CN112334454A - 环保的烯烃水合反应 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于合成有机叠氮化物的方法、用于其生产的中间体以及与之相关的组合物。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年6月29日提交的美国临时申请62/692,227的权益。该申请的全部内容通过引用方式合并于本文。
技术领域
本发明提供了用于合成有机叠氮化物的方法、用于其生产的中间体以及与之相关的组合物。
背景技术
氮原子是小分子药物和其他生物材料的常见成分。尽管通过官能团转化将氮引入分子的方法已经使用了数十年,但是那些以廉价烃类作为起始原料的直接官能化方法并不常见。避免使用有毒过渡金属的烃类氮官能化方法更为罕见。在合成打算用于生物***的化合物时,必须去除或完全避免重金属污染。此外,由于使用化学计量水平的试剂,许多得到确认用于将氮引入分子中的方法都不环保。
显然需要更有效、更原子经济且环保的方法用于合成含氮分子。
还需要用于含氮分子合成且不使用重金属的方法。
发明内容
本发明提供了在有机促进剂存在下,通过烯烃、甲硅烷基叠氮化物和氢键供体的反应合成有机叠氮化物或叠氮化物官能化的低聚物或聚合物的方法,该方法在不需要使用金属催化的环保和原子经济方式的条件下完成。本文提供的有机叠氮化物可以用于产生广泛的含氮有机分子,其包括具有药用和生物学意义的有机分子。该方法还可用于制备含氮的工业有机化合物。
特别地,本发明方法允许由廉价的烯烃原料代替通常需要多次转化和纯化以获得所需产物的更昂贵的预官能化材料来合成有机叠氮化物。与以前产生化学计量水平副产物的叠氮化物合成方法相比,本发明的方法具有更明显的原子经济性。本文所述的方法还允许在不使用重金属,而是使用有机促进剂来介导转化的情况下,来直接合成水合反应产物。现有技术的金属介导或催化的转化通常需要大量额外的纯化步骤,以从最终产物中除去金属污染物。这在金属污染经常具有有害毒性的制药和生物应用中尤其必要。另外,重金属的缺乏避免了易爆的金属叠氮化物副产物意外形成的风险。本方法对于操作者也更安全,因为它们避免高挥发性,有毒且易爆的试剂叠氮酸的化学计量使用,取而代之为使用市售且易处理的甲硅烷基叠氮化物试剂。另外,当前公开的方法为氧化还原中性,避免了化学计量的氧化剂、化学计量的还原剂或能量密集的电化学方法的使用来促进转化,这是对先前报道的许多叠氮化方法的改进。当前公开的方法基于自由基的机理,从简单的烯烃到产生有机叠氮化物。
根据现有技术,通常通过用叠氮化钠亲核取代例如卤素或磺酸盐的离去基团,来制备烷基叠氮化物。很少有报道涉及跨双键加成的水合反应。据报道,叠氮酸(HN3)的Markovnikov加成反应发生在有限的应变性和反应性烯烃的子集,最有可能发生在稳定的叔碳和苄碳的中间体之前(参见Hassner,A.等人Journal of Organic Chemistry 1984,49,4237;和Breton,G.W.等人Journal of Organic Chemistry 1992,57,6646)。ErickCarreira和他的同事报道了使用亲电磺酰叠氮化物进行钴催化的Markovnikov水合反应(参见Waser,J.等人Journal of the American Chemical Society 2005,127,8294;和Waser,J.等人Journal of the American Chemical Society 2006,128,11693)。DaleBoger及其同事类似地报道了使用叠氮化钠的铁介导的Markovnikov水合反应(参见Leggans,E.K.等人Organic Letters 2012,14,1428)。
迄今为止,非官能化烯烃的反Markovnikov水合反应还相对落后。多步化学计量方法更为普遍。四步硼氢化-氧化-甲磺酰化-叠氮化序列引起烯烃的正式反Markovnikov水合反应(例如,参见Yang,Y等人Organic Letters 2014,16,6216)。Phillipe Renaud及其同事报道了两步水合反应方案,其中通过反Markovnikov烯烃硼氢化反应形成化学计量的中间体有机硼烷,随后在第二步中使有机硼烷与磺酰叠氮化物在自由基引发剂存在下反应以提供有机叠氮化物(参见Kapat,A.等人Journal of the American Chemical Society 2011,133,13890;以及Meyer D.和Renaud,P.Angewandte Chemie International Edition2017,56,10858)。Shunsuke Chiba、Fabien Gagosz及其同事描述了一种反Markovnikov水合反应,该反应要求底物中存在苄基,以便可以用作氢供体(参见Lonca,G.H.等人Angewandte Chemie International Edition 2017,56,11440-11444)。
Hao Xu及其同事已经报道了烯烃的铁催化的重氮化反应,该反应使用化学计量的苯并碘氧杂戊环或有机过氧化物氧化剂(参见Yuan,Y.-A.等人Angewandte ChemieInternational Edition 2016,55,534;Zhu,H.-T.等人Organic Process Research&Development 2017,21,2068;以及Shen,S.-J.等人ACS Catalysis 2018,8,4473)。尽管这种反应方案提高了现有技术,但它仍然包括金属催化的使用。
在本发明中,叠氮化物通常以跨双键的反Markovnikov取向加入。因此,该方法提供了以环保的方式获得反Markovnikov含氮加成产物的方法。
在一个方面,提供了一种用于合成有机叠氮化物的方法,该方法包括将烯烃、甲硅烷基叠氮化物、氢键供体和有机促进剂混合以形成有机叠氮化物。在另一方面,提供了一种用于合成式III的有机叠氮化物的方法,该方法包括混合式I的烯烃、式II的甲硅烷基叠氮化物、氢键供体,以及有机促进剂,以形成式III的有机叠氮化物。在另一方面,提供了如方案1所示的合成有机叠氮化物的方法:
方案1
其中:
R1和R2独立地选自氢、烷基、环烷基、杂烷基和杂环烷基,其中R1和R2中非氢的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基不会对所需反应产生不利影响,例如选自氧代基、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;
其中R1和R2中的至少一者并非氢;
R3选自氢、烷基、环烷基、杂烷基和杂环烷基,其中除氢以外的R3可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基不会对所需反应产生不利影响,例如选自氧代基、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;或者
R1和R2或者R2和R3与其所附接的碳一起形成环烷基环或杂环烷基环,其中每一个环烷基环或杂环烷基环可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基不会对所需反应产生不利影响,例如选自氧代基、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;
R4在每次出现时独立地选自烷基和环烷基;
所述有机促进剂选自:
R5独立地选自氢、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;
m为1、2、3或4;
Z为I;
R6和R6’独立地选自-O(C=O)R7、-O(SO2)(R7)、羟基和叠氮基;
R7在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和三烷基甲硅烷基,其中所述R7中除氢以外的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基不会对所需反应产生不利影响,例如选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰基氨基、氨基酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、甲酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基;或者
两个R7基团可与其所附接的原子合在一起形成环烷基环、杂环烷基环、芳基环或杂芳基环,所述环中的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基不会对所需反应产生不利影响,例如选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰基氨基、氨基酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、甲酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基;
R8和R8’独立地选自氢、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;或者
R8和R8'可与其所附接的碳合在一起形成环烷基环或杂环烷基环,所述环中的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基不会对所需反应产生不利影响,例如选自氧代基、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;或者
R8和R8'合在一起形成氧代基团或亚氨基团;或者
R9为芳基或杂芳基,例如苯基、吡啶基、吡嗪基或喹啉基,其中R9可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基不会对所需反应产生不利影响,例如选自氧代基、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;并且
氢键供体为水和可选的第二氢键供体。所述第二氢键供体选自甲酸、烷基羧酸、(环烷基)羧酸、(杂烷基)羧酸、(杂环烷基)羧酸、芳基羧酸、(杂芳基)羧酸、硫酸、烷基磺酸、(环烷基)磺酸、(杂烷基)磺酸、(杂环烷基)磺酸、芳基磺酸和(杂芳基)磺酸。除甲酸和硫酸外,每一者第二氢键供体均可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基不会对所需反应产生不利影响,例如选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰基氨基、氨基酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、甲酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基;或者
一方面,通过方案1中所示的方法形成的有机叠氮化物产生反Markovnikov加成产物或包含至少约50%或更多的反Markovnikov加成产物。
在另一方面,提供了一种由简单的烯烃作为起始原料合成含叠氮化物的低聚物或聚合物的方法。通过这种方法形成的叠氮化物取代的低聚物或高分子化合物可用于合成新材料,例如用于医疗设备的新聚合物,或用于可能通向新型给药方法的生物缀合反应,例如生物-聚合物-药物缀合物。这种低聚或聚合方法允许在没有金属污染的情况下制备这些材料,再次允许在生物***中随时使用而无需担心毒性污染。
在另一方面,提供了一种用于合成含叠氮化物的低聚物或聚合物的方法,该方法包括混合烯烃、甲硅烷基叠氮化物、氢键供体和有机促进剂,其中所述烯烃被至少一个吸电子基团取代,因此形成含叠氮化物的低聚物或聚合物。在另一个方面,提供了一种用于合成式V的低聚物或聚合物的方法,该方法包括将式IV的烯烃、式II的甲硅烷基叠氮化物、有机促进剂和氢键供体混合,以形成式V的低聚物或聚合物。在另一方面,提供了如方案2中所示的合成含叠氮化物的低聚物或聚合物的方法:
方案2
其中R4、R7、有机促进剂和氢键供体如上定义;
R10、R11和R12独立地选自氢、卤素、氰基、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基,其中R10、R11和R12中除氢、卤素或氰基以外的每一者可以可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基不会对所需反应产生不利影响,例如选自氧代基、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7的取代基;或者
R10和R11或R11和R12可与其所附接的碳合在一起形成环烷基环或杂环烷基环,所述环烷基环或杂环烷基环中的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基不会对所需反应产生不利影响,例如选自氧代基、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;
或者在替代实施例中,R10和R11可与其所附接的碳合在一起形成环烷基环或杂环烷基环,所述环烷基环或杂环烷基环中的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基不会对所需反应产生不利影响,例如选自氧代基、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;
R13选自氰基、硝基、-(C=O)R7a、-(C=O)OR7a和-(C=O)N(R7a)(R7b);
R7a和R7b在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和三烷基甲硅烷基,其中R7a和R7b中除氢以外的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基不会对所需反应产生不利影响,例如选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰基氨基、氨基酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、甲酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基;或者
R7a和R7b可与其所附接的原子合在一起形成环烷基环或杂环烷基环,所述环中的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基不会对所需反应产生不利影响,例如选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰基氨基、氨基酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、甲酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基;或者
R10和R7a可与其所附接的原子合在一起形成环烷基环或杂环烷基环,所述环中的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基不会对所需反应产生不利影响,例如选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰基氨基、氨基酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、甲酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基;或者
n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25。
在一些方面,该烯烃为末端烯烃。在其他方面,该烯烃为不对称内烯烃。在其他方面,该烯烃为三取代烯烃。在一些实施例中,例如方案2中代表的那些,烯烃包含吸电子取代基。
一方面,氢键供体为水。在另一方面,氢键供体为水并且为第二氢键供体。在一个实施例中,第二氢键供体为三氟乙酸。在一些实施例中,氢键供体为手性氢键供体。
在另一方面,本文所述的方法在有机溶剂、水和有机溶剂的混合物,或两种或更多种有机溶剂的混合物中进行。示例性溶剂包括丙酮、乙酸乙酯(EtOAc)、二氯甲烷(CH2Cl2)、乙腈(MeCN)、1,2-二氯乙烷(DCE)、硝基甲烷、己烷、戊烷、甲苯、苯、石油醚、2-丁酮、氯苯、氯仿(CHCl3)、环己烷、庚烷、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯及其组合。在一个实施例中,溶剂选自乙酸乙酯(EtOAc)、二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。在一个实施例中,溶剂是乙酸乙酯(EtOAc)。在一个实施例中,溶剂是二氯甲烷(CH2Cl2)。在一个实施例中,溶剂是氯仿(CHCl3)。
在另一方面,用于本文所述方法或由本文所述方法形成的化合物可以具有至少一个同位素取代。例如,用于本文所述方法或由本文所述方法形成的化合物可以具有至少一个氘原子。除其他事项外,氘的夹杂会影响反应速率或最终产物的稳定性。如果产品是药物制剂,则可以在代谢谱分析中使用氘取代。在一个非限制性实施例中,提供了一种用于合成如方案3所示的式VI的β-氘代烷基叠氮化物的方法:
方案3
其中R1、R2、R3、R4,和有机促进剂如上定义;以及
氘键供体由氧化氘和可选地氘酸组成,氘酸选自三氟乙酸-d、乙酸-d4、三氟甲磺酸-d、甲磺酸-d4和甲酸-d2。在一个实施例中,将氘完全引入式VIII的产物中。在另一个实施例中,将氘部分引入式VIII的产物中,例如约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、99.9%、99.99%或99.999%。在一些实施例中,在方案3所示的反应中,使用氧化氘和水的混合物代替纯的氧化氘。
在另一个非限制性实施例中,提供了一种用于合成如方案4所示的式XI的含氘代叠氮化物的低聚物或聚合物的方法:
方案4
其中R4、R10、R11、R12、R13、n、有机促进剂和氘键供体如上定义。在一个实施例中,将氘完全引入式XI的产物中。在另一个实施例中,将氘部分引入式XI的产物中,例如约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、99.9%、99.99%或99.999%。在一些实施例中,在方案4所示的反应中,使用氧化氘和水的混合物代替纯的氧化氘。
在另一方面,提供了式VII或式VIII的化合物:
其中R4、R5、R7、Z和m如上定义;以及
R14和R14’选自-O(C=O)R7和-O(SO2)(R7)。
在另一方面,还提供了在铜存在或不存在的情况下,使用本文所述的本发明方法的含叠氮化物的产物与炔烃以制备1,2,3-***的方法,例如使用叠氮化物-炔烃环加成反应。在一个实例中,可通过本文所述的反应将配体添加至生物分子,以产生不饱和起始原料有机叠氮化物衍生物,然后使该有机叠氮化物衍生物与炔烃修饰的生物分子反应。使用叠氮化物-炔烃环加成反应,可以将使用本文所述方法的由烯烃形成的有机叠氮化物与含炔烃的修饰生物分子缀合。
在另一方面,还提供了在铜存在或不存在的情况下,使用本文所述的本发明方法的含叠氮化物的产物与炔烃以制备1,2,3-***的方法,例如使用叠氮化物-炔烃环加成反应。在一个实例中,可通过本文所述的反应将配体添加至生物分子,以产生不饱和起始原料有机叠氮化物衍生物,然后使该有机叠氮化物衍生物与炔烃修饰的生物分子反应。使用叠氮化物-炔烃环加成反应,可以将使用本文所述方法的由烯烃形成的有机叠氮化物与含炔烃的修饰生物分子缀合。
一方面,提供了一种用于将有机配体分子与修饰生物分子缀合的方法,其中所述有机配体分子为烯烃,并且所述修饰生物分子包含炔基基团,该方法包括:
(a)使用本文所述的方法之一将有机配体分子的烯基基团转化为叠氮基烷基基团;
(b)可选地纯化有机配体分子;以及
(c)使有机配体分子的叠氮烷基与修饰生物分子的炔基反应,形成1,2,3-***基团,该基团将有机配体分子与修饰生物分子共价连接。
在另一方面,提供了一种用于将有机配体分子与修饰生物分子缀合的方法,其中所述有机分子配体为烯烃,并且所述修饰生物分子包含炔基基团,该方法包括:
(a)使用方案1中所示的反应将有机配体分子的烯基基团转化为叠氮基烷基基团;
(b)可选地纯化有机配体分子;以及
(c)使有机配体分子的叠氮烷基与修饰生物分子的炔基反应,形成1,2,3-***基团,该基团将有机配体分子与修饰生物分子共价连接。
在另一方面,提供了一种用于将由含有烯基基团的有机分子形成的含叠氮化物的低聚物或聚合物与修饰生物分子缀合的方法,其中修饰生物分子包含炔基基团,该方法包括:
(a)使用方案2中所示的反应将含烯基的有机分子转化为含叠氮化物的低聚物或聚合物;
(b)可选地纯化含叠氮化物的低聚物或聚合物;以及
(c)使低聚物或聚合物的叠氮化物基团与修饰生物分子的炔基基团反应,形成1,2,3-***基团,该基团将低聚物或聚合物与修饰生物分子共价连接。
在非限制性实施例中,生物分子可以是蛋白质、肽、核苷、核苷酸、多核苷酸诸如聚脱氧核糖核苷酸或聚核糖核苷酸、抗体、激素、酶、结构蛋白、适体、m-RNA、cDNA、细胞包括淋巴细胞、信号传导剂、糖、单糖或多糖,或脂质或类脂质分子。有机分子可以是底物、抑制剂、药物、信号传导介质、荧光探针,或任何其他有机化合物,所述任何其他有机化合物具有或可以被修饰为具有烯烃基团,所述烯烃基团可用于任何目的与生物分子缀合。在生物缀合过程的任何实施例中,步骤(c)可以离体、体外或体内进行,这取决于所需的应用。
本发明的非限制性方面包括:
1)一种用于合成式III的有机叠氮化物的方法,通过混合式I的烯烃、式II的甲硅烷基叠氮化物、有机促进剂和氢键供体,直到形成式III的有机叠氮化物产物;
2)一种用于合成式V的含叠氮化物的低聚物或聚合物的方法,该方法包括将式IV的烯烃、式II的甲硅烷基叠氮化物、有机促进剂和氢键供体混合,直到形成式V的含叠氮化物的低聚物或聚合物;
3)一种用于合成式VI的β-氘代烷基叠氮化物的方法,通过混合式I的烯烃、式II的甲硅烷基叠氮化物、有机促进剂和氘键供体,直到形成氘代叠氮化物;
4)一种用于合成式XI的含氘代叠氮化物的低聚物或聚合物的方法,通过混合式IV的烯烃、式II的甲硅烷基叠氮化物、有机促进剂和氘键供体,直到形成式XI的含叠氮化物的低聚物或聚合物;
5)式VII或式VIII的化合物;
6)一种组合物,包括:
a)式II的甲硅烷基叠氮化物;
b)式IX或式X的有机促进剂;
c)水;以及
d)可选地第二氢键供体;
7)一种组合物,包括:
a)式II的甲硅烷基叠氮化物;
b)式IX或式X的有机促进剂;
c)式I的烯烃;
d)水;以及
e)可选地第二氢键供体;
8)一种组合物,包括:
a)式II的甲硅烷基叠氮化物;
b)式IX或式X的有机促进剂;
c)式IV的烯烃;
d)水;以及
e)可选地第二氢键供体;
9)一种将含烯烃的有机化合物与生物分子缀合的方法,该方法包括使方案1方法的产物与炔修饰生物分子反应,得到1,2,3-***连接的缀合物;
10)一种将含烯烃的有机化合物与生物分子缀合的方法,该方法包括使方案2方法的产物与炔修饰生物分子反应,得到1,2,3-***连接的缀合物;以及
11)一种试剂盒,其包括:
a)第一组合物,其包含式III的甲硅烷基叠氮化物和可选地第一有机溶剂;
b)第二组合物,其包含式IV的苯并碘氧杂戊环和可选地第二有机溶剂;以及
c)第三组合物,其包含水,可选地第二氢键供体和可选地第三有机溶剂。
本发明的另一个非限制性方面包括:
12)一种试剂盒,其包括:
a)第一组合物,其包含式III的甲硅烷基叠氮化物和可选地第一有机溶剂;
b)第二组合物,其包含式IX的苯并碘氧杂戊环和可选地第二有机溶剂;以及
c)第三组合物,其包含水,可选地第二氢键供体和可选地第三有机溶剂。
在阅读了本文的详细公开内容之后,其他实施例对于技术人员将是清楚的,并且所有变化旨在被包括为本发明范围的一部分。
具体实施方式
定义
使用标准术语描述化合物。除非另有定义,否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解相同的含义。
本文所述的任何式中的化合物可以是外消旋体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、非对映异构体的混合物、互变异构体、N-氧化物或其他异构体(诸如旋转异构体)的形式,除非上下文特别排除,每一个都被具体描述。
术语“一”和“一个”不表示数量限制,而是表示存在至少一个所引用的项目。术语“或”是指“和/或”。除非在此另外指出,否则数值范围的列举仅旨在用作分别指代落入该范围内的每个单独的值的简化方法,并且每个单独的值都被并入说明书中,如同其在本文中被单独列举一样。所有范围的端点都包含在该范围内并且可以独立组合。除非本文另外指出或与上下文明显矛盾,否则本文描述的所有方法可以以适当的顺序执行。除非另外声明,否则使用实例或示例性语言(例如“诸如”)仅是为了更好地说明本发明,而不是对本发明的范围构成限制。
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于表示取代基的附接点。例如,-(C=O)NH2通过酮(C=O)基团的碳附接。
