos.: Patente US No. 7.799.824, US Pat.
No. 8.067.415, US 2007/0197590, US 2006/0069123, US 2006/0058289 e US 2007/0037794, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência na sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de CCR2) é Maraviroc, cenicriviroc, CD192, CCX872, CCX140, 2-
((isopropilaminocarbonila) amino)-N-(2-((cis-2-((4- (metiltio)benzoil)amino)ciclohexila)amino)-2-oxoetila)-5- (trifluorometila)-benzamida, vicriviroc, SCH351125, TAK779, Teijin, RS-504393, composto 2, composto 14 ou composto 19 (Plos ONE 7(3): e32864).
[00146] Em vários aspectos, os agentes anti-VEGF úteis nos presentes métodos incluem ranibizumabe, bevacizumabe, aflibercept, receptor-Fc KH902 VEGF, proteína de fusão, anticorpo 2C3, ORA102, pegaptanibe, bevasiranibe, SIRNA-027, decursina, decursinol, picropodofilina, guggulsterona, PLG101, eicosanóide LXA4, PTK787, pazopanibe, axitinibe, CDDO-Me, CDDO- Imm, shikonina, beta-, hidroxiisovalerilshikonina, gangliosídeo GM3, anticorpo DC101, anticorpo Mab25, anticorpo Mab73, anticorpo 4A5, anticorpo 4E10, anticorpo 5F12, anticorpo VA01, anticorpo BL2, proteína relacionada ao VEGF, sFLT01, SFLT02, Peptídeo B3, TG100801, sorafenibe, anticorpo G6-31, um anticorpo de fusão e um anticorpo que se liga a um epítopo de VEGF. Exemplos adicionais não limitativos de agentes anti-VEGF úteis nos presentes métodos incluem uma substância que se liga especificamente a um ou mais de um fator de crescimento endotelial vascular humano-A (VEGF-A), fator de crescimento endotelial vascular humano-B (VEGF- B), fator de crescimento endotelial vascular humano-C (VEGF-C), fator de crescimento endotelial vascular humano-D (VEGF-D) e fator de crescimento endotelial vascular humano-E (VEGF-E) e um anticorpo que se liga a um epítopo de VEGF.
[00147] Em vários aspectos, o agente anti-VEGF é o anticorpo ranibizumabe ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. O ranibizumab está disponível comercialmente com a marca comercial LUCENTIS. Em outra modalidade, o agente anti-VEGF é o anticorpo bevacizumabe ou um sal farmaceuticamente aceitável. O bevacizumab está disponível comercialmente com a marca comercial AVASTIN. Em outra modalidade, o agente anti-VEGF é aflibercept ou um sal farmaceuticamente aceitável. Aflibercept está disponível comercialmente sob a marca registrada EYLEA. Em uma modalidade, o agente anti-VEGF é pegaptanib ou um sal farmaceuticamente aceitável. Pegaptinib está disponível comercialmente sob a marca comercial MACUGEN. Em outra modalidade, o agente anti-VEGF é um anticorpo ou um fragmento de anticorpo que se liga a um epítopo de VEGF, como um epítopo de VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D ou VEGF-E. Em algumas modalidades, o antagonista de VEGF se liga a um epítopo de VEGF de modo que a ligação de VEGF e VEGFR seja inibida. Em uma modalidade, o epítopo abrange um componente da estrutura tridimensional do VEGF que é exibido, de modo que o epítopo seja exposto na superfície da molécula de VEGF dobrada. Em uma modalidade, o epítopo é uma sequência de aminoácidos linear de VEGF.
[00148] Em vários aspectos, as composições de liberação de fármaco divulgadas usadas no método de tratamento de um distúrbio oftamológico são um agente para uso no tratamento de doenças oculares, como um inibidor do sistema renina angiotensina (RAS). Em algumas modalidades, o inibidor do sistema renina angiotensina (RAS) é um ou mais de um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ACE), um bloqueador do receptor da angiotensina e um inibidor da renina.
[00149] Exemplos não limitantes de inibidores da enzima de conversão de angiotensina (ACE) que são úteis na presente invenção incluem, mas não estão limitados a: alacepril, alatriopril, altiopril cálcio, ancovenina, benazepril, cloridrato de benazepril, benazeprilato, benzazepril, benzoilcaptopril, captoprilcaptopril, captoprilctopril, captoprilglutationa, ceranapril, ceranopril, cilazapril, cilazaprilat, converstatina, delapril, delaprildiacid, enalapril, enalaprilat. enalquireno, enapril, epicaptopril, foroximitina, fosfenopril, fosenopril, fosenopril sódico, fosinopril, fosinopril sódico, fosinoprilato, ácido fosinoprilico, glicopril, hemorfina-4, idapril, imidapril, indolapril, libinopril, libinopril, moexipril, moexiprilat, moveltipril, muracein A, muracein B, muracein C, pentopril, perindopril, perindoprilato, pivalopril, pivopril, quinapril, cloridrato de quinapril, quinaprilato, ramipril, ramiprilato, spirapril, cloridrato de espirapril, espiraprilato, espiropril, cloridrato de espirapril, temocapril, cloridrato de temocapril, teprotida, trandolapril, trandolaprilato, utibapril, zabicipril, zabiciprilato, zofenopril, zofenoprilato, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas misturas.
[00150] Exemplos não limitativos de bloqueadores do receptor de angiotensina que são úteis na presente invenção incluem, mas não estão limitados a: irbesartan (Pat. No.
5.270.317, aqui incorporada por referência em sua totalidade), candesartan (Patente US 5.196.444 e 5.705.517 aqui incorporados por referência em sua totalidade), valsartan (Patente US No.
5.399.578, aqui incorporada por referência em sua totalidade) e losartan (Patente US No. 5.138.069, aqui incorporada por referência em sua totalidade).
[00151] Exemplos não limitativos de inibidores de renina que são úteis na presente invenção incluem, mas não estão limitados a: aliscireno, ditekiren, enalquireno, remiquireno, terlakireno, ciprokireno e zankireno, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas misturas.
[00152] Em vários aspectos, as composições de liberação de fármaco divulgadas usadas no método de tratamento de um distúrbio oftamológico são um agente para uso no tratamento de doenças oculares, como um esteróide. Em algumas modalidades, um esteróide é um composto pertencente a ou relacionado às seguintes famílias ilustrativas de compostos: corticosteróides, mineralicosteróides e esteróides sexuais (incluindo, por exemplo, moléculas potencialmente androgênicas ou estrogênicas ou anti-andogênicas e antiestrogênicas). Incluídos entre estes estão, a título de exemplo não limitativo, prednisona, prednisolona, metil-prednisolona, triancinolona, fluocinolona, aldosterona, espironolactona, danazol (também conhecido como OPTINA) e outros.
[00153] Em vários aspectos, as composições de liberação de fármaco divulgadas usadas no método de tratamento de um distúrbio oftamológico são um agente para uso no tratamento de doenças oculares, como um agente que modula autofagia, microautofagia, mitofagia ou outras formas de autofagia. Em algumas modalidades, o fármaco e/ou composto candidato é um ou mais dentre sirolimus, tacrolimis, rapamicina, everolimus, bafilomicina, cloroquina, hidroxicloroquina, spautina-1,
metformina, perifosina, resveratrol, tricostatina, ácido valproico, Z-VAD- FMK, ou outros conhecidos dos técnicos no assunto. Sem desejar ser limitado pela teoria, o agente que modula autofagia, microautofagia, mitofagia ou outras formas de autofagia pode alterar a reciclagem de componentes intracelulares, por exemplo, mas não limitado a, organelas celulares, mitocôndrias, retículo endoplasmático, lipídios ou outros. Sem mais desejar estar limitado pela teoria, este agente pode ou não atuar através da proteína 1A/1 B da cadeia leve 3 associada aos microtúbulos (LC3).
[00154] Em vários aspectos, as composições de liberação de fármaco divulgadas podem ser usadas para tratar um câncer.
Como tal, a composição de liberação de fármaco divulgada pode compreender um ou mais fármacos contra o câncer ou agente anticâncer. Fármacos anticâncer exemplares podem ser selecionados a partir de agentes antimetabólitos anticâncer e agentes antimitóticos anticâncer, e combinações dos mesmos, para um indivíduo. Vários agentes antimetabólitos e antimitóticos anticancerígenos, incluindo agentes únicos ou combinações de tais agentes, podem ser empregados nos métodos e composições aqui descritos.
[00155] Os agentes anticâncer antimetabólicos normalmente se assemelham estruturalmente aos metabólitos naturais, que estão envolvidos nos processos metabólicos normais das células cancerosas, como a síntese de ácidos nucléicos e proteínas. Os antimetabólitos, entretanto, diferem o suficiente dos metabólitos naturais de modo que interferem nos processos metabólicos das células cancerosas. Na célula, os antimetabólitos são confundidos com os metabólitos com os quais se parecem e são processados pela célula de maneira análoga aos compostos normais. A presença dos metabólitos “chamariz” impede que as células desempenhem funções vitais e as células são incapazes de crescer e sobreviver. Por exemplo, os antimetabólitos podem exercer atividade citotóxica, substituindo esses nucleotídeos fraudulentos no DNA celular, interrompendo assim a divisão celular, ou inibindo enzimas celulares críticas, o que impede a replicação do DNA.
[00156] Em um aspecto, portanto, o agente anticâncer antimetabólito é um nucleotídeo ou um análogo de nucleotídeo. Em certos aspectos, por exemplo, o agente antimetabólito pode compreender purina (por exemplo, guanina ou adenosina) ou seus análogos, ou pirimidina (citidina ou timidina) ou seus análogos, com ou sem uma fração de açúcar ligada.
[00157] Agentes anticâncer antimetabólito adequados para uso na presente divulgação podem ser geralmente classificados de acordo com o processo metabólico que afetam e podem incluir, mas não estão limitados a, análogos e derivados de ácido fólico, pirimidinas, purinas e citidina. Assim, em um aspecto, o(s) agente(s) antimetabólito(s) é(são) selecionado(s) do grupo que consiste em análogos de citidina, análogos de ácido fólico, análogos de purina, análogos de pirimidina e suas combinações.
