CN112321568A - 4-甲基吡咯取代的吲哚酮衍生物、其制备方法及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑甲基吡咯取代的吲哚酮衍生物、其制备方法及其医药用途。涉及药物化学领域；本发明所述的4‑甲基吡咯取代的吲哚酮衍生物相比前期发现的化合物10d，具有更好的化学稳定性，对FLT3‑ITD具有更高的选择性，而且具有更理想的药代动力学特性和更强的体内抗肿瘤活性，尤其是用于急性髓系白血病治疗的起效剂量更低，同等剂量下的抑瘤率明显优于化合物10d和舒尼替尼，而且不易产生耐药性。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种4-甲基吡咯取代的吲哚酮衍生物或其药学上 可接受的盐，以及含有这些化合物的药物组合物，它们的制备方法以及在抗肿瘤方面的用途。
背景技术
恶性肿瘤(癌症)是严重威胁人类健康的重大慢性病，已经成为21世纪中国乃至全球 最严重的公共卫生问题之一。目前临床上大量使用的抗癌药物仍然以细胞毒类药物为主，然 而传统的化疗药物存在易产生耐药性、强毒副性、不良反应多，疗效差等缺点。随着分子生 物学和肿瘤药理学的发展，使得肿瘤发生的机制得到进一步的阐明，抗肿瘤药物的研究正从 传统的细胞毒药物向分子靶向性的新型抗肿瘤药物发展。
在众多的肿瘤疾病中，酪氨酸激酶存在于大多数的致病基因中，因而以酪氨酸激酶为靶 点(如EGFR、FGFR、PDGFR、VEGFR、IGFR、CSF1R、c-Kit、FLT3、RET等)的药物 研究与开发受到了广泛的关注，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已经成为抗肿瘤药物研究领域的 热点。不仅如此，由于酪氨酸激酶抑制剂本身表现出的高选择性、低毒性、副作用少等优势， 使其超越传统的抗肿瘤药物。据统计，目前市售的激酶类药物80％以上是酪氨酸激酶抑制 剂，甚至部分已成为***的首选药。
FMS样受体酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase 3，FLT3)作为细胞信号传导中一种 重要的受体酪氨酸激酶，其异常激活与多种肿瘤特别是急性髓系细胞白血病(Acute myeloid leukemia,AML)的发生发展密切相关。研究表明，70％以上的AML患者和急性淋巴白血病 (Acute lymphoblastic leukemia,ALL)患者体内的FLT3呈高表达，超过1/3的AML患者伴 随有FLT3基因突变。因此，针对FLT3的靶向疗法已成为治疗AML的重要手段之一，大 量的FLT3抑制剂已经进入临床研究或正在进行临床前研究。
舒尼替尼(Sunitinib)是辉瑞公司开发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，于2006年被FDA 批准上市，主要用于胃肠道间质瘤和肾细胞癌的治疗，是首个被同时批准用于两类适应症的 抗癌药物。它可以有效的抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、c-Kit、FLT3 等受体酪氨酸激酶。通过抑制这些蛋白阻断癌变细胞中多种促血管生成因子的表达，达到抑制新生血管生成，“饿死”癌细胞的目的。Sunitinib虽然抗肿瘤药效明显，但在临床上仍然表 现出乏力、骨髓抑制及发热等副作用，而且其组织蓄积性强，不能连续服用，临床采用连续 服用4周后停用2周的方案。值得注意的是，Sunitinib虽然对存在FLT3突变的肿瘤细胞存 在直接的抑制作用，但是在治疗AML的临床试验中表现出较强的毒副作用，无治疗窗口。我们前期研究采用生物电子等排策略对Sunitinib进行结构改造，发现了比Sunitinib具有更 大治疗窗口的衍生物10d【Eur.J.Med.Chem.2017,127,72-86；CN104829596B】。但是在后续研究中，我们发现化合物10d的化学稳定性不高，在室温条件下久置后有杂质生成，造 成纯度下降；低温(-20℃)以及真空干燥的情况下，化合物10d的纯度可以得到保持，而 室温条件下放置150天后纯度降为80.8％。此外，化合物10d在急性髓系白血病(MV4-11) 裸鼠移植瘤模型上的体内药效相比Sunitinib仍有一定差距。因此，我们需要进一步阐明化 合物10d化学不稳定的原因，针对不稳定的部位进行结构改造，提高化学稳定性，发现成 药性更好、活性更强的候选化合物。
经LC-MS检测，发现新生杂质主要为分子量减2(12.42％)和分子量减4(6.00％)的衍生物。通过杂质的分离鉴定以及反应机理猜想，我们推测了杂质产生的机理，并通1H-NMR、 13C-NMR、HMQC、HMBC和ROSEY进行结构解析，确定两个主要杂质分别为10d-X和 10d-Y。上述结果为我们进一步改善化合物的化学稳定性提了依据。鉴于化合物10d结构中 吡咯环2位甲基易被氧化，必须对吡咯环2位进行结构修饰，将该甲基去掉或替换为不易氧 化的官能团，如Cl、Br、H等，最终发现去掉甲基后能提高化学稳定性，保持活性。本发 明通过一系列的结构优化和活性筛选，发现了化学稳定性高、活性更强的4-甲基吡咯取代 的吲哚酮类抗肿瘤候选化合物。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种通式(I)所示的4-甲基吡咯取代的吲哚酮类衍生物， 以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体或其药学上可接受的盐。
本发明的技术方案是：一种4-甲基吡咯取代的吲哚酮类衍生物或其药学上可接受的盐、 异构体、前药、多晶型物或溶剂化物，其特征在于，所述衍生物的化学结构式如式(I)所 示：
其中：
R1选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基、NHCOR3或NHSO2R3中的一 种或几种；
R2选自烷基、杂环烷基、烷基取代的杂环烷基、烯基、芳基、杂芳基、CH2R4、(CH2)nNR5R6及NHR7R8中的一种或几种；
R3选自烷基或烯基；
R4选自杂环烷基或烷基取代的杂环烷基；
R5和R6分别选自氢、烷基、环烷基及杂环烷基一种或几种；
同时，R5和R6形成一个4-7元杂环烷基，其中4-7元杂环内含有一个或多个N、O、S 原子，且4-7元杂环上被一个或多个烷基取代；
R7和R8分别选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基中的一种或几种；
同时，R7和R8形成一个4-7元杂环烷基，其中4-7元杂环内含有一个或多个N、O、S 原子，且4-7元杂环上被一个或多个烷基取代；
n是1-6。
本发明优选的典型化合物如下，但不限于：
本发明的另一目的在于提供一种制备4-甲基吡咯取代的吲哚酮衍生物的方法，包括以 下步骤：
第一步：化合物II在POCl3和DMF的作用下，通过Vilsmeier反应生成化合物III；具体，在低温(0℃)条件下，POCl3滴加如无水DMF中，室温搅拌0.5小时之后，加入无水 DMF溶解的化合物II，然后加热到80℃反应0.5小时；反应完毕后用冰水浴淬灭反应，调 节PH值至7左右，二氯甲烷萃取，盐水洗，干燥得到化合物III；
第二步：化合物III和IV在碱的作用下，经过羟醛缩合反应生成化合物IV；具体的，将化合物III和IV溶解于乙醇中，加入吡咯烷，加热至50℃反应2小时；反应完毕后，抽 滤，滤饼经乙醇洗涤，干燥的到化合物V；
第三步：化合物V在锌粉的作用下，经过硝基还原反应得到化合物VI；具体的，将化合物溶解于四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中，加入氯化铵的饱和溶液，加热至50℃，然后加入锌粉反应0.5小时；反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，残留物用乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸钠溶液、食盐水洗涤，干燥；减压蒸馏除去溶剂，甲醇打浆纯化的到化合物VI；
第四步：化合物IV在缩合剂的作用下，与相应的羧酸化合物反应；或者先和酰氯反应 然后再与相应的胺类化合物反应得到目标化合物I；具体的，将化合物V和相应的羧酸化合 物溶于DMF中，加入缩合剂PyBOP和DIPEA，室温反应12小时；反应完毕后，将反应液 加入水中，乙酸乙酯萃取，食盐水洗涤，干燥，柱层析纯化；最后经过HCl的乙酸乙酯溶 液处理，脱除Boc保护基，得到目标化合物I；