“烷基”是支链或直链的饱和脂族烃基基团。在一个非限制性的实施例中,烷基基团包含约1个至约50个碳原子,更通常地,1个至约36个碳原子,1个至约12个碳原子,1个至约8个碳原子,1个至约6个碳原子,或1个至约4个碳原子。在某些实施例中,烷基为C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6、C1-C7、C1-C8、C1-C9或C1-C10。例如,本文所用的术语C1-C6烷基表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基基团,旨在表示,这些中的每一个被描述为独立的种类。例如,本文所用的术语C1-C4烷基表示具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基基团,旨在表示,这些中的每一个被描述为独立的种类。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷和2,3-二甲基丁烷。在一些实施例中,如本文所定义,烷基基团被可选地取代。
在一个实施例中,“烷基”是C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基或者C1-C2烷基。
在一个实施例中,“烷基”具有一个碳。
在一个实施例中,“烷基”具有两个碳。
在一个实施例中,“烷基”具有三个碳。
在一个实施例中,“烷基”具有四个碳。
在一个实施例中,“烷基”具有五个碳。
在一个实施例中,“烷基”具有六个碳。
“烷基”的非限制性实例包括:甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
“烷基”的其他非限制性实例包括:异丙基、异丁基、异戊基和异己基。
“烷基”的其他非限制性实例包括:仲丁基、仲戊基和仲己基。
“烷基”的其他非限制性实例包括:叔丁基、叔戊基和叔己基。
“烷基”的其他非限制性实例包括:新戊基、3-戊基和活性戊基。
在一个实施例中,“烷基”为“取代的烷基”
“杂烷基”是指如本文所定义的烷基基团,其在附接点以外的位置包含至少一个杂原子,例如氮、氧、硫、磷、硼或硅,以取代碳原子。在一些实施例中,“杂烷基”还包括在杂原子和相邻碳之间的含有不饱和键的基团,从而导致稳定部分的形成,例如-C=N-部分。
“环烷基”为饱和基团,所述饱和基团在单环或多环(例如双环或三环)非芳族环体系中包含所有碳环和3个至50个碳原子(“C3-C50环烷基”)以及零个杂原子。在一些实施例中,环烷基基团具有3至14个环原子(“C3-C14环烷基”)。在一些实施例中,环烷基基团具有3至10个环原子(“C3-C10环烷基”)。在一些实施例中,环烷基基团具有3至9个环原子(“C3-C9环烷基”)。在一些实施例中,环烷基基团具有3至8个环原子(“C3-C8环烷基”)。在一些实施例中,环烷基基团具有3至7个环原子(“C3-C7环烷基”)。在一些实施例中,环烷基基团具有3至6个环原子(“C3-C6环烷基”)。在一些实施例中,环烷基基团具有4至6个环原子(“C4-C6环烷基”)。在一些实施例中,环烷基基团具有5至6个环原子(“C5-C6环烷基”)。在一些实施例中,环烷基基团具有5至10个环原子(“C5-C10环烷基”)。示例性的C3-C10环烷基包括但不限于环丙基(C3)、环丁基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6)、环庚基(C7)、环辛基(C8)、环壬烷基(C9)、环癸烯基(C10)等。在一些实施例中,环烷基基团可以是双环烷基基团,例如螺环烷基基团、稠合双环烷基基团或桥连双环烷基基团。在一些实施例中,“环烷基”还包括环***,其中如上所定义的环烷基环与一个杂环烷基环、芳基环或杂芳基环稠合,其中附接点位于环烷基环,并且在这种情况下,碳原子数继续表示环烷基环体系中的碳数。在一些实施例中,如本文所定义,环烷基基团被可选地取代。
在一个实施例中,“环烷基”为C3-C8环烷基、C3-C7环烷基、C3-C6环烷基、C3-C5环烷基、C3-C4环烷基、C4-C8环烷基、C5-C8环烷基或C6-C8环烷基。
在一个实施例中,“环烷基”具有三个碳。
在一个实施例中,“环烷基”具有四个碳。
在一个实施例中,“环烷基”具有五个碳。
在一个实施例中,“环烷基”具有六个碳。
在一个实施例中,“环烷基”具有七个碳。
在一个实施例中,“环烷基”具有八个碳。
在一个实施例中,“环烷基”具有九个碳。
在一个实施例中,“环烷基”具有十个碳。
“环烷基”的非限制性实例包括:环丙基环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环癸基。
“环烷基”的其他非限制性实例包括二氢茚和四氢萘,其中每个基团的附接点位于环烷基环。
在一个实施例中,“环烷基”为“取代的环烷基”
术语“杂环烷基”是指如本文所定义的环烷基基团,其包含至少一个杂原子,例如氮、氧、硫、磷、硼或硅,以取代碳原子。杂环烷基包括单环3-8元环,以及5-16元双环***(可包括桥连、稠合和螺稠合双环***)。它不包括含有-O-O、-O-S-和-S-S-部分的环。在一些实施例中,“杂环烷基”还包括在杂原子和相邻碳之间的含有不饱和键的基团,从而导致稳定部分的形成,例如-C=N-部分。在一些实施例中,“杂环烷基”还包括环***,其中如上所定义的环烷基环与一个环烷基环、芳基环或杂芳基环稠合,其中附接点位于杂环烷基环,并且在这种情况下,原子数继续表示杂环烷基环体系中的原子数。在一些实施例中,如本文所定义,环烷基基团被可选地取代。在一些实施例中,如本文所定义,杂环烷基基团被可选地取代。杂环烷基的实例包括含有1个至4个氮原子的饱和3元至6元杂单环基;含有1个至2个氧原子和1个至3个氮原子的饱和3元至6元杂单环基;含有1个至2个硫原子和1个至3个氮原子的饱和3元至6元杂单环基。杂环烷基的其他实例包括氮丙啶基、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、1,3-二氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、2-咪唑啉基、四氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、1,2-氧硫杂环戊烷基、1,3-氧硫杂环戊烷基、吡喃阿霉素、1,3-二氧杂环己基、硫杂环己基、1,3-二硫杂环己基、1,4-二硫杂环己基、1,3,5-三硫杂环己基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯里西啶基、吲哚啉基、异吲哚啉基、十氢异喹啉基、十氢喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、奎宁环基、1-氮杂金刚烷基、2-氮杂金刚烷基、氧杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、硫杂环辛烷基、1-氧杂螺[4.5]癸基、1,6-二氧杂螺[3.4]辛基、1-氧杂螺[4.4]壬烷基、2-氧杂-7-氧杂螺[3.5]壬烷基、1,4-二氧杂-7-氧杂螺[4.4]壬烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、二硫戊环基、二氢苯并呋喃基和二氢苯并噻吩基。
在一个实施例中,“杂环烷基”是指具有一个氮以及3、4、5、6、7或8个碳原子的环。
在一个实施例中,“杂环烷基”是指具有一个氮、一个氧以及3、4、5、6、7或8个碳原子的环。
在一个实施例中,“杂环烷基”是指具有两个氮以及3、4、5、6、7或8个碳原子的环。
在一个实施例中,“杂环烷基”是指具有一个氧以及3、4、5、6、7或8个碳原子的环。
在一个实施例中,“杂环烷基”是指具有一个硫以及3、4、5、6、7或8个碳原子的环。
“杂环烷基”的非限制性实例包括氮杂环丙烷、环氧乙烷、硫杂环丁烷、氮杂环丁烷、1,3-二氮杂环丁烷、氧杂环丁烷和硫杂环丁烷。
“杂环烷基”的其他非限制性实例包括吡咯烷、3-吡咯啉、2-吡咯啉、吡唑烷和咪唑烷。
“杂环烷基”的其他非限制性实例包括四氢呋喃、1,3-二氧戊环、四氢噻吩、1,2-氧杂硫代羟烷和1,3-氧杂硫代羟烷。
“杂环烷基”的其他非限制性实例包括哌啶、哌嗪、四氢吡喃、1,4-二恶烷、噻吩、1,3-二噻吩、1,4-二噻吩、吗啉以及硫代吗啉。
“杂环烷基”的其他非限制性实例包括二氢吲哚、四氢喹啉、四氢异喹啉和二氢苯并呋喃,其中每个基团的附接点位于杂环。
“杂环烷基”的非限制性实例还包括:
“杂环烷基”的其他非限制性实例包括:
“杂环烷基”的其他非限制性实例包括:
“杂环烷基”的非限制性实例还包括:
“杂环烷基”的非限制性实例还包括:
“杂环烷基”的其他非限制性实例包括:
“杂环烷基”的其他非限制性实例包括:
在一个实施例中,“杂环烷基”为“取代的杂环烷基”。
如本文所用,“芳基”是指单环或多环(例如,双环或三环)4n+2芳环***(例如,在环阵列中共享的具有6、10或14个π电子)的基团,所述芳环***具有6-14个环碳原子和在芳环***(“C6-C14芳基”)中提供的零个杂原子。在一些实施例中,芳基基团具有6个环碳原子(“C6芳基”;例如,苯基)。在一些实施例中,芳基基团具有10个环碳原子(“C10芳基”;例如,萘基,诸如1-萘基和2-萘基)。在一些实施例中,芳基基团具有14个环碳原子(“C14芳基”;例如,蒽基)。“芳基”还包括环***,其中如上所定义的芳基环与一个或多个环烷基或杂环烷基稠合,其中附接点位于芳基环,并且在这种情况下,碳原子数继续表示芳基环体系中的碳数。一个或多个稠合环烷基或杂环烷基可以是4元至7元或5元至7元环烷基或杂环烷基,其可选地包含1、2或3个独立选自氮、氧、磷、硫、硅和硼的杂原子。在一个非限制性实施例中,芳基是侧基。侧环的实例为被苯基基团取代的苯基基团。在一些实施例中,如本文所定义,芳基基团被可选地取代。
在一个实施例中,“芳基”为6碳芳族基团(苯基)。
在一个实施例中,“芳基”为10碳芳族基团(萘基)。
在一个实施例中,“芳基”为与杂环稠合的6碳芳族基团,其中附接点为芳基环。“芳基”的非限制性实例包括二氢吲哚、四氢喹啉、四氢异喹啉和二氢苯并呋喃,其中每个基团的附接点位于芳环。
在一个实施例中,“芳基”为与环烷基稠合的6碳芳族基团,其中附接点是芳基环。“芳基”的非限制性实例包括二氢茚和四氢萘,其中每个基团的附接点位于芳基环。
在一个实施例中,“芳基”为“取代的芳基”。
术语“杂芳基”表示包含一个或多个选自O、N和S的杂原子的芳基环***,其中氮和硫原子可选地被氧化,而氮原子可选地被季铵化。实例包括但不限于:含有1个至4个氮原子的不饱和5元至6元杂单环基,例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基,和***基[例如4H-1,2,4-***基、1H-1,2,3-***基和2H-1,2,3-***基];含有氧基的不饱和5元至6元杂单环基团,例如吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等;含有硫原子的不饱和5元至6元杂单环基团,例如2-噻吩基、3-噻吩基等;含有1个至2个氧原子和1个至3个氮原子的不饱和5元至6元杂单环基团,例如恶唑基、异恶唑基和恶二唑基[例如1,2,4-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基,和1,2,5-恶二唑基];含有1个至2个硫原子和1个至3个氮原子的不饱和5元至6元杂单环基团,例如噻唑基和噻二唑基[例如1,3,4-噻二唑基和1,2,5-噻二唑基]。“杂芳基”还指环内含有杂原子的多环芳族环***,例如1,4-二氢吡咯并[3,2-b]吡咯基、1,6-二氢吡咯并[2,3-b]吡咯基、6H-呋喃并[2,3-b]吡咯基、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯基、6H-噻吩并[2,3-b]吡咯基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲哚嗪基、吲唑基、苯并咪唑基、7-氮杂吲哚基、6-氮杂吲哚基、5-氮杂吲哚基、4-氮杂吲哚基、7-氮杂吲唑基、吡唑[1,5-a]嘧啶基、嘌呤基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[c]噻吩基、苯并[b]噻吩基、1,2-苯并异恶唑基、2,1-苯并异恶唑基、2,1-苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、4H-喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、喹唑啉基、噌啉基、1,8-萘啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、蝶啶基、咔唑基、二苯并呋喃基、吖啶基、吩嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基和吩恶噻基。杂芳基的其它实例包括氮杂卓基、1,2-二氮杂卓基、1,3-二氮杂卓基、1,4-二氮杂卓基、硫杂卓基、1,4-硫氮杂卓基和氮杂环辛间四烯基。“杂芳基”还包括环***,其中如上所定义的杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环烷基稠合,其中附接点位于杂芳基环,并且在这种情况下,原子数继续表示杂芳基环体系中的原子数。一个或多个稠合环烷基或杂环烷基可以是4元至7元或5元至7元环烷基或杂环烷基,其可选地包含1、2或3个独立选自氮、氧、磷、硫、硅和硼的杂原子。在一个非限制性实施例中,芳基是侧基。
在一个实施例中,“杂芳基”是含有1、2、3或4个氮原子的5元芳族基团。
5元“杂芳基”基团的非限制性实例包括吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、***、四唑、异恶唑、恶唑、恶二唑、恶***、异噻唑、噻唑、噻二唑和噻***。
5元“杂芳基”基团的其他非限制性实例包括:
在一个实施例中,“杂芳基”是含有1、2或3个氮原子的6元芳族基团(即吡啶基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基和吡嗪基)。
具有1或2个氮原子的6元“杂芳基”基团的非限制性实例包括:
在一个实施例中,“杂芳基”是含有1或2个选自氮、氧和硫的原子的9元双环芳族基团。
双环的“杂芳基”基团的非限制性实例包括吲哚、苯并呋喃、异吲哚、吲唑、苯并咪唑、氮杂吲哚、氮杂吲唑、嘌呤、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并异唑、苯并异噻唑、苯并恶唑和苯并噻唑。
双环的“杂芳基”基团的其他非限制性实例包括:
双环的“杂芳基”基团的其他非限制性实例包括:
双环的“杂芳基”基团的其他非限制性实例包括:
在一个实施例中,“杂芳基”是含有1或2个选自氮、氧和硫的原子的10元双环芳族基团。
双环的“杂芳基”基团的非限制性实例包括喹啉、异喹啉、喹喔啉、酞嗪、喹唑啉、邻二氮萘和萘啶。
双环的“杂芳基”基团的其他非限制性实例包括:
在一个实施例中,“杂芳基”为“取代的杂芳基”
术语“可选地取代”表示本文中基团被形成稳定分子并满足本发明所需目的的部分取代,包括但不限于烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、杂芳基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基亚氨基、芳基亚氨基、烷基磺酰基亚氨基、芳基磺酰基亚氨基、羟基、卤代基、巯基、烷硫基、芳硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基氨基、氨基酰基、氨基硫酰基、脒基、胍基、脲基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、硫酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、甲酰胺、烷基亚磺酰基、卤代烷基、B(OH)2、磷酸盐、磷酸酯和卤代烷氧基。这样的基团可以进一步被例如羟基、烷基、烷氧基、卤素和氨基取代,从而产生稳定的部分。
在一个实施例中,可以被1、2、3或4个取代基取代的本文所述的基团被一个取代基取代。
在一个实施例中,可以被1、2、3或4个取代基取代的本文所述的基团被两个取代基取代。
在一个实施例中,可以被1、2、3或4个取代基取代的本文所述的基团被三个取代基取代。
在一个实施例中,可以被1、2、3或4个取代基取代的本文所述的基团被四个取代基取代。
用于本文所述方法或由本文所述方法形成的任何化合物均可与溶剂(包括水)形成溶剂化物。因此,在一个非限制性实施例中,本发明包括化合物的溶剂化形式。术语“溶剂化物”是指本发明的化合物(包括其盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。溶剂的非限制性实例是水、乙醇、二甲基亚砜、丙酮以及其他常见的有机溶剂。术语“水合物”是指包含如本文所述的化合物和水的分子复合物。根据本公开的溶剂化物包括其中溶剂可以被同位素取代的溶剂化物,例如D2O、d6-丙酮和d6-DMSO。溶剂化物可以是液体或固体形式。
可通过制备无机/有机酸或无机/有机碱加成盐来修饰用于本文所述方法中或由本文所述方法形成的任何化合物。本发明化合物的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常,这些盐可以通过这些化合物的游离酸形式与化学计量的合适碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应来制备,或者通过这些化合物的反应性游离碱形式与化学计量的合适酸反应来制备。这样的反应通常在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。通常,在可行的情况下,非水介质如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是典型的。本发明化合物的盐进一步包括化合物和化合物盐的溶剂化物。
本文所述盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺类的矿物或有机酸盐;酸性残基例如羧酸类的碱或有机盐;等等。本文所述的盐包括由母体化合物形成的常规的无毒盐和季铵盐,例如由无毒的无机酸或有机酸形成。例如,常规的无毒酸盐包括那些衍生自无机酸的盐,诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等;以及由有机酸制备的盐,诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4),等等,或使用产生相同抗衡离子的不同酸制备的盐。
式I和式IV的烯烃反应物
本发明的方法涉及烯烃反应物。在一些实施例中,烯烃反应物是不对称烯烃,即,附接到烯烃碳之一的两个取代基与附接到另一个烯烃碳的两个取代基不同。在一些实施例中,烯烃反应物包含末端烯烃,即,烯烃碳中的一个具有两个氢原子,因此没有碳原子作为取代基。在其他实施例中,烯烃反应物包含非末端烯烃,意味着每个烯烃碳具有至少一个非氢取代基。在一些实施例中,烯烃反应物为含有三个非氢取代基的三取代的烯烃。
在一些实施例中,例如方案1所示方法的实施例,所述烯烃反应物为式I的化合物:
其中R1、R2以及R3如上所述。
可用于本发明方法的式I的烯烃反应物的非限制性实例包括:
它们中的每一个可以可选地被一个或多个如本文所述的不会对所需反映产生不利影响的取代基取代。
可用于本发明方法的式I的烯烃反应物的非限制性实例包括:
式I的烯烃反应物的其他非限制性实例包括
它们中的每一个可以可选地被一个或多个如本文所述的不会对所需反映产生不利影响的取代基取代。
在其他实施例中,例如方案2中所示方法的实施例,烯烃反应物是含有吸电子基团的烯烃,例如烯酮、丙烯醛、丙烯酸酯、丙烯酰胺或丙烯腈。在一些实施例中,烯烃反应物为式IV的化合物:
其中R10、R11、R12以及R13如上所述。
在一个实施例中,烯烃反应物为式IVa的化合物:
其中R10、R11、R12以及R7a如上所述。
在一个实施例中,烯烃反应物为式IVb的化合物:
其中R10、R11、R12以及R7a如上所述。
在一个实施例中,烯烃反应物为式IVc的化合物:
其中R10、R11、R12、R7a以及R7b如上所述。
在一个实施例中,烯烃反应物为式IVd的化合物:
其中R10、R11以及R12如上所述。
在一个实施例中,烯烃反应物为式IVe或式IVf的化合物:
其中R11以及R12如上所述。
式IV的烯烃反应物的非限制性实例包括:
它们中的每一个可以可选地被一个或多个如本文所述的不会对所需反映产生不利影响的取代基取代。
式IV的烯烃反应物的其它非限制性实例包括:
它们中的每一个可以可选地被一个或多个如本文所述的不会对所需反映产生不利影响的取代基取代。
式II的甲硅烷基叠氮化物反应物
本发明的方法还包括甲硅烷基叠氮化物反应物。在一些实施例中,甲硅烷基叠氮化物反应物为三烷基叠氮化物。在一些实施例中,甲硅烷基叠氮化物反应物为式II的化合物:
R4在每次出现时独立地选自烷基或环烷基;或
两个R4基团可以与其所附接的硅合在一起形成环烷基环。
在一个实施例中,甲硅烷基叠氮化物反应物为三甲基甲硅烷基叠氮化物。
在另一个实施例中,甲硅烷基叠氮化物反应物为三乙基甲硅烷基叠氮化物。
在另一个实施例中,甲硅烷基叠氮化物反应物为(叔丁基二甲基甲硅烷基)叠氮化物。
有机促进剂
本发明的方法还包括有机促进剂。在一些实施例中,有机促进剂为式IX或式X的化合物:
其中Z为I;以及
R5、R6、R6’、R8、R8’以及m如上所述。
在一个实施例中,有机促进剂为式IXa的化合物:
其中R5、Z以及m如上所述。
在另一个实施例中,有机促进剂为式IXb的化合物:
其中R5、R7、Z以及m如上所述。在式IXb的优选实施例中,R7为吸电子取代基,例如三氟甲基或三氯甲基。
在另一个实施例中,有机促进剂为式IXc的化合物:
其中R5、R7、Z以及m如上所述。在式IXc的优选实施例中,R7为吸电子取代基,例如三氟甲基或三氯甲基。
在另一个实施例中,有机促进剂为式IXd的化合物:
其中R5、Z以及m如上所述。
在另一个实施例中,有机促进剂为下式的化合物:
在另一个实施例中,有机促进剂为下式的化合物:
在另一个实施例中,有机促进剂为下式的化合物:
在另一个实施例中,有机促进剂为下式的化合物:
在另一个实施例中,有机促进剂为下式的化合物:
在一个实施例中,有机促进剂为式Xa的化合物:
其中R5、R6、R6’以及Z如上所述。
o为1、2、3、4或5。
在一个实施例中,有机促进剂为式Xb的化合物:
其中R5、R7、Z以及o如上所述。在式Xb的优选实施例中,R7为吸电子取代基,例如三氟甲基或三氯甲基。
在一个实施例中,有机促进剂为式Xc的化合物:
其中R5、Z以及o如上定义。
在一个实施例中,有机促进剂为下式的化合物
在一个实施例中,有机促进剂为下式的化合物
在另一个实施例中,提供式VII的化合物:
其中R4、R5、R14、R14’、Z以及m如上所述。式VII化合物的非限制性实例包括:
如技术人员可以理解的,可以将上述式VII的分子修饰为在硅上具有混合的烷基基团,例如两个乙基基团和一个甲基基团,并且在任何明显的苯基基团上具有取代基,例如甲基基团、甲氧基基团、三氟甲基基团、氯基团或氟基基团。
在另一个实施例中,提供式VIII的化合物:
其中R4、R5、R14、Z以及m如上所述。
式VIII化合物的非限制性实例包括:
如技术人员可以理解的,可以将上述式VII的分子修饰为在硅上具有混合的烷基基团,例如两个乙基基团和一个甲基基团,并且在任何明显的苯基基团上具有取代基,例如甲基基团、甲氧基基团、三氟甲基基团、氯基团或氟基基团。
氢键供体
本发明的方法包括使用氢键供体。在一个实施例中,氢键供体为水。
在一些实施例中,氢键供体包括水和可选地第二氢键供体。在一些实施例中,第二氢键供体选自有机酸或无机酸。
在一个实施例中,第二氢键供体为甲酸。
在一个实施例中,第二氢键供体为被一个或多个取代基可选地取代的烷基羧酸,所述取代基选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、杂芳基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基亚氨基、芳基亚氨基、烷基磺酰基亚氨基、芳基磺酰基亚氨基、羟基、卤代基、巯基、烷硫基、芳硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基氨基、氨基酰基、氨基硫酰基、脒基、胍基、脲基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、硫酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、甲酰胺、烷基亚磺酰基、卤代烷基、B(OH)2、磷酸盐、膦酸盐和卤代烷氧基。在一个实施例中,第二氢键供体为三氟乙酸。
在一个实施例中,第二氢键供体为被一个或多个取代基可选地取代的(环烷基)羧酸,所述取代基选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰氨基、氨酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、羧酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基。
在一个实施例中,第二氢键供体为被一个或多个取代基可选地取代的(杂烷基)羧酸,所述取代基选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰氨基、氨酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、羧酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基。
在一个实施例中,第二氢键供体为被一个或多个取代基可选地取代的(杂环烷基)羧酸,所述取代基选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰氨基、氨酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、羧酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基。