[00158] Em um aspecto particular, por exemplo, o agente antimetabólito é um análogo da citidina. De acordo com este aspecto, por exemplo, o análogo de citidina pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em citarabina (citosina arabinodside), azacitidina (5-azacitidina) e sais, análogos e seus derivados.
[00159] Em outro aspecto particular, por exemplo, o agente antimetabólito é um análogo de ácido fólico. Análogos de ácido fólico ou antifolatos geralmente funcionam inibindo a di- hidrofolato redutase (DHFR), uma enzima envolvida na formação de nucleotídeos; quando essa enzima é bloqueada, os nucleotídeos não são formados, interrompendo a replicação do DNA e a divisão celular. De acordo com certos aspectos, por exemplo, o análogo de ácido fólico pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em denopterina, metotrexato (ametopterina), pemetrexed, pteropterina, raltitrexed, trimetrexato e sais, análogos e seus derivados.
[00160] Em outro aspecto particular, por exemplo, o agente antimetabólito é um análogo de purina. Os agentes antimetabólitos à base de purina funcionam inibindo a síntese de DNA, por exemplo, interferindo na produção de nucleotídeos contendo purina, adenina e guanina, o que interrompe a síntese de DNA e, portanto, a divisão celular. Os análogos de purina também podem ser incorporados na própria molécula de DNA durante a síntese de DNA, o que pode interferir na divisão celular. De acordo com certos aspectos, por exemplo, o análogo de purina pode ser selecionado do grupo que consiste em aciclovir, alopurinol, 2-aminoadenosina, arabinosil adenina (ara-A), azacitidina, azathiprina, 8-aza-adenosina, 8-fluoro-adenosina, 8-metoxi-adenosina, 8-oxo-adenosina, cladribina, desoxicoformicina, fludarabina, gancilovir, 8-aza-guanosina, 8- fluoro-guanosina, 8-metoxi-guanosina, 8-oxo-guanosina, difosfato de guanosina, guanosina difosfato -beta- L-2-
aminofucose, guanosina difosfato-D-arabinose, guanosina difosfato-2- fluorofucose, guanosina difosfato fucose, mercaptopurina (6-MP), pentostatina, tiamiprina, tioguanina (6- TG) e sais, análogos, e seus derivados.
[00161] Em ainda outro aspecto particular, por exemplo, o agente antimetabólito é um análogo de pirimidina. Semelhante aos análogos de purina discutidos acima, os agentes antimetabólitos à base de pirimidina bloqueiam a síntese de nucleotídeos contendo pirimidina (citosina e timina no DNA; citosina e uracila no RNA). Atuando como "iscas", os compostos à base de pirimidina podem impedir a produção de nucleotídeos e/ou podem ser incorporados a uma cadeia de DNA crescente e levar ao seu encerramento. De acordo com certos aspectos, por exemplo, o análogo da pirimidina pode ser selecionado do grupo que consiste em ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, bromouracil (por exemplo, 5-bromouracil), capecitabina, carmofur, clorouracil (por exemplo, 5-clorouracil), citarabina (citosina arabinósido), citosina, didesoxiuridina, 3'-azido-3'- desoxitimidina, 3'-didesoxicitidina-2'-eno, 3'-desoxi-3'- desoxitimidina-2'-eno, dihidrouracil, doxifluridina, enocituridina, floxifluridina, enocituridina, 5-fluorocitosina, 2-fluorodesoxicitidina, 3-fluoro-3'-desoxitimidina, fluorouracil (por exemplo, 5-fluorouracil (também conhecido como 5-FU), gemcitabina, 5-metilcitosina, 5-propinilcitosina, 5- propiniltimina, 5- propiniluracil, timina, uracil, uridina e sais, análogos e seus derivados. Em um aspecto, o análogo de pirimidina é diferente de 5-fluorouracil. Em outro aspecto, o análogo de pirimidina é gencitabina ou um sal.
[00162] Em certos aspectos, o agente antimetabólito é selecionado do grupo que consiste em 5-fluorouracil, capecitabina, 6-mercaptopurina, metotrexato, gencitabina, citarabina, fludarabina, pemetrexedo e sais, análogos, derivados e suas combinações. Em outros aspectos, o agente antimetabólito é selecionado do grupo que consiste em capecitabina, 6- mercaptopurina, metotrexato, gencitabina, citarabina, fludarabina, pemetrexedo e sais, análogos, derivados e suas combinações. Em um aspecto particular, o agente antimetabólito é diferente de 5-fluorouracil. Num aspecto particularmente preferido, o agente antimetabólito é gencitabina ou um sal ou seu derivado (por exemplo, gencitabina HCI (Gemzar®)).
[00163] Outros agentes anticâncer antimetabólito podem ser selecionados a partir de, mas não estão limitados a, o grupo que consiste em ácido acantifólico, aminotiadiazol, brequinar sódico, Ciba-Geigy CGP-30694, ciclopentil citosina, estearato de fosfato de citarabina, conjugados de citarabina, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanina, didesoxicitidina, didesoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabina, fosfato de fludarabina, N- (2'- furanidil) -5-fluorouracil, Daiichi Seiyaku FO-152, 5-FU- fibrinogênio, isopropilpirrolizina, Lilly LY-188011; Lilly LY- 264618, metobenzaprim, Wellcome MZPES, norspermidina, NCI NSC- 127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner- Lambert PALA, pentostatina, prexim, plicamicina, Asaheda Takeda Chemical-AC TAC-788, tiazofurina, Erbamont TIF, inibidores da tirosina quinase, Taiho LIFT e uricitina, entre outros.
[00164] Em um aspecto, o agente antimitótico é um inibidor de microtúbulo ou um estabilizador de microtúbulo. Em geral, estabilizadores de microtúbulos, como taxanos e epotilonas, se ligam à superfície interna da cadeia de microtúbulos beta e aumentam a montagem de microtúbulos, promovendo as fases de nucleação e alongamento da reação de polimerização e reduzindo a concentração crítica de subunidade de tubulina necessária para microtúbulos para montagem. Ao contrário dos inibidores de microtúbulos, como os alcalóides da vinca, que impedem a montagem dos microtúbulos, os estabilizadores dos microtúbulos, como os taxanos, diminuem o tempo de latência e mudam drasticamente o equilíbrio dinâmico entre os dímeros de tubulina e os polímeros de microtúbulos em direção à polimerização. Em um aspecto, portanto, o estabilizador de microtúbulo é um taxano ou uma epotilona. Em outro aspecto, o inibidor de microtúbulo é um alcalóide de vinca.
[00165] Um elemento da terapia de combinação aqui descrita inclui o uso de um taxano ou derivado ou seu análogo. O taxano pode ser um composto derivado naturalmente ou uma forma relacionada, ou pode ser um composto sintetizado quimicamente ou um seu derivado, com propriedades antineoplásicas. Os taxanos são uma família de terpenos, incluindo, mas não se limitando a paclitaxel (Taxol®) e docetaxel (Taxotere®), que são derivados principalmente da árvore de teixo do Pacífico, Taxus brevifolia, e que têm atividade contra certos tumores, particularmente de mama e tumores ovarianos. Em um aspecto, o taxano é docetaxel ou paclitaxel. O paclitaxel é um taxano preferido e é considerado um agente antimitótico que promove a montagem de microtúbulos a partir de dímeros de tubulina e estabiliza os microtúbulos evitando a despolimerização. Esta estabilidade resulta na inibição da reorganização dinâmica normal da rede de microtúbulos, que é essencial para a interfase vital e as funções celulares mitóticas.
[00166] Também estão incluídos uma variedade de derivados de taxano conhecidos, incluindo derivados hidrofílicos e derivados hidrofóbicos. Derivados de taxano incluem, mas não estão limitados a, derivados de galactose e manose descritos no Pedido de Patente Internacional No. WO 99/18113; piperazino e outros derivados descritos em WO 99/14209; derivados de taxano descritos em WO 99/09021, WO 98/22451 e Pat. No. 5.869.680; derivados 6-tio descritos em WO 98/28288; derivados de sulfenamida descritos na Pat. No. 5.821.263; compostos de paclitaxel desoxigenados, tais como aqueles descritos na Pat.
No. 5.440.056; e derivados de taxol descritos na Pat. No.
5.415.869. Como referido acima, inclui ainda pró-fármacos de paclitaxel incluindo, mas não se limitando aos descritos em WO 98/58927; WO 98/13059; e US Pat. No. 5.824.701. O taxano também pode ser um conjugado de taxano tal como, por exemplo, paclitaxel-PEG, paclitaxel-dextrano, paclitaxel-xilose, docetaxel-PEG, docetaxel-dextrano, docetaxel-xilose e similares. Outros derivados são mencionados em “Synthesis and Anticancer Activity of Taxol Derivatives,” DGI Kingston et al., Studies in Organic Chemistry, vol. 26, intitulado “New Trends in Natural Products Chemistry” (1986), Atta-ur-Rabman, PW le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam 1986), entre outras referências. Cada uma dessas referências é aqui incorporada por referência em sua totalidade.
[00167] Vários taxanos podem ser prontamente preparados usando técnicas conhecidas pelos técnicos no assunto (vide também WO 94/07882, WO 94/07881, WO 94/07880, WO 94/07876, WO 93/23555, WO 93/10076; Patente US . Nos. 5.294.637; 5.283.253;
5.279.949; 5.274.137; 5.202.448; 5.200.534; 5.229.529; e EP
590.267) (cada um dos quais é aqui incorporado por referência na sua totalidade), ou obtido a partir de uma variedade de fontes comerciais, incluindo, por exemplo, Sigma-Aldrich Co., St.
Louis, Mo.
