CN112358525B - 一种***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的制备方法，包括***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的配方与***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的制备方法，***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的配方，由下列重量份的原料制成：1w***龙、9～11w质量比的四氢呋喃和1.5～2.0w质量比的焦磷酰氯；一种***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的制备方法，包括以下步骤：S1：添加主料；S2：启动换热器并设定换热器温度；S3：启动反应器搅拌；S4：得到***龙磷酸酯固体。本发明主要针对一种利用切向流管式反应器合成***龙磷酸酯的生产工艺，提高了反应的效率和产品竞争力，降低了能耗，节约了辅料的使用，占用厂房面积小。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的配方。
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的制备方法。
背景技术
***龙磷酸钠(Prednisolone Sodium Phosphate)，化学名称为11β，17–二羟基-3，20-二酮孕甾-1，4-二烯-21-磷酸二钠，是肾上腺糖皮质激素类药物的一种，主要用于抗炎、抗过敏、抗休克，目前中国、美国以及欧洲药典等均有收载。
传统的***龙磷酸酯的制备方法，是以《全国原料药工艺汇编》(国家医药管理总局，一九八零)中***龙磷酸钠的工艺为参考进行的，具体是由甲磺酰化、碘化、置换得到，反应步骤繁琐，副反应多，并且用到了剧毒试剂甲磺酰氯及高氨氮试剂吡啶、醋酸哌嗪等，产生大量的废水，对环境污染较严重，中国专利CN201510758961.3、CN201410133362.8、CN200710061255.9涉及到类似物***磷酸钠的合成，其中成酯反应均是以四氢呋喃(THF)/焦磷酰氯体系进行，相比前述的工艺有了很大的改进，但依然存在诸多的问题，如需要低温反应要求-50℃温度以下、反应时间长、副反应较多、生产成本较高等问题，另一个主要弊端问题，是采用传统的釜体间歇式反应，其加料、卸料、设备批清洁等处理时间长，生产效率低，反应釜体积庞大，反应釜本身及其附属设备(比如锅炉等加热***；冰机、液氮等降温***)占用很大的厂房等。
切向流管式反应器是近年来一种新型反应器，设备本身的诸多优势逐渐应用于工业化生产，反应器具有容积小、比表面积大、单位容积的传热面积大，特别适用于热效应大的反应；由于反应物的分子在反应器内停留时间相等，所以在反应器内任何一个点上的反应物浓度和化学反应速率不随时间而变化；反应物在反应器内反应速度快、流速快，生产能力高；和釜式反应器相比，切向流管式反应器返混较小，在流速较低的情况下，其管内流体流型接近理想流体；切向流管式反应器不但适用于均相反应，也适用于非均相反应；设备本身及附属设备体积小，占用厂房面积小。
迄今为止，国内外尚未见利用切向流管式反应器的方式进行成酯反应制备***龙磷酸酯的研究。
为此，提出一种利用切向流管式反应器合成***龙磷酸酯的生产工艺。
发明内容
本发明的目的在于提供一种***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的制备方法，包括***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的配方与***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的制备方法，***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的配方，由下列重量份的原料制成：1w***龙、9～11w质量比的四氢呋喃和1.5～2.0w质量比的焦磷酰氯；
一种***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的制备方法，包括以下步骤：
S1：将1w***龙、9～11w质量比的四氢呋喃加入溶解釜A中，降温搅拌溶解30min左右，保持温度0℃左右，记为主料A，将1.5～2.0w质量比的焦磷酰氯抽入釜B中，记为主料B，每个釜内氮气置换2～3次；