在一个实施例中,第二氢键供体为被一个或多个取代基可选地取代的芳基羧酸,所述取代基选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰氨基、氨酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、羧酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基。
在一个实施例中,第二氢键供体为被一个或多个取代基可选地取代的(杂芳基)羧酸,所述取代基选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰氨基、氨酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、羧酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基。
在一个实施例中,第二氢键供体为硫酸。
在一个实施例中,第二氢键供体为被一个或多个取代基可选地取代的烷基磺酸,所述取代基选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰氨基、氨酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、羧酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基。在一个实施例中,第二氢键供体为甲磺酸。在一个实施例中,第二氢键供体为三氟甲基磺酸。
在一个实施例中,第二氢键供体为被一个或多个取代基可选地取代的(环烷基)磺酸,所述取代基选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰氨基、氨酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、羧酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基。
在一个实施例中,第二氢键供体为被一个或多个取代基可选地取代的(杂烷基)磺酸,所述取代基选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰氨基、氨酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、羧酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基。
在一个实施例中,第二氢键供体为被一个或多个取代基可选地取代的(杂环烷基)磺酸,所述取代基选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰氨基、氨酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、羧酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基。
在一个实施例中,第二氢键供体为被一个或多个取代基可选地取代的芳基磺酸,所述取代基选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰氨基、氨酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、羧酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基。
在一个实施例中,第二氢键供体为被一个或多个取代基可选地取代的(杂芳基)磺酸,所述取代基选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰氨基、氨酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、羧酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基。
在一个实施例中,氢键供体为手性氢键供体。手性氢键供体的代表性实例描述于Doyle.A.G.和Jacobsen,E.N.Chemical Reviews 2007,107,5713,以引用方式合并于本文。
反应成分的量和相对比例
用于制备含氮有机化合物的本发明方法中的各种组分的绝对和相对量可以根据需要变化,以实现所需目的。
在一些实施例中,相对于烯烃反应物的量,苯并碘氧杂戊环的存在量通常为约5mol%至约50mol%。在一个实施例中,相对于烯烃反应物的量,苯并碘氧杂戊环的存在量为约5mol%至约30mol%。在另一个实施例中,相对于烯烃反应物的量,苯并碘氧杂戊环的存在量为约7mol%至约20mol%。在一个实施例中,相对于烯烃反应物的量,苯并碘氧杂戊环以至少约5mol%、至少约6mol%、至少约7mol%、至少约8mol%、至少约9mol%、至少约10mol%、至少约15mol%、至少约20mol%、至少约25mol%、至少约30mol%、至少约35mol%、至少约40mol%或至少约50mol%的量存在。
在一些实施例中,相对于烯烃反应物的量,甲硅烷基叠氮化物通常以约1.8当量至约3.0当量的量存在。在一个实施例中,相对于烯烃反应物的量,甲硅烷基叠氮化物的存在量为约2.0当量至约2.5当量。在一个实施例中,相对于烯烃反应物的量,甲硅烷基叠氮化物以至少约1.8当量、1.9当量、2.0当量、2.1当量、2.2当量、2.3当量、2.4当量、2.5当量、2.6当量、2.7当量、2.8当量、2.9当量或3.0当量的量存在。在一个实施例中,甲硅烷基叠氮化物以至少约氢键供体的当量与苯并碘氧杂戊环的当量的两倍之和存在。
在水为唯一的氢键供体的实施例中,相对于烯烃反应物的量,水通常以约0.6当量至约1.5当量的量存在。在一些实施例中,相对于烯烃反应物的量,水以约0.8当量至约1.2当量的量存在。在一些实施例中,相对于烯烃反应物的量,水以至少约0.6当量、0.7当量、0.8当量、0.9当量、1.0当量、1.1当量、1.2当量、1.3当量、1.4当量或1.5当量存在。
在水与第二氢键供体组合使用的实施例中,相对于烯烃反应物的量,水的当量与第二氢键供体的当量的总和通常在约0.8当量至约1.2当量之间。在一些实施例中,使用约0.6当量至0.8当量的水和约0.2当量至0.6当量的第二氢键供体。在一个实施例中,使用约0.6当量的水和约0.2当量的第二氢键供体。在一个实施例中,使用约0.7当量的水和约0.2当量的第二氢键供体。在一个实施例中,使用约0.8当量的水和约0.2当量的第二氢键供体。在一个实施例中,使用约0.6当量的水和约0.6当量的第二氢键供体。
式III和式IV的叠氮化物产物
本发明的方法产生有机叠氮化物产物或含叠氮化物的低聚物或聚合物产物。在水合反应中,反Markovnikov产物为叠氮基团附接到较少取代的烯烃碳时产生的有机叠氮化物。因此,当烯烃反应物是末端烯烃时,反Markovnikov产物为主要有机叠氮化物。
在一些实施例中,该产物基本地或唯一地为反Markovnikov产物。在一些实施例中,该产物为反Markovnikov和Markovnikov产物的混合物,其中大多数为反Markovnikov取向。在其他实施例中,反Markovnikov与Markovnikov取向的比率在约1:2至100:1的范围内,或在约1:1至50:1的范围内。例如,反Markovnikov与Markovnikov产品的比率为至少约1:1.5、至少约1:1、至少约2:1、至少约3:1、至少约4:1、至少约5∶1、至少约10∶1、至少约20∶1、至少约50∶1或更高。
此外,在一些实施例中,反Markovnikov产物的粗产率(即,在纯化之前)为至少约50%(基于反应开始时的烯烃反应物的量)、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%或更大。
在一些实施例中,例如方案1中所示的反应,有机叠氮化物产物为式III的化合物:
其中R1、R2以及R3如上所述。
在一些实施例中,通过使式I的烯烃反应物经历本文所述的方法,例如方案1中所示的反应,形成式III的产物。
在其他实施例中,例如方案2中所示的反应,产物为式V的含叠氮化物的低聚物或聚合物:
其中R10、R11、R12、R13以及n如上所述。
在一些实施例中,例如方案2中所示的反应,产物为具有n值范围的式V化合物的混合物。例如,产物是其中n为1至25、5至20、6至19、8至15或10至12的式V的化合物的混合物。在一些实施例中,产物为式V化合物的混合物,其中n为10至20、11至20、12至20、13至20、14至20、15至20、14至19、15至19、16至19或17至18。
在一些实施例中,通过使式IV的烯烃经历本文所述的方法,形成式V的产物。
机理和方法参数
本发明方法可以方便地在环保不含金属的一锅法中进行,以产生具有反Markovnikov选择性的有机叠氮化物。“一锅法”是指将烯烃与所有必要的反应物组合,以在同一反应容器中形成所需产物-无需转移和/或分离中间化合物。
尽管不希望受到任何一种理论的束缚,但本发明一些实施例的机理,例如方案1中所示的反应,其中水为氢键供体,可以类似于方案5中所示的反应:
方案5
苯并碘氧杂戊环A与甲硅烷基叠氮化物的反应提供了一个瞬态碘(III)二叠氮化物物种B,该物种随后与烯烃反应,形成β-叠氮烷基自由基物质C。然后,该物种被甲硅烷基叠氮化物与氢键供体反应生成的叠氮酸捕获,得到所需的有机叠氮化物产物。
同样也不希望受到任何一种理论的束缚,本发明其他实施例的机理,例如方案1中所示的反应,其中水和三氟乙酸为氢键供体,可以类似于方案6中所示的反应:
方案6
三甲基甲硅烷基叠氮化物与水和三氟乙酸的反应提供了三甲基甲硅烷基三氟乙酸酯和叠氮酸。三甲基甲硅烷基三氟乙酸酯与苯并碘氧杂戊环的反应提供了三氟乙酰化的中间体A,该中间体可以在与三甲基甲硅烷基叠氮化物反应时转化为中间体B,或者在与另一当量的三氟甲硅烷基三氟乙酸酯反应时形成中间体C。中间体B可通过与三甲基三氟甲硅烷基乙酸酯反应而与中间体C平衡,中间体C可通过与三甲基甲硅烷基叠氮化物反应而与中间体B平衡。中间体B随后与烯烃反应,形成β-叠氮基自由基物质。然后该自由基物质被预先形成的叠氮酸捕获,以产生所需的有机叠氮化物产物。
同样也不希望受到任何一种理论的束缚,本发明其他实施例的机理,例如方案1中所示的反应,其中水和三氟乙酸为氢键供体并且3-氧代-1λ3-苯并[d][1,2]碘酰-1(3H)-基-2,2,2-三氟乙酸酯用作有机促进剂,可以与方案7所示类似:
方案7
三甲基甲硅烷基叠氮化物与水和三氟乙酸的反应提供了三甲基甲硅烷基三氟乙酸酯和叠氮酸。苯并碘氧杂戊环A可随后在与三甲基甲硅烷基叠氮化物反应时转化为中间体B,或在与三氟甲硅烷基三甲基乙酸酯反应时转化为中间体C。中间体B可通过与三甲基三氟甲硅烷基乙酸酯反应而与中间体C平衡,中间体C可通过与三甲基甲硅烷基叠氮化物反应而与中间体B平衡。中间体B随后与烯烃反应,形成β-叠氮基自由基物质。然后该自由基物质被预先形成的叠氮酸捕获,以产生所需的有机叠氮化物产物。
在该过程中可以使用任何可获得期望结果的有机溶剂。示例性溶剂包括丙酮、乙酸乙酯(EtOAc)、二氯甲烷(CH2Cl2)、乙腈(MeCN)、1,2-二氯乙烷(DCE)、硝基甲烷、己烷、戊烷、甲苯、苯、石油醚、2-丁酮、氯苯、氯仿(CHCl3)、环己烷、庚烷、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯及其组合。在一个实施例中,溶剂选自乙酸乙酯(EtOAc)、二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。在一个实施例中,溶剂是乙酸乙酯(EtOAc)。在一个实施例中,溶剂是二氯甲烷(CH2Cl2)。在一个实施例中,溶剂是氯仿(CHCl3)。
一方面,该方法通常在有机溶剂中以至少约1.0摩尔的烯烃反应物浓度进行。在一些实施例中,反应在约1.0摩尔至约2.3摩尔的烯烃反应物浓度进行。在一些实施例中,反应在至少约1.0摩尔、至少约1.1摩尔、至少约1.2摩尔、至少约1.3摩尔、至少约1.4摩尔、至少约1.5摩尔、至少约1.6摩尔、至少约1.7摩尔、至少约1.8摩尔、至少约1.9摩尔、至少约2.0摩尔、至少约2.1摩尔、至少约2.2摩尔、至少约2.3摩尔或者更高的烯烃反应物浓度下进行。
所关注的方法通常在室温下,即约20℃至25℃之间的温度下进行,但是如果认为必要的话,可以在较低的温度下进行,即在不少于约4℃、不小于约5℃、不小于约10℃、不小于约15℃,或不小于约20℃的温度下进行。
在一些实施例中,所关注的方法可以进一步包括适当的纯化和分离步骤,以从产物有机叠氮化物中除去杂质和反应物。此外,当产物包含反Markovnikov和Markovnikov产物的混合物时,可纯化产物以除去不期望的加成产物。
在一些实施例中,所关注的方法适合于以任何期望的规模制备有机叠氮化物,包括制备/研究规模和工业规模。因此,在其中进行处理的反应容器可以是任何方便的尺寸,例如从微升规模到多升(至少约5、10、100升或更大)规模。
反应时间和反应条件(例如温度、气压等)将变化,并且可以参考本文提供的实施例和公开内容以及必要时的常规实验和相关文献的咨询来确定。典型的反应时间为至少约30分钟、至少约1小时、至少约2小时、至少约3小时、至少约4小时、至少约5小时、至少约6小时或更长时间。在一些实施例中,本文所述的方法在这样的条件下进行以便获得期望的结果。
同位素取代和氘引入方法
本发明的方法可以用同位素,通常为氘代的化合物或溶剂来进行。例如,可以选择式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、有机促进剂或氢键供体,以具有至少一个原子的期望的同位素取代,其数量高于同位素的自然丰度,即被富集。同位素为具有相同原子序数但质量数不同的原子,即质子数相同但中子数不同的原子。
可以引入本发明化合物的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯以及碘的同位素,例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl以及125I。在一个非限制性实施例中,叠氮化物产物用于产生同位素标记的化合物,其用于代谢研究(例如14C)、反应动力学研究(例如2H或3H)、检测或成像技术,诸如包括药物或基质组织分布测定的正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)。特别地,对于PET或SPECT研究,18F标记的化合物可能为特别期望的。使用本发明生产的同位素标记的化合物通常可以通过以下方案或实施例中公开的方法和制剂制备,其中用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
作为一般实例而非限制,可以在所描述的结构中的任何位置使用氢的同位素,例如氘(2H)和氚(3H),以获得所需的结果。替代地或另外地,可以使用碳的同位素,例如13C和14C。
同位素取代,例如氘取代,可以为部分或完全的。部分氘取代是指至少一个氢被氘取代。在某些实施例中,同位素在任何所关注的位置富集90%、95%或99%或更多。在一个非限制性实施例中,氘在所需位置富集90、95%或99%。
在一个非限制性实施例中,氘原子对一个或多个氢原子的取代可以在式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或者式XI的任何一种中提供。在一个非限制性实施例中,氘取代氢原子发生在选自以下的基团:R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7a、R7b、R7c、R8、R8’、R9、R10、R11、R12以及R13。例如,当任何基团为或包含例如甲基、乙基或甲氧基时,烷基残基可以被氘化(在非限制性实施方案中,CDH2、CD2H、CD3、CH2CD3、CD2CD3、CHDCH2D、CH2CD3、CHDCHD2、OCDH2、OCD2H、OCD3等)。在某些其他实施例中,当两个取代基结合形成一个环时,未取代的碳可以被氘化。
在一个实施例中,提供了一种如以上方案3中所示的合成式VI的β-氘代烷基叠氮化物的方法,其中R1、R2、R3、R4以及有机促进剂如上所定义;氘键供体由氧化氘和可选地氘代酸组成,氘代酸选自三氟乙酸-d、乙酸-d4、三氟甲磺酸-d、甲磺酸-d4以及甲酸-d2。在一个实施例中,将氘100%引入式VI的产物中。在另一个实施例中,将氘部分引入式VI的产物中,例如约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、99.9%、99.99%或99.999%。
在一个实施例中,提供了一种如以上方案4中所示的合成式XI的包含氘代叠氮化物的低聚物或聚合物的方法,其中R4、R10、R11、R12、R13以及有机促进剂如上所定义;氘键供体由氧化氘和可选地氘代酸组成,氘代酸选自三氟乙酸-d、乙酸-d4、三氟甲磺酸-d、甲磺酸-d4以及甲酸-d2。在一个实施例中,将氘100%引入式XI的产物中。在另一个实施例中,将氘部分引入式XI的产物中,例如约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、99.9%、99.99%或99.999%。
有机叠氮化物产物的后续转化
通过本发明方法形成的有机叠氮化物可以为最终期望的产物,或者可以被用做中间体,所述中间体通过一个或多个另外的反应以提供最终期望的含氮产物。已经对有机叠氮化物的反应进行了广泛的研究,其结果在几篇综述中进行了总结(参见Brase,S.等人Angewandte Chemie Internation Edition 2005,44,5188;Huang,D.和Yan.G.Adv.Synth.Catal.2017,359,1600-1619;以及Scriven,E.F.V.和Turnbull,K.Chem.Rev.1988,88,297-368;其中全部内容通过引用方式合并于本文。因此,在一个实施例中,该方法还包括用于转化形成的有机叠氮化物产物的后续步骤。下面提供了有机叠氮化物产物的可能转化的非限制性代表性实例。
有机叠氮化物可以在金属催化剂的存在下与炔烃反应,以提供***(参见Tornoe,C.W等人Journal of Organic Chemistry 2002,67,3057;以及Rostovtsev,V.V.等人Angewandte Chemie International Edition 2002,41,2596)。方案8中提供了该反应的代表性实例,其中RA为可选地被芳基取代的烷基,RB为可选地被烷氧基、芳氧基或芳基取代的烷基。在替代实施例中,RA和RB独立地为本文定义的任何变量。
方案8
可以将有机叠氮化物热转化、光化学转化或用金属催化剂转化为反应性氮烯中间体,其后续可以进行许多转化,诸如环加成或C-H***(参见用于现代氮烯化学的综述Dequirez,G.等人Angewandte Chemie Internation Edition 2012,51,7384)。方案9中提供了此类反应的代表性实例:
方案9
有机叠氮化物可与三烷基或三芳基膦反应形成膦亚胺(参见Gololobov,Y.G.和Kasukhin,L.F.Tetrahedron 1992,48,1353)。该膦亚胺中间体可以与水反应形成伯胺,或与亲电子试剂如酮反应形成亚胺。方案10中提供了这些类型反应的代表性实例,其中R是烷基或芳基,并且RC和Rd独立地选自氢和可选地被芳基取代的烷基。在替代实施例中,R、RC和RD独立地为本文定义的任何变量。
方案10
生物缀合方法
在另一方面,还提供了将含烯烃的分子与所关注的生物分子缀合的方法,即将含烯烃的化合物与所关注的生物分子共价连接的方法。使用叠氮化物-炔烃环加成反应,可以将使用本文所述方法的由烯烃形成的有机叠氮化物或含叠氮化物的低聚物或聚合物与含炔烃的修饰生物分子缀合。
在一个方面,提供了一种用于将有机分子配体基团与修饰生物分子缀合的方法,其中所述有机分子配体包含烯基并且所述修饰生物分子包含炔基,所述方法包括:
(a)使用本文所述的方法之一将有机分子配体的烯基基团转化为叠氮基烷基基团;
(b)可选地纯化有机分子配体;以及
(c)使有机分子配体的叠氮烷基与修饰生物分子的炔基反应,形成1,2,3-***基团,该基团将有机分子与修饰生物分子共价连接。
在另一方面,提供了一种用于将有机分子配体与修饰生物分子缀合的方法,其中所述有机分子配体包含烯基基团并且所述修饰生物分子包含炔基基团,所述方法包括:
(a)使用方案1中所示的反应将有机分子配体的烯基基团转化为叠氮基烷基基团;
(b)可选地纯化有机分子配体;以及
(c)使有机分子配体的叠氮烷基与修饰生物分子的炔基反应,形成1,2,3-***基团,该基团将有机分子与修饰生物分子共价连接。
在另一方面,提供了一种用于将由有机分子配体形成的含叠氮化物的低聚物或聚合物与修饰生物分子缀合的方法,其中所述有机分子配体包含烯基基团并且所述修饰生物分子包含炔基基团,所述方法包括:
(a)使用方案2中所示的反应将含烯基的有机分子配体转化为含叠氮化物的低聚物或聚合物;
(b)可选地纯化含叠氮化物的低聚物或聚合物;以及
(c)使低聚物或聚合物的叠氮化物基团与修饰生物分子的炔基基团反应,形成1,2,3-***基团,该基团将低聚物或聚合物与修饰生物分子共价连接。
生物分子可以是包括蛋白质的多肽,诸如聚脱氧核糖核苷酸或聚核糖核苷酸的多核苷酸、单糖或多糖,或脂质或类脂质分子。有机分子可以是底物、抑制剂、药物、荧光探针或可以用于出于任何目的与生物分子缀合的任何其他含烯烃基团。在生物缀合过程的任何实施例中,步骤(c)可以离体、体外或体内进行,这取决于所需的应用。
在一个实施例中,通过铜催化的叠氮化物-炔烃环加成反应(CuAAC),修饰生物分子的炔基基团与叠氮基烷基基团发生反应(参见Tornoe,C.W等人Journal of OrganicChemistry 2002,67,3057;以及Rostovtsev,V.V.等人Angewandte Chemie InternationalEdition 2002,41,2596,其全部内容通过引用方式合并于本文)。CuAAC反应导致1,4-取代的1,2,3-***产物的选择性形成。CuAAC反应可以在很宽的温度(0-160℃)和pH值(4-12)范围内进行,甚至可以在水中进行。通常,抗坏血酸钠以3倍至10倍的过量用作铜催化剂的还原剂,但也使用了肼和羟胺。还可以添加稳定铜的配体,以防止不需要铜介导的生物分子的任何官能团的氧化,例如多肽中的组氨酸残基和精氨酸残基。用于生物缀合应用的铜稳定配体的代表性实例包括:
其中RL可以为苄基、叔丁基或3-羟丙基。
CuAAC反应及其在生物缀合中应用的代表性实例描述于:Bock,V.D.等人EuropeanJournal of Organic Chemistry 2006,51-68;Hen,C.D.等人Pharmaceutical Research2008,25,2216-2230;Himo,F.等人Journal of the American Chemical Society 2005,127,210-216;Rodionov,V.O.等人Angewandte Chemie International Edition 2005,44,2210-2215;Golas,P.L.等人Macromolecules 2006,39,6451-6457;Hong,V.等人Angewandte Chemie International Edition 2009,48,9879-9883;Besanceney-Webler,C.等人Angewandte Chemie International Edition 2011,50,8051-8056;以及Agard,N.J.等人Journal of the American Chemical Society 2004,126,15046-15047;它们中的每一个的全部内容均通过引用方式合并于本文。
在一个实施例中,通过应变促进的叠氮化物-炔烃环加成反应(SPAAC),修饰生物分子的炔基基团与叠氮基烷基基团发生反应。SPAAC反应中使用的炔基基团位于环辛炔环内。高度的环应变(18kcal/mol)使反应可以在温和的条件下以相对较快的反应时间进行。环辛炔基在水中的溶解度通常可以通过沿着生物分子的附接点引入聚乙二醇(PEG)或磺酸盐基团来增加。SPAAC反应通常产生1,4-***位置异构体的混合物。可以使用的环辛炔基的代表性实例包括:
其中RE为生物分子或其修饰的衍生物。
在一些实施例中,使用对光不稳定的“笼状”环辛炔基变体。这些变体暴露于350nm光线后,显示出反应性炔烃官能团,从而可以进行空间控制的生物缀合反应。在下面的方案11中,提供了光诱导的环辛炔基释放的代表性实例,其中RF为取代或未取代的烷基。在替代实施例中,RF为本文定义的任何变量。
方案11
SPAAC反应及其在生物缀合中应用的代表性实例描述于:Agard,N.J.等人Journalof the American Chemical Society 2004,126,15046-15047;Baskin,J.M.等人PNAS2007,104,16793-16797;Andronov,A.等人Synthesis 2014,46,669-677;Dommerholt,J.等人Topic in Current Chemistry 2016,374,16;Arumugam,S.等人Pure and AppliedChemistry 2013,85,1499-1513;以及Manova,R.等人Angewandte Chemie InternationalEdition 2011,50,5428-5430;它们中的每一个的全部内容均通过引用方式合并于本文。