[00168] Alternativamente, o agente antimitótico pode ser um inibidor de microtúbulos; em um aspecto preferido, o inibidor de microtúbulo é um alcalóide de vinca. Em geral, os alcalóides da vinca são venenos de fuso mitótico. Os agentes alcalóides da vinca atuam durante a mitose quando os cromossomos são divididos e começam a migrar ao longo dos túbulos do fuso da mitose em direção a um de seus polos, antes da separação celular. Sob a ação desses venenos de fuso, o fuso torna-se desorganizado pela dispersão dos cromossomos durante a mitose, afetando a reprodução celular. De acordo com certos aspectos, por exemplo, o alcalóide de vinca é selecionado a partir do grupo que consiste em vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina e sais, análogos e seus derivados.
[00169] O agente antimitótico também pode ser uma epotilona. Em geral, os membros da classe de compostos da epotilona estabilizam a função dos microtúbulos de acordo com mecanismos semelhantes aos dos taxanos. As epotilonas também podem causar parada do ciclo celular na fase de transição G2-M, levando à citotoxicidade e, eventualmente, à apoptose.
Epitiolonas adequadas incluem epotilona A, epotilona B, epotilona C, epotilona D, epotilona E e epotilona F e seus sais, análogos e seus derivados. Um análogo de epotilona particular é um análogo de epotilona B, ixabepilona (Ixempra™).
[00170] Em certos aspectos, o agente anticâncer antimitótico é selecionado do grupo que consiste em taxanos, epotilonas, alcalóides de vinca e sais e suas combinações. Assim, por exemplo, em um aspecto, o agente antimitótico é um taxano.
Mais preferencialmente, neste aspecto, o agente antimitótico é paclitaxel ou docetaxel, ainda mais preferencialmente paclitaxel. Em outro aspecto, o agente antimitótico é uma epotilona (por exemplo, um análogo da epotilona B). Em outro aspecto, o agente antimitótico é um alcalóide da vinca.
[00171] Em certos aspectos, o fármaco contra o câncer refere-se a um medicamento que pode ser usado para tratar o câncer e geralmente tem a capacidade de matar células cancerosas diretamente. Exemplos de fármacos contra o câncer incluem, mas não estão limitados a: talidomida; complexos de coordenação de platina, tais como cisplatina (cis-DDP), oxaliplatina e carboplatina; antracenedionas, como mitoxantrona; ureias substituídas como hidroxiureia; derivados de metila-hidrazina, tais como procarbazina (N-metil-hidrazina, MIH); supressores adrenocorticais, tais como mitotano (o, p'-DDD) e aminoglutetimida; Agonistas de RXR, tais como bexaroteno; e inibidores da tirosina quinase, tais como sunitimib e im atinib.
Exemplos de fármacos adicionais contra o câncer incluem agentes alquilantes, antimetabólitos, produtos naturais, hormônios e antagonistas e agentes diversos. Os nomes alternativos são indicados entre parênteses. Exemplos de agentes alquilantes incluem mostardas de nitrogênio, tais como mecloretamina, ciclofosfainida, ifosfamida, melfalano sarcolisina) e clorambucil; etileniminas e metilmelaminas, tais como hexametilmelamina e tiotepa; sulfonatos de alquilo, tais como busulfano; nitrosoureias como carmustina (BCNU), semustina (metil-CCNU), lomustina (CCNU) e estreptozocina (estreptozotocina); Antagonistas da síntese de DNA, tais como fosfato de estramustina; e triazinas, tais como dacarbazina (DTIC, dimetila-triazenoimidazolecarboxamida) e temozolomida.
Exemplos de antimetabólitos incluem análogos do ácido fólico, tais como metotrexato (ametopterina); análogos de pirimidina, tais como fluorouracina (5-fluorouracil, 5-FU, SFU), floxuridina (fluorodeoxiuridina, FUdR), citarabina (citosina arabinósido) e gemcitabina; análogos de purina, tais como mercaptopurina (6- mercaptopurina, 6-MP), tioguanina (6-tioguanina, TG) e pentostatina (2'-desoxicoformicina, desoxicoformicina), cladribina e fludarabina; e inibidores da topoisomerase, tais como amsacrina. Exemplos de produtos naturais incluem alcalóides da vinca, como vinblastina (VLB) e vincristina; taxanos, tais como paclitaxel, paclitaxel ligado a proteínas (Abraxane) e docetaxel (Taxotere); epipodofilotoxinas, tais como etoposido e teniposido; camptotecinas, tais como topotecano e irinotecano; antibióticos, tais como dactinomicina (actinomicina D), daunorrubicina (daunomicina, rubidomicina), doxorrubicina, bleomicina, mitomicina (mitomicina C), idarrubicina, epirrubicina; enzimas como L-asparaginase; e modificadores da resposta biológica, como interferon alfa e interlelucina 2.
Exemplos de hormônios e antagonistas incluem agonistas de hormônios de liberação luteinizante, como buserelina; adrenocorticosteróides, como prednisona e preparações relacionadas; progestinas, tais como caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona e acetato de megestrol; estrogênios, tais como dietilestilbestrol e etinila estradiol e preparações relacionadas; antagonistas de estrogênio, tais como tamoxifeno e anastrozole; andrógenos, tais como propionato de testosterona e fluoximesterona e preparações relacionadas; antagonistas de andrógenos, tais como flutamida e bicalutamida; e análogos do hormônio liberador de gonadotropina, como leuprolida. Nomes alternativos e nomes comerciais destes e de exemplos adicionais de fármacos contra o câncer, e seus métodos de uso, incluindo dosagem e regimes de administração, serão conhecidos por um técnico no assunto.
[00172] De acordo com certos aspectos, o pelo menos um agente anticâncer adicional é um agente quimioterápico. Os agentes quimioterápicos adequados incluem, mas não estão limitados a, agentes alquilantes, agentes antibióticos, agentes antimetabólicos, agentes hormonais, agentes derivados de plantas e seus derivados sintéticos, agentes antiangiogênicos, agentes indutores de diferenciação, agentes indutores de parada de crescimento celular, agentes indutores de apoptose, agentes citotóxicos, agentes que afetam a bioenergética celular, ou seja, que afetam os níveis de ATP celular e moléculas/atividades que regulam esses níveis, agentes biológicos, por exemplo, anticorpos monoclonais, inibidores de quinase e inibidores de fatores de crescimento e seus receptores, agentes de terapia genética, terapia celular, por exemplo, células-tronco, ou qualquer combinação.
[00173] De acordo com estes aspectos, o agente quimioterapêutico é selecionado a partir do grupo que consiste em ciclofosfamida, clorambucil, melfalan, mecloretamina, ifosfamida, busulfan, lomustina, estreptozocina, temozolomida, dacarbazina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, pterxarbazina, metarbetina, metarbetina, pirametabetina, metarbetodina, pterxodina, citarabina, fluorouracilo, floxuridina, gemcitabina, capecitabina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, etoposido, paclitaxel, docetaxel, doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, bleomicina, mitomicina, hidroxiureia, topotecano, irinotecano, amsacrina, teniposido, cloridrato de erlotinib e suas combinações. Cada possibilidade representa um aspecto separado da invenção.
[00174] De acordo com certos aspectos, o pelo menos um agente adicional é um fármaco biológico, particularmente um anticorpo. De acordo com alguns aspectos, o anticorpo é selecionado a partir do grupo que consiste em cetuximabe, anticorpo anti-CD24, panitumumabe e bevacizumabe.
[00175] De acordo com certos aspectos, o câncer antiagente adicional é conhecido por ser eficaz no tratamento de um tipo particular de câncer.
[00176] De acordo com alguns aspectos, o câncer é o câncer gastrointestinal e o pelo menos um agente anticâncer adicional é selecionado do grupo que consiste em oxaliplatina (Eloxatin®), fluorouracil (5-FU), anticorpo anti-CD24,
cetuximabe (Erbitux®), irinotecano, panitumumab (Vectibix®), cisplatina, S-1 (dihidropirimidina desidrogenase (DPD) fluoropirimidina inibitória) e bevacizumab (Avastin®). Cada possibilidade representa um aspecto separado da presente invenção.
[00177] De acordo com outros aspectos, o câncer é câncer de pâncreas e pelo menos um agente anticâncer adicional é selecionado do grupo que consiste em gencitabina (Gemzar®), cloridrato de erlotinibe (Tarceva®) ou GemCap (uma combinação de gencitabina e capecitabina ) e anticorpos monoclonais anti-CD24 humanizados. Cada possibilidade representa um aspecto separado da presente invenção.
[00178] Ainda de acordo com aspectos adicionais, o câncer é câncer de próstata e pelo menos um agente anticâncer adicional é selecionado do grupo que consiste em cetuximabe (Erbitux®), bevacizumabe (Avastin®) e anticorpo monoclonal anti- CD24 humanizado. Cada possibilidade representa um aspecto separado da presente invenção.
[00179] Os termos "terapia de combinação" ou "tratamento combinado" ou "em combinação", conforme usados neste documento, denotam qualquer forma de tratamento simultâneo ou paralelo com pelo menos dois agentes terapêuticos distintos.
[00180] Deve ser entendido que a referência a um agente quimioterapêutico aqui se aplica ao agente quimioterápico ou seus derivados e, consequentemente, a invenção contempla e inclui qualquer uma dessas modalidades (agente; agente ou derivado (s)). "Derivados" ou "análogos" de um agente quimioterápico ou outra fração química incluem, mas não estão limitados a, compostos que são estruturalmente semelhantes ao agente quimioterápico ou fração ou estão na mesma classe química geral que o agente ou fração quimioterápico. O derivado ou análogo do agente quimioterapêutico ou fração retém propriedades químicas e/ou físicas semelhantes (incluindo, por exemplo, funcionalidade) do agente quimioterápico ou fração.
KITS
[00181] A presente divulgação fornece kits que podem simplificar a administração de qualquer agente aqui descrito. Um kit exemplar da invenção compreende qualquer agente aqui descrito na forma de dosagem unitária. Em uma modalidade, a forma de dosagem unitária é um recipiente, tal como uma seringa pré- cheia, que pode ser estéril, contendo qualquer agente aqui descrito e um transportador, diluente, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável. O kit pode compreender ainda uma etiqueta ou instruções impressas instruindo o uso de qualquer agente aqui descrito. O kit também pode incluir um espéculo de tampa, anestésico tópico e um agente de limpeza para a superfície ocular. O kit também pode compreender um ou mais agentes adicionais aqui descritos.