S2：设定换热器温度-5℃～-3℃，启动换热器，对反应器腔体进行降温，使腔内温度稳定在-4±2℃；
S3：启动反应器搅拌，启动计量泵A、B，分别将主料A、主料B连续打入反应器内进行反应；
S4：反应完成后，产物从出料口流出，经10w-20w水稀释后，利用常规操作减压浓缩出四氢呋喃、降温出料、过滤等过程进行后处理，得到***龙磷酸酯固体。
优选的，在S2中，设定计量泵A流量为100-200ml/min，设定计量泵B为9-18ml/min，设定反应器搅拌转速60r/min。
优选的，在S3中，该反应过程在反应器内停留时间为360～180s，反应温度为-4±2℃。
优选的，在S4中，对***龙磷酸酯固体采用HPLC进行甾体有关物质检测。
优选的，所述反应器包括主进料口、夹层、电动搅拌机、螺旋管、搅拌柱、产品出料口以及换热介质。
优选的，所述反应器为600ml腔体容积的切向流管式反应器，切向流管式反应器采用内外双换热结构，中空缠绕管结构与外层夹套双重作用，换热面积相比普通换热扩大数倍，所述中心钢管可在电机的带动下旋转，其上带有搅拌装置，可促进反应物混合、扩散与传质。
优选的，换热通路与反应通路集成与一体，并浸没在换热导热介质中，在换热通路或换热介质中配有热电偶，热电偶可用于测定换热通路中换热介质或外界换热介质的实际温度。
优选的，所述反应器材质为特种玻璃、陶瓷、涂有耐腐涂层的不锈钢或金属合金、聚四氟乙烯等。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明通过采用切向流管式连续流反应器，反应时间从传统的数小时缩短至几分钟，显著地提高了反应的效率；
2、本发明由于快速搅拌、高效换热的特点，反应温度由原来的零下几十度调整为-4℃左右，大大降低了能耗；
3、本发明由于原料在反应器中进料均匀、混合极佳、温度精确控制，节约了辅料的使用，提高了产品收率，生产成本降低；
4、本发明反应精准控制、温度控制平稳，原料反应非常彻底，大大提高了反应转化率，副反应少，产生杂质少，产物纯度高，提高了产品竞争力；
5、本发明通过在切向流管式反应器中，从溶解、进料、混合以及反应过程，全程为连续流反应，避免了常规间歇反应中需要额外配置装置，占用厂房面积小，生产效率高。
附图说明
图1为本发明的***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的制备方法流程框图；
图2为本发明的切向流管式反应器中***龙成酯反应工艺流程示意图；
图3为本发明的切向流管式反应器整体结构示意图。
图中：1、进料口；2、夹层；3、电动搅拌机；4、螺旋管；5、搅拌柱；6、产品出料口。
具体实施方式
为了更充分的解释本发明的实施，提供本发明的实施实例，这些实施实例仅仅是对该工艺的阐述，不限制本发明的范围，甾体类如倍他米松合成倍他米松磷酸酯、***合成***磷酸酯、氢化可的松合成氢化可的松磷酸酯等药物的21位成酯反应均属于本发明的保护范围。
本发明中固体物料计量以kg(公斤)计量，以物料(g)表示，液体物料计量以ml(毫升)计量，以物料(ml)表示，物料之比w/v指g:ml，w/w指g:g，TLC指薄层色谱法，HPLC指高效液相色谱法。
实施例一：
请参阅图1与图2，本发明提供一种技术方案：一种利用切向流管式反应器合成***龙磷酸酯的生产工艺，包括***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的配方与***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的制备方法，***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的配方，由下列重量份的原料制成：1kg***龙、9kg的四氢呋喃和1.8kg的焦磷酰氯；
一种***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的制备方法，包括以下步骤：
S1：将1kg***龙、9kg的四氢呋喃加入溶解釜A中，降温至0℃左右，搅拌充分溶解30min左右，记为主料A，将反应釜A出料管道连接计量泵A，连接计量泵A与反应器A进料口管道，将1.8kg的焦磷酰氯抽入釜B中，记为主料B，将反应釜B出料管道连接计量泵B，连接计量泵B与反应器B进料口管道，每个釜内氮气置换2～3次；
S2：设定换热器温度-4℃，启动换热器，对反应器腔体进行降温，使腔内温度稳定在-4±2℃，设定计量泵A流量为100ml/min，设定计量泵B为9ml/min，设定反应器搅拌，保持转速60r/min；
S3：启动反应器搅拌，启动计量泵A、B，分别将主料A、主料B持续打入反应器内进行反应，反应器内停留时间约为360s(约6min)，反应温度为-4±2℃；