炔基基团可以以完整状态安装在生物分子,或者可以在合成过程中或通过翻译后修饰引入到生物分子中。如本文所述,完整生物分子的官能化以形成修饰生物分子通常通过N-羟基琥珀酰亚胺(NHS),其由生物分子的胺或羧酸官能团形成的酰胺键所介导,或通过用马来酰亚胺基团取代生物分子的硫醇基团所进行。
由于NHS酯的水相容性和对赖氨酸残基或多肽N端伯胺的选择性,NHS酯通常用于生物分子的氨基官能化。以下方案12提供了使用NHS酯加成炔基基团的代表性实例:
方案12
其中RE为生物分子或其修饰的衍生物。在不存在氨基的情况下,可以可选地修饰其他官能团,例如醇和硫醇。
可选地,通过与NHS和偶联剂(例如DCC或EDC)反应,然后与氨基取代的炔烃试剂反应,原位形成NHS酯,以使生物分子的羧酸官能团官能化。以下方案13提供了此类反应的代表性实例:
方案13
其中RE为生物分子或其修饰的衍生物。对于较大的生物分子,涉及NHS酯的官能化反应可以在pH 7至9的水性缓冲液中进行,对于不需要水溶解的较小生物分子,可以在有机溶剂中进行。应避免使用含胺的缓冲液(诸如三羟甲基氨基甲烷或甘氨酸),除非在完成后将官能化反应猝灭。有关使用NHS酯官能化生物分子的其他详细信息,请参见Chan,A.O.等人Journal of the American Chemical Society 2012,134,2589-2598,全部内容通过引用方式合并于本文。
存在于生物分子的巯基,例如半胱氨酸残基,可以通过与取代的马来酰亚胺试剂反应使炔基基团官能化。以下方案14提供了此类官能化的代表性实例:
方案14
其中RE为生物分子或其修饰的衍生物。涉及NHS酯的官能化反应可在pH 6至8的水性缓冲液中进行。在较低的pH值,反应趋于缓慢,但会产生更多的硫醚产物,而在较高的pH值,反应进行得较快,但生成产物的水解程度较高。使用此官能化程序时,应避免使用含硫醇的缓冲液,例如二硫苏糖醇(DTT)和β-巯基乙醇(BME)。有关使用马来酰亚胺以官能化生物分子的其他详细信息,请参见:Fontaine,S.D.等人Bioconjugate Chemistry 2015,26,145-152;以及Northrup,B.H.等人Polymer Chemistry 2015,6,3415-3430;它们中的每一个的全部内容均通过引用方式合并于本文。
在一些实施例中,可以通过使用含有炔官能团的非天然氨基酸(UAA)将炔官能团引入多肽序列。可通过位点特异性官能化(其中多肽中的单个氨基酸包含修饰)或通过残基特异性官能化(其中特定氨基酸在整个多肽中被定量取代),来放置炔基官能团。有关使用UAA以官能化生物分子的其他详细信息,请参见:Kim,S.等人Bioorganic and MedicinalChemistry 2016,24,5816-5822;Maza,J.C.等人Bioconjugate Chemistry 2015,26,1884-1889;Zimmerman,E.S.等人Bioconjugate Chemistry 2014,25,351-361;以及Swiderska,K.W.等人Bioorganic and Medicinal Chemistry 2017,25,3685-3693;它们中的每一个的全部内容均通过引用方式合并于本文。
位点特异性官能化通常用于使用固相肽合成的小多肽。可在固相肽合成过程中,用于引入炔基官能团的UAA的代表性实例包括:
有关使用固相肽合成将UAA并入生物分子的其他详细信息,请参见:Mulder,G.E.等人Chemical Communications 2012,48,10007-10009;Das,S.等人Angewandte ChemieInternational Edition 2015,54,13219-13224;Empting,M.等人Angewandte ChemieInternational Edition 2011,50,5207-5211;van Maarseveen,J.H.等人OrganicLetters 2005,7,4503-4506;Torres,O.等人ChemBioChem 2008,9,1701-1705;Lim,S.I.等人Journal of Controlled Release 2013,170,219-223;VanBrunt,M.P.等人Bioconjugate Chemistry 2015,26,2249-2260;它们中的每一个的全部内容均通过引用方式合并于本文。
可替代地,位点特异性官能化可用于不能通过固相肽合成形成的多肽,固相肽合成是通过在多肽的mRNA序列中使用对目标密码子唯一的工程化tRNA来实现的。对于残基特异性官能化,UAA包含在细胞生长培养基中,并且引入表达多肽的基本序列中。残基特异性官能化倾向于提供UAA的异质引入,这可能导致多肽的物理和化学性质发生变化。可在这些方法中用于引入炔烃官能团的UAA的代表性实例包括:
有关残基特异性官能化的其他详细信息,请参见:Budisa,N.Angewandte ChemieInternational Edition 2004,43,6426-6463;以及Johnson,J.A.等人Current Opinionin Chemical Biology 2010,14,774-780;它们中的每一个的全部内容均通过引用方式合并于本文。
如果在不损害关键侧链相互作用的情况下,多肽序列中的氨基酸残基不做改变,则可以分别将含有炔官能团以及羧酸或胺部分的异双官能连接体置于肽的N端或C端,作为固相肽合成的最后步骤。可以在这种类型的方法中使用的代表性实例的异双官能连接体包括:
在生物缀合中使用如上所述的异双官能连接体的其它实例包括:Sola,L.等人Langmuir 2016,32,10284-10295;Bayramoglu,G.等人Industrial&EngineeringChemistry Research 2014,53,4554-4564;Gao,Y.等人Industrial&EngineeringChemistry Research 2014,53,16777-16784;Hartwell,B.L.等人Biomacromolecules2017,18,1893-1907;Nuhn,L.等人Angewandte Chemie International Edition 2013,52,10652-10656;Gori,A.等人Bioconjugate Chemistry 2016,27,2669-2677;Goswami,L.N.等人Organic&Biomolecular Chemistry 2013,11,1116-1126;Gong,H.等人BioconjugateChemistry 2016,27,217-225;van Geel,R.等人Bioconjugate Chemistry 2015,26,2233-2242;以及Anami,Y.等人Organic&Biomolecular Chemistry 2017,15,5635-5642;它们中的每一个的全部内容均通过引用方式合并于本文。
如果目的多肽在细胞内表达,则可以使用含有炔官能团的翻译后修饰。翻译后修饰可包含含炔的修饰糖、修饰脂质或修饰类异戊二烯衍生物。例如,可以将乙酰化的修饰糖添加到生长培养基中,并且在内化之后,使用非特异性水解酶和酯酶除去乙酸酯基团并释放带有炔基的修饰糖。修饰糖可随后将目标蛋白质糖基化,从而允许随后的缀合。可用于翻译后修饰含有炔基的修饰糖的代表性实例包括:
可用于翻译后修饰含有炔基的修饰脂或类异戊二烯的代表性实例包括:
有关使用翻译后修饰以引入生物缀合官能化的其他详细信息,请参见:Wang,H.等人Natural Chemical Biology 2017,13,415-424;Yoon,H.I.等人BioconjugateChemistry 2016,27,927-936;Besancey-Webler,C.等人Bioorganic&MedicinalChemistry Letters 2011,21,4989-4992;Dehnert,K.W.等人ACS Chemical Biology2011,6,547-552;Hart,C.等人Methods in Molecular Biology 2011,698,459-484;Zaro,B.W.等人PNAS 2011,108,8146-8151;Rangan,K.J.等人Journal of the AmericanChemical Society 2010,132,10628-10629;Martin,B.R.等人Nature Methods 2009,6,135-138;Wilson,J.P.等人Molecular&Cellular Proteomics 2011,10,M110.001198;Kho,Y.等人PNAS 2004,101,12479-12484;Yount,J.S.等人Natural Chemical Biology 2010,6,610-614;Martin,B.R.等人Nature Methods 2011,9,84-89;Palsuledesai,C.C.等人ACSChemical Biology 2016,11,2820-2828;Degraw,A.J.等人Chemical Biology&DrugDesign 2010,76,460-471;以及Charron,G.等人Molecular BioSystems 2011,7,67-73;它们中的每一个的全部内容均通过引用方式合并于本文。
在其他实施例中,炔烃修饰核酸或膜组件可用于在细胞内主动合成的DNA、RNA或细胞膜中安装反应柄。可以被引入多核苷酸进行生物缀合的修饰核苷酸的一些代表性实例包括:
可用于细胞膜生物缀合的修饰磷脂前体的代表性实例包括:
有关使用修饰核苷酸或膜组件进行生物缀合的其他详细信息,请参见:Neef,A.B.等人ChemBioChem 2012,13,1750-1753;Marks,S.I.等人Bioconjugate Chemistry 2011,22,1259-1263;Winz,M.L.等人Nucleic Acids Research 2015,43,e110;Sawant,A.A.等人Nucleic Acids Research 2016,44,e16;Jao,C.Y.等人PNAS 2009,106,15332-15337;以及Taskova,M.等人Bioconjugate Chemistry 2017,28,768-774;它们中的每一个的全部内容均通过引用方式合并于本文。
可用于本发明的生物缀合的其他策略及其在生物应用中的用途描述于:Taskova,V.等人Bioconjugate Chemistry 2017,28,768-774;Kim,S.等人Bioorganic&MedicinalChemistry 2016,24,5816-5822;Kirshenbaum,K.等人ChemBioChem 2002,3,235-237;Laughlin,S.T.和Bertozzi,C.R.PNAS2009,106,12-17;Zheng,T.等人Angewandte Chemie2011,123,4199-4204;Li,X.等人Angewandte Chemie International Edition 2014,53,7179-7182;Zeglis,B.M.等人Bioconjugate Chemistry 2013,24,1057-1067;Kim,D.W.等人Journal of Fluorine Chemistry 2015,28,142-147;Kulkarni,C.等人BioconjugateChemistry 2017,28,1041-1047;Puthenveetil,S.等人Bioconjugate Chemistry 2016,27,1030-1039;以及Lee,M.T.等人Chemical Science 2017,8,2056-2060;它们中的每一个的全部内容均通过引用方式合并于本文。
本发明的实验例
一般过程:
所有反应均在烘箱干燥或火焰干燥的圆底烧瓶和小瓶中进行。不锈钢注射器和套管用于转移对空气和湿气敏感的液体。使用Sigma-Aldrich的硅胶60(230-400目)进行快速色谱分离。
材料
商业试剂购自Sigma-Aldrich、Fluka、EM Science以及Lancaster,并按原样使用。除非另有说明,否则所有溶剂均应在新蒸馏后使用。
仪器仪表
质子核磁共振(1H NMR)谱和碳核磁共振(13C NMR)谱记录于Bruker UltraShield-400(400MHz)核磁共振谱仪。质子的化学位移以四甲基硅烷的每百万分之一为单位向低磁场进行报告,并参考核磁共振溶剂残留峰(CHCl3δ7.26)。碳的化学位移以四甲基硅烷的每百万分之一为单位向低磁场进行报告,并参考NMR溶剂(CDCl3δ77.0)的碳共振。数据表示如下:化学位移、多重性(br=宽、s=单峰、d=双峰、t=三重峰、q=四重峰、m=多重峰)、赫兹耦合常数(Hz)以及积分。当19F NMR用于定量目的(dr测定)时,使用30度脉冲和更长的延迟时间(d1=5s),并将接收器增益手动设置为32。使用Micromass Platform II单四极杆仪器在佐治亚州立大学质谱设备中获得质谱数据。通过使用Perkin Elmer光谱100FT-IR光谱仪获得红外光谱(IR)。数据表示如下:吸收频率(cm-1)和吸收强度(s=强、m=中、w=弱)。
缩写
在合成方案中使用以下缩写:
Boc2O 二叔丁基二碳酸酯
CH2Cl2 二氯甲烷
DCC N,N`-二环己基碳二亚胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
Et2O ***
EtOAc 乙酸乙酯
iPR2NH 二异丙胺
MeCN 乙腈
MeI 甲基碘
MeOH 甲醇
Ns 4-硝基苯磺酰基
TEA 三乙胺
TEMPO 2,2,6,6,-四甲基-1-哌啶基氧基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TIPS 三异丙基甲硅烷基
TLC 薄层色谱
Troc 2,2,2-三氯乙氧基羰基
实例1.通过过程1合成1-叠氮十二烷
1-十二碳烯可以商购并在使用前进行蒸馏。
向配备有搅拌棒的经火焰干燥可密封的2-dram小瓶中加入1-十二碳烯(222μL,1.0mmol,1.0当量)和1-羟基-1λ3-苯并[d][1,2]碘酰-3(1H)-酮(27mg,0.1mmol,0.1当量)。排空该小瓶并用N2回填两次后,通过注射器加入无水CH2Cl2(0.2mL)和H2O(18μL,1.0mmol,1.0当量)。添加新打开的三甲基甲硅烷基叠氮化物(237μL,1.8mmol,1.8当量)于反应中,并将混合物在22℃下搅拌2小时,直到烯烃完全消耗(通过TLC监测)。反应冷却至0℃,加入己烷(2mL)和饱和NaHCO3溶液(1.5mL)以淬灭反应并中和残余的叠氮酸。从水相中分离有机相,并用己烷(3mL×3)萃取水相。合并的有机相使用盐水(2mL)洗涤,并经Na2SO4干燥。真空浓缩后,将残余物通过柱色谱法纯化(100%己烷),得到1-叠氮十二烷,为无色油状物(190mg,90%产率),其为已知化合物(参见Hays,D.S.等人The Journal of OrganicChemistry 1998,63,2796)。
实例2.通过过程2合成1-叠氮十二烷
向配备有搅拌棒的经火焰干燥可密封的2-dram小瓶中加入1-十二碳烯(222μL,1.0mmol,1.0当量)和1-羟基-1λ3-苯并[d][1,2]碘酰-3(1H)-酮(19mg,0.07mmol,0.07当量)。排空该小瓶并用N2回填两次后,通过注射器加入无水CH2Cl2(0.2mL)和H2O(11μL,0.6mmol,0.6当量)。小瓶冷却至0℃后,将新蒸馏的三甲基甲硅烷基叠氮化物(237μL,1.8mmol,1.8当量)加入反应中,然后加入三氟乙酸(TFA)(15μL,0.2mmol,0.2当量)。将混合物加热至22℃,并保持搅拌1.5h,直到烯烃完全消耗(通过TLC监测)。反应冷却至0℃,加入己烷(2mL)和饱和NaHCO3溶液(1.5mL)以淬灭反应并中和残余的叠氮酸。从水相中分离有机相,并用己烷(3mL×3)萃取水相。合并的有机相使用盐水(2mL)洗涤,并经Na2SO4干燥。真空浓缩后,残余物通过柱色谱法纯化(100%己烷),得到1-叠氮十二烷,为无色油状物(192mg,91%产率)。
实例3.通过过程3合成1-叠氮十二烷
向配备有搅拌棒的经火焰干燥可密封的2-dram小瓶中加入1-十二碳烯(222μL,1.0mmol,1.0当量)和1-羟基-1λ3-苯并[d][1,2]碘酰-3(1H)-酮(19mg,0.07mmol,0.07当量)。排空该小瓶并用N2回填两次后,通过注射器加入无水CH2Cl2(0.2mL)和三氟乙酸(15μL,0.2mmol,0.2当量),并将混合物在室温下搅拌5分钟。在此期间,溶液首先变为均质,然后形成白色沉淀。将H2O(11μL,0.6mmol,0.6当量)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(239μL,1.8mmol,1.8当量)添加到反应中,并将混合物在室温下搅拌1.5h,直到烯烃完全消耗(通过TLC监测)。反应冷却至0℃,加入己烷(2mL)和饱和NaHCO3溶液(1.5mL)以淬灭反应并中和残余的叠氮酸。从水相中分离有机相,并用己烷(3mL×3)萃取水相。合并的有机相使用盐水(2mL)洗涤,并经Na2SO4干燥。真空浓缩后,残余物通过柱色谱法纯化(100%己烷),得到1-叠氮十二烷,为无色油状物(189mg,89%产率)。
实例4. 3-氧代-1λ3-苯并[d][1,2]碘酰-1(3H)-基2,2,2-三氟乙酸酯的合成
向配备有搅拌棒的火焰干燥的烧瓶(25mL)中加入1-羟基-1λ3-苯并[d][1,2]碘酰-3(1H)-酮(1.0g,3.8mmol,1.0当量)。排空烧瓶并用N2回填两次后,加入无水CH2Cl2(7.6mL),然后通过注射器加入三氟乙酸(TFA)(0.35mL,4.55mmol,1.2当量)。在22℃下将反应搅拌3小时,在此期间,混合物首先变为均质,然后形成白色沉淀。搅拌3小时后,将沉淀物过滤并用CH2Cl2(5mL×2)洗涤,然后真空干燥,得到3-氧代-1λ3-苯并[d][1,2]碘酰-1(3H)-基2,2,2-三氟乙酸乙酯,为白色固体(1.12g,82%产率,熔点12-214℃)。
IRνmax(纯)/cm-1:3115(w)、3092(w)、3066(w)、1705(s)、1671(s)、1589(m)、1570(m)、1463(m)、1443(m)、1385(s)、1279(s)、1244(s)、1168(s)、1144(s)、1108(s)、856(s)、826(s)、780(s)、753(s)、731(s)、696(m);1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.16(dd,J=7.6,1.4Hz,1H)、8.03–7.95(m,1H)、7.87(d,J=7.8Hz,1H)、7.74(td,J=7.5,0.9Hz,1H);13C NMR(100MHz,CD3OD)δ170.2,158.3(q,J=40.1Hz)、135.1、131.8、130.6、130.5、126.3、118.9、112.3(q,J=285.0Hz);19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-77.76。
实例5.使用催化的3-氧代-1λ3-苯并[d][1,2]碘酰-1(3H)-基2,2,2-三氟乙酸酯合成1-叠氮十二烷
向配备有搅拌棒的经火焰干燥可密封的2-dram小瓶中加入1-十二碳烯(222μL,1.0mmol,1.0当量)和3-氧代-1λ3-苯并[d][1,2]碘酰-1(3H)-基2,2,2-三氟乙酸酯(25mg,0.07mmol,0.07当量)。排空该小瓶并用N2回填两次后,通过注射器加入无水CH2Cl2(0.2mL)和H2O(13μL,0.7mmol,0.7当量)。小瓶冷却至0℃后,将新蒸馏的三甲基甲硅烷基叠氮化物(237μL,1.8mmol,1.8当量)加入反应中,然后加入三氟乙酸(15μL,0.2mmol,0.2当量)。将混合物加热至22℃,并保持搅拌2h,直到烯烃完全消耗(通过TLC监测)。反应冷却至0℃,加入己烷(2mL)和饱和NaHCO3溶液(1.5mL)以淬灭反应并中和残余的叠氮酸。从水相中分离有机相,并用己烷(3mL×3)萃取水相。合并的有机相使用盐水(2mL)洗涤,并经Na2SO4干燥。真空浓缩后,残余物通过柱色谱法纯化(100%己烷),得到1-叠氮十二烷,为无色油状物(190mg,90%产率)。
实例6. 1-叠氮基-2-甲基壬烷的合成
2-甲基壬-1-烯可以商购并在使用前进行蒸馏。
反应以1.0mmol规模进行,并应用实例1的过程1。粗制产物通过柱色谱法纯化(100%己烷),得到期望的产物1-叠氮基-2-甲基壬烷,为无色油状物(161mg,88%产率)。
IRνmax(纯)/cm-1:2958(m)、2925(s)、2856(m)、2094(s)、1460(m)、1380(m)、1272(s)、723(w);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.21(dd,J=12.0,5.9Hz,1H)、3.09(dd,J=12.0,7.0Hz,1H)、1.76–1.63(m,1H)、1.42–1.19(m,12H)、0.95(d,J=6.7Hz,3H)、0.89(t,J=6.8Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ57.9、34.1、33.5、31.8、29.7、29.2、26.8、22.7、17.7、14.1;LRMS:m/z(EI)C10H21N+、[M–N2]+的计算值为155.2,实际值为155.2。
实例7. 4-叠氮基辛烷的合成
(E)-辛烷基-4-烯可以商购并在使用前进行蒸馏。
反应以1.0mmol规模进行。应用进行了一些修改的实例2的过程2:使用0.2当量的1-羟基-1λ3-苯并[d][1,2]碘酰-3(1H)-酮和2.0当量的三甲基甲硅烷基叠氮化物;将反应设定在0℃,并在0.5小时内缓慢升温至22℃,然后在22℃下再搅拌2小时。粗制产物通过柱色谱法纯化(100%己烷),得到4-叠氮基辛烷,为无色油状物(110mg,71%产率)。
IRνmax(纯)/cm-1:2960(s)、2934(s)、2874(m)、2093(s)、1466(m)、1252(s)、1119(w)、950(w)、719(m);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.37–3.07(m,1H)、1.61–1.39(m,5H)、1.38–1.21(m,5H)、0.99–0.84(m,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ62.8、36.5、34.1、28.3、22.5、19.3、13.9、13.8;LRMS:m/z(EI)C8H17N+、[M–N2]+的计算值为127.1,实测值为127.1。
实例8. 2-叠氮基辛烷和3-叠氮基辛烷的合成
(E)-辛烷基-2-烯可以商购并在使用前进行蒸馏。
反应以1.0mmol规模进行,并应用实例2的过程2。
粗制产物通过柱色谱法纯化(100%己烷),得到2-叠氮基辛烷和3-叠氮基辛烷的1.4:1混合物,为无色油状物(113mg,73%产率)。
IRνmax(纯)/cm-1:2959(m)、2931(s)、2859(m)、2093(s)、1458(m)、1380(m)、1248(s)、1050(w)、902(w)、726(w);2-叠氮基辛烷:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.49–3.31(m,1H)、1.68–1.26(m,10H)、1.23(d,J=6.5Hz,3H)、0.92–0.80(m,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ58.0、36.2、31.7、29.0、26.0、22.5、19.4、14.0;3-叠氮基辛烷:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.27–3.06(m,1H)、1.68–1.26(m,10H)、0.97(t,J=7.4Hz,3H)、0.92–0.80(m,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ64.6、33.9、31.6、27.4、25.8、22.5、13.9、10.4;LRMS:m/z(EI)C8H17N+、[M–N2]+的计算值为127.1,实测值为127.1。
实例9. 2-叠氮双环[2.2.1]庚烷的合成
双环[2.2.1]庚-2-烯可以商购,并无需进一步纯化即可直接使用。
反应以1.0mmol规模进行,并应用实例1的过程1。粗制产物通过柱色谱法纯化(100%己烷),得到2-叠氮基双环[2.2.1]庚烷,为无色油状物(96mg,70%产率),其为已知化合物(参见Breton,G.W.等人The Journal of Organic Chemistry 1992,57,6646)。
实例10.(1R,3S,4S)-3-(叠氮甲基)-2,2-二甲基双环[2.2.1]庚烷的合成
(+)-莰烯可以商购,并无需进一步纯化即可直接使用。
反应以1.0mmol规模进行,并应用实例1的过程1。粗制产物通过柱色谱法纯化(100%己烷),得到(1R,3S,4S)-3-(叠氮甲基)-2,2-二甲基双环[2.2.1]庚烷,为无色油状物(158mg,88%产率,dr:10:1)。