[00182] Em uma modalidade, o kit compreende um recipiente contendo uma quantidade eficaz de um agente da invenção, incluindo, por exemplo, composto de Fórmula I, metotrexato ou um sal farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de outro agente terapêutico, tais como aqueles aqui descritos.
[00183] Do exposto, será visto que os aspectos aqui são bem adaptados para atingir todos os fins e objetos acima expostos, juntamente com outras vantagens que são óbvias e que são inerentes à estrutura.
[00184] Embora elementos e etapas específicos sejam discutidos em conexão uns com os outros, é entendido que qualquer elemento e/ou etapas fornecidos neste documento são contemplados como sendo combináveis com quaisquer outros elementos e/ou etapas, independentemente do fornecimento explícito dos mesmos, embora ainda estando dentro do escopo fornecido aqui.
[00185] Será entendido que certas características, combinações e subcombinações são úteis e podem ser empregadas sem referência a outras características, combinações e subcombinações. Isto é contemplado e está dentro do escopo das reivindicações.
[00186] Uma vez que muitos aspectos possíveis podem ser feitos sem se afastar de seu escopo, deve ser entendido que todas as questões aqui estabelecidas ou mostradas nas figuras anexas e na descrição detalhada devem ser interpretados como ilustrativos e não em um sentido limitante.
[00187] Também deve ser entendido que a terminologia usada neste documento tem a finalidade de descrever apenas aspectos particulares e não se destina a ser limitante. O técnico no assunto reconhecerá muitas variantes e adaptações dos aspectos aqui descritos. Estas variantes e adaptações devem ser incluídas nos ensinamentos desta divulgação e abrangidas pelas reivindicações neste documento.
[00188] Agora, tendo descrito os aspectos da presente divulgação, em geral, os seguintes Exemplos descrevem alguns aspectos adicionais da presente divulgação. Embora aspectos da presente divulgação sejam descritos em conexão com os exemplos a seguir e o texto e as Figuras correspondentes, não há intenção de limitar aspectos da presente divulgação a esta descrição. Ao contrário, a intenção é cobrir todas as alternativas, modificações e equivalentes incluídos dentro do espírito e escopo da presente divulgação.
[00189] Os exemplos a seguir são apresentados de modo a fornecer aos técnicos no assunto uma divulgação e descrição completa de como os compostos, composições, artigos, dispositivos e/ou métodos reivindicados neste documento são feitos e avaliados e se destinam a ser puramente exemplares da divulgação e não se destinam a limitar o escopo do que os inventores consideram sua divulgação. Esforços foram feitos para garantir a precisão com relação aos números (por exemplo, quantidades, temperatura, etc.), mas alguns erros e desvios devem ser considerados. A menos que indicado de outra forma, as partes são partes em peso, a temperatura está em °C ou está à temperatura ambiente e a pressão está na ou próxima da atmosférica.
EXEMPLOS
[00190] Os exemplos a seguir são apresentados de modo a fornecer aos técnicos no assunto uma divulgação e descrição completa de como os compostos, composições, artigos, dispositivos e/ou métodos reivindicados neste documento são feitos e avaliados e se destinam a ser puramente exemplares da divulgação e não se destinam a limitar o escopo do que os inventores consideram sua divulgação. Esforços foram feitos para garantir a precisão com relação aos números (por exemplo,
quantidades, temperatura, etc.), mas alguns erros e desvios devem ser considerados. A menos que indicado de outra forma, as partes são partes em peso, a temperatura está em °C ou está à temperatura ambiente e a pressão está na ou próxima da atmosférica.
EXEMPLO 1
MATERIAIS E MÉTODOS MATERIAIS
[00191] O quitosano (DD>75%, Mw 310.000-375.000 Da) e a Policaprolactona (Mn 80.000) foram adquiridos a Sigma-Aldrich Inc. (St. Louis, MO). A membrana de vidro poroso Shirasu (SPG) foi obtida da SPG Technology Co. (Japão). Ácido trifluoroacético, sal de sódio HEPES, glutaraldeído, polioxietileno (5) nonilfeniléter (CO-520), monooleato de sorbitano (Span 80) e dimetilsulfóxido (DMSO) foram adquiridos de Sigma-aldrich Inc. (St. Louis, MO). Álbum de soro bovino (BSA) e bevacizumab (Bevacizumab) foram adquiridos na Fisher Scientific International Inc. (Hampton, NH). O kit de ensaio de proteína de ácido bicinconínico (BCA) e o ensaio de sal de brometo de 3- (4,5-dimetiltiazol-2-il) -2,5-difeniltetrazólio (MTT) colorimétrico foram adquiridos de Thermo Fisher Scientific Inc. (Columbus, OH). 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFP) foi adquirido de Oakwood Products Inc. (Estill, SC). Linhagem de células epiteliais de pigmento da retina humana (células ARPE- 19, CRL2302) e DMEM: O meio F-12 foi adquirido na American Type Culture Collection (Rockville, MD). Outros reagentes usados foram de grau analítico.
SÍNTESE DE MICROPARTÍCULAS DE QUITOSANA.
[00192] A influência da formulação da solução de quitosana e dos parâmetros experimentais no tamanho e dispersão das micropartículas de quitosana foi estudada no experimento.
[00193] 0,5% (p/v), 1% (p/v), e 1,5% (p/v) quitosana com alto peso molecular em 3% (p/p) solução tampão de ácido acético/acetato de sódio foi preparada em frascos de vidro de 8 ml com agitação contínua a 400 rpm durante a noite até que toda a quitosana se dissolvesse na solução. O pH foi controlado acima de 4,0 com o uso de solução tampão de ácido acético/acetato de sódio, considerando a influência ácida no resultado terapêutico do bevacizumabe. A bioatividade do bevacizumabe foi investigada em soluções tampão de ácido acético/acetato de sódio em pH 4, 5, 6 para determinar o pH mínimo da solução tampão de ácido acético/acetato de sódio que ainda poderia dissolver a quitosana, mas não afetaria a bioatividade do bevacizumabe. A albumina sérica bovina (BSA) foi usada como proteína terapêutica modelo para os estudos iniciais de carga e liberação, considerando o custo do bevacizumabe. As motilidades eletroforéticas intrínsecas do bevacizumabe e do BSA são negativas em pH 7,4, então o BSA é a proteína modelo ideal para avaliar a eficácia do dispositivo. O BSA foi disperso na solução de quitosana logo antes do experimento para completar o carregamento do fármaco, e a proporção de BSA para quitosana foi de 1:1.
[00194] Um método de emulsão de água em óleo foi adotado para preparar as micropartículas de quitosana com e sem membrana de vidro poroso Shirasu (SPG) com base nos estudos anteriores
(Wang, L, et al. J. Controlled Release 2005 106: 62-75; Dubey, RR e Parikh, RH. AAPS Pharm. Sci. Tech. 2004 5:20). Acetato de etila ou óleo de parafina leve foram selecionados como a fase de óleo e foram comparados tanto na produção quanto na uniformidade das partículas. A mistura de quitosana e BSA foi introduzida em uma seringa BD de 5 ml e extrudada através de uma agulha hipodérmica de calibre 22 para a fase de óleo misturando com 5% (v/v) Span 80 usando uma bomba de infusão de seringa única (Cole- Parmer ) com agitação contínua em velocidades específicas (600 rpm, 800 rpm e 1000 rpm) usando um agitador digital suspenso (IKA Eurostar 20) para obter micropartículas de tamanhos diferentes.
[00195] Para obter micropartículas homogêneas de 10 pm, a membrana SPG (DC05U) foi usada na preparação das partículas.
Da mesma forma, o conector direto SPG conectado à seringa BD de 5 ml preenchida com quitosana e solução BSA foi imerso na fase de óleo. A bomba de seringa extrudou a solução para a fase de óleo através da membrana SPG com agitação contínua a 500 rpm evitando a agregação de partículas. A proporção de volume da fase aquosa e da fase oleosa foi controlada em torno de 1:20 (Wang, L, et al. J. Controlled Release 2005 106: 62 a 75). Para evitar danos à membrana SPG causados pela extrusão rápida da solução, a taxa de alimentação foi ajustada para 1 ml/h.
[00196] Após 30 minutos de homogeneização, a fase oleosa tornou-se opaca e, em seguida, o glutaraldeído foi adicionado gota a gota à mistura para reticular totalmente a quitosana durante 1 hora. A razão molar de grupos aldeído de glutaraldeído para grupos amino de quitosana foi de 1: 1 (Wang, L, et al. J.
Controlled Release 2005 106: 62 a 75). As partículas foram coletadas por centrifugação a 4000 rpm por 10 minutos, e as partículas quebradas foram filtradas através de papel de filtro Whatman sob pressão reduzida. As partículas foram lavadas duas vezes com éter de petróleo e acetona respectivamente e finalmente liofilizadas a -80 ° C e 0,0030 mbar. As micropartículas foram armazenadas na geladeira (4 °C) até o uso. Tabela 1. Fatores P importantes para otimização e suas faixas para preparação de micropartículas de quitosana Formulação de solução 0,5 1 1,5 de quitosana (p/v%) PH 4,0 5,0 6,0 Velocidades 600 800 1000 específicas (rpm) Fase de óleo Acetato de etila Óleo de parafina leve
SÍNTESE DE MICROPARTÍCULAS DE QUITOSANA REVESTIDA COM PCL
[00197] O revestimento PCL foi concluído pelo método de óleo em água desenvolvido por Paik et al (Paik, P & Zhang, Y.