S4：约6min后，反应液从出料口流出，取样TLC反应彻底，逐渐接入反应液至20kg水中稀释，直至所有反应液全部流入稀释水中，用时约100min，利用常规操作对反应液减压浓缩出四氢呋喃、降温出料、过滤等过程进行后处理，得到***龙磷酸酯固体，湿重1.65kg，测水分30.3％，折干收率为115％，对***龙磷酸酯固体采用HPLC进行甾体有关物质检测，HPLC检测甾体纯度为99.2％。
实施例二：
请参阅图1与图2，本发明提供一种技术方案：一种利用切向流管式反应器合成***龙磷酸酯的生产工艺，包括***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的配方与***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的制备方法，***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的配方，由下列重量份的原料制成：1kg***龙、9kg的四氢呋喃和1.8kg的焦磷酰氯；
一种***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的制备方法，包括以下步骤：
S1：将1kg***龙、9kg的四氢呋喃加入溶解釜A中，降温至0℃左右，搅拌充分溶解30min左右，记为主料A，将反应釜A出料管道连接计量泵A，连接计量泵A与反应器A进料口管道，将1.8kg的焦磷酰氯抽入釜B中，记为主料B，将反应釜B出料管道连接计量泵B，连接计量泵B与反应器B进料口管道。每个釜内氮气置换2～3次；
S2：设定换热器温度-4℃，启动换热器，对反应器腔体进行降温，使腔内温度稳定在-4±2℃，设定计量泵A流量为200ml/min，设定计量泵B为18ml/min。设定反应器搅拌，保持转速60r/min；
S3：启动反应器搅拌，启动计量泵A、B，分别将主料A、主料B持续打入反应器内进行反应，反应器内停留时间约为180s(约3min)，反应温度为-4±2℃；
S4：约3min后，反应液从出料口流出，取样TLC反应彻底，逐渐接入反应液至20kg水中稀释，直至所有反应液全部流入稀释水中，用时约50min，利用常规操作对反应液减压浓缩出四氢呋喃、降温出料、过滤等过程进行后处理，得到***龙磷酸酯固体，湿重1.67kg，测水分31.3％，折干收率为114.7％，对***龙磷酸酯固体采用HPLC进行甾体有关物质检测，HPLC检测甾体纯度为99.3％。
实施例三：
请参阅图1与图2，本发明提供一种技术方案：一种利用切向流管式反应器合成***龙磷酸酯的生产工艺，包括***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的配方与***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的制备方法，***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的配方，由下列重量份的原料制成：1kg***龙、10kg的四氢呋喃和1.9kg的焦磷酰氯；
一种***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的制备方法，包括以下步骤：
S1：将1kg***龙、10kg的四氢呋喃加入溶解釜A中，降温至0℃左右，搅拌充分溶解30min左右，记为主料A，将反应釜A出料管道连接计量泵A，连接计量泵A与反应器A进料口管道，将1.9kg的焦磷酰氯抽入釜B中，记为主料B，将反应釜B出料管道连接计量泵B，连接计量泵B与反应器B进料口管道。每个釜内氮气置换2～3次；
S2：设定换热器温度-4℃，启动换热器，对反应器腔体进行降温，使腔内温度稳定在-4±2℃，设定计量泵A流量为150ml/min，设定计量泵B为13.5ml/min，设定反应器搅拌，保持转速60r/min；
S3：启动反应器搅拌，启动计量泵A、B，分别将主料A、主料B持续打入反应器内进行反应，反应器内停留时间约为220s(约3.6min)，反应温度为-4±2℃；
S4：约3.6min后，反应液从出料口流出，取样TLC反应彻底，逐渐接入反应液至20kg水中稀释，直至所有反应液全部流入稀释水中，用时约75min，利用常规操作对反应液减压浓缩出四氢呋喃、降温出料、过滤等过程进行后处理，得到***龙磷酸酯固体，湿重1.65kg，测水分29.8％，折干收率为115.8％，对***龙磷酸酯固体采用HPLC进行甾体有关物质检测，HPLC检测甾体纯度为99.2％。