IRνmax(纯)/cm-1:2955(s)、2879(m)、2086(s)、1464(m)、1366(m)、1264(s)、1116(w)、895(m);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.25(d,J=8.2Hz,2H)、2.26(s,1H)、1.77(s,1H)、1.66(dt,J=12.1,3.8Hz,2H)、1.60–1.47(m,1H)、1.39–1.25(m,3H)、1.22(d,J=9.9Hz,1H)、1.00(s,3H)、0.85(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ50.0、49.5、49.0、40.7、37.0(2碳合并)、32.2、24.5、20.7、20.2;LRMS:m/z(EI)C10H17N+、[M–N2]+的计算值为151.1,实测值为151.1。
通过如下过程合成的N-(((1S,2S,4R)-3,3-二甲基双环[2.2.1]庚-2-基)甲基)-4-硝基苯磺酰胺的X射线晶体学分析,确定相对立体化学:
向配备有搅拌棒的烧瓶(25mL)中加入(1R,3S,4S)-3-(叠氮甲基)-2,2-二甲基双环[2.2.1]庚烷(150mg,0.84mmol,1.0当量)、H2O(0.15mL,8.37mmol,10当量)和THF(6mL)。排空该烧瓶并用N2回填两次后,在0℃下逐滴加入三苯膦(262mg,1.0mmol,1.2当量)的THF(2mL)溶液。将混合物加热至22℃并搅拌8小时(通过TLC监测直至叠氮化物起始原料完全消耗)。随后,在0℃下,将4-硝基苯磺酰氯(222mg,1.0mmol,1.2当量)的THF(5mL)溶液和Et3N(0.17mL,1.26mmol,1.5当量)滴加到上述混合物中。将所得溶液加热至室温,并继续搅拌额外2小时。真空浓缩后,残余物通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc为50:1至6:1),得到N-(((1S,2S,4R)-3,3-二甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-4-硝基苯磺酰胺,白色固体(235mg,83%产率,熔点125-127℃)。
IRνmax(纯)/cm-1:3292(m)、3108(w)、2956(m)、2876(m)、1529(s)、1348(s)、1162(s)、1094(m)、853(m)、735(s)、686(m);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J=8.8Hz,2H)、8.06(d,J=8.8Hz,2H)、4.34(t,J=5.7Hz,1H)、3.02(dt,J=12.3,6.2Hz,1H)、2.92(ddd,J=12.2,10.1,5.6Hz,1H)、2.12(s,1H)、1.75(s,1H)、1.61–1.45(m,3H)、1.35–1.15(m,3H)、1.15–1.02(m,1H)、0.94(s,3H)、0.78(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.0、145.8、128.3、124.4、49.9、48.9、41.5、40.0、37.0、36.8、32.3、24.3、20.7、19.9;HRMS(ESI,m/z):C16H22N2O4SNa+、[M+Na+]的计算值为361.1192,实测值为361.1190。
N-(((1S,2S,4R)-3,3-二甲基双环[2.2.1]庚-2-基)甲基)-4-硝基苯磺酰胺从EtOAc/己烷中重结晶并通过X射线晶体学分析。
实例11.叠氮基环辛烷的合成
(Z)-环辛烯可以商购并在使用前进行蒸馏。
反应以1.0mmol规模进行,并应用实例1的过程1。粗制产物通过柱色谱法纯化(100%己烷),得到叠氮基环辛烷,为无色油状物(107mg,70%产率),其为已知化合物(参见Waser,J.等人Journal of the American Chemical Society 2006,128,11693)。
实例12.(3-叠氮基丙基)苯和(2-叠氮基丙基)苯的合成
烯丙基苯可以商购并在使用前进行蒸馏。
反应以1.0mmol规模进行。应用进行了一些修改的实例2的过程2:使用0.3当量的1-羟基-1λ3-苯并[d][1,2]碘酰-3(1H)-酮和2.5当量的三甲基甲硅烷基叠氮化物。粗制产物通过柱色谱法纯化(100%己烷),得到(3-叠氮丙基)苯和(2-叠氮丙基)苯的15:1混合物,为无色油状物(119mg,74%产率),其为已知化合物(参见Ngai,M.H.等人ChemicalCommunications2010,46,8335;Zhu,Y.等人Organic Letters 2015,17,4702)。
通过1H和13C NMR分析另外证实了该结构,其衍生物N-(3-苯基丙基)乙酰胺和N-(1-苯基丙烷-2-基)乙酰胺通过以下步骤合成:
向配备有搅拌棒和三通适配器的25mL的2-颈圆底烧瓶中加入Pd/C(32mg,10wt%)。排空该烧瓶并用N2回填两次后,加入(3-叠氮基丙基)苯和(2-叠氮基丙基)苯的混合物(322mg,2.0mmol,1.0当量)的MeOH(10mL)溶液。通过短暂排空将混合物脱气,并用H2回填三次后,在H2气球下于22℃剧烈搅拌5小时(通过TLC进行监测,直到叠氮化物起始原料完全消耗)。通过铁铝酸四钙垫过滤溶液,并用MeOH(10mL)洗涤。浓缩合并的滤液,得到粗制的胺,然后将其溶解于15mL的THF。在0℃下,将Ac2O(227μL,2.4mmol,1.2当量)和Et3N(417μL,3.0mmol,1.5当量)依次滴加到上述混合物中。将所得混合物加热至室温,并继续搅拌额外2小时,直到胺中间体完全消耗(通过TLC监测)。真空浓缩后,残余物随后通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc为20:1至2:1),得到N-(3-苯基丙基)乙酰胺,为无色油状物(298mg,84%产率);以及N-(1-苯基丙-2-基)乙酰胺,无色油状物(21mg,6%产率)。
N-(3-苯丙基)酰胺:IRνmax(纯)/cm-1:3284(w)、1647(s)、1551(s)、1496(m)、1454(m)、1437(m)、1368(m)、1266(s)、1031(w)、733(s)、699(s);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28–7.26(m,2H)、7.19–7.16(m,3H)、5.44(s,1H)、3.28(dd,J=13.2,6.9Hz,2H)、2.69–2.62(m,2H)、1.93(s,3H)、1.89–1.79(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.0、141.4、128.5、128.3、126.0、39.3、33.3、31.2、23.3;HRMS(ESI,m/z):C11H15NONa+、[M+Na+]的计算值为200.1046,实测值为200.1042。
N-(1-苯基丙-2-基)乙酰胺:IRνmax(纯)/cm-1:3285(w)、1651(s)、1549(m)、1516(m)、1454(m)、1373(m)、1265(s)、1031(w)、732(s)、701(s);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.04(m,5H)、5.26(s,1H)、4.26(dp,J=13.6,6.7Hz,1H)、2.83(dd,J=13.5,5.7Hz,1H)、2.72(dd,J=13.5,7.2Hz,1H)、1.93(s,3H)、1.10(d,J=6.7Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.2、137.8、129.5、128.4、126.4、46.0、42.3、23.5、19.9;HRMS(ESI,m/z):C11H15NONa+、[M+Na+]的计算值为200.1046,实测值为200.1042。
实例13.(3-叠氮基丙基)三异丙基硅烷的合成
烯丙基三异丙基硅烷使用已知过程制备(参见Murakami,K.等人The Journal ofOrganic Chemistry 2009,74,1415)。
反应以1.0mmol规模进行。应用进行了一些修改的实例1的过程1:使用0.3当量的1-羟基-1λ3-苯并[d][1,2]碘酰-3(1H)-酮和2.5当量的三甲基甲硅烷基叠氮化物;将反应设定在0℃,并在0.5小时内缓慢升温至22℃,然后在22℃下再搅拌3小时。粗制产物通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc为100:1至50:1),得到(3-叠氮基丙基)三异丙基硅烷,为无色油状物(174mg,72%产率)。
IRνmax(纯)/cm-1:2941(s)、2891(m)、2866(s)、2092(s)、1462(m)、1242(m)、1015(m)、881(s)、727(s)、696(s);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.24(t,J=6.9Hz,2H)、1.76–1.59(m,2H)、1.08–1.04(m,21H)、0.65–0.60(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ55.0、24.1、18.8、10.9、6.5;LRMS:m/z(EI)C12H27NSi+、[M–N2]+的计算值为213.2,实测值为213.2。
实例14. 3-叠氮丙基苯甲酸盐的合成
烯丙基苯甲酸盐使用已知过程制备(参见Cossy,J.等人Tetrahedron:Asymmetry1999,10,3859)。
反应以1.0mmol规模进行。应用进行了一些修改的实例2的过程2:使用0.3当量的1-羟基-1λ3-苯并[d][1,2]碘酰-3(1H)-酮和2.5当量的三甲基甲硅烷基叠氮化物;在2小时内将烯丙基苯甲酸盐的CH2Cl2溶液(0.2mL)缓慢加入到反应中,然后在22℃下再搅拌2小时。粗制产物通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc为100:1至10:1),得到3-叠氮丙基苯甲酸盐,为无色油状物(125mg,61%产率),其为已知化合物(参见Baruah,M.和Bols,M.Synlett 2002,2002,1111)。
实例15. 4-叠氮丁基苯甲酸盐的合成
丁基-3-乙二胺-1-基苯甲酸盐使用已知过程制备(参见Bogen,S.等人Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2008,18,4219)。
反应以1.0mmol规模进行,并应用实例2的过程2。粗产物通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc为100:1至10:1)得到4-叠氮丁基苯甲酸盐,为无色油状物(191mg,87%产率),其为已知化合物(参见Bates,R.W.等人Organic Letters 2009,11,3706)。
实例16. 2,2,2-三氯乙基(3-叠氮基丙基)氨基甲酸酯和2,2,2-三氯乙基(2-叠氮基丙基)氨基甲酸酯的合成
2,2,2-三氯乙基烯丙基氨基甲酸酯使用已知过程制备(参见Kazuhiro,M.等人Bulletin of the Chemical Society of Japan 1987,60,1021)。
反应以1.0mmol规模进行。应用进行了一些修改的实例2的过程2:使用0.3当量的1-羟基-1λ3-苯并[d][1,2]碘酰-3(1H)-酮、3.0当量的三甲基甲硅烷基叠氮化物以及0.6当量的三氟乙酸。将反应设定在0℃,并在0.5小时内缓慢升温至22℃,然后在22℃下再搅拌4小时。粗制产物通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc为100:1至5:1),得到2,2,2-三氯乙基(3-叠氮基丙基)氨基甲酸酯,为无色油状物(157mg,57%);以及2,2,2-三氯乙基(2-叠氮基丙基)氨基甲酸酯,为无色油状物(28mg,10%产率)。
2,2,2-三氯乙基(3-叠氮基丙基)氨基甲酸酯:IRνmax(纯)/cm-1:3337(br)、2949(w)、2094(s)、1712(s)、1522(s)、1453(m)、1240(s)、1144(s)、1036(m)、814(s)、721(s);1HNMR(400MHz,CDCl3,330K)δ5.13(br s,1H)、4.72(s,2H)、3.38(t,J=6.5Hz,2H)、3.33(dd,J=13.0,6.6Hz,2H)、1.83(p,J=6.6Hz,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3,298K)δ154.6、95.5、74.5、48.9、38.7、28.9;HRMS(ESI,m/z):C6H9Cl3N4O2Na+、[M+Na]+的计算值为296.9683,实测值为296.9681。
2,2,2-三氯乙基(2-叠氮基丙基)氨基甲酸酯:IRνmax(纯)/cm-1:3337(br)、2936(w)、2113(s)、1717(s)、1520(s)、1453(m)、1231(s)、1153(s)、1025(m)、812(s)、722(s);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.26(br s,1H)、4.79–4.67(m,2H)、3.78–3.67(m,1H)、3.49–3.38(m,1H)、3.10(ddd,J=13.9,8.0,5.6Hz,1H)、1.30(d,J=6.6Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.6、95.4、74.6、57.4、46.1、16.7;HRMS(ESI,m/z):C6H9Cl3N4O2Na+,[M+Na]+的计算值为296.9683,实测值为296.9681。
实例17. 2,2,2-三氯乙基烯丙基(甲基)氨基甲酸酯的制备
向配备有搅拌棒的火焰干燥的烧瓶(100mL)中加入2,2,2-三氯乙基烯丙基氨基甲酸酯(1.44g,6.2mmol,1.0当量)。排空该烧瓶并用N2回填两次后,加入无水THF(40mL)。烧瓶冷却至0℃后,将氢化钠(298mg,7.44mmol,1.2当量,在矿物油中的60%)分批加入到溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟,然后通过注射器向THF(5mL)中加入碘甲烷(0.5mL,8.06mmol,1.3当量)的溶液。将反应加热至22℃并保持搅拌2小时,直到起始原料完全消耗(通过TLC监测)。加入EtOAc(15mL)和饱和NH4Cl溶液(10mL)以淬灭反应。从水相中分离有机相,并用EtOAc(20mL×3)萃取水相。合并的有机相使用盐水(20mL)洗涤,并经Na2SO4干燥。真空浓缩后,将残余物通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc为50:1至5:1),得到2,2,2-三氯乙基烯丙基(甲基)氨基甲酸酯,为黄色油状物(917mg,60%产率)。
IRνmax(纯)/cm-1:2952(w)、1714(s)、1458(m)、1402(s)、1278(m)、1232(s)、1157(s)、1114(m)、1051(m)、834(m)、759(m)、717(s);1H NMR(400MHz,CDCl3,298K):旋转异构体1:δ5.86–5.71(m,1H)、5.22–5.15(m,2H)、4.75(s,2H)、3.93(d,J=5.2Hz,2H)、2.96(s,3H);旋转异构体2:δ5.86–5.71(m,1H)、5.22–5.15(m,2H)、4.75(s,2H)、3.93(d,J=5.2Hz,2H)、2.94(s,3H);1H NMR(400MHz,CDCl3,330K):δ5.86–5.71(m,1H)、5.22–5.15(m,2H)、4.76(s,2H)、3.94(d,J=5.6Hz,2H)、2.96(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3,298K):旋转异构体1:δ154.5、132.5、117.5、95.7、75.1、51.8、34.5;旋转异构体2:δ154.3、132.5、117.4、95.6、75.1、51.4、33.6;HRMS(ESI,m/z):C7H10Cl3NO2Na+、[M+Na+]的计算值为267.9669,实测值为267.9665。
注:在化合物2,2,2-三氯乙基烯丙基(甲基)氨基甲酸酯的1H核磁共振谱中,在298K时,观察到两个属于甲基基团的单峰(2.96和2.94ppm,s),这两个信号在330K时合并。因此,我们将其中一个信号指定为来自另一个构象异构体的旋转异构体的化学位移。
实例18. 2,2,2-三氯乙基(3-叠氮基丙基)(甲基)氨基甲酸酯的合成
反应以1.0mmol规模进行。应用进行了一些修改的实例2的过程2:使用0.3当量的1-羟基-1λ3-苯并[d][1,2]碘酰-3(1H)-酮和3.0当量的三甲基甲硅烷基叠氮化物;将反应设定在0℃,并在0.5小时内缓慢升温至22℃,然后在22℃下再搅拌4小时。粗制产物通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc为100:1至5:1),得到2,2,2-三氯乙基(3-叠氮基丙基)(甲基)氨基甲酸酯,为无色油状物(211mg,73%产率)。
IRνmax(纯)/cm-1:2950(w)、2094(s)、1714(s)、1404(s)、1193(s)、1142(s)、1065(m)、759(m)、715(s);1H NMR(400MHz,CDCl3,298K):旋转异构体1:δ4.74(s,2H)、3.45–3.32(m,4H)3.00(s,3H)、1.90–1.65(m,2H);旋转异构体2:δ4.73(s,2H)、3.45–3.32(m,4H)、2.98(s,3H)、1.90–1.65(m,2H);1H NMR(400MHz,CDCl3,330K)δ4.74(s,2H)、3.42(t,J=6.8Hz,2H)、3.34(t,J=6.6Hz,2H)、2.99(s,3H)、1.98–1.79(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3,298K):旋转异构体1:δ154.5、95.7、75.1、48.8、46.9、35.3、27.3;旋转异构体2:δ154.3、95.6、75.1、48.8、46.5、34.4、26.8;HRMS(ESI,m/z):C7H11Cl3N4O2Na+、[M+Na]+的计算值为310.9840,实测值为310.9842。
注:在2,2,2-三氯乙基(3-叠氮基丙基)(甲基)氨基甲酸酯的1H核磁共振谱中,在298K时,观察到两个属于甲基基团的单峰(3.00和2.98ppm,s),这两个信号在330K时合并。因此,我们将其中一个信号指定为来自另一个构象异构体的旋转异构体的化学位移。
实例19.烯丙基(2,2,2-三氯乙基)二氨基甲酸叔丁酯的制备
向配备有搅拌棒的火焰干燥的烧瓶(100mL)中加入2,2-三氯乙基烯丙基氨基甲酸酯(2.0g,8.6mmol,1.0当量)和Boc2O(2.25g,10.3mmol,1.2当量)。排空该烧瓶并用N2回填两次后,加入无水CH3CN(45mL),然后通过注射器向CH3CN(2mL)加入DMAP(105mg,0.86mmol,0.1当量)溶液。将反应混合物在22℃下搅拌1小时,直到起始原料完全消耗(通过TLC监测),然后真空蒸发反应混合物,将残余物通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc为50:1至10:1)得到烯丙基(2,2,2-三氯乙基)二氨基甲酸叔丁酯,为黄色油状物(2.66g,93%产率)。
IRνmax(纯)/cm-1:2982(w)、1801(m)、1759(m)、1717(s)、1427(m)、1370(s)、1344(s)、1220(s)、1120(s)、1061(m)、851(m)、810(m)、716(s);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.98–5.76(m,1H)、5.29–5.10(m,2H)、4.81(s,2H)、4.30(dt,J=5.6,1.3Hz,2H)、1.52(s,9H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ151.7、151.3、132.7、117.3、94.5、83.7、75.6、48.8、27.9;LRMS(ESI,m/z):C11H16Cl3NO4Na+、[M+Na+]的计算值为354.00,实测值为354.07。
实例20.(2,2,2-三氯乙基)(3-叠氮丙基)二氨基甲酸叔丁酯的合成
反应以1.0mmol规模进行。应用进行了一些修改的实例2的过程2:使用0.3当量的1-羟基-1λ3-苯并[d][1,2]碘酰-3(1H)-酮和2.5当量的三甲基甲硅烷基叠氮化物。粗制产物通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc为100:1至5:1),得到(2,2,2-三氯乙基)(3-叠氮丙基)二氨基甲酸叔丁酯,为无色油状物(237mg,63%产率)。
IRνmax(纯)/cm-1:2981(w)、2098(s)、1800(m)、1758(m)、1726(m)、1701(s)、1451(m)、1370(s)、1256(s)、1154(s)、1114(s)、851(m)、811(m)、762(m)、716(s);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.82(s,2H)、3.81(t,J=7.2Hz,2H)、3.35(t,J=6.7Hz,2H)、1.93(p,J=6.8Hz,2H)、1.54(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.8、151.5、94.5、84.0、75.6、49.0、44.4、28.3、27.9;HRMS(ESI,m/z):C11H17Cl3N4O4Na+、[M+Na]+的计算值为397.0208,实测值为397.0206。
实例21. 2-(4-叠氮丁基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
2-(丁基-3-乙二胺-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮使用已知过程制备(参见Malkov,A.V.等人Chemistry-A European Journal 2014,20,4542)。
反应以1.0mmol规模进行,并应用实例2的过程2。粗制产物通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc为100:1至5:1),得到2-(4-叠氮丁基)异吲哚啉-1,3-二酮,为无色油状物(211mg,86%产率)。
IRνmax(纯)/cm-1:2944(w)、2868(w)、2092(s)、1771(m)、1703(s)、1437(m)、1395(s)、1363(m)、1042(s)、865(w)、794(m)、717(s);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82–7.72(m,2H)、7.70–7.64(m,2H)、3.67(t,J=7.0Hz,2H)、3.29(t,J=6.8Hz,2H)、1.81–1.67(m,2H)、1.66–1.53(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.2、133.8、131.9、123.1、50.7、37.1、26.1、25.7;HRMS(ESI,m/z):C12H12N4O2Na+、[M+Na]+的计算值为267.0852,实测值为267.0850。
实例22. 5-叠氮戊酸的合成
戊基-4-烯酸可以商购,并无需进一步纯化即可直接使用。
反应以1.0mmol规模进行。应用进行了一些修改的实例1的过程1:未添加外部质子源(H2O或三氟乙酸)。粗制产物通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc为20:1至1:1),得到5-叠氮戊酸,为无色油状物(119mg,83%产率),其为已知化合物(参见Mancuso,L.等人Chemistry–A European Journal 2014,20,17541)。
实例23. 4-叠氮基丁基-1-醇的合成
丁基-3-乙二胺-1-醇可以商购并在使用前需进行蒸馏。
反应以1.0mmol规模进行。应用进行了一些修改的实例1的过程1:未添加外部质子源(H2O或三氟乙酸);并用HCl水溶液(1M,1.5mL)淬灭反应,搅拌15分钟以使醇官能团进行原脱甲硅烷基化。粗制产物通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc为100:1至3:1),得到4-叠氮基丁基-1-醇,为无色油状物(92mg,80%产率),其为已知化合物(参见Khiar,N.等人TheJournal of Organic Chemistry 2009,74,6002)。
实例24. 4-(2-叠氮基乙基)庚烷-4-醇的合成
4-乙烯基庚烷-4-醇使用已知过程制备(参见Paquette,L.A.等人TetrahedronLetters 1976,17,4033)。