Nanoscale 2011 3: 2215 a 2219) com pequenas modificações. 0,015 g de PCL foi dissolvido em 7,5 ml de acetona a 45 °C no banho de óleo e depois arrefecido a 30 °C. Partículas de 0,015 g de quitosana foram dispersas em 1,0 ml de acetona para preparar a solução estoque que foi adicionada gota a gota à solução de PCL com taxa de alimentação de 0,1 ml/minuto e agitada a 500 rpm durante 20 minutos para homogeneidade. Em seguida, 50 μl de CO- 520 foram adicionados gota a gota à mistura e agitados por mais 30 minutos. A fase aquosa foi preparada com 37,5 ml de água desionizada e 1,0 ml de CO-520, que serviu como surfactante não iônico auxiliando na deposição do polímero estabilizando a emulsão água em óleo. A mistura da fase oleosa foi lentamente adicionada gota a gota com uma taxa de alimentação de 0,1 ml/minuto à fase aquosa com agitação contínua a 600 rpm durante três horas. Grandes pedaços brancos que eram PCL puro depositados no fundo foram removidos e as micropartículas de quitosana revestidas com PCL e pequenas nanopartículas de PCL puras foram suspensas na fase aquosa. As partículas foram coletadas por centrifugação a 4000 rpm por 10 minutos. As partículas foram lavadas com água e isopropanol para remover CO-520, resultando em uma estrutura porosa. As micropartículas foram então liofilizadas a -80 °C sob 0,0030 mbar durante a noite e armazenadas no refrigerador (4 °C) para posterior caracterização.
CARACTERIZAÇÃO MORFOLÓGICA
[00198] As características morfológicas das micropartículas de quitosana e das micropartículas revestidas com PCL foram examinadas por microscopia eletrônica de varredura (MEV) (FEI, Quanta 200). Micropartículas de quitosana liofilizadas e micropartículas revestidas com PCL foram fixadas a uma fita de carbono colocada em suportes de alumínio. Em seguida, as micropartículas foram revestidas por pulverização catódica com uma camada padrão de ouro-paládio de 20 nm em temperatura ambiente para obter a condutividade. As características morfológicas de ambas as superfícies e seção transversal dos filmes de duas camadas foram semelhantes às das micropartículas. Durante a preparação das amostras de seção transversal, os filmes foram imersos e fraturados em nitrogênio líquido para adquirir a seção transversal dos filmes para minimizar os danos.
TAMANHO E CARGA DE SUPERFÍCIE
[00199] Os tamanhos médios de micropartículas de quitosana e micropartículas de quitosana revestidas com PCL foram determinados medindo 100 partículas em pelo menos três imagens de MEV usando ImageJ (NIH). Um analisador de potencial zeta (Brookhaven, Nanobrook ZetaPALS) foi usado para caracterizar a carga superficial das micropartículas de quitosana, micropartículas de quitosana revestidas com PCL, micropartículas de quitosana carregadas com BSA, micropartículas de quitosana revestidas com PCL carregadas com BSA, BSA e bevacizumabe. Mais especificamente, partículas de 1,5 mg foram dispersas em 1,5 ml de água desionizada para preparar a solução estoque (pH = 7, 25 °C). Cada solução foi medida em 10 ciclos.
Cada medição foi executada três vezes com diferentes lotes de partículas.
EFICÁCIA DE CARREGAMENTO DE FÁRMACO E PERFIL DE LIBERAÇÃO
[00200] Perfis de liberação de B SA in vitro de micropartículas de quitosana não revestidas e micropartículas de quitosana revestidas foram adquiridos como segue.
Micropartículas de 4 mg foram diluídas em 1 ml de solução salina tamponada com fosfato (PBS) em um tubo de centrífuga de 1,5 ml e incubadas a 37 °C em banho-maria. Em 1 h, 3 h, 6 h, 12 h, 24 h, 3 dias, 1 semana, 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, a centrifugação (4000 rpm, 10 minutos) foi aplicada na solução, e o sobrenadante foi coletado. 1,0 ml de PBS fresco foi adicionado às partículas e incubado após cada coleta. O sobrenadante de 25 μl e 200 μl de solução de agente de trabalho BCA foram adicionados a cada poço. A placa de poços foi agitada vigorosamente durante 30 segundos e incubada a 37 °C durante 30 minutos. A medição da absorbância foi obtida usando um leitor de microplacas (SpectraMax M5) a 562 nm. O perfil de liberação de BSA foi comparado com a curva padrão para obter um gráfico da liberação total de BSA em função do tempo. Para eficiência de carregamento de fármaco, as micropartículas foram dissolvidas em dimetilsulfóxido (DMSO) e PBS. O BSA no sobrenadante foi quantificado pelo leitor de microplacas semelhante ao método de aquisição do perfil de liberação de BSA. A eficiência de carregamento foi calculada como o conteúdo de BSA nas micropartículas dividido pela massa total das micropartículas.
Da mesma forma, o perfil de liberação de bevacizumabe foi caracterizado a 270 nm na leitura de absorbância. As medições de cada experiência foram feitas em triplicado.
BIOCOMPATIBILIDADE
[00201] A citotoxicidade in vitro de micropartículas de quitosana com e sem os revestimentos PCL foi avaliada por ensaio MTT [((3- (4,5-Dimetiltiazol-2-il) -2,5-difeniltetrazólio)) conduzido com epitelial pigmentado retinal humano (ARPE -19) células. As células ARPE-19 foram semeadas em placas de 48 poços a uma densidade de 4x104 células/poço um dia antes da adição das micropartículas. As células foram incubadas com micropartículas de quitosana ou micropartículas de quitosana revestidas com PCL nas concentrações de 0 (grupo controle), 1,10 e 100 mg/ml por 24 horas a 37 ºC e 5% de CO2. Em seguida, o meio de cultura celular foi aspirado e as células foram tratadas com 5 mg/ml de reagente MTT em PBS (10 μl por 100 μl de meio). Após a incubação por 2 h a 37 °C, 20 μl de DMSO foram adicionados para dissolver os cristais de formazan formados no poço. A medição da absorbância dos cristais de formazan foi obtida pelo leitor de microplacas (SpectraMax, M5) a 570 nm. O grupo controle foi usado para avaliar a viabilidade celular das micropartículas. Todas as experiências foram repetidas 3 vezes.
RESULTADOS MICROPARTÍCULAS DE QUITOSANA
[00202] Os núcleos de quitosana foram primeiro preparados usando emulsão de água em óleo sem a membrana SPG.
Para controlar o tamanho de partícula em torno de 10 μm para uma carga útil de fármaco mais alta, otimizamos a concentração de quitosana (0,5% (p/v), 1,0% (p/v), 1,5% (p/v)), taxa de alimentação (1,0 ml/h, 1,5 ml/h, 2 ml/h), taxa de agitação (600 rpm, 800 rpm e 1000 rpm) e fase oleosa (acetato de etila, óleo de parafina leve). Foi verificado que a concentração da solução de quitosana está intimamente relacionada com a viscosidade da solução. A viscosidade mais alta tornou a solução mais difícil de passar pela agulha de calibre 21 e formar gotículas na fase de óleo. No entanto, uma viscosidade mais baixa levou a um colapso rápido da gota de água na fase de óleo, bem como perturbou a formação da microesfera. Micropartículas de quitosana quebradas e de tamanho menor (Figura 1A) coexistem com micropartículas de quitosana esféricas e integradas (Figura 1B).
Consequentemente, a solução de quitosana a 1,0% (p/v) foi selecionada para experimentos futuros.
[00203] Após otimizar a concentração de quitosana, os efeitos da fase oleosa e da velocidade de agitação sobre o tamanho das partículas e a polidispersividade foram estudados.
As fotografias de MEV de micropartículas de quitosana preparadas com diferentes parâmetros são mostradas na Figura 2. Em comparação com as partículas preparadas em acetato de etila com um diâmetro superior a 300 pm (Figura 2A), pequenas gotículas foram formadas em óleo de parafina leve (Figura 2B, 2C, 2D) devido a uma interface elástica mais estável entre a fase de água e óleo. A emulsão primária foi preparada sob as seguintes condições: 1 ml de fase aquosa em 20 ml de óleo foi disperso por agitação a 1000 rpm. A taxa de agitação de 800 rpm foi menor do que a da emulsificação anterior (1000 rpm). Descobrimos que as partículas são de aproximadamente 10 rpm com alguns partículas de tamanho nano ao redor. Quando a taxa de agitação foi fixada em 600 rpm, não foram observadas diferenças morfológicas significativas entre as micropartículas de quitosana preparadas a 800 rpm e 600 rpm. As micropartículas de quitosana têm a forma esférica e a superfície é lisa com nanopartículas aderindo à superfície das micropartículas de quitosana (Figura 2C, 2D). A alta taxa de agitação leva à formação de glóbulos polimerizados menores e evita a aglomeração da fase aquosa (Sahil, K, et al.
Int. J. Res. Pharm. Chem 2011 1:1184-1198), então o aumento na taxa de agitação resulta na produção de partículas de quitosana de tamanho menor (Jeffery, H, et al. Int. J. Pharm. 1991 77:169 a 175). No entanto, as micropartículas de quitosana preparadas a 600 rpm não puderam manter a distribuição de tamanho constante devido à viscosidade relativamente alta do óleo de parafina leve (Bouchemal, K, et al. Int. J. Pharm. 2004 280: 241 a 251; R.
Pal, A novel method to correlate emulsion viscosity data, Colloids Surf. A: Phys. Chem. Eng. Asp., 1998 137: 275 a 286).
As micropartículas de quitosana preparadas nessas condições variaram de 1 pm a 15 pm. Além disso, a ampla distribuição de tamanho das micropartículas de quitosana pode adicionar dificuldades na etapa seguinte de revestimento com PCL.
[00204] Para reduzir a polidispersidade das micropartículas de quitosana preparadas pelo método de agitação mecânica, foi adotada a preparação de micropartículas com base em membrana SPG. A membrana SPG permite que a fase aquosa passe através de várias membranas de vidro poroso e gera emulsão monodispersa. O tamanho das micropartículas de quitosana depende principalmente do tamanho dos poros da membrana e não da taxa de agitação. A Figura 3 é a imagem MEV de micropartículas de quitosana preparadas usando a membrana SPG. As partículas tendem a ser mais uniformes e integradas. Algumas partículas quebradas aparecem na Figura 3A, que foram preparados usando solução de quitosana a 1,0% (p/v), mas as partículas ainda são 9,59 ± 3,53 pm, como esperado. Partículas mais integradas foram formadas usando solução de quitosana a 1,5% (p/v), uma vez que uma pressão mais alta foi gerada quando a bomba de seringa expeliu a solução de quitosana através da membrana SPG e baixou a viscosidade da solução.