或者将化合物IV溶解于四氢呋喃中，加入DIPEA，然后降温至0℃，加入相应的酰氯， 室温反应0.5小时，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物用乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂溶解打浆 纯化，得到酰化产物；进一步将该产物溶解于无水DMF中，加入相应的胺类化合物，加热 至50℃反应12小时；反应完毕后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，食盐水洗涤，干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物用乙酸乙酯打浆纯化得到目标化合物I。
进一步的，所述异构体选自对映异构体、非对映异构体、几何异构体或立体异构体中的 一种或者几种。
进一步的，所述的4-甲基吡咯取代的吲哚酮衍生物选自：
(S,Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸 盐；
(R,Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸 盐；
(R,Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸 盐；
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐；
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐；
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺；
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺 盐酸盐；
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺；
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙 酰胺；
(Z)-2-(二乙氨基)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)乙酰胺；
(Z)-2-(环戊氨基)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)乙酰胺；
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺；
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(哌啶-1-基)丙酰胺；
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙 酰胺；
(Z)-3-(二乙氨基)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)丙酰胺；
(Z)-3-(二甲氨基)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)丙酰胺；
(Z)-3-(乙氨基)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)丙酰胺；
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(丙氨基)丙酰胺；
(Z)-3-(叔丁氨基)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)丙酰胺；
(Z)-3-(环戊氨基)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)丙酰胺；
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-吗啉丙酰胺；
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺；
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(Z)-N-(5-((5-氯-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺
(Z)-N-(5-((5-溴-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺；
(Z)-N-(5-((5-甲氧基-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙 酰胺。
本发明的目的在于提供一种药物组合物，包括所述的4-甲基吡咯取代的吲哚酮类衍生 物、其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物，以及至少一种药学上可接 受的载体、添加剂、助剂或赋形剂。
本发明的另一目的在于提供所述4-甲基吡咯取代的吲哚酮衍生物或药学上可接受的盐、 及其药物组合物在制备酪氨酸激酶抑制剂中的用途。本发明的化合物或其药学上可接受的盐， 及其药物组合物对VEGFR-1、VEGFR-2、PDGFRα、PDGFR-β、FLT3、CSF-1R等受体酪氨 酸激酶具有显著的抑制活性，尤其对FLT3具有很强的抑制活性，因此可以用于制备治疗酪 氨酸激酶表达异常引起的相关肿瘤疾病的药物。
本发明的另一目的在于提供所述4-甲基吡咯取代的吲哚酮衍生物或药学上可接受的盐、 及其药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。体内外抗肿瘤试验表明，本发明化合物能够显 著抑制肝癌、乳腺癌、结肠癌等恶性肿瘤的生长。因此，本发明的化合物或其药学上可接受 的盐，及其药物组合物可作为单一治疗剂，或者与其它抗肿瘤药物联合使用，用于酪氨酸激 酶表达异常引起的多种恶性肿瘤的治疗。
本发明的另一目的在于提供所述4-甲基吡咯取代的吲哚酮衍生物或药学上可接受的盐、 及其药物组合物在制备治疗急性髓性白血病药物中的用途。体外抗肿瘤活性实验表明，本发 明的化合物能够显著抑制急性髓性白血病细胞的增殖。整体动物试验表明，本发明化合物对 急性髓性白血病具有很好的疗效，起效剂量比Sunitinib和化合物10d低。因此，本发明的 化合物或其药学上可接受的盐，及其药物组合物可作为单一治疗剂，或者与其它抗肿瘤药物 联合使用，用于急性髓性白血病的治疗。
本发明的有益效果是：本发明所述的4-甲基吡咯取代的吲哚酮衍生物相比前期发现的 化合物10d，具有更好的化学稳定性，对FLT3-ITD具有更高的选择性，而且具有更理想的 药代动力学特性和更强的体内抗肿瘤活性，尤其是用于急性髓性白血病治疗的起效剂量更低， 同等剂量下的抑瘤率明显优于化合物10d和sunitinib，而且不易产生耐药性，具有良好的产 业化前景。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面对本发明的技术方案做进一步的详细说明：
实施例1
(S,Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐 (A01)的合成
中间体III的合成：在0℃下，将POCl3(1mL)缓慢滴加至无水DMF(1.1mL)，室温搅拌0.5小时之后，将化合物II(0.80g,6.35mmol)的DMF(2mL)溶液加入反应液，然后加热 到80℃反应0.5小时。LC-MS监测反应完毕后，停止加热，冷却至室温，冰浴冷却下，用 饱和Na2CO3溶液将反应液的pH值调节至7，然后用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有几层， 依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩滤液，柱层析纯化(石油醚: 乙酸乙酯＝20:1～4:1)得到白色固体0.79g，收率81％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 13.03(1H,brs),9.79(1H,s),8.17(1H,s),2.59(3H,s).
中间体V-1的合成：将化合物III(1.2g,7.79mmol)和IV-1(1.3g,8.56mmol)溶解于乙醇 (10mL)，然后加入吡咯烷(0.83mL,10.13mmol)，加热至50℃反应2小时。LC-MS监测反应完毕后，停止加热，冷却至室温，抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤，真空干燥，得到橙黄色固 体2.09g，收率85％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):14.26(1H,brs),11.17(1H,s),8.29(1H,d,J＝3.6Hz),7.90(1H,dd,J1＝9.2Hz,J2＝2.5Hz),7.85(1H,s),7.03(1H,td,J1＝9.5Hz, J2＝2.5Hz),6.88(1H,dd,J1＝8.5Hz,J2＝4.4Hz),2.61(3H,s).