反应以1.0mmol规模进行。应用进行了一些修改的实例2的过程2:使用0.3当量的1-羟基-1λ3-苯并[d][1,2]碘酰-3(1H)-酮和2.5当量的三甲基甲硅烷基叠氮化物。粗制产物通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc为100:1至3:1),得到4-(2-叠氮基乙基)庚烷-4-醇,为无色油状物(135mg,73%产率)。
IRνmax(纯)/cm-1:3446(br)、2959(s)、2934(m)、2874(m)、2091(s)、1458(m)、1256(s)、1139(s)、964(m)、908(m)、744(m);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.40(t,J=7.2Hz,2H)、1.72(t,J=7.2Hz,2H)、1.49–1.38(m,4H)、1.38–1.20(m,4H)、0.92(t,J=7.1Hz,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ73.6、47.1、41.6、37.5、16.8、14.6;HRMS(ESI,m/z):C9H19N3ONa+、[M+Na]+的计算值为208.1420,实测值为208.1416。
实例25. 2-叠氮基-3-甲基丁基苯甲酸盐的合成
3-甲基丁基-2-乙二胺-1-基苯甲酸盐使用已知过程制备(参见Yasui,K.等人TheJournal of Organic Chemistry 1995,60,1365)。
反应以1.0mmol规模进行。应用进行了一些修改的实例2的过程2:使用0.3当量的1-羟基-1λ3-苯并[d][1,2]碘酰-3(1H)-酮和2.5当量的三甲基甲硅烷基叠氮化物。粗制产物通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc为100:1至10:1),得到2-叠氮基-3-甲基丁基苯甲酸盐,为无色油状物(180mg,77%产率)。
IRνmax(纯)/cm-1:2966(m)、2096(s)、1720(s)、1452(m)、1315(m)、1267(s)、1110(s)、1070(m)、1026(m)、709(s);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09–8.05(m,2H)、7.57(t,J=7.4Hz,1H)、7.45(t,J=7.7Hz,2H)、4.56(dd,J=11.6,3.2Hz,1H)、4.32(dd,J=11.5,8.5Hz,1H)、3.58–3.50(m,1H)、1.92(dq,J=13.2,6.7Hz,1H)、1.05(d,J=6.8Hz,3H)、1.03(d,J=6.4Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.2、133.1、129.7、129.5、128.4、67.0、66.1、29.8、19.4、18.2;HRMS(ESI,m/z):C12H15N3O2Na+、[M+Na]+的计算值256.1056,实测值256.1061。
实例26. 10-叠氮基十二癸醛的合成
十二基-9-烯醛使用已知过程制备(参见Lee,R.A.和Donald,D.S.TetrahedronLetters 1997,38,3857)。
反应以1.0mmol规模进行。应用进行了一些修改的实例2的过程2。使用0.2当量的1-羟基-1λ3-苯并[d][1,2]碘酰-3(1H)-酮、3.0当量的三甲基甲硅烷基叠氮化物和0.6当量的三氟乙酸。粗制产物通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc为100:1至10:1),得到10-叠氮基十二癸醛,为无色油状物(140mg,71%产率)。
IRνmax(纯)/cm-1:2928(s)、2856(s)、2092(s)、1706(s)、1412(m)、1251(s)、911(m)、724(m);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.73(t,J=1.8Hz,1H)、3.23(t,J=6.9Hz,2H)、2.41(dt,J=7.3,1.8Hz,2H)、1.62–1.53(m,4H)、1.43–1.25(m,10H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ202.7、51.3、43.8、29.1(2碳合并)、29.0、28.9、28.7、26.6、21.9;LRMS:m/z(EI)C10H19NO+精确质量:169.1[M–N2]+的计算值169.1,实测值169.1。
实例27:4-叠氮基-1-苯基丁基-1-酮的合成
1-苯基丁基-3-乙二胺-1-酮使用已知过程制备(参见Felpin,F.X.和Lebreton,J.The Journal of Organic Chemistry 2002,67,9192)。
反应以1.0mmol规模进行。应用进行了一些修改的实例2的过程2:使用0.2当量的1-羟基-1λ3-苯并[d][1,2]碘酰-3(1H)-酮和2.5当量的三甲基甲硅烷基叠氮化物。粗制产物通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc为100:1至10:1),得到所需产物S44,为无色油状物(144mg,76%产率),其为已知化合物(参见Ren,R.等人Angewandte Chemie InternationalEdition 2015,54,12692)。
实例28. 1-叠氮基-6-溴己烷的合成
6-溴己基-1-烯可以商购并在使用前需进行蒸馏。
反应以1.0mmol规模进行,并应用实例2的过程2。粗制产物通过柱色谱法纯化(100%己烷),得到1-叠氮基-6-溴己烷,为无色油状物(186mg,90%产率),其为已知化合物(参见Coutrot,F.和Busseron,E.Chemistry–A European Journal 2009,15,5186)。
实例29:4-(叠氮甲基)-1,7-二氯庚烷的合成
1,7-二氯-4-亚甲基庚烷使用已知过程制备(参见Zhang,C.W.等人Journal ofthe American Chemical Society 2013,135,14082)。
反应以1.0mmol规模进行。应用进行了一些修改的实例2的过程2:使用0.3当量的1-羟基-1λ3-苯并[d][1,2]碘酰-3(1H)-酮和2.5当量的三甲基甲硅烷基叠氮化物。粗制产物通过柱色谱法纯化(100%己烷),得到4-(叠氮甲基)-1,7-二氯庚烷,为无色油状物(182mg,81%产率)。
IRνmax(纯)/cm-1:2934(m)、2868(w)、2093(s)、1452(m)、1286(s)、764(m)、722(s);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.53(t,J=6.6Hz,4H)、3.28(d,J=5.7Hz,2H)、1.87–1.72(m,4H)、1.69–1.58(m,1H)、1.54–1.41(m,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ54.8、44.9、37.2、29.6、28.9;LRMS:m/z(EI)C8H15Cl2N+、[M–N2]+的计算值为195.1,实测值为195.1。
实例30:3-(叠氮甲基)-4-甲基环戊烷-1,1-二羧酸二乙酯的合成
二乙基2,2-二烯丙基丙二酸盐使用已知过程制备(参见Krafft,M.E.等人.TheJournal of Organic Chemistry 2002,67,1233)。
反应以1.0mmol规模进行,并应用实例2的过程2。粗制产物通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc为100:1至10:1),得到3-(叠氮甲基)-4-甲基环戊烷-1,1-二羧酸二乙酯,为无色油状物(266mg,94%产率),其为已知化合物(参见Leggans,E.K.等人Organic Letters2012,14,1428)。
实例31:(2S,5S)-5-(1-叠氮基丙烷-2-基)-2-甲基环己-1-酮的合成
(-)-二氢香芹酮使用已知过程制备(参见Caboni,P.等人Journal ofAgricultural and Food Chemistry 2013,61,9784)。
反应以1.0mmol规模进行。应用进行了一些修改的实例2的过程2:使用0.2当量的1-羟基-1λ3-苯并[d][1,2]碘酰-3(1H)-酮和2.5当量的三甲基甲硅烷基叠氮化物。粗制产物通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc为100:1至10:1),得到(2S,5S)-5-(1-叠氮基丙烷-2-基)-2-甲基环己-1-酮,为无色油状物(146mg,75%产率,dr:1:1)。
IRνmax(纯)/cm-1:2966(w)、2931(m)、2872(w)、2093(s)、1709(s)、1452(m)、1271(s)、1221(m)、1145(w)、960(w)、861(m)、710(m);1H NMR(400MHz,CDCl3):(非对映异构体1和2重叠)δ3.33–3.20(m,1H)、3.20–3.08(m,1H)、2.37–2.21(m,2H)、2.18–1.97(m,2H)、1.84–1.72(m,2H)、1.71–1.57(m,1H)、1.56–1.36(m,1H)、1.35–1.18(m,1H)、0.97(d,J=6.5Hz,3H)、0.92(dd,J=8.7,4.8Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):非对映异构体1:δ212.3、55.2、45.8、44.8、42.1、37.8、34.6、29.5、14.2、14.1;非对映异构体2:δ212.2、55.2、44.7、43.9、42.0、37.8、34.6、27.3、14.2、14.1;LRMS:m/z(EI)C10H17NO+、[M–N2]+的计算值为167.1,实测值为167.1。
实例32.(R)-((1S,2S,4S,5R)-5-(2-叠氮基乙基)奎宁环-2-基)(6-甲氧基喹啉-4-基)乙酸甲酯的合成
(R)-(6-甲氧基喹啉-4-基)((1S,2S,4S,5R)-5-乙烯基奎宁环-2-基)乙酸甲酯使用已知过程制备(参见Monar,I.G.等人Journal of the American Chemical Society2016,138,5004)。
向配备有搅拌棒的经火焰干燥可密封的2-dram小瓶中加入(R)-(6-甲氧基喹啉-4-基)((1S,2S,4S,5R)-5-乙烯基奎宁环-2-基)乙酸甲酯(183mg,0.5mmol,1.0当量)和1-羟基-1λ3-苯并[d][1,2]碘酰-3(1H)-酮(66mg,0.25mmol,0.5当量)。排空小瓶并用N2回填两次后,加入无水CH2Cl2(0.25mL),然后将反应冷却至-10℃,加入TFA(79μL,1.03mmol,2.05当量)。将反应混合物在-10℃下搅拌20分钟,然后依次添加H2O(5.4μL,0.3mmol,0.6当量)和TMSN3(197μL,1.5mmol,3当量),然后加入TFA(23μL,0.3mmol),然后将反应加热至22℃,并在相同温度下搅拌4小时,直到起始原料完全消耗(通过TLC监测)。将反应冷却至0℃,用EtOAc(2mL)和饱和Na2CO3溶液(2mL)淬灭。从水层中分离有机层,并用EtOAc(3mL×3)萃取水层。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。随后将残余物通过硅胶柱纯化(Et2O/THF为100:1至3:1),得到(R)-((1S,2S,4S,5R)-5-(2-叠氮基乙基)奎宁环-2-基)(6-甲氧基喹啉-4-基)乙酸甲酯,为无色油状物(139mg,68%产率)。
IRνmax(纯)/cm-1:2929(m)、2866(w)、2094(s)、1742(s)、1620(s)、1508(s)、1367(m)、1225(s)、1026(s)、853(m)、831(m)、717(m);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(d,J=4.5Hz,1H)、8.01(d,J=9.2Hz,1H)、7.42(d,J=2.7Hz,1H)、7.37(dd,J=9.2,2.7Hz,1H)、7.34(d,J=4.5Hz,1H)、6.48(d,J=7.2Hz,1H)、3.95(s,3H)、3.43–3.18(m,3H)、3.15–3.02(m,2H)、2.64(ddd,J=14.5,11.4,4.7Hz,1H)、2.33(dt,J=14.0,3.1Hz,1H)、2.13(s,3H)、1.89–1.47(m,8H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.0、157.9、147.4、144.8、143.5、131.8、127.0、121.7、118.8、101.5、73.7、59.0、57.8、55.6、49.7、42.4、33.8、32.8、28.2、25.6、24.0、21.1;HRMS(ESI,m/z):C22H28N5O3 +、[M+H+]的计算值为410.2187,实测值为410.2182。
实例33. 3-烯丙基-4-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-羧酸叔丁酯的制备
4-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-羧酸叔丁酯使用已知过程制备(参见Yang,Y.等人Organic Letters 2014,16,6216)。
向配备有搅拌棒的经火焰干燥的烧瓶(50mL)中加入iPr2NH(1.28ml,9.1mmol,1.3当量)和无水THF(20mL)。烧瓶冷却至-78℃后,加入正丁基锂(己烷中2.5M,3.64mL,9.1mmol,1.3当量)。30分钟后,将混合物通过套管转移至另一个烧瓶(100mL),在-78℃下,该烧瓶中含有4-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-羧酸叔丁酯(2.0g,7.0mmol)的THF(30mL)溶液。将所得溶液在-78℃下搅拌1小时,然后通过注射器加入烯丙基溴(0.9mL,10.5mmol,1.5当量)的THF(10mL)溶液。在2小时内将反应混合物缓慢升温至-20℃,并保持搅拌5小时,直到起始原料完全消耗(通过TLC监测)。加入EtOAc(15mL)和饱和NH4Cl溶液(10mL)以淬灭反应。从水相中分离有机相,并用EtOAc(20mL×3)萃取水相。合并的有机相使用盐水(20mL)洗涤,并经Na2SO4干燥。真空浓缩后,将残余物通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc为50:1至5:1),得到3-烯丙基-4-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-羧酸叔丁酯,为白色固体(1.66g,73%产率,熔点114-116℃)。
IRνmax(纯)/cm-1:3078(w)、2980(m)、2934(w)、1738(s)、1664(s)、1558(m)、1483(m)、1457(s)、1369(s)、1346(s)、1318(s)、1230(m)、1143(s)、1117(s)、1077(m)、900(s)、831(m)、767(s)、732(m);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34–8.25(m,1H)、8.13–8.04(m,1H)、7.38–7.28(m,2H)、5.96–5.80(m,1H)、5.15–5.07(m,2H)、3.43(dt,J=19.0,5.0Hz,1H)、3.21(ddd,J=19.0,9.5,5.2Hz,1H)、2.85–2.71(m,1H)、2.55(ddt,J=10.5,8.8,4.4Hz,1H)、2.37–2.19(m,2H)、2.05–1.90(m,1H)、1.71(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.6、151.4、149.8、136.4、136.0、125.9、124.8、124.3、121.5、116.8(2碳合并)、115.1、85.3、45.8、33.6、28.2、28.0、25.0;HRMS(ESI,m/z):C20H23NO3Na+、[M+Na+]的计算值348.1570,实测值348.1572。
向配备有搅拌棒的经火焰干燥可密封的2-dram小瓶中加入3-烯丙基-4-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-羧酸叔丁酯(130mg,0.4mmol,1.0当量)和1-羟基-1λ3-苯并[d][1,2]碘酰-3(1H)-酮(42mg,0.16mmol,0.4当量)。排空该小瓶并用N2回填两次后,通过注射器加入无水CH2Cl2(0.2mL)和H2O(4.3μL,0.24mmol,0.6当量)。小瓶冷却至0℃后,将新蒸馏的TMSN3(158μL,1.2mmol,3.0当量)加入反应中,然后加入TFA(18.4μL,0.24mmol,0.6当量)。将混合物加热至22℃,并保持搅拌4h,直到烯烃完全消耗(通过TLC监测)。反应冷却至0℃,加入EtOAc(2mL)和饱和NaHCO3溶液(1.5mL)以淬灭反应并除去任何残留的叠氮酸。从水相中分离有机相,并用EtOAc(3mL×3)萃取水相。合并的有机相使用盐水(2mL)洗涤,并经Na2SO4干燥。真空浓缩后,将残余物通过柱色谱法纯化(己烷/Et2O为100:1至50:1),得到3-(3-叠氮丙基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-羧酸叔丁酯,为无色油状物(106mg,72%产率)。
IRνmax(纯)/cm-1:2984(m)、2932(m)、2092(s)、1743(s)、1651(s)、1561(m)、1481(m)、1457(s)、1370(s)、1351(s)、1260(m)、1146(s)、1116(s)、834(w)、759(s)、748(s);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.30–8.24(m,1H)、8.12–8.04(m,1H)、7.36–7.30(m,2H)、3.44(dt,J=19.0,5.2Hz,1H)、3.39–3.30(m,2H)、3.24(ddd,J=19.0,9.0,5.2Hz,1H)、2.56–2.43(m,1H)、2.36–2.28(m,1H)、2.07–1.93(m,2H)、1.82–1.73(m,2H)、1.71(s,9H)、1.63–1.54(m,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.0、151.1、149.8、135.9、125.8、124.8、124.3、121.4、116.7、115.1、85.4、51.6、45.7、28.7、28.2、26.7、26.5、24.9;HRMS(ESI,m/z):C20H24N4O3Na+、[M+Na]+的计算值为391.1741,实测值为391.1750。
实例36.(3S,5S,10S,13R)-10,13-二甲基-17-((R)-6-甲基庚-2-基)十六氢-1H-环戊[a]菲-3-基-戊基-4-烯酸酯的制备
5α-胆甾烷-3β-醇可以商购,并无需进一步纯化即可直接使用。
向配备有搅拌棒的火焰干燥的烧瓶(25mL)中加入5α-胆甾烷-3β-醇(389mg,1.0mmol,1.0当量)、DCC(268mg,1.3mmol,1.3当量)和DMAP(24.4mg,0.2mmol,0.2当量)。排空该烧瓶并用N2回填两次后,通过注射器加入无水CH2Cl2(10mL)和4-戊烯酸(120mg,1.2mmol,1.2当量)。在22℃搅拌10小时后,加入EtOAc(10mL)和饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭反应,从水相中分离有机相,并用EtOAc(10mL×3)萃取水相。合并的有机相使用盐水(15mL)洗涤,并经Na2SO4干燥。真空浓缩后,残余物通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc为50:1至10:1),得到(3S,5S,10S,13R)-10,13-二甲基-17-((R)-6-甲基庚-2-基)十六氢-1H-环戊[a]菲-3-基-戊基-4-烯酸酯,为白色固体(429mg,91%产率,熔点83-85℃)。IRνmax(纯)/cm-1:2928(s)、2853(s)、1733(s)、1645(w)、1469(m)、1445(m)、1382(m)、1273(m)、1177(s)、998(m)、912(s)、734(w);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.92–5.70(m,1H)、5.05(d,J=17.2Hz,1H)、4.99(d,J=11.2Hz,1H)、4.78–4.63(m,1H)、2.37–2.35(m,4H)、1.96(dd,J=9.4,3.1Hz,1H)、1.86–1.75(m,2H)、1.75–1.68(m,1H)、1.64(dt,J=17.4,5.5Hz,1H)、1.57–1.41(m,4H)、1.39–1.20(m,9H)、1.19–0.93(m,11H)、0.93–0.83(m,9H)、0.81(s,3H)、0.64(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.6、136.8、115.4、73.7、56.4、56.3、54.2、44.7、42.6、40.0、39.5、36.8、36.2、35.8、35.5(2碳合并)、34.1、33.9、32.0、29.0、28.6、28.2、28.0、27.5、24.2、23.8、22.8、22.6、21.2、18.7、12.2、12.1;HRMS(ESI,m/z):C32H54O2Na+、[M+Na+]的计算值为493.40,实测值为493.43。
实例37.(3S,5S,10S,13R)-10,13-二甲基-17-((R)-6-甲基庚烷-2-基)十六氢-1H-环戊[a]菲-3-基-5-叠氮基戊酸酯的制备
向配备有搅拌棒的经火焰干燥可密封的2-dram小瓶中加入(3S,5S,10S,13R)-10,13-二甲基-17-((R)-6-甲基庚-2-基)十六氢-1H-环戊基[a]菲-3-基-戊基-4-烯酸酯(235mg,0.5mmol,1.0当量)和1-羟基-1λ3-苯并[d][1,2]碘酰-3(1H)-酮(53mg,0.2mmol,0.4当量)。排空该小瓶并用N2回填两次后,通过注射器加入无水CH2Cl2(0.2mL)和H2O(5.4μL,0.3mmol,0.6当量)。小瓶冷却至0℃后,将新蒸馏的TMSN3(164μL,1.25mmol,2.5当量)加入反应中,然后加入TFA(7.7μL,0.1mmol,0.2当量)。将混合物加热至22℃,并保持搅拌4h,直到烯烃完全消耗(通过TLC监测)。反应冷却至0℃,加入EtOAc(2mL)和饱和NaHCO3溶液(1.5mL)以淬灭反应并除去任何残留的叠氮酸。从水相中分离有机相,并用EtOAc(3mL×3)萃取水相。合并的有机相使用盐水(2mL)洗涤,并经Na2SO4干燥。真空浓缩后,残余物通过柱色谱法纯化(己烷/Et2O为100:1至50:1),得到(3S,5S,10S,13R)-10,13-二甲基-17-((R)-6-甲基庚烷-2-基)十六氢-1H-环戊[a]菲-3-基-5-叠氮基戊酸酯,为无色油状物(221mg,86%产率)。
IRνmax(纯)/cm-1:2930(s)、2867(s)、2096(s)、1731(s)、1508(m)、1251(m)、1177(s)、1151(s)、1006(m)、929(w)、737(w);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.82–4.56(m,1H)、3.28(t,J=6.6Hz,2H)、2.30(t,J=7.1Hz,2H)、1.95(dt,J=12.3,3.1Hz,1H)、1.86–1.75(m,2H)、1.74–1.42(m,12H)、1.40–1.20(m,10H)、1.19–0.94(m,11H)、0.89(d,J=6.5Hz,3H)、0.86(d,J=6.4Hz,3H)、0.85(d,J=6.8Hz,3H)、0.81(s,3H)、0.64(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.7、73.8、56.4、56.2、54.2、51.0、44.6、42.6、40.0、39.5、36.7、36.1、35.8、35.4(2碳合并)、34.0(2碳合并)、32.0、28.6、28.2(2碳合并)、28.0、27.5、24.2、23.8、22.8、22.5、22.2、21.2、18.6、12.2、12.0;HRMS(ESI,m/z):C32H55N3O2Na+、[M+Na]+的计算值为536.4186,实测值为536.4182。
实例38.(2R,3R,4S,5R,6S)-2-((丁基-3-乙二胺-1-氧基)甲基)-3,4,5,6-四甲氧基四氢-2H-吡喃的制备
2,3,4-三-氧-甲基-α-D-甲基吡喃葡萄糖苷使用已知过程制备(参见Boultadakis-Arapinis,M.等人Chemistry–A European Journal 2013,19,6052)。