MICROPARTÍCULAS DE QUITOSANA REVESTIDA COM PCL
[00205] O revestimento de PCL nas micropartículas de quitosana foi semelhante à preparação de micropartículas de quitosana na seção de método, mas a emulsificação de óleo em água foi usada em seu lugar. Micrografias MEV apresentadas na Figura 4 mostram que a formulação de emulsão secundária produz micropartículas de quitosana revestidas com PCL com diferentes morfologias de superfície. A maioria das partículas é maior que 10 pm e algumas nanopartículas de PCL puras coexistem na imagem devido ao excesso de polímero de PCL na fase de óleo. O diâmetro médio das micropartículas revestidas com PCL é de 12,51 ± 5,86μm.
Não há aumento significativo no diâmetro das micropartículas de quitosana revestidas com PCL em comparação com os núcleos de quitosana.
MORFOLOGIA DE MICROPARTÍCULAS
[00206] A Figura 5 mostra a imagem MEV de micropartículas de quitosana e micropartículas de quitosana revestidas com PCL.
As micropartículas de quitosana são esféricas e têm superfícies relativamente rugosas. Com uma ampliação maior, a Figura 5C mostra as mesmas micropartículas esféricas com uma superfície rugosa, o que é consistente com relatórios anteriores da literatura (Ko, JA, et al. Int. J. Pharm. 2002 249:165-174).
Depois de revestir o núcleo de quitosana com uma invólucro de PCL, a grande ampliação na Figura 5C revela que uma fina camada de PCL cobre a superfície da micropartícula e a superfície da micropartícula revestida com PCL é ligeiramente mais lisa com sulcos em comparação com o núcleo de quitosana. Esta mudança na morfologia da superfície das micropartículas é indicativa de revestimento de PCL bem-sucedido, com base em imagens de MEV anteriores e nano e microestrutura de PCL. Os gráficos de superfície da micropartícula de quitosana e da micropartícula de quitosana revestida com PCL são mostrados nas Figuras 11A e 11B, respectivamente. Esta mudança na morfologia da superfície é indicativa de revestimento PCL com sucesso.
CARGA DE SUPERFÍCIE
[00207] O potencial zeta das micropartículas foi medido (Tabela 2) em pH fisiológico (pH = 7,4). Houve uma diminuição significativa na carga superficial de 20,14 mV para 0,1375 mV após a emulsão secundária, uma vez que os íons de amina livres foram cobertos pelo invólucro de PCL. No entanto, após o carregamento com albumina de soro bovino (BSA), o potencial zeta tornou-se carregado negativamente devido ao ponto isoelétrico negativo do BSA que facilita a movimentação no humor vítreo preenchido com gel hialurônico carregado negativamente. No geral, o potencial zeta diminuiu após o revestimento com PCL, que revelou a estrutura núcleo-invólucro das micropartículas.
TABELA 2. POTENCIAIS ZETA DE MICROPARTÍCULAS REVESTIDAS COM QUITOSANA E PCL COM E SEM BSA.
Tipo de micropartícula Potencial Zeta (mv) Micropartículas de quitosana +21,12 Micropartículas de quitosana +0,125 revestida com PCL Micropartículas de quitosana carregadas com 50% (p/p) de -20,98
BSA Micropartícula de quitosana revestida com PCL carregada -0,178 com 50% (p/p) de BSA BSA -24,41 Bevacizumab -4,03
CITOTOXICIDADE
[00208] As células ARPE-19 foram usadas para avaliar a toxicidade das micropartículas neste estudo.
As células foram incubadas com micropartículas por 24h.
A viabilidade celular foi medida como sendo maior do que 90% em todas as concentrações testadas como mostrado na Figura 6 Estes dados sugerem que a capacidade de frasco é independente da concentração de micropartículas.
Além disso, não há diferença significativa na densidade celular no meio contendo micropartículas de quitosana ou micropartículas de quitosana revestidas com PCL.
As micropartículas demonstraram toxicidade mínima para as células
ARPE-19, indicando potencial para aplicação biomédica no olho.
TABELA 3. POTENCIAL ZETA DE BEVACIZUMAB EM PBS. Run Mobilidade Potencial Zeta (mv) 1 -0,45 -6,07 2 +0,56 +7,59 3 -0,08 -1,15 4 -0,67 -9,03 5 +0,13 1,80 6 +0,17 +2,35 7 -0,08 -1,13 8 -0,89 -1,21 9 -0,61 -8,30 Meio -0,30 -4,03 Erro Padrão 0,17 2,32 Combinado -0,23 -4,01 TABELA 4. POTENCIAL ZETA DE BEVACIZUMAB EM ÁGUA DESTILADA. Potencial Zeta Run Mobilidade (mv) 1 -0,42 -5,66 2 -0,78 -10,61 3 -0,59 -7,95 4 + 1,01 +13,71 5 +0,91 +12,24 6 +0,45 +6,06 7 + 1.19 +16,13 8 +0,39 +5,33 9 +0,36 +4,80 Meio +0,27 +3,69 Erro Padrão 0,22 2,92 Combinado +0,22 +2,95 EXEMPLO 2
PREPARAÇÃO DE MICROPARTÍCULAS DE QUITOSANA
[00209] Um método de emulsão de água em óleo foi adotado para preparar micropartículas de quitosana com membrana de vidro poroso Shirasu (SPG) com base nos estudos anteriores com algumas modificações [14,15], 0,5% (p/v), 1% (p/v) e quitosana a 1,5% (p/v) dissolvida em soluções tampão de ácido acético/acetato de sódio pH 4,5 com diferentes valores de pH em frascos de vidro de 8 ml com agitação contínua durante a noite até que toda a quitosana se dissolva na solução. O pH foi controlado acima de
4,0 para evitar um ambiente ácido que pode influenciar o resultado terapêutico do bevacizumab. A albumina sérica bovina (BSA) foi usada como um modelo de proteína terapêutica para alguns estudos de carga e liberação como substituto de proteína para o bevacizumabe. O BSA foi diretamente disperso na solução de quitosana antes da preparação das micropartículas para completar o carregamento do fármaco, e a proporção de BSA para quitosana foi de 1:1. A solução de quitosana carregada com BSA foi introduzida em 5 ml. Seringa BD e extrudada através da membrana SPG para a fase de óleo. A mistura de parafina líquida e éter de petróleo 7: 5 (v/v) contendo 4% em peso de Span® 80 (surfactante não iônico, CAS No. 1338-43-8; Sigma-Aldrich) foi injetada usando uma única seringa bomba de infusão (Cole-Parmer) com agitação contínua a 300 rpm evitando agregação de partículas.
A proporção de volume da fase aquosa e da fase oleosa foi de 1:10. Após 30 minutos de homogeneização, glutaraldeído foi adicionado gota a gota à emulsão para reticular completamente o quitosano durante 1 hora. A razão molar de grupos aldeído de glutaraldeído para grupos amino de quitosana foi de 1:1. As partículas foram então coletadas por centrifugação a 1000 rpm e as partículas quebradas foram filtradas sob pressão reduzida. As partículas foram lavadas duas vezes com éter de petróleo e acetona respectivamente e finalmente liofilizadas e armazenadas na geladeira.
PREPARAÇÃO DE MICROPARTÍCULAS DE QUITOSANA REVESTIDAS COM PCL
[00210] O revestimento PCL foi concluído pelo método de óleo em água desenvolvido por Paik et al. [16] com pequenas modificações. 0,015 g de PCL foi dissolvido em 7,5 ml de acetona a 45 °C no banho de óleo e depois arrefecido a 30 °C. Partículas de 0,015 g de quitosana foram dispersas em 1,0 ml de acetona para preparar a solução estoque que foi adicionada gota a gota à solução PCL com taxa de alimentação de 0,1 ml/minuto e agitada a 500 rpm por 20 minutos para atingir a homogeneidade. Em seguida, 50 μl de CO-520 (IGEPAL® CO-520; Sigma-Aldrich) foram adicionados gota a gota à mistura e agitados por mais 30 minutos.
A fase aquosa foi preparada com 37,5 ml de água desionizada e 1,0 ml de CO-520, que serviu como surfactante não iônico auxiliando na deposição do polímero estabilizando a emulsão água em óleo. A fase oleosa foi lentamente adicionada gota a gota com uma taxa de alimentação de 0,1 ml/minuto à fase aquosa com agitação contínua a 600 rpm durante três horas. As micropartículas de quitosana revestidas com PCL foram recolhidas por centrifugação a 1000 rpm. As partículas foram lavadas com água e isopropanol e depois secas por congelação.
[00211] As micropartículas de quitosana revestidas com PCL compreendendo BSA ou bevacizumabe foram preparadas como descrito acima, mas usando uma razão de massa de BSA ou bevacizumabe para quitosana de 1:1. Resumidamente, o núcleo de quitosana foi preparado conforme descrito acima usando uma solução de quitosana a 1% (p/v) (alto peso molecular), pH 4,5 ajustado usando solução tampão de ácido acético/acetato de sódio) e BSA ou bevacizumabe (razão em massa de quitosana para fármaco 1:1). A superfície do núcleo de quitosana foi reticulada por glutaraldeído. A razão molar de grupos aldeído de glutaraldeído para grupos amino de quitosana foi de 1:1. O emulsionante, Span 80, foi removido das partículas após centrifugação. O invólucro foi preparado usando PCL como descrito acima, e o emulsionante CO-520 (IGEPAL® CO-520, Sigma- Aldrich) foi removido das partículas após centrifugação. A eficiência de incorporação da BSA na micropartícula foi a seguinte: 127,70 ± 20,31 μg BSA por micropatículas de 2 mg. A eficiência de incorporação do Bevacizumab na micropartícula foi a seguinte: 151,91 ± 24,02 μg de bevacizumabe por micropáticas de 2 mg.