本发明主要针对一种利用切向流管式反应器合成***龙磷酸酯的生产工艺，本发明通过采用切向流管式连续流反应器，如图3所示，反应器为600ml腔体容积的切向流管式反应器，切向流管式反应器采用内外双换热结构，中空缠绕管结构与外层夹套双重作用，换热面积相比普通换热扩大数倍，中心钢管可在电机的带动下旋转，其上带有搅拌装置，可促进反应物混合、扩散与传质，换热通路与反应通路集成与一体，并浸没在换热导热介质中，在换热通路或换热介质中配有热电偶，热电偶可用于测定换热通路中换热介质或外界换热介质的实际温度，反应器材质为特种玻璃、陶瓷、涂有耐腐涂层的不锈钢或金属合金、聚四氟乙烯等，反应器可防腐耐压，耐压能力视材质不同而不同，反应时间从传统的数小时缩短至几分钟，显著地提高了反应的效率；本发明由于快速搅拌、高效换热的特点，反应温度由原来的零下几十度调整为-4℃左右，大大降低了能耗；本发明由于原料在反应器中进料均匀、混合极佳、温度精确控制，节约了辅料的使用，提高了产品收率，生产成本降低；本发明反应精准控制、温度控制平稳，原料反应非常彻底，大大提高了反应转化率，副反应少，产生杂质少，产物纯度高，提高了产品竞争力；本发明通过在切向流管式反应器中，从溶解、进料、混合以及反应过程，全程为连续流反应，避免了常规间歇反应中需要额外配置装置，占用厂房面积小，生产效率高。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (6)
1.一种***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的制备方法，其特征在于，所述***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的配方，由下列重量份的原料制成：1w***龙、9～11w质量比的四氢呋喃和1.5～2.0w质量比的焦磷酰氯；
所述***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的制备方法，包括以下步骤：
S1：将1w***龙、9～11w质量比的四氢呋喃加入溶解釜A中，降温搅拌溶解30min，保持温度0℃，记为主料A，将1.5～2.0w质量比的焦磷酰氯抽入釜B中，记为主料B，每个釜内氮气置换2～3次；
S2：设定换热器温度-5℃～-3℃，启动换热器，对反应器腔体进行降温，使腔内温度稳定在-4±2℃；
S3：启动反应器搅拌，启动计量泵A、B，分别将主料A、主料B连续打入反应器内进行反应；所述反应器包括主进料口(1)、夹层(2)、电动搅拌机(3)、螺旋管(4)、搅拌柱(5)、产品出料口(6)以及换热介质；所述反应器为600ml腔体容积的切向流管式反应器，切向流管式反应器采用内外双换热结构，中空缠绕管结构与外层夹套双重作用，换热面积相比普通换热扩大数倍，所述中心钢管可在电机的带动下旋转，其上带有搅拌装置，可促进反应物混合、扩散与传质；
S4：反应完成后，产物从出料口流出，经10w-20w水稀释后，利用常规操作减压浓缩出四氢呋喃、降温出料、过滤过程进行后处理，得到***龙磷酸酯固体。
2.根据权利要求1的一种***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的制备方法，其特征在于：在S2中，设定计量泵A流量为100-200ml/min，设定计量泵B为9-18ml/min，设定反应器搅拌转速60r/min。
3.根据权利要求1的一种***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的制备方法，其特征在于：在S3中，该反应过程在反应器内停留时间为360～180s，反应温度为-4±2℃。
4.根据权利要求1的一种***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的制备方法，其特征在于：在S4中，对***龙磷酸酯固体采用HPLC进行甾体有关物质检测。
5.根据权利要求1的一种***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的制备方法，其特征在于：换热通路与反应通路集成与一体，并浸没在换热导热介质中，在换热通路或换热介质中配有热电偶，热电偶可用于测定换热通路中换热介质或外界换热介质的实际温度。
6.根据权利要求1的一种***龙磷酸钠中间体***龙磷酸酯的制备方法，其特征在于：所述反应器材质为特种玻璃、陶瓷、涂有耐腐涂层的不锈钢或金属合金、聚四氟乙烯。
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