向配备有搅拌棒的火焰干燥的烧瓶(10mL)中加入2,3,4-三-氧-甲基-α-D-甲基吡喃葡萄糖苷(472mg,2.0mmol,1.0当量)和丁基-3-乙二胺-1-基4-甲基苯磺酸盐(905mg,4.0mmol,2.0当量)。排空该烧瓶并用N2回填两次后,加入无水THF(4mL)。烧瓶冷却至0℃后,将NaH(120mg,3.0mmol,1.5当量,在矿物油中的60%)分批加入到溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟,然后加热至50℃,并保持搅拌24小时,直到起始原料完全消耗(通过TLC监测)。反应冷却至0℃,加入Et2O(5mL)和饱和NH4Cl溶液(5mL)以淬灭反应。从水相中分离有机相,并用Et2O(5mL×3)萃取水相。合并的有机相使用盐水(5mL)洗涤,并经Na2SO4干燥。真空浓缩后,残余物通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc为50:1至3:1),得到(2R,3R,4S,5R,6S)-2-((丁基-3-乙二胺-1-氧基)甲基)-3,4,5,6-四甲氧基四氢-2H-吡喃,为无色油状物(348mg,60%产率)。
IRνmax(纯)/cm-1:2914(m)、2835(w)、1739(w)、1642(w)、1445(w)、1376(w)、1269(m)、1189(m)、1159(s)、1099(s)、1047(s)、994(s)、915(m)、734(s)、702(s);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.76(ddt,J=17.1,10.2,6.8Hz,1H)、5.11–4.91(m,2H)、4.76(d,J=3.6Hz,1H)、3.58–3.54(m,2H)、3.55(s,3H)、3.53–3.48(m,2H)、3.47(s,3H)、3.44(s,3H)、3.43–3.37(m,2H)、3.33(s,3H)、3.20–3.09(m,2H)、2.35–2.26(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ135.0、116.3、97.3、83.4、81.6、79.2、70.8、69.8、69.1、60.7、60.3、58.8、54.9、34.0;LRMS(ESI,m/z):C14H26O6Na+、[M+Na+]的计算值为313.16,实测值为313.16。
实例39.(2R,3R,4S,5R,6S)-2-((4-叠氮基丁氧基)甲基)-3,4,5,6-四甲氧基四氢-2H-吡喃的合成
向配备有搅拌棒的经火焰干燥可密封的2-dram小瓶中加入(2R,3R,4S,5R,6S)-2-((丁基-3-乙二胺-1-氧基)甲基)-3,4,5,6-四甲氧基四氢-2H-吡喃(116mg,0.4mmol,1.0当量)和1-羟基-1λ3-苯并[d][1,2]碘酰-3(1H)-酮(42mg,0.16mmol,0.4当量)。排空该小瓶并用N2回填两次后,通过注射器加入无水CH2Cl2(0.2mL)和H2O(4.3μL,0.24mmol,0.6当量)。小瓶冷却至0℃后,将新蒸馏的TMSN3(131μL,1.0mmol,2.5当量)加入反应中,然后加入TFA(6.1μL,0.08mmol,0.2当量)。将混合物加热至22℃,并保持搅拌4h,直到烯烃完全消耗(通过TLC监测)。反应冷却至0℃,加入EtOAc(2mL)和饱和NaHCO3溶液(1.5mL)以淬灭反应并除去任何残留的叠氮酸。从水相中分离有机相,并用EtOAc(3mL×3)萃取水相。合并的有机相使用盐水(2mL)洗涤,并经Na2SO4干燥。真空浓缩后,残余物通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc为100:1至3:1),得到(2R,3R,4S,5R,6S)-2-((4-叠氮基丁氧基)甲基)-3,4,5,6-四甲氧基四氢-2H-吡喃,为无色油状物(116mg,87%产率)。
IRνmax(纯)/cm-1:2935(m)、2253(w)、2099(s)、1447(w)、1376(w)、1265(m)、1159(m)、1098(s)、1047(s)、907(s)、728(s);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.81(d,J=3.6Hz,1H)、3.62(s,3H)、3.61–3.54(m,4H)、3.53(s,3H)、3.50(s,3H)、3.49–3.44(m,2H)、3.39(s,3H)、3.29(t,J=6.4Hz,2H)、3.23–3.14(m,2H)、1.74–1.60(m,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ97.5、83.6、81.7、79.4、70.9、69.9、69.3、60.9、60.5、59.0、55.1、51.3、26.8、25.8;HRMS(ESI,m/z):C14H27N3O6Na+、[M+Na]+的计算值为356.1792,实测值为356.1797。
实例40.叠氮化物中间体大规模合成十二烷基氨基甲酸叔丁酯
1-十二碳烯可以商购并在使用前进行蒸馏。
反应以10mmol规模进行,并应用实例1的过程1。分离出1-叠氮十二烷,为无色油状物(1.9g,90%产率)。
向配备有搅拌棒的烧瓶(100mL)小瓶中加入从上一步骤中分离的1-叠氮十二烷(1.9g,9.0mmol,1.0当量)、H2O(1.62mL,90mmol,10当量)和THF(40mL)。排空该烧瓶并用N2回填两次后,在0℃下逐滴加入PPh3(2.83g,10.8mmol,1.2当量)的THF(20mL)溶液。将该混合物加热至22℃并保持搅拌8小时(通过TLC监测直至叠氮化物完全消耗)。随后,在22℃下将Boc2O(2.36g,10.8mmol,1.2当量)的THF(10mL)溶液滴加到上述混合物中。将所得混合物额外搅拌2小时,直到胺中间体完全消耗(通过TLC监测)。真空浓缩后,残余物随后通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc为50:1至10:1),得到十二烷基氨基甲酸叔丁酯,为白色固体(2.08g,81%产率,熔点37-39℃)。
IRνmax(纯)/cm-1:3380(m)、2917(s)、2851(s)、1687(s)、1514(s)、1470(m)、1364(m)、1244(s)、1044(m)、975(m)、868(m)、719(m);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.49(br s,1H)、3.14–3.05(m,2H)、1.47–1.40(m,11H)、1.27–1.24(m,18H)、0.88(t,J=6.8Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.0、79.0、40.6、31.9、30.1、29.6(4碳合并)、29.3(2碳合并)、28.4、26.8、22.7、14.1;HRMS(ESI,m/z):C17H35NO2Na+、[M+Na]+的计算值为308.2560,实测值为308.2564。
实例41.叠氮化物中间体大规模合成(双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸叔丁基酯
反应以12mmol规模进行,并应用实例1的过程1。分离出2-叠氮基双环[2.2.1]庚烷,为无色油状物(1.07g,65%产率)。
向配备有搅拌棒和三通适配器的100mL的2-颈圆底烧瓶中加入Pd/C(107mg,10wt%)。排空该烧瓶并用N2回填两次后,加入2-叠氮基双环[2.2.1]庚烷(1.07g,7.8mmol,1.0当量)的THF(50mL)溶液。通过短暂排空将混合物脱气,并用H2回填三次后,在H2气球下于22℃剧烈搅拌5小时(通过TLC进行监测,直到叠氮化物S11完全消耗)。通过铁铝酸四钙垫过滤溶液,并用MeOH(20mL)洗涤。浓缩合并的滤液,得到粗制的胺,然后将其溶解于40mL的THF,在0℃下将Boc2O(2.04g,9.36mmol,1.2当量)的THF(10mL)溶液逐滴加入上述混合物中。将所得混合物加热至室温,并继续搅拌额外2小时,直到胺中间体完全消耗(通过TLC监测)。真空浓缩后,残余物随后通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc为20:1至10:1),得到(双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸叔丁基酯,为白色固体(1.37g,83%产率,熔点107-109℃)。
IRνmax(纯)/cm-1:3357(m)、2955(m)、2874(m)、1683(s)、1521(s)、1366(m)、1308(m)、1250(m)、1171(s)、1068(m)、863(m)、721(m);1H NMR(400MHz,CDCl3,330k)δ4.31(br s,1H)、3.44(s,1H)、2.24–2.18(m,2H)、1.76–1.70(m,1H)、1.61–1.41(m,11H)、1.35–1.28(m,1H)、1.20–1.08(m,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.2、79.0、53.8、42.5、40.4、35.6、35.3、28.4、28.1、26.4;HRMS(ESI,m/z):C12H21NO2Na+、[M+Na]+的计算值为234.1465,实测值为234.1469。
实例42.烯烃异构化研究
(Z)-己基-3-乙二胺-1-醇可以商购并在使用前进行蒸馏。
向配备有搅拌棒的经火焰干燥可密封的2-dram小瓶中加入A(200mg,2.0mmol)和1-羟基-1λ3-苯并[d][1,2]碘酰-3(1H)-酮(106mg,0.4mmol)。排空小瓶并用N2回填两次后,加入无水CH2Cl2(0.67mL),然后加入TMSN3(526μL,4.0mmol)。将反应混合物在22℃搅拌,并在15、40、120或180分钟用H2SO4水溶液(1M,1.5mL)淬灭。从水层中分离有机层,并用Et2O(3mL×3)萃取水层。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。反应混合物通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc为50:1至5:1),得到C为无色油状物(62mg,43%产率)和D为无色油状物(47mg,33%产率)或回收A和B。
4-叠氮基己-1-醇(C):IRνmax(纯)/cm-1:3338(br)、2937(m)、2877(m)、2092(s)、1457(m)、1340(m)、1272(s)、1250(s)、1050(s)、926(m)、775(w);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.65(t,J=5.9Hz,2H)、3.32–3.09(m,1H)、1.73–1.45(m,6H)、0.98(t,J=7.4Hz,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ64.3、62.4、30.3、29.2、27.4、10.4;HRMS(ESI,m/z):C6H13N3ONa+、[M+Na+]的计算值为166.0951,实测值为166.0953。
3-叠氮基己基-1-醇(D):IRνmax(纯)/cm-1:3343(br)、2960(m)、2936(m)、2876(m)、2095(s)、1463(m)、1339(m)、1254(s)、1121(w)、1047(s)、905(m)、744(m);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.80–3.72(m,2H)、3.51(tt,J=9.2,4.6Hz,1H)、1.84–1.73(m,1H)、1.71–1.63(m,1H)、1.61–1.33(m,4H)、0.95(t,J=7.1Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ59.9、59.8、36.8、36.7、19.3、13.8;HRMS(ESI,m/z):C6H13N3ONa+、[M+Na+]的计算值为166.0951,实测值为166.0953。
下表1中提供了在各个时间点除了回收的A以外的B、C和D的产率。
表1.(Z)-己基-3-乙二胺-1-醇的水合反应在不同时间点的分离产率
实例43. 1-十二碳烯水合反应过程中TEMPO对自由基中间体的捕获
1-十二碳烯可以商购并在使用前进行蒸馏。
向配备有搅拌棒的经火焰干燥可密封的2-dram小瓶中加入1-十二碳烯(222μL,1.0mmol,1.0当量)、TEMPO(156mg,1.0mmol,1.0当量)和1-羟基-1λ3-苯并[d][1,2]碘酰-3(1H)-酮(53mg,0.2mmol,0.2当量)。排空该小瓶并用N2回填两次后,通过注射器加入无水CH2Cl2(0.33mL)和H2O(18μL,1.0mmol,1.0当量)。添加新蒸馏的TMSN3(263μL,2.0mmol,2.0当量)于反应中,并将混合物在22℃下搅拌6小时,直到不再消耗烯烃(通过TLC监测)。反应冷却至0℃,加入Et2O(2mL)和饱和NaHCO3溶液(1.5mL)以淬灭反应并除去任何残留的叠氮酸。从水相中分离有机相,并用Et2O(3mL×3)萃取水相。合并的有机相使用盐水(2mL)洗涤,并经Na2SO4干燥。真空浓缩后,残余物通过柱色谱法纯化(己烷/Et2O为100:0至10:1),得到1-((1-叠氮十二烷-2-基)氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶,为无色油状物(92mg,25%产率)。
IRνmax(纯)/cm-1:2924(s)、2854(m)、2098(s)、1466(m)、1376(m)、1361(m)、1259(m)、1182(m)、1045(m)、890(m)、788(m);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.94–3.85(m,1H)、3.53(dd,J=12.4,4.4Hz,1H)、3.34(dd,J=12.4,5.5Hz,1H)、1.84–1.70(m,1H)、1.52–1.41(m,5H)、1.35–1.20(m,18H)、1.14–1.12(m,12H)、0.88(t,J=6.8Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ80.90、60.1、59.8、53.3、40.3、34.3、34.1、31.9、31.3、29.9、29.6(2碳合并)、29.3、25.8、22.7、20.4、17.2、14.1;HRMS(ESI,m/z):C21H43N4O+、[M+H+]的计算值为367.3431,实测值为367.3433。
实例44.苯乙烯水合反应过程中TEMPO对自由基中间体的捕获
苯乙烯可以商购并在使用前进行蒸馏。
向配备有搅拌棒的经火焰干燥可密封的2-dram小瓶中加入TEMPO(156mg,1.0mmol,1.0当量)和1-羟基-1λ3-苯并[d][1,2]碘酰-3(1H)-酮(53mg,0.2mmol,0.2当量)。排空该小瓶并用N2回填两次后,通过注射器依次加入无水CH2Cl2(0.33mL)、苯乙烯(105mg,1.0mmol,1.0当量)和H2O(18μL,1.0mmol,1.0当量)。添加新蒸馏的TMSN3(263μL,2.0mmol,2.0当量)于反应中,并将混合物在22℃下搅拌6小时,直到不再消耗烯烃(通过TLC监测)。反应冷却至0℃,加入Et2O(2mL)和饱和NaHCO3溶液(1.5mL)以淬灭反应并除去任何残留的叠氮酸。从水相中分离有机相,并用Et2O(3mL×3)萃取水相。合并的有机相使用盐水(2mL)洗涤,并经Na2SO4干燥。真空浓缩后,残余物通过柱色谱法纯化(己烷/Et2O为100:0至10:1),得到1-(2-叠氮基-1-苯基乙氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶,为无色油状物(115mg,38%产率),且为已知化合物。
实例45. 2-降冰片烯的氘代叠氮化
2-降冰片烯可以商购,并无需进一步纯化即可直接使用。
向配备有搅拌棒的经火焰干燥可密封的2-dram小瓶中加入2-降冰片烯(94mg,1.0mmol,1.0当量)和1-羟基-1λ3-苯并[d][1,2]碘酰-3(1H)-酮(27mg,0.1mmol,0.1当量)。排空该小瓶并用N2回填两次后,通过注射器加入无水CH2Cl2(0.2mL)和D2O(27μL,1.5mmol,1.5当量)。添加新蒸馏的TMSN3(328μL,2.5mmol,2.5当量)于反应中,并将混合物在22℃下搅拌4小时,直到烯烃完全消耗(通过TLC监测)。反应冷却至0℃,加入己烷(2mL)和饱和NaHCO3溶液(1.5mL)以淬灭反应并中和残余的叠氮酸。从水相中分离有机相,并用己烷(3mL×3)萃取水相。合并的有机相使用盐水(2mL)洗涤,并经Na2SO4干燥。真空浓缩后,残余物通过柱色谱法纯化(100%己烷),得到2-叠氮基双环[2.2.1]庚烷-3-d,为无色油状物(90mg,65%产率)。
IRνmax(纯)/cm-1:2957(s)、2874(m)、2085(s)、1454(m)、1339(m)、1247(s)、971(s)、767(w)、742(w);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.49–3.46(m,1H)、2.31–2.29(m,2H)、1.66–1.53(m,2H)、1.52–1.42(m,2H)、1.20–1.18(m,1H)、1.16–1.04(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ64.3、41.8、37.9(q,J=20Hz)、35.6、35.3、28.3、25.9;LRMS:m/z(EI)C7H10DN+、[M–N2]+的计算值为110.1,实测值为110.1。
实例46.由丙烯酸乙酯合成低聚叠氮化物产物
丙烯酸乙酯可以商购并在使用前进行蒸馏。
向配备有搅拌棒的火焰干燥可密封的2-dram小瓶中加入1-羟基-1λ3-苯并[d][1,2]碘酰-3(1H)-酮(12mg,0.046mmol,0.01当量)。排空该小瓶并用N2回填两次后,通过注射器加入丙烯酸乙酯(0.5mL,4.59mmol,1.0当量)和H2O(4.1μL,0.23mmol,0.05当量)。添加新蒸馏的三甲基甲硅烷基叠氮化物(60μL,0.46mmol,0.1当量)于反应中,并将混合物在22℃下搅拌。在此期间,聚合物逐渐生成。0.5小时后,加入Et2O(3mL)和饱和NaHCO3溶液(1.5mL)以淬灭反应并中和任何残余的叠氮酸。从水相中分离有机相,并用Et2O(3mL×3)萃取水相。合并的有机相使用盐水(2mL)洗涤,并经Na2SO4干燥。真空浓缩后,得到产品,为白色固体。
实例47.由丙烯酸乙酯合成氘代低聚叠氮化物产物
丙烯酸乙酯可以商购并在使用前进行蒸馏。
向配备有搅拌棒的火焰干燥可密封的2-dram小瓶中加入1-羟基-1λ3-苯并[d][1,2]碘酰-3(1H)-酮(12mg,0.046mmol,0.01当量)。排空该小瓶并用N2回填两次后,通过注射器加入丙烯酸乙酯(0.5mL,4.59mmol,1.0当量)和D2O(4.1μL,0.23mmol,0.05当量)。添加新蒸馏的三甲基甲硅烷基叠氮化物(60μL,0.46mmol,0.1当量)于反应中,并将混合物在22℃下搅拌。在此期间,聚合物逐渐生成。1小时后,加入Et2O(3mL)和饱和NaHCO3溶液(1.5mL)以淬灭反应并中和任何残余的叠氮酸。从水相中分离有机相,并用Et2O(3mL×3)萃取水相。合并的有机相使用盐水(2mL)洗涤,并经Na2SO4干燥。真空浓缩后,得到产品,为白色固体。
实例48.氧化氘作为氢键供体对1-十二烯进行氘代叠氮化
向配备有搅拌棒的经火焰干燥可密封的3-dram小瓶中加入1-十二碳烯(444μL,2.0mmol,1.0当量)和1-羟基-1λ3-苯并[d][1,2]碘酰-3(1H)-酮(27mg,0.1mmol,0.05当量)。排空该小瓶并用N2回填两次后,通过注射器加入无水CH2Cl2(0.4mL)和D2O(51μL,2.8mmol,1.4当量)。添加新蒸馏的三甲基甲硅烷基叠氮化物(656μL,5.0mmol,2.5当量)于反应中,并将混合物在22℃下搅拌4小时。反应冷却至0℃,加入己烷(4mL)和饱和NaHCO3溶液(2mL)以淬灭反应并中和任何残余的叠氮酸。从水相中分离有机相,并用己烷(4mL×3)萃取水相。合并的有机相使用盐水(4mL)洗涤,并经Na2SO4干燥。真空浓缩后,残余物通过柱色谱法纯化(100%己烷),得到不可分离的位置异构体1-叠氮十二烷-2-d和2-叠氮十二烷-1-d,为无色油状物(89mg,21%产率,6.7:1的比例,氘引入为80%)。
为了确认化合物1-叠氮十二烷-2-d和2-叠氮十二烷-1-d的结构,我们进一步用Ph3P还原了叠氮基基团,然后用乙酰基基团保护得到N-(十二烷基-2-d)乙酰胺和N-(十二烷基-2-基-1-d)乙酰胺。
向配备有搅拌棒的经火焰干燥可密封的3-dram小瓶中加入不可分离的产物1-叠氮十二烷-2-d和2-叠氮十二烷-1-d(89mg,0.42mmol,1.0当量)。排空该小瓶并用N2回填两次后,通过注射器加入THF(3mL)和H2O(38μL,2.1mmol,5.0当量)。随后,在0℃下将三苯基膦(132mg,0.5mmol,1.2当量)的THF(1.2mL)溶液滴加到该反应中。将反应混合物加热至50℃并搅拌8小时(通过IR监测直至叠氮基的吸收消失)。将反应混合物冷却至室温,在0℃下,向THF(0.5mL)溶液加入Et3N(117μL,0.84mmol,2.0当量)、Ac2O(79μL,0.84mmol,2.0当量)和DMAP(10mg,0.08mmol,0.2当量)的混合物。将反应混合物加热至室温,并继续搅拌2小时,直到中间体被消耗(通过TLC监测)。加入饱和NaHCO3溶液(2mL)和乙酸乙酯(3mL)以淬灭反应。从水相中分离有机相,并用EtOAc(3mL×3)萃取水相。合并的有机相使用盐水(4mL)洗涤,并经Na2SO4干燥。真空浓缩后,残余物通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc为20:1至1:1),得到N-(十二烷基-2-d)乙酰胺,为白色固体(71mg,85%产率),与N-(十二烷基-2-基-1-d)乙酰胺,为白色固体(11mg,85%产率)。
N-(十二烷基-2-d)乙酰胺:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(brs,1H)、3.27–3.25(m,2H)、2.19(s,3H)、1.57–1.51(m,1H)、1.35–1.21(m,18H)、0.86(t,J=6.8Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.3、40.6(d,J=6.5Hz)、31.9、29.6(两个碳原子相互重叠)、29.5(两个碳原子相互重叠)、29.3、29.2(d,J=3.1Hz)、28.6(q,J=20Hz)、26.8(d,J=9.9Hz)、22.6、21.7、14.1;HRMS(ESI,m/z):C14H28DNONa+、[M+Na+]的计算值为251.2204,实测值为251.2201。
N-(十二烷基-2-基-1-d)乙酰胺:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.24(d,J=6.8Hz,1H)、4.05–3.84(m,1H)、1.95(s,3H)、1.42–1.21(m,18H)、1.12–1.08(m,2H)、0.87(t,J=6.8Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.3、45.3(d,J=5.1)、37.0(d,J=2.6Hz)、31.9、29.6(三个碳原子相互重叠)、29.5、29.3、26.0、23.6、22.7、20.7(q,J=10.0Hz)、14.1;HRMS(ESI,m/z):C14H28DNONa+、[M+Na+]的计算值为251.2204,实测值为251.2201。
向配备有搅拌棒的经火焰干燥可密封的3-dram小瓶中加入1-十二碳烯(444μL,2.0mmol,1.0当量)和1-羟基-1λ3-苯并[d][1,2]碘酰-3(1H)-酮(53mg,0.2mmol,0.1当量)。排空该小瓶并用N2回填两次后,通过注射器加入无水CH2Cl2(0.4mL)和D2O(25μL,1.4mmol,0.7当量)。添加新蒸馏的三甲基甲硅烷基叠氮化物(656μL,5.0mmol,2.5当量)于反应中,接着加入CF3CO2D(108μL,1.4mmol,0.7当量),并将混合物在22℃下搅拌4小时。将反应冷却至0℃,加入己烷(4mL)和饱和NaHCO3溶液(2mL)以淬灭反应并中和任何残余的叠氮酸。从水相中分离有机相,并用己烷(4mL×3)萃取水相。合并的有机相使用盐水(4mL)洗涤,并经Na2SO4干燥。真空浓缩后,残余物通过柱色谱法纯化(100%己烷),得到不可分离的位置异构体1-叠氮十二烷-2-d和2-叠氮十二烷-1-d,为无色油状物(183mg,43%产率,6.5:1的比例,氘引入为74%)。