DETERMINAÇÃO DE LIBERAÇÃO DE BSA A PARTIR DE MICROPARTÍCULAS OU BEVACIZUMAB
[00212] Perfis de liberação de BSA in vitro de micropartículas de quitosana não revestidas e micropartículas de quitosana revestidas foram adquiridos conforme procedimento a seguir. As micropartículas foram diluídas em 1,0 ml de solução salina tamponada com fosfato (PBS) em um tubo Eppendorf de 1,5 ml e mantidas a 37 °C em banho-maria. Aos 30 minutos, 1 h, 3 h, 6h, 12 h, 24 h, 2 dias, 4 dias, 1 semana, 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, a centrifugação (1000 rpm, 10 minutos) foi aplicada na solução e o sobrenadante foi recolhido. 1,0 ml de PBS fresco foi adicionado às partículas e incubado após cada coleta. O sobrenadante de 25 μl e 200 μl de solução de agente de trabalho BCA foram adicionados a cada poço. A placa de poços foi agitada vigorosamente durante 30 segundos e incubada a 37 °C durante 30 minutos. A medição da absorbância foi obtida usando um leitor de microplacas (SpectraMax M5) a 562 nm. O perfil de liberação de BSA foi comparado com a curva padrão para obter um gráfico da liberação total de BSA em função do tempo. Para eficiência de carregamento de fármaco, as micropartículas foram dissolvidas em dimetilsulfóxido (DMSO) e PBS. O BSA no sobrenadante foi quantificado pelo leitor de microplacas semelhante ao método de aquisição do perfil de liberação de BSA.
A eficiência de carregamento foi calculada como o conteúdo de BSA nas micropartículas dividido pela massa total das micropartículas. Da mesma forma, o perfil de liberação do bevacizumabe foi caracterizado pela absorbância a 277 nm. As medições de cada experiência foram feitas em triplicado.
[00213] Para determinação da liberação de bevacizumabe, as micropartículas foram diluídas em 1,0 ml de solução salina tamponada com fosfato ( PBS) em tubo Eppendorf de 1,5 ml e mantidas a 37 °C em banho-maria. Aos 30 minutos, 1 h, 3 h, 6h, 12 h, 24 h, 2 dias, 4 dias, 1 semana, 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, a centrifugação (1000 rpm, 10 minutos) foi aplicada na solução e o sobrenadante foi recolhido. 1,0 ml de PBS fresco foi adicionado às partículas e incubado após cada coleta. O sobrenadante de 200 μl foi adicionado a cada poço. O perfil de liberação de bevacizumabe foi caracterizado a 277 nm na leitura de absorbância.
RESULTADOS
[00214] Como mostrado na Figura 8, as micropartículas de quitosana variaram das 18h00 às 12h00. O diâmetro médio da micropartícula de quitosana foi de 8,78 ± 3h45 minutos. Após o revestimento com PCL, o diâmetro da micropartícula de quitosana revestida com PCL foi aumentado para 12,66 ± 5,87 μm em média com distribuição de tamanho mais ampla. Ao comparar o diâmetro de cada pico, acredita-se que a espessura da camada de PCL era de aproximadamente 1 a 1,5 μm.
[00215] O potencial zeta das micropartículas foi medido
(Tabela 5) em pH fisiológico (pH = 7,4). Houve uma diminuição significativa na carga superficial de 20,14 mV para 0,1375 mV após a emulsão secundária, uma vez que os íons de amina livres foram cobertos pelo invólucro de PCL. Porém, após a carga com albumina sérica bovina (BSA), o potencial zeta tornou-se negativo devido ao ponto isoelétrico negativo da BSA. Sem desejar se limitar a uma teoria específica, acredita-se que o potencial zeta observado pode facilitar o movimento no humor vítreo preenchido com ácidos hialurônicos carregados negativamente. No geral, os dados mostram que o potencial zeta diminuiu após o revestimento com PCL, que revelou a estrutura núcleo-invólucro das micropartículas.
TABELA 5. POTENCIAL ZETA DAS MICROPARTÍCULAS.
Tipo de micropartícula Potencial zeta (mv) Micropartículas de quitosana +25.48±1.64 Micropartículas revestidas com +0.12±0.62
PCL Micropartículas de quitosana -20.98±1.42 carregadas com BSA Micropartículas revestidas com -0.18±0.071 PCL carregadas com BSA BSA -24.41±1.39 Bevacizumab -4.01±2.31
[00216] A liberação de BSA de micropartículas revestidas com PCL é mostrada na Figura 9, e a liberação de bevacizumabe das micropartículas revestidas com PCL é mostrada na Figura 10.
[00217] Será entendido pelos técnicos no assunto que várias modificações e variações podem ser feitas na presente divulgação sem se afastar do escopo ou do espírito da divulgação.
Outros aspectos da divulgação serão evidentes para os técnicos no assunto a partir da consideração do relatório descritivo e prática da divulgação aqui divulgada. É pretendido que o relatório descritivo e os exemplos sejam considerados apenas exemplificativos, com um escopo e espírito verdadeiros da divulgação indicados pelas seguintes reivindicações.

Claims (74)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição de liberação de fármaco caracterizada por compreender partículas tendo: um componente central que compreende um agente terapêutico e um primeiro polímero tendo uma carga líquida positiva sob condições fisiológicas; uma camada de invólucro que compreende um segundo polímero que é biodegradável sob condições fisiológicas.
2. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo primeiro polímero compreender uma quitosana, uma polietilenimina, uma protamina, uma polipropilenimina, uma poli-L-lisina, uma poli-L-arginina, uma poli-D-lisina, uma poli-D-arginina, seus derivados e suas combinações.
3. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo primeiro polímero compreender uma quitosana ou seu derivado.
4. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pela quitosana ter um grau de desacetilação de cerca de 60% a cerca de 90%.
5. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pela quitosana ter um grau de desacetilação de pelo menos cerca de 70%.
6. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pela quitosana ter um grau de desacetilação de pelo menos cerca de 75%.
7. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pela quitosana ter um grau de desacetilação de pelo menos cerca de 80%.
8. Composição de liberação de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo primeiro polímero ter um peso molecular de cerca de 50.000 Da a cerca de
500.000 Da.
9. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo primeiro polímero ter um peso molecular de cerca de 100.000 Da a cerca de 500.000 Da.
10. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo primeiro polímero ter um peso molecular de cerca de 100.000 Da a cerca de 400.000 Da.
11. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo primeiro polímero ter um peso molecular de cerca de 200.000 Da a cerca de 400.000 Da.
12. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo primeiro polímero ter um peso molecular de cerca de 300.000 Da a cerca de 400.000 Da.
13. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo primeiro polímero ter um peso molecular de cerca de 310.000 Da a cerca de 375.000 Da.
14. Composição de liberação de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo segundo polímero compreender um poli(ε-caprolactona) (PCL), um ácido poliláctico (PLA), um ácido poliglicólico (PGA), um poli-lactídeo- co-glicolídeo (PLGA), um poliéster, um poli(orto éster), um poli(fosfazina), um poli(éster de fosfato), uma gelatina, um colágeno, um polietilenoglicol (PEG), seus derivados e suas combinações.
15. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo segundo polímero compreender um poli(ε-caprolactona) (PCL).
16. Composição de liberação de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelas partículas serem nanopartículas, micropartículas e suas combinações.
17. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelas partículas terem uma faixa de tamanho de cerca de 50 nm a cerca de 100 µm.
18. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelas partículas terem uma faixa de tamanho de cerca de 1 µm a cerca de 50 µm.
19. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelas partículas terem uma faixa de tamanho de cerca de 5 µm a cerca de 20 µm.
20. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelas partículas terem uma faixa de tamanho de cerca de 1 µm a cerca de 15 µm.
21. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelas partículas terem uma faixa de tamanho de cerca de 2 µm a cerca de 15 µm.
22. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelas partículas terem uma faixa de tamanho de cerca de 3 µm a cerca de 15 µm.
23. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelas partículas terem uma faixa de tamanho de cerca de 4 µm a cerca de 15 µm.
24. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelas partículas terem uma faixa de tamanho de cerca de 5 µm a cerca de 15 µm.
25. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelas partículas terem uma faixa de tamanho de cerca de 50 nm a cerca de 1 µm.
26. Composição de liberação de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 25, caracterizada pelas partículas serem essencialmente esféricas, esferóides, elipsóides ou suas combinações.
27. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo componente central ter um diâmetro de cerca de 50 nm a cerca de 100 µm; e em que a camada de invólucro tem uma espessura de cerca de 10 nm a cerca de 1 µm.
28. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelas partículas terem uma faixa de tamanho de cerca de 50 nm a cerca de 100 µm; e em que a camada de invólucro tem uma espessura de cerca de 10 nm a cerca de 1 µm.
29. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelas partículas terem uma faixa de tamanho de cerca de 1 µm a cerca de 50 µm; e em que a camada de invólucro tem uma espessura de cerca de 10 nm a cerca de 1 µm.
30. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelas partículas terem uma faixa de tamanho de cerca de 5 µm a cerca de 20 µm; e em que a camada de invólucro tem uma espessura de cerca de 10 nm a cerca de 1 µm.
31. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelas partículas terem uma faixa de tamanho de cerca de 50 nm a cerca de 1 µm; e em que a camada de invólucro tem uma espessura de cerca de 10 nm a cerca de 1 µm.
32. Composição de liberação de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31, caracterizada pela camada de invólucro ter uma espessura de cerca de 500 nm a cerca de 1 µm.
33. Composição de liberação de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizada pela camada de invólucro compreender cerca de 0,1% em peso a cerca de 25% em peso com base no peso total do primeiro polímero e do segundo polímero.
34. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pela camada de invólucro compreender cerca de 0,1% em peso a cerca de 10% em peso com base no peso total do primeiro polímero e do segundo polímero.
35. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pela camada de invólucro compreender cerca de 0,1% em peso a cerca de 5% em peso com base no peso total do primeiro polímero e do segundo polímero.
36. Composição de liberação de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizada pelo componente central compreender cerca de 75% em peso a cerca de 99,9% em peso com base no peso total do primeiro polímero e do segundo polímero.
37. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pela camada de invólucro compreender cerca de 90% em peso a cerca de 99,9% em peso com base no peso total do primeiro polímero e do segundo polímero.
38. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pela camada de invólucro compreender cerca de 95% em peso a cerca de 99,9% em peso com base no peso total do primeiro polímero e do segundo polímero.
39. Composição de liberação de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizada pelo agente terapêutico estar presente na partícula de cerca de 0,1% em peso a cerca de 75% em peso com base no peso total do primeiro polímero, do segundo polímero e do agente terapêutico.
40. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 39, caracterizada pelo agente terapêutico estar presente na partícula de cerca de 30% em peso a cerca de 60% em peso com base no peso total do primeiro polímero, do segundo polímero e do agente terapêutico.
41. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 39, caracterizada pelo agente terapêutico estar presente na partícula de cerca de 45% em peso a cerca de 55% em peso com base no peso total do primeiro polímero, do segundo polímero e do agente terapêutico.
42. Composição de liberação de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 41, caracterizada por uma carga de superfície medida como um potencial zeta em pH 7,4 ter um valor de cerca de -25 mV a cerca de 25 mV.
43. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pela carga de superfície medida como um potencial zeta em pH 7,4 ter um valor de cerca de -20 mV a cerca de 20 mV.
44. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pela carga de superfície medida como um potencial zeta em pH 7,4 ter um valor de cerca de -15 mV a cerca de 15 mV.
45. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pela carga de superfície medida como um potencial zeta em pH 7,4 ter um valor de cerca de -10 mV a cerca de 10 mV.
46. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pela carga de superfície medida como um potencial zeta em pH 7,4 ter um valor de cerca de -7,5 mV a cerca de 7,5 mV.
47. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pela carga de superfície medida como um potencial zeta em pH 7,4 ter um valor de cerca de -5 mV a cerca de 5 mV.
48. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pela carga de superfície medida como um potencial zeta em pH 7,4 ter um valor de cerca de -4 mV a cerca de 4 mV.
49. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pela carga de superfície medida como um potencial zeta em pH 7,4 ter um valor de cerca de -3 mV a cerca de 3 mV.
50. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pela carga de superfície medida como um potencial zeta em pH 7,4 ter um valor de cerca de -2 mV a cerca de 2 mV.
51. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pela carga de superfície medida como um potencial zeta em pH 7,4 ter um valor de cerca de -1 mV a cerca de 1 mV.
52. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pela carga de superfície medida como um potencial zeta em pH 7,4 ter um valor de cerca de -0,5 mV a cerca de 0,5 mV.
53. Composição de liberação de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 52, caracterizada por uma quantidade de fármaco liberada após 30 dias em solução salina tamponada com fosfato em pH 7,4 ser cerca de 1% a cerca de 75% da quantidade de fármaco inicialmente presente.
54. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 53, caracterizada pela quantidade de fármaco liberada após 30 dias em solução salina tamponada com fosfato em pH 7,4 ser cerca de 5% a cerca de 50% da quantidade de fármaco inicialmente presente.
55. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 53, caracterizada pela quantidade de fármaco liberada após 30 dias em solução salina tamponada com fosfato em pH 7,4 ser cerca de 5% a cerca de 40% da quantidade de fármaco inicialmente presente.
56. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 53, caracterizada pela quantidade de fármaco liberada após 30 dias em solução salina tamponada com fosfato em pH 7,4 ser cerca de 5% a cerca de 30% da quantidade de fármaco inicialmente presente.
57. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 53, caracterizada pela quantidade de fármaco liberada após 30 dias em solução salina tamponada com fosfato em pH 7,4 ser de cerca de 5% a cerca de 20% da quantidade de fármaco inicialmente presente.
58. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 53, caracterizada pela quantidade de fármaco liberada após 30 dias em solução salina tamponada com fosfato em pH 7,4 ser cerca de 5% a cerca de 10% da quantidade de fármaco inicialmente presente.
59. Composição de liberação de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 52, caracterizada por uma quantidade de fármaco liberada após 30 dias em solução salina tamponada com fosfato em pH 7,4 ter uma t1/2 de cerca de 3 meses a cerca de 12 meses.
60. Composição de liberação de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 52, caracterizada por uma quantidade de fármaco liberada após 30 dias em solução salina tamponada com fosfato em pH 7,4 ter uma t1/2 de cerca de 3 meses a cerca de 9 meses.
61. Composição de liberação de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 52, caracterizada por uma quantidade de fármaco liberada após 30 dias em solução salina tamponada com fosfato em pH 7,4 ter uma t1/2 de cerca de 3 meses a cerca de 6 meses.
62. Composição de liberação de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 52, caracterizada por uma quantidade de fármaco liberada após 30 dias em solução salina tamponada com fosfato em pH 7,4 ter uma t1/2 de cerca de 6 meses a cerca de 9 meses.
63. Composição de liberação de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 52, caracterizada por uma quantidade de fármaco liberada após 30 dias em solução salina tamponada com fosfato em pH 7,4 ter uma t1/2 de cerca de 6 meses a cerca de 12 meses.
64. Composição de liberação de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 52, caracterizada por uma quantidade de fármaco liberada após 30 dias em solução salina tamponada com fosfato em pH 7,4 ter uma t1/2 de pelo menos cerca de 1 mês.
65. Composição de liberação de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 52, caracterizada por uma quantidade de fármaco liberada após 30 dias em solução salina tamponada com fosfato em pH 7,4 ter uma t1/2 de pelo menos cerca de 3 meses.
66. Composição de liberação de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 52, caracterizada por uma quantidade de fármaco liberada após 30 dias em solução salina tamponada com fosfato em pH 7,4 ter uma t1/2 de pelo menos cerca de 6 meses.
67. Composição de liberação de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 52, caracterizada por uma quantidade de fármaco liberada após 30 dias em solução salina tamponada com fosfato em pH 7,4 ter uma t1/2 de pelo menos cerca de 9 meses.
68. Composição de liberação de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 67, caracterizada pelo agente terapêutico ter uma carga líquida negativa em pH 7,4.
69. Composição de liberação de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 68, caracterizada pelo agente terapêutico ser um terapêutico anti-VEGF.
70. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 69, caracterizada pelo terapêutico anti-VEGF ser selecionado a partir de bevacizumabe, ranibizumabe, lapatinibe, sunitinibe, sorafenibe, axitinibe, pazopanibe, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas combinações.
71. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 70, caracterizada pelo terapêutico anti-VEGF ser selecionado a partir de bevacizumabe, ranibizumabe, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas combinações.
72. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 70, caracterizada pelo terapêutico anti-VEGF ser o bevacizumabe.
73. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 70, caracterizada pelo terapêutico anti-VEGF ser ranibizumabe.
74. Composição de liberação de fármaco, de acordo com a reivindicação 70, caracterizada pelo terapêutico anti-VEGF ser selecionado a partir de lapatinibe, sunitinibe, sorafenibe, axitinibe, pazopanibe, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas combinações.
75. Método para tratar um distúrbio oftalmológico, o método caracterizado por compreender injetar uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição de liberação de fármaco, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 74, em um olho de um indivíduo.
76. Método, de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo indivíduo ser um paciente; e em que o paciente foi diagnosticado com um distúrbio oftalmológico.
77. Método, de acordo com a reivindicação 75, caracterizado por compreender ainda diagnosticar um indivíduo com um distúrbio oftalmológico.
78. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 75 a 77, caracterizado pelo distúrbio oftalmológico ser neurorretinopatia macular aguda; Doença de Behçet; neovascularização, incluindo neovascularização coroidal; uveíte diabética; histoplasmose; infecções, tais como infecções causadas por fungos ou vírus; degeneração macular, tal como degeneração macular aguda (DMA), incluindo DMA úmida, DMA não exsudativa e DMA exsudativa; edema, tal como edema macular, edema macular cistóide e edema macular diabético; coroidite multifocal; trauma ocular que afeta um local ou localização ocular posterior; tumores oculares;
distúrbios retinais, tais como oclusão da veia central da retina, retinopatia diabética (incluindo retinopatia diabética proliferativa), vitreorretinopatia proliferativa (VRP), doença oclusiva da retina arterial, descolamento da retina, doença da retina uveítica; oftalmia simpática; síndrome de Vogt Koyanagi- Harada (VKH); difusão uveal; uma condição ocular posterior causada ou influenciada por um tratamento com laser ocular; condições oculares posteriores causadas por ou influenciadas por uma terapia fotodinâmica, fotocoagulação, retinopatia por radiação, distúrbios da membrana epirretinal, oclusão de ramo da veia retiniana, neuropatia óptica isquêmica anterior, disfunção retiniana não retinopática diabética, retinite pigmentosa, um câncer e glaucoma.
79. Método, de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo distúrbio oftalmológico ser degeneração macular úmida relacionada à idade (DMA úmida), um câncer, neovascularização, edema macular ou edema.
80. Método, de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de que o distúrbio oftalmológico é degeneração macular úmida relacionada à idade (DMA úmida).
81. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 75 a 80, caracterizado pela injeção ser na câmara vítrea do olho.
82. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 75 a 80, caracterizado pela injeção ser uma injeção intravítrea, uma injeção subconjuntival, uma injeção subtenoniana, uma injeção retrobulbar ou uma injeção supracoroidal.
83. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 75 a 82, caracterizado por uma quantidade da composição de liberação de fármaco, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 74, ser injetada compreendendo cerca de 0,1 mg a cerca de 25 mg de agente terapêutico.
84. Método, de acordo com a reivindicação 83, caracterizado por uma quantidade da composição de liberação de fármaco, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 74, ser injetada compreendendo cerca de 1 mg a cerca de 15 mg de agente terapêutico.
85. Kit caracterizado por compreender um ou mais de: a composição de liberação de fármaco, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 74; a composição de liberação de fármaco, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 74, como uma suspensão em uma solução fisiologicamente aceitável para injeção em um olho; uma seringa pré-cheia compreendendo a composição de liberação de fármaco, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 74; ou instruções para administrar a composição de liberação de fármaco, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a
74.
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