中间体VI-1的合成：将化合物V-1(0.40g,1.39mmol)溶于四氢呋喃和甲醇(27mL/15 mL,v/v)的混合溶剂，加入氯化铵(0.73g,13.9mmol)的饱和溶液(1mL)，加热至50℃，分批加入锌粉(0.45g,6.96mmol)，继续反应0.5小时。LC-MS监测反应完毕后，停止加热， 冷却至室温，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸钠溶液(100mL)溶解，分出 有机层，依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩滤液，甲醇打浆纯 化得到粗品VI-1，直接用于下一步反应。
中间体VII-1的合成：将化合物VI-1(0.40g,1.55mmol)和Boc-L-脯氨酸(0.37g,1.71 mmol)溶于DMF(50mL)，加入缩合剂PyBOP(1.05g,2.02mmol)和DIPEA(0.77mL,4.66mmol)，于室温反应12小时。TLC监测反应完毕后，将反应液加入水(50mL)中，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机层，一次用水和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩 滤液，柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1～20:1)得到黄色固体0.54g，收率77％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.28(1H,s),9.47(1H,s),8.03(1H,s),7.80(1H,s),7.35(1H,s),7.19 (1H,dd,J1＝8.7Hz,J2＝2.0Hz),6.86(1H,td,J1＝8.7Hz,J2＝2.1Hz),6.81(1H,dd,J1＝8.4Hz, J2＝4.3Hz),4.51-4.58(1H,m),3.37-3.57(2H,m),2.59-2.65(1H,m),2.28(3H,s),1.90-2.07(3H, m).
化合物A01的合成：将化合物VII-1(100mg,0.22mmol)溶于乙醇(5mL)，加入饱和HCl 的乙醇溶液(5mL)，于室温搅拌反应。TLC监测反应完毕后，减压浓缩滤液，残留物加入乙 酸乙酯(5mL)打浆纯化，抽滤，真空干燥得到黄色固体72mg,收率84％。mp:239-241℃.1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.50(1H,s),10.96(1H,s),10.26(1H,s),10.11(1H,brs),8.68(1H,brs),7.77(1H,dd,J1＝9.3Hz,J2＝2.0Hz),7.74(1H,s),7.68(1H,d,J＝2.8Hz),6.94 (1H,td,J1＝9.6Hz,J2＝2.3Hz),6.84-6.87(1H,m),4.46-4.55(1H,m),3.26-3.28(2H,m), 2.39-2.46(1H,m),2.34(3H,s),1.92-1.99(3H,m).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):169.9,166.8,159.6,157.7,135.3,127.4(d,J＝9.5Hz),125.7(d,J＝9.2Hz),123.8,121.2,119.5, 116.1(d,J＝2.9Hz),113.0(d,J＝24.0Hz),110.5(d,J＝8.8Hz),106.5(d,J＝25.4Hz),59.5, 46.1,30.5,24.1,9.4.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C19H20FN4O2 +,355.1565；found, 355.1572.
实施例2
(R,Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐 (A02)的合成
中间体VII-2的合成：将化合物VI-1(0.40g,1.55mmol)和Boc-D-脯氨酸(0.37g,1.71 mmol)溶于DMF(50mL)，加入缩合剂PyBOP(1.05g,2.02mmol)和DIPEA(0.77mL,4.66mmol)，于室温反应12小时。TLC监测反应完毕后，将反应液加入水(50mL)中，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机层，一次用水和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩 滤液，柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1～20:1)得到黄色固体0.53g，收率75％，直接用于下一步反应。
化合物A02的合成：将化合物VII-2(100mg,0.22mmol)溶于乙醇(5mL)，加入饱和HCl 的乙醇溶液(5mL)，于室温搅拌反应。TLC监测反应完毕后，减压浓缩滤液，残留物加入乙 酸乙酯(5mL)打浆纯化，抽滤，真空干燥得到黄色固体75mg,收率87％。mp:247-249℃.1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.50(1H,s),10.97(1H,s),10.25(1H,s),10.03(1H,brs),8.68(1H,brs),7.77(1H,dd,J1＝9.3Hz,J2＝2.0Hz),7.74(1H,s),7.68(1H,d,J＝2.9Hz),6.94 (1H,td,J1＝9.6Hz,J2＝2.3Hz),6.84-6.87(1H,m),4.45-4.53(1H,m),3.25-3.29(2H,m), 2.39-2.42(1H,m),2.34(3H,s),1.91-1.99(3H,m).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):169.9,166.8,159.6,157.7,135.3,127.4(d,J＝9.4Hz),125.7(d,J＝8.8Hz),123.8,121.2,119.5, 116.1(d,J＝3.0Hz),113.0(d,J＝23.9Hz),110.5(d,J＝8.5Hz),106.5(d,J＝25.4Hz),59.5, 46.1,30.5,24.1,9.4.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C19H20FN4O2 +,355.1565；found, 355.1556.
实施例3
(R,Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐 (A03)的合成
中间体VII-3的合成：将化合物VI-1(0.40g,1.55mmol)和(R)-1-Boc-3-羧基吡咯烷(0.37 g,1.71mmol)溶于DMF(50mL)，加入缩合剂PyBOP(1.05g,2.02mmol)和DIPEA(0.77mL, 4.66mmol)，于室温反应12小时。TLC监测反应完毕后，将反应液加入水(50mL)中，乙酸 乙酯(30mL×2)萃取，合并有机层，依次用水和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤， 浓缩滤液，柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1～20:1)得到黄色固体0.54g，收率77％，直接 用于下一步反应。
化合物A03的合成：将化合物VII-3(100mg,0.22mmol)溶于乙醇(5mL)，加入饱和HCl 的乙醇溶液(5mL)，于室温搅拌反应。TLC监测反应完毕后，减压浓缩滤液，残留物加入乙 酸乙酯(5mL)打浆纯化，抽滤，真空干燥得到黄色固体70mg,收率82％。mp:259-261℃.1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.45(1H,s),10.92(1H,s),9.77(1H,s),9.40(1H,brs),9.13(1H,brs),7.76(1H,dd,J1＝9.3Hz,J2＝1.7Hz),7.72(1H,s),7.67(1H,d,J＝2.4Hz),6.94 (1H,td,J1＝9.1Hz,J2＝2.1Hz),6.83-6.86(1H,m),3.28-3.34(2H,m),3.12-3.26(3H,m),2.31 (3H,s),2.23-2.27(1H,m),2.01-2.06(1H,m).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):170.1, 169.9,159.6,157.7,135.2,127.6(d,J＝9.5Hz),125.6(d,J＝9.1Hz),124.5,121.1,119.6,115.7 (d,J＝3.1Hz),113.9(d,J＝24.3Hz),110.5(d,J＝8.7Hz),106.3(d,J＝25.8Hz),47.4,45.2, 42.5,29.6,9.3.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C19H20FN4O2 +,355.1565；found,355.1563.
实施例4
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(A04) 的合成
中间体VII-4的合成：将化合物VI-1(0.40g,1.55mmol)和Boc-4-哌啶甲酸(0.39g,1.71 mmol)溶于DMF(50mL)，加入缩合剂PyBOP(1.05g,2.02mmol)和DIPEA(0.77mL,4.66mmol)，于室温反应12小时。TLC监测反应完毕后，将反应液加入水(50mL)中，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机层，依次用水和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩 滤液，柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1～20:1)得到黄色固体0.60g，收率83％，直接用于下一步反应。
化合物A04的合成：将化合物VII-4(100mg,0.22mmol)溶于乙醇(5mL)，加入饱和HCl 的乙醇溶液(5mL)，于室温搅拌反应。TLC监测反应完毕后，减压浓缩滤液，残留物加入乙 酸乙酯(5mL)打浆纯化，抽滤，真空干燥得到黄色固体68mg,收率77％。mp:244-246℃.1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.60(1H,s),9.67(1H,s),9.18(1H,s),9.02(1H,brs),8.90(1H,brs),8.09-8.10(1H,m),7.92(1H,d,J＝7.3Hz),7.84(1H,s),7.75-7.79(1H,m),7.00-7.08(1H,m),3.95-4.03(1H,m),2.98-3.05(2H,m),2.77-2.90(2H,m),2.34(3H,s),2.06-2.17(2H,m),1.78-1.88(2H,m).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):169.9,167.9,159.6,157.7,135.2,127.5(d,J＝9.4Hz),125.6(d,J＝11.6Hz),124.6,120.8,119.4,115.7(d,J ＝3.1Hz),112.9(d,J＝23.7Hz),110.4(d,J＝8.3Hz),106.3(d,J＝25.3Hz),56.5,45.0,37.5, 30.3,23.4,9.4.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C20H22FN4O2 +,369.1721；found,369.1741.
实施例5
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(A05) 的合成
中间体VII-5的合成：将化合物VI-1(0.40g,1.55mmol)和N-Boc-2-哌啶甲酸(0.39g,1.71 mmol)溶于DMF(50mL)，加入缩合剂PyBOP(1.05g,2.02mmol)和DIPEA(0.77mL,4.66 mmol)，于室温反应12小时。TLC监测反应完毕后，将反应液加入水(50mL)中，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机层，依次用水和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩 滤液，柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1～20:1)得到黄色固体0.57g，收率78％，直接用于下一步反应。
化合物A05的合成：将化合物VII-5(100mg,0.22mmol)溶于乙醇(5mL)，加入饱和HCl 的乙醇溶液(5mL)，于室温搅拌反应。TLC监测反应完毕后，减压浓缩滤液，残留物加入乙 酸乙酯(5mL)打浆纯化，抽滤，真空干燥得到黄色固体72mg,收率81％。mp:263-265℃.1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.50(1H,s),10.95(1H,s),10.13(1H,s),9.26-9.28(1H,m),8.76-8.82(1H,m),7.77(1H,dd,J1＝9.3Hz,J2＝2.1Hz),7.74(1H,s),7.68(1H,d,J＝2.7Hz),6.94(1H,td,J1＝9.6Hz,J2＝2.3Hz),6.84-6.87(1H,m),4.00-4.06(1H,m),3.25-3.28(1H, m),2.92-2.99(1H,m),2.32(3H,s),2.22-2.25(1H,m),1.82-1.85(1H,m),1.52-1.76(4H,m).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):169.9,167.2,159.6,157.7,135.3,127.4(d,J＝9.5Hz), 125.7(d,J＝10.4Hz),123.7,121.3,119.5,116.1(d,J＝2.9Hz),113.0(d,J＝24.1Hz),110.5(d, J＝8.6Hz),106.4(d,J＝25.4Hz),57.6,43.8,27.9,22.1,21.7,9.4.HRMS(ESI):m/z[M+H]+ calcd for C20H22FN4O2 +,369.1721；found,369.1716.
实施例6
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺(A06) 的合成
中间体VIII-1的合成：将化合物VI-1(0.30g,1.15mmol)溶于THF(20mL)，加入DIPEA (0.57mL,3.45mmol)，降温至0℃，滴加氯乙酰氯(0.46mL,5.75mmol)，加毕，室温反应0.5 h。TLC监测反应完毕后，减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯(10mL)和甲醇(0.5mL)打浆。抽滤，滤饼用乙酸乙酯(1mL)洗涤，真空干燥得到黄色固体0.30g,收率76％。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.46(1H,s),10.90(1H,s),9.75(1H,s),7.77(1H,dd,J1＝9.3Hz,J2＝2.2Hz),7.73(1H,s),7.68(1H,d,J＝2.9Hz),6.94(1H,td,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz),6.83-6.85 (1H,m),4.29(2H,s),2.30(3H,s).
化合物A06的合成：将化合物VIII-1(100mg,0.3mmol)溶于DMF(5mL)，加入吡咯烷(123μL,1.50mmol)，于50℃反应12小时。TLC监测反应完毕后，将反应液倒入水中，乙 酸乙酯溶液(30mL×2)萃取，合并有机层，依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠 干燥。抽滤，浓缩滤液，残留物加入乙酸乙酯(5mL)打浆纯化，抽滤，真空干燥得到黄色固 体88mg,收率80％。mp:250-252℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.44(1H,s), 10.89(1H,s),9.17(1H,s),7.76(1H,dd,J1＝9.3Hz,J2＝1.9Hz),7.73(1H,s),7.62(1H,d,J＝ 2.5Hz),6.94(1H,td,J1＝10.0Hz,J2＝2.0Hz),6.83-6.85(1H,m),3.26(2H,s),2.57-2.66(4H, m),2.27(3H,s),1.71-1.81(4H,m).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):169.9,168.2,159.6,157.7,135.2,127.5(d,J＝9.3Hz),125.7(d,J＝6.3Hz),124.3,121.4,119.6,115.6(d,J＝3.0Hz), 112.8(d,J＝23.8Hz),110.4(d,J＝8.6Hz),106.3(d,J＝25.4Hz),59.0,54.3(2C),31.1,23.9, 9.1.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C20H22FN4O2 +,369.1721；found,369.1718.
实施例7
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺盐酸 盐(A07)的合成
中间体VII-7的合成：将化合物VI-1(0.40g,1.55mmol)和2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2- 基)乙酸(0.39g,1.71mmol)溶于DMF(50mL)，加入缩合剂PyBOP(1.05g,2.02mmol)和 DIPEA(0.77mL,4.66mmol)，于室温反应12小时。TLC监测反应完毕后，将反应液加入水(50mL)中，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机层，依次用水和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩滤液，柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1～20:1)得到黄色固体0.58g，收率78％，直接用于下一步反应。
化合物A07的合成：将化合物VII-7(100mg,0.22mmol)溶于乙醇(5mL)，加入饱和HCl 的乙醇溶液(5mL)，于室温搅拌反应。TLC监测反应完毕后，减压浓缩滤液，残留物加入乙 酸乙酯(5mL)打浆纯化，抽滤，真空干燥得到黄色固体70mg,收率81％。mp:234-236℃.1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.45(1H,s),10.93(1H,s),9.76(1H,s),9.25(1H,brs),9.05(1H,brs),7.76(1H,dd,J1＝9.3Hz,J2＝2.4Hz),7.72(1H,s),7.69(1H,d,J＝2.9Hz),6.93 (1H,td,J1＝9.4Hz,J2＝2.5Hz),6.83-6.86(1H,m),3.73-3.79(1H,m),3.13-3.18(2H,m),2.91 (2H,d,J＝6.9Hz),2.32(3H,s),2.10-2.18(1H,m),1.93-1.96(2H,m),1.81-1.91(1H,m).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):169.8,168.0,159.6,157.7,135.2,127.5(d,J＝9.4Hz), 125.7(d,J＝12.1Hz),124.6,120.8,119.4,115.7(d,J＝2.9Hz),112.9(d,J＝24.2Hz),110.4(d, J＝8.5Hz),106.3(d,J＝25.5Hz),56.5,44.9,37.5,30.3,23.4,9.4.HRMS(ESI):m/z[M+H]+ calcd for C20H22FN4O2 +,369.1721；found,369.1717.
实施例8
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺(A08) 的合成
化合物A08的合成：将化合物VIII-1(100mg,0.3mmol)溶于DMF(5mL)，向其中加入哌啶(149μL,1.5mmol)，然后于50℃搅拌反应。TLC监测反应完毕后，将反应液倒入水中， 乙酸乙酯溶液(30mL×2)萃取，合并有机层，依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤，无水硫酸 钠干燥。抽滤，浓缩滤液，残留物加入乙酸乙酯(5mL)打浆纯化，抽滤，真空干燥得到黄色 固体89mg,收率78％。mp:275-277℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.44(1H,s), 10.89(1H,s),9.17(1H,s),7.77(1H,dd,J1＝9.1Hz,J2＝1.4Hz),7.74(1H,s),7.65(1H,d,J＝ 2.2Hz),6.94(1H,td,J1＝10.0Hz,J2＝2.0Hz),6.83-6.85(1H,m),3.08(2H,s),2.42-2.50(4H, m),2.28(3H,s),1.57-1.60(4H,m),1.37-1.47(2H,m).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):169.9,167.9,159.6,157.7,135.2,127.5(d,J＝9.5Hz),125.6(d,J＝7.2Hz),124.3,120.5,119.0, 115.7(d,J＝2.8Hz),112.9(d,J＝24.1Hz),110.4(d,J＝8.5Hz),106.4(d,J＝25.4Hz),62.3, 54.6(2C),26.2(2C),23.9,8.9.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC21H24FN4O2 +,383.1878； found,383.1872.
实施例9
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺 (A09)的合成
化合物A09的合成：将化合物VIII-1(100mg,0.3mmol)溶于DMF(5mL)，向其中加入N-甲基哌嗪(166μL,1.5mmol)，然后于50℃搅拌反应。TLC监测反应完毕后，将反应液倒 入水中，乙酸乙酯溶液(30mL×2)萃取，合并有机层，依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩滤液，残留物加入乙酸乙酯(5mL)打浆纯化，抽滤，真空干燥 得到黄色固体101mg,收率85％。mp:265-267℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 13.44(1H,s),10.89(1H,s),9.18(1H,s),7.76(1H,dd,J1＝9.4Hz,J2＝2.4Hz),7.73(1H,s), 7.65(1H,d,J＝2.9Hz),6.94(1H,td,J1＝9.5Hz,J2＝2.5Hz),6.83-6.85(1H,m),3.12(2H,s), 2.55-2.64(4H,m),2.33-2.45(4H,m),2.28(3H,s),2.19(3H,s).13C NMR(126MHz,DMSO-d6) δ(ppm):169.9,167.7,159.6,157.7,135.2,127.5(d,J＝9.5Hz),125.6(d,J＝7.0Hz),124.3,120.7,119.2,115.7(d,J＝3.0Hz),112.9(d,J＝24.1Hz),110.4(d,J＝8.6Hz),106.4(d,J＝25.2 Hz),61.4,55.2(2C),53.2(2C),46.2,9.0.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC21H25FN5O2 +, 398.1987；found,398.1984.
实施例10
(Z)-2-(二乙氨基)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)乙酰胺(A10)的 合成
化合物A10的合成：将化合物VIII-1(100mg,0.3mmol)溶于DMF(5mL)，向其中加入二乙胺(155μL,1.5mmol)，然后于50℃搅拌反应。TLC监测反应完毕后，将反应液倒入水 中，乙酸乙酯溶液(30mL×2)萃取，合并有机层，依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤，无水 硫酸钠干燥。抽滤，浓缩滤液，残留物加入乙酸乙酯(5mL)打浆纯化，抽滤，真空干燥得到 黄色固体80mg,收率72％。mp:265-267℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.44(1H, s),10.89(1H,s),9.21(1H,s),7.77(1H,d,J＝9.2Hz),7.74(1H,s),7.65-7.70(1H,m),6.94(1H, td,J1＝9.0Hz,J2＝1.8Hz),6.83-6.85(1H,m),3.15(2H,s),2.60(4H,q,J＝6.8Hz),2.28(3H,s), 1.05(6H,t,J＝7.0Hz).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):169.9,169.1,159.6,157.7,135.2,127.5(d,J＝9.4Hz),125.6(d,J＝10.3Hz),124.3,120.3,118.9,115.8(d,J＝2.9Hz), 112.9(d,J＝21.4Hz),110.4(d,J＝8.6Hz),106.4(d,J＝13.9Hz),57.5,48.4(2C),12.7(2C), 8.9.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C20H24FN4O2 +,371.1878；found,371.1876.
实施例11
(Z)-2-(二甲氨基)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)乙酰胺(A11)的 合成
化合物A11的合成：将化合物VIII-1(100mg,0.3mmol)溶于DMF(5mL)，向其中加入二甲胺(76μL,1.5mmol)，然后于50℃搅拌反应。TLC监测反应完毕后，将反应液倒入水 中，乙酸乙酯溶液(30mL×2)萃取，合并有机层，依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤，无水 硫酸钠干燥。抽滤，浓缩滤液，残留物加入乙酸乙酯(5mL)打浆纯化，抽滤，真空干燥得到 黄色固体76mg,收率74％。mp:271-273℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.44(1H, s),10.89(1H,s),9.16(1H,s),7.76(1H,dd,J1＝9.3Hz,J2＝2.0Hz),7.73(1H,s),7.61(1H,d,J ＝2.7Hz),6.93(1H,td,J1＝9.8Hz,J2＝2.2Hz),6.83-6.85(1H,m),3.09(2H,s),2.31(6H,s),2.27(3H,s).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):169.9,168.2,159.6,157.7,135.2,127.5(d, J＝9.5Hz),125.7(d,J＝8.2Hz),124.3,121.4,119.7,115.6(d,J＝2.9Hz),112.9(d,J＝24.0 Hz),110.4(d,J＝8.5Hz),106.4(d,J＝25.6Hz),63.0,45.9(2C),9.1.HRMS(ESI):m/z[M+H]+ calcd for C18H20FN4O2 +,343.1565；found,343.1560.
实施例12
(Z)-2-(环戊氨基)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)乙酰胺(A12)的 合成
化合物A12的合成：将化合物VIII-1(100mg,0.3mmol)溶于DMF(5mL)，向其中加入环戊胺(148μL,1.5mmol)，然后于50℃搅拌反应。TLC监测反应完毕后，将反应液倒入水 中，乙酸乙酯溶液(30mL×2)萃取，合并有机层，依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤，无水 硫酸钠干燥。抽滤，浓缩滤液，残留物加入乙酸乙酯(5mL)打浆纯化，抽滤，真空干燥得到 黄色固体95mg,收率83％。mp:283-285℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.43(1H, s),10.88(1H,s),9.37(1H,s),7.76(1H,dd,J1＝9.4Hz,J2＝1.7Hz),7.73(1H,s),7.70(1H,d,J ＝2.5Hz),6.93(1H,td,J1＝9.7Hz,J2＝1.8Hz),6.83-6.85(1H,m),3.27(2H,s),3.02-3.07(1H, m),2.28(3H,s),1.62-1.75(4H,m),1.47-1.54(2H,m),1.34-1.39(2H,m).13C NMR(126MHz, DMSO-d6)δ(ppm):169.9,169.8,159.6,157.7,135.2,127.5(d,J＝9.4Hz),125.6(d,J＝10.7 Hz),124.5,120.1,118.8,115.7(d,J＝3.0Hz),112.9(d,J＝24.1Hz),110.4(d,J＝8.4Hz),106.4 (d,J＝25.6Hz),59.7,51.3,32.8(2C),23.9(2C),9.0.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C21H24FN4O2 +,383.1878；found,383.1873.
实施例13
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺(A13) 的合成
中间体IX-1的合成：将化合物VI-1(0.30g,1.15mmol)溶于THF(20mL)，加入DIPEA(0.57mL,3.45mmol)，降温至0℃，滴加3-氯丙酰氯(0.55mL,5.75mmol)，加毕，室温反应0.5h。TLC监测反应完毕后，减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯(10mL)和甲醇(0.5mL)打浆。 抽滤，滤饼用乙酸乙酯(1mL)洗涤，真空干燥得到黄色固体0.32g,收率80％。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.44(1H,s),10.88(1H,s),9.50(1H,s),7.75(1H,dd,J1＝9.4Hz,J2＝2.5Hz),7.72(1H,s),7.68(1H,d,J＝3.1Hz),6.93(1H,td,J1＝9.6Hz,J2＝2.5Hz),6.83-6.85 (1H,m),3.88(2H,t,J＝6.4Hz),2.85(2H,t,J＝6.3Hz),2.30(3H,s).
化合物A13的合成：将化合物IX-1(104mg,0.3mmol)溶于DMF(5mL)，向其中加入 吡咯烷(123μL,1.5mmol)，然后于50℃搅拌反应。TLC监测反应完毕后，将反应液倒入水 中，乙酸乙酯溶液(30mL×2)萃取，合并有机层，依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤，无水 硫酸钠干燥。抽滤，浓缩滤液，残留物加入乙酸乙酯(5mL)打浆纯化，抽滤，真空干燥得到 黄色固体90mg,收率79％。mp:274-276℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.40(1H, s),10.88(1H,s),9.99(1H,s),7.74(1H,dd,J1＝9.2Hz,J2＝1.0Hz),7.72(1H,s),7.71(1H,d,J ＝3.2Hz),6.93(1H,td,J1＝8.9Hz,J2＝2.4Hz),6.82-6.85(1H,m),2.72(2H,t,J＝6.9Hz), 2.51-2.56(4H,m),2.47-2.49(2H,m),2.27(3H,s),1.68-1.76(4H,m).13C NMR(126MHz, DMSO-d6)δ(ppm):169.8,169.7,159.6,157.7,135.2,127.6(d,J＝9.3Hz),125.6(d,J＝23.3 Hz),125.3,119.8,118.9,115.5(d,J＝2.8Hz),112.8(d,J＝23.8Hz),110.3(d,J＝8.5Hz),106.4 (d,J＝25.4Hz),53.7(2C),52.0,35.1,23.6(2C),9.0.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcdfor C21H24FN4O2 +,383.1878；found,383.1866.
实施例14
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(哌啶-1-基)丙酰胺(A14) 的合成
化合物A14的合成：将化合物IX-1(104mg,0.3mmol)溶于DMF(5mL)，向其中加入 哌啶(149μL,1.5mmol)，然后于50℃搅拌反应。TLC监测反应完毕后，将反应液倒入水中， 乙酸乙酯溶液(30mL×2)萃取，合并有机层，依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤，无水硫酸 钠干燥。抽滤，浓缩滤液，残留物加入乙酸乙酯(5mL)打浆纯化，抽滤，真空干燥得到黄色 固体87mg,收率73％。mp:270-272℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.40(1H,s), 10.88(1H,s),9.83(1H,s),7.74(1H,dd,J1＝9.3Hz,J2＝2.4Hz),7.72(1H,s),7.70(1H,d,J＝ 3.0Hz),6.93(1H,td,J1＝9.4Hz,J2＝2.5Hz),6.82-6.85(1H,m),2.58(2H,t,J＝6.6Hz), 2.37-2.48(6H,m),2.31(3H,s),1.52-1.56(4H,m),1.38-1.45(2H,m).13C NMR(126MHz, DMSO-d6)δ(ppm):169.9,169.8,159.6,157.8,135.1,127.6(d,J＝9.2Hz),125.5(d,J＝25.1 Hz),125.2,120.0,119.1,115.5(d,J＝3.0Hz),112.8(d,J＝24.6Hz),110.4(d,J＝8.6Hz),106.3 (d,J＝25.7Hz),55.1,54.1(2C),33.2,26.0(2C),24.5,9.3.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C22H26FN4O2 +,397.2034；found,397.2022.
实施例15
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺 (A15)的合成
化合物A15的合成：将化合物IX-1(104mg,0.3mmol)溶于DMF(5mL)，向其中加入 N-甲基哌嗪(166μL,1.5mmol)，然后于50℃搅拌反应。TLC监测反应完毕后，将反应液倒 入水中，乙酸乙酯溶液(30mL×2)萃取，合并有机层，依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩滤液，残留物加入乙酸乙酯(5mL)打浆纯化，抽滤，真空干燥 得到黄色固体103mg,收率84％。mp:285-287℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 13.40(1H,s),10.88(1H,s),9.74(1H,s),7.74(1H,d,J＝9.3Hz),7.72(1H,s),7.66-7.69(1H,m), 6.93(1H,t,J1＝7.8Hz),6.82-6.85(1H,m),2.61(2H,t,J＝6.0Hz),2.35-2.48(10H,m),2.31(3H,s),2.16(3H,s).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):169.8,169.7,159.6,157.7,135.1,127.6(d,J＝9.4Hz),125.5(d,J＝25.0Hz),125.2,120.1,119.2,115.5(d,J＝3.0Hz),112.8(d,J ＝23.9Hz),110.4(d,J＝8.4Hz),106.3(d,J＝25.5Hz),55.2(2C),54.4,52.8(2C),46.2,33.2, 9.6.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C22H27FN5O2 +,412.2143；found,412.2137.
实施例16
(Z)-3-(二乙氨基)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)丙酰胺(A16)的 合成
化合物A16的合成：将化合物IX-1(104mg,0.3mmol)溶于DMF(5mL)，向其中加入 二乙胺(155μL,1.5mmol)，然后于50℃搅拌反应。TLC监测反应完毕后，将反应液倒入水 中，乙酸乙酯溶液(30mL×2)萃取，合并有机层，依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤，无水 硫酸钠干燥。抽滤，浓缩滤液，残留物加入乙酸乙酯(5mL)打浆纯化，抽滤，真空干燥得到 黄色固体84mg,收率73％。mp:251-253℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.41(1H, s),10.87(1H,s),9.86(1H,s),7.74(1H,dd,J1＝9.3Hz,J2＝1.6Hz),7.71(1H,s),7.69(1H,d,J ＝2.5Hz),6.93(1H,td,J1＝9.4Hz,J2＝2.3Hz),6.83-6.85(1H,m),2.72(2H,t,J＝6.8Hz), 2.53-2.56(4H,m),2.44(2H,t,J＝6.7Hz),2.29(3H,s),1.00(6H,t,J＝7.1Hz).13C NMR(126 MHz,DMSO-d6)δ(ppm):170.0,169.8,159.6,157.7,135.1,127.5(d,J＝9.4Hz),125.5(d,J＝21.5Hz),125.3,120.0,119.1,115.4(d,J＝3.0Hz),112.8(d,J＝24.0Hz),110.4(d,J＝8.6Hz), 106.4(d,J＝25.6Hz),49.0,46.2(2C),33.4,12.0(2C),9.2.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C21H26FN4O2 +,385.2034；found,385.2030.
实施例17
(Z)-3-(二甲氨基)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)丙酰胺(A17)的 合成
化合物A17的合成：将化合物IX-1(104mg,0.3mmol)溶于DMF(5mL)，向其中加入 二甲胺(76μL,1.5mmol)，然后于50℃搅拌反应。TLC监测反应完毕后，将反应液倒入水 中，乙酸乙酯溶液(30mL×2)萃取，合并有机层，依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤，无水 硫酸钠干燥。抽滤，浓缩滤液，残留物加入乙酸乙酯(5mL)打浆纯化，抽滤，真空干燥得 到黄色固体69mg,收率65％。mp:270-272℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.41 (1H,s),10.88(1H,s),9.84(1H,s),7.75(1H,dd,J1＝9.3Hz,J2＝2.2Hz),7.72(1H,s),7.69(1H, d,J＝2.9Hz),6.93(1H,td,J1＝9.4Hz,J2＝2.3Hz),6.83-6.85(1H,m),2.57(2H,t,J＝6.9Hz), 2.46(2H,t,J＝6.7Hz),2.28(3H,s),2.22(6H,s).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 169.8,169.7,159.6,157.7,135.1,127.6(d,J＝9.4Hz),125.5(d,J＝23.4Hz),125.2,120.1, 119.1,115.5(d,J＝3.0Hz),112.8(d,J＝23.9Hz),110.4(d,J＝8.6Hz),106.4(d,J＝25.5Hz),55.6,45.2(2C),33.9,9.1.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C19H22FN4O2 +,357.1721；found,357.1707.
实施例18
(Z)-3-(乙氨基)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)丙酰胺(A18)的合 成
化合物A18的合成：将化合物IX-1(104mg,0.3mmol)溶于DMF(5mL)，向其中加入 乙胺(83μL,1.5mmol)，然后于50℃搅拌反应。TLC监测反应完毕后，将反应液倒入水中， 乙酸乙酯溶液(30mL×2)萃取，合并有机层，依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤，无水硫酸 钠干燥。抽滤，浓缩滤液，残留物加入乙酸乙酯(5mL)打浆纯化，抽滤，真空干燥得到黄色 固体76mg,收率71％。mp:252-254℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.41(1H,s), 10.88(1H,s),9.84(1H,s),7.75(1H,dd,J1＝9.3Hz,J2＝2.2Hz),7.72(1H,s),7.70(1H,d,J＝ 2.9Hz),6.93(1H,td,J1＝9.4Hz,J2＝2.3Hz),6.83-6.85(1H,m),2.81(2H,t,J＝6.3Hz), 2.58-2.63(2H,m),2.45(2H,t,J＝6.2Hz),2.29(3H,s),1.06(3H,t,J＝7.1Hz).13C NMR(126 MHz,DMSO-d6)δ(ppm):170.0,169.8,159.6,157.7,135.1,127.6(d,J＝9.2Hz),125.5(d,J＝24.1Hz),125.3,120.0,119.1,115.4(d,J＝2.9Hz),112.8(d,J＝23.9Hz),110.3(d,J＝8.2Hz), 106.4(d,J＝25.3Hz),45.7,43.6,35.8,15.4,9.2.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcdfor C19H22FN4O2 +,357.1721；found,357.1715.
实施例19
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(丙氨基)丙酰胺(A19)的合 成
化合物A19的合成：将化合物IX-1(104mg,0.3mmol)溶于DMF(5mL)，向其中加入 正丙胺(123μL,1.5mmol)，然后于50℃搅拌反应。TLC监测反应完毕后，将反应液倒入水 中，乙酸乙酯溶液(30mL×2)萃取，合并有机层，依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤，无水 硫酸钠干燥。抽滤，浓缩滤液，残留物加入乙酸乙酯(5mL)打浆纯化，抽滤，真空干燥得到 黄色固体83mg,收率75％。mp:243-245℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.40(1H, s),10.88(1H,s),10.00(1H,s),7.74(1H,dd,J1＝9.3Hz,J2＝1.5Hz),7.71(1H,s),7.69(1H,d,J ＝2.0Hz),6.93(1H,td,J1＝9.4Hz,J2＝2.3Hz),6.83-6.85(1H,m),2.79(2H,t,J＝6.3Hz),2.53-2.58(2H,m),2.44(2H,t,J＝6.4Hz),2.29(3H,s),1.43-1.48(2H,m),0.89(3H,t,J＝7.3 Hz).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):170.0,169.8,159.6,157.7,135.1,127.6(d,J＝9.5 Hz),125.5(d,J＝20.9Hz),125.3,120.1,119.1,115.4(d,J＝2.9Hz),112.8(d,J＝24.1Hz), 110.3(d,J＝8.6Hz),106.4(d,J＝25.4Hz),51.3,45.9,35.9,23.0,12.3,9.2.HRMS(ESI):m/z [M+H]+calcd for C20H24FN4O2 +,371.1878；found,371.1873.
实施例20
(Z)-3-(叔丁氨基)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)丙酰胺(A20)的 合成
化合物A20的合成：将化合物IX-1(104mg,0.3mmol)溶于DMF(5mL)，向其中加入 叔丁胺(158μL,1.5mmol)，然后于50℃搅拌反应。TLC监测反应完毕后，将反应液倒入水 中，乙酸乙酯溶液(30mL×2)萃取，合并有机层，依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤，无水 硫酸钠干燥。抽滤，浓缩滤液，残留物加入乙酸乙酯(5mL)打浆纯化，抽滤，真空干燥得到 黄色固体94mg,收率82％。mp:237-239℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.40(1H, s),10.87(1H,s),10.11(1H,s),7.74(1H,dd,J1＝9.3Hz,J2＝1.5Hz),7.71(1H,s),7.69-7.70 (1H,m),6.93(1H,td,J1＝9.4Hz,J2＝2.3Hz),6.82-6.85(1H,m),2.78(2H,t,J＝6.1Hz),2.42 (2H,t,J＝6.1Hz),2.30(3H,s),1.09(9H,s).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):170.0, 169.8,159.6,157.7,135.1,127.6(d,J＝9.6Hz),125.5(d,J＝21.4Hz),125.3,119.8,119.0,115.4(d,J＝2.9Hz),112.8(d,J＝23.9Hz),110.4(d,J＝8.5Hz),106.2(d,J＝25.4Hz),50.6, 38.8,36.8,29.0(3C),9.4.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C21H26FN4O2 +,385.2034；found, 385.2029.
实施例21
(Z)-3-(环戊氨基)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)丙酰胺(A21)的 合成
化合物A21的合成：将化合物IX-1(104mg,0.3mmol)溶于DMF(5mL)，向其中加入 环戊胺(148μL,1.5mmol)，然后于50℃搅拌反应。TLC监测反应完毕后，将反应液倒入水 中，乙酸乙酯溶液(30mL×2)萃取，合并有机层，依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤，无水 硫酸钠干燥。抽滤，浓缩滤液，残留物加入乙酸乙酯(5mL)打浆纯化，抽滤，真空干燥得到 黄色固体90mg,收率76％。mp:258-260℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.40(1H, s),10.88(1H,s),10.06(1H,s),7.74(1H,dd,J1＝9.3Hz,J2＝1.5Hz),7.71(1H,s),7.69(1H,d,J ＝2.5Hz),6.93(1H,td,J1＝9.4Hz,J2＝2.3Hz),6.82-6.85(1H,m),3.02-3.07(1H,m),2.78(2H, t,J＝6.3Hz),2.43(2H,t,J＝6.2Hz),2.29(3H,s),1.74-1.81(2H,m),1.59-1.66(2H,m), 1.46-1.53(2H,m),1.29-1.36(2H,m).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):170.2,169.8,159.6,157.7,135.1,127.6(d,J＝9.4Hz),125.5(d,J＝20.5Hz),125.3,120.0,119.1,115.4(d,J ＝2.9Hz),112.8(d,J＝23.9Hz),110.4(d,J＝8.5Hz),106.2(d,J＝25.5Hz),59.5,44.6,36.2, 32.9(2C),24.1(2C),9.2.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C22H26FN4O2 +,397.2034；found, 397.2030.
实施例22
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-吗啉丙酰胺(A22)的合成
化合物A22的合成：将化合物IX-1(104mg,0.3mmol)溶于DMF(5mL)，向其中加入 吗啉(131μL,1.5mmol)，然后于50℃搅拌反应。TLC监测反应完毕后，将反应液倒入水中， 乙酸乙酯溶液(30mL×2)萃取，合并有机层，依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤，无水硫酸 钠干燥。抽滤，浓缩滤液，残留物加入乙酸乙酯(5mL)打浆纯化，抽滤，真空干燥得到黄色 固体92mg,收率77％。mp:257-259℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.40(1H,s), 10.88(1H,s),9.61(1H,s),7.74(1H,dd,J1＝9.3Hz,J2＝1.5Hz),7.71(1H,s),7.68(1H,d,J＝ 2.8Hz),6.93(1H,td,J1＝9.4Hz,J2＝2.3Hz),6.82-6.85(1H,m),3.57-3.64(4H,m),2.62(2H,t, J＝6.9Hz),2.37-2.50(6H,m),2.30(3H,s).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):169.9, 169.7,159.6,157.7,135.1,127.6(d,J＝9.5Hz),125.5(d,J＝19.6Hz),125.1,120.4,119.3,115.4(d,J＝3.1Hz),112.8(d,J＝24.0Hz),110.4(d,J＝8.5Hz),106.3(d,J＝25.5Hz),66.6 (2C),54.8,53.5(2C),33.1,9.3.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C21H24FN4O3 +,399.1827； found,399.1826.
实施例23
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(A23)的 合成
化合物A23的合成：将化合物VI-1(0.40g,1.55mmol)和4-三氟甲基苯甲酸(0.59g,3.10 mmol)溶于DMF(50mL)，加入缩合剂PyBOP(1.05g,2.02mmol)和DIPEA(0.77mL,4.66mmol)，于室温反应12小时。TLC监测反应完毕后，将反应液加入水(50mL)中