本说明书中引用的所有出版物和专利申请均通过引用方式合并于本文,正如每个单独的出版物或专利申请均被具体地和单独地指出以通过引用并入。
尽管出于清楚理解的目的,已经通过图示和实例的方式对上述发明进行了详细描述,但是根据本发明的教导,对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是,某些改变和修改可以在不脱离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围的情况下对其进行修改。
Claims (47)
1.一种用于制备式III的有机叠氮化物的方法,所述方法包括混合式I的烯烃、式II的甲硅烷基叠氮化物、氢键供体和有机促进剂:
其中:
R1和R2独立地选自氢、烷基、环烷基、杂烷基和杂环烷基,其中R1和R2中非氢的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自氧代基、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;
其中R1和R2中的至少一者并非氢;
R3选自氢、烷基、环烷基、杂烷基和杂环烷基,其中除氢以外的R3可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自氧代基、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;或者
R1和R2或者R2和R3与其所附接的碳一起形成环烷基环或杂环烷基环,其中每一个环烷基环或杂环烷基环可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自氧代基、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;
R4在每次出现时独立地选自烷基和环烷基;
所述有机促进剂选自:
R5独立地选自氢、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;
m为1、2、3或4;
Z为I;
R6和R6'独立地选自-O(C=O)R7、-O(SO2)(R7)、羟基和叠氮基;
R7在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和三烷基甲硅烷基,其中所述R7中除氢以外的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰基氨基、氨基酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、甲酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基;或者
两个R7基团可与其所附接的原子合在一起形成环烷基环、杂环烷基环、芳基环或杂芳基环,所述环中的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰基氨基、氨基酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、甲酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基;
R8和R8'独立地选自氢、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;或者
R8和R8'可与其所附接的碳合在一起形成环烷基环或杂环烷基环,所述环中的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自氧代基、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;或者
R8和R8'合在一起形成氧代基团或亚氨基团;
R9为芳基或杂芳基,其中R9可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自氧代基、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;并且
所述氢键供体为水和可选的第二氢键供体。
2.一种用于制备式V的低聚物或聚合物的方法,所述方法包括混合式IV的烯烃、式II的甲硅烷基叠氮化物、有机促进剂和氢键供体:
其中:
R10、R11和R12独立地选自氢、卤素、氰基、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基,其中R10、R11和R12中除氢、卤素或氰基以外的每一者可以可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基不会对所需反应产生不利影响,例如选自氧代基、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7的取代基;或者
R11和R12可与其所附接的碳合在一起形成环烷基环或杂环烷基环,所述环烷基环或杂环烷基环中的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自氧代基、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;
R13选自氰基、硝基、-(C=O)R7a、-(C=O)OR7a和-(C=O)N(R7a)(R7b);
R7a和R7b在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和三烷基甲硅烷基,其中R7a和R7b中除氢以外的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰基氨基、氨基酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、甲酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基;或者
R7a和R7b可与其所附接的原子合在一起形成环烷基环或杂环烷基环,所述环中的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰基氨基、氨基酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、甲酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基;或者
R10和R7a可与其所附接的原子合在一起形成环烷基环或杂环烷基环,所述环中的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰基氨基、氨基酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、甲酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基;
R4在每次出现时独立地选自烷基和环烷基;
所述有机促进剂选自:
R5独立地选自氢、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;
R6和R6'独立地选自-O(C=O)R7、-O(SO2)(R7)、羟基和叠氮基;
R7在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和三烷基甲硅烷基,其中所述R7中除氢以外的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰基氨基、氨基酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、甲酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基;或者
两个R7基团可与其所附接的原子合在一起形成环烷基环、杂环烷基环、芳基环或杂芳基环,所述环中的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰基氨基、氨基酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、甲酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基;
R8和R8'独立地选自氢、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;或者
R8和R8'可与其所附接的碳合在一起形成环烷基环或杂环烷基环,所述环中的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自氧代基、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;或者
R8和R8'合在一起形成氧代基团或亚氨基团;
R9为芳基或杂芳基,其中R9可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自氧代基、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;
Z为I;
m为1、2、3或4;
n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25;并且
所述氢键供体为水和可选的第二氢键供体。
3.一种用于制备式VI的有机叠氮化物的方法,所述方法包括混合式I的烯烃、式II的甲硅烷基叠氮化物、氘键供体和有机促进剂;
其中:
R1和R2独立地选自氢、烷基、环烷基、杂烷基和杂环烷基,其中R1和R2中非氢的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自氧代基、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;
其中R1和R2中的至少一者并非氢;
R3选自氢、烷基、环烷基、杂烷基和杂环烷基,其中除氢以外的R3可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自氧代基、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;或者
R1和R2或者R2和R3与其所附接的碳一起形成环烷基环或杂环烷基环,其中每一个环烷基环或杂环烷基环可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自氧代基、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;
R4在每次出现时独立地选自烷基和环烷基;
所述有机促进剂选自:
R5独立地选自氢、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;
Z为I;
m为1、2、3或4;
R6和R6'独立地选自-O(C=O)R7、-O(SO2)(R7)、羟基和叠氮基;
R7在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和三烷基甲硅烷基,其中所述R7中除氢以外的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰基氨基、氨基酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、甲酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基;或者
两个R7基团可与其所附接的原子合在一起形成环烷基环、杂环烷基环、芳基环或杂芳基环,所述环中的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰基氨基、氨基酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、甲酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基;
R8和R8'独立地选自氢、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;或者
R8和R8'可与其所附接的碳合在一起形成环烷基环或杂环烷基环,所述环中的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自氧代基、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;或者
R8和R8'合在一起形成氧代基团或亚氨基团;
R9为芳基或杂芳基,其中R9可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自氧代基、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;并且
所述氘键供体为氧化氘和可选的第二氘键供体。
4.一种用于制备式XI的低聚物或聚合物的方法,所述方法包括混合式IV的烯烃、式II的甲硅烷基叠氮化物、有机促进剂和氘键供体:
其中:
R10、R11和R12独立地选自氢、卤素、氰基、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基,其中R10、R11和R12中除氢、卤素或氰基以外的每一者可以可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基不会对所需反应产生不利影响,例如选自氧代基、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7的取代基;或者
R11和R12可与其所附接的碳合在一起形成环烷基环或杂环烷基环,所述环烷基环或杂环烷基环中的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自氧代基、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;
R13选自氰基、硝基、-(C=O)R7a、-(C=O)OR7a和-(C=O)N(R7a)(R7b);
R7a和R7b在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和三烷基甲硅烷基,其中R7a和R7b中除氢以外的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰基氨基、氨基酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、甲酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基;或者
R7a和R7b可与其所附接的原子合在一起形成环烷基环或杂环烷基环,所述环中的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰基氨基、氨基酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、甲酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基;或者
R10和R7a可与其所附接的原子合在一起形成环烷基环或杂环烷基环,所述环中的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰基氨基、氨基酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、甲酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基;
R4在每次出现时独立地选自烷基和环烷基;
所述有机促进剂选自:
R5独立地选自氢、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;
R6和R6'独立地选自-O(C=O)R7、-O(SO2)(R7)、羟基和叠氮基;
R7在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和三烷基甲硅烷基,其中所述R7中除氢以外的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰基氨基、氨基酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、甲酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基;或者
两个R7基团可与其所附接的原子合在一起形成环烷基环、杂环烷基环、芳基环或杂芳基环,所述环中的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰基氨基、氨基酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、甲酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基;
R8和R8'独立地选自氢、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;或者
R8和R8'可与其所附接的碳合在一起形成环烷基环或杂环烷基环,所述环中的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自氧代基、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;或者
R8和R8'合在一起形成氧代基团或亚氨基团;
R9为芳基或杂芳基,其中R9可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自氧代基、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;
Z为I;
m为1、2、3或4;
n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25;并且
所述氘键供体为氧化氘和可选的第二氘键供体。
16.根据权利要求1-2和5-15中任一项所述的方法,其中所述氢键供体为水。
17.根据权利要求1-2和5-15中任一项所述的方法,其中所述氢键供体为水和第二氢键供体,所述第二氢键供体选自甲酸、烷基羧酸、(环烷基)羧酸、(杂烷基)羧酸、(杂环烷基)羧酸、芳基羧酸、(杂芳基)羧酸、硫酸、烷基磺酸、(环烷基)磺酸、(杂烷基)磺酸、(杂环烷基)磺酸、芳基磺酸和(杂芳基)磺酸。
18.根据权利要求17所述的方法,其中所述氢键供体为水和三氟乙酸。
19.根据权利要求3-15中任一项所述的方法,其中所述氘键供体为氧化氘。
20.根据权利要求3-15中任一项所述的方法,其中所述氘键供体为氧化氘和第二氘键供体,所述第二氘键供体选自三氟乙酸-d、乙酸-d4、三氟甲磺酸-d、甲磺酸-d4和甲酸-d2。
21.根据权利要求3、5-12和19-20中任一项所述的方法,其中将所述氘的10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、99.9%、99.99%或99.999%引入到式IV中。
22.根据权利要求4、13-15和19-20中任一项所述的方法,其中将所述氘的10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、99.9%、99.99%或99.999%引入到式VIII中。
28.根据权利要求24或27所述的方法,其中R7为三氟甲基或三氯甲基。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法,其中R4为烷基。
30.根据权利要求1-28中任一项所述的方法,其中式II为三甲基甲硅烷基叠氮化物。
31.根据权利要求1-28中任一项所述的方法,其中式II为三乙基甲硅烷基叠氮化物。
32.一种式VII或式VIII化合物
其中
R4在每次出现时独立地选自烷基和环烷基;
R5独立地选自氢、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;
R7在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和三烷基甲硅烷基,其中所述R7中除氢以外的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰基氨基、氨基酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、甲酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基;或者
两个R7基团可与其所附接的原子合在一起形成环烷基环、杂环烷基环、芳基环或杂芳基环,所述环中的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰基氨基、氨基酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、甲酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基;
R14和R14'选自-O(C=O)R7和-O(SO2)(R7);
Z为I;并且
m为1、2、3或4。
33.根据权利要求32所述的化合物,其中R5为氢。
34.根据权利要求32或33所述的化合物,其中R4为烷基。
35.根据权利要求34所述的化合物,其中R4独立地选自甲基、乙基和叔丁基。
36.根据权利要求32-35中任一项所述的化合物,其中R14和R14'选自-O(C=O)R7。
37.根据权利要求32-35中任一项所述的化合物,其中R14和R14'选自-O(SO2)(R7)。
38.根据权利要求36或37所述的化合物,其中R7选自烷基、杂烷基和芳基。
39.根据权利要求38所述的化合物,其中R7为三氟甲基或三氯甲基。
40.根据权利要求38所述的化合物,其中R7为甲基。
41.根据权利要求38所述的化合物,其中R7为苯基。
42.根据权利要求1所述的方法,其进一步包括将式III化合物与经修饰的生物分子缀合,其中所述经修饰的生物分子包含炔基基团,所述缀合包括以下步骤:
(a)纯化式III化合物;以及
(b)使来自步骤(a)的经纯化的式III化合物与所述经修饰的生物分子的炔基基团反应,以形成将式III化合物与所述经修饰的生物分子共价连接的1,2,3-***基团。
43.根据权利要求2所述的方法,其进一步包括将式V化合物与经修饰的生物分子缀合,其中所述经修饰的生物分子包含炔基基团,所述缀合包括以下步骤:
(a)纯化式V化合物;以及
(b)使来自步骤(a)的经纯化的式V化合物与所述经修饰的生物分子的炔基基团反应,以形成将式III化合物与所述经修饰的生物分子共价连接的1,2,3-***基团。
44.根据权利要求42或43所述的方法,其中所述经修饰的生物分子选自蛋白质、肽、核苷、核苷酸和含有烯烃基团的多核苷酸基团。
45.一种试剂盒,其包括:
a.第一组合物,其包含式III的甲硅烷基叠氮化物:
b.第二组合物,其包含式IX的苯并碘氧杂戊环
c.第三组合物,其包含水和可选的第二氢键供体
其中
R4在每次出现时独立地选自烷基和环烷基;
R5独立地选自氢、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;
R6和R6'独立地选自-O(C=O)R7、-O(SO2)(R7)、羟基和叠氮基;
R7在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和三烷基甲硅烷基,其中所述R7中除氢以外的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰基氨基、氨基酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、甲酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基;或者
两个R7基团可与其所附接的原子合在一起形成环烷基环、杂环烷基环、芳基环或杂芳基环,所述环中的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代基、酰基氨基、氨基酰基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、羧基、羧基酯、烷酰基、甲酰胺、卤代烷基和卤代烷氧基;
R8和R8'独立地选自氢、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;或者
R8和R8'可与其所附接的碳合在一起形成环烷基环或杂环烷基环,所述环中的每一者可选地被一个或多个取代基取代,所述一个或多个取代基选自氧代基、卤代基、氰基、叠氮基、硝基、R7、-OR7、-N(R7)(R7)、-(C=O)R7、-(C=O)OR7、-(C=O)N(R7)(R7)、-O(C=O)R7、-N(R7)(C=O)R7、-O(C=O)N(R7)(R7)和-N(R7)(C=O)OR7;或者
R8和R8'合在一起形成氧代基团或亚氨基团;
Z为I;并且
m为1、2、3或4。
46.根据权利要求45所述的试剂盒,其中所述第二氢键供体选自甲酸、烷基羧酸、(环烷基)羧酸、(杂烷基)羧酸、(杂环烷基)羧酸、芳基羧酸、(杂芳基)羧酸、硫酸、烷基磺酸、(环烷基)磺酸、(杂烷基)磺酸、(杂环烷基)磺酸、芳基磺酸和(杂芳基)磺酸。
47.根据权利要求45所述的试剂盒,其中所述第二氢键供体为三氟乙酸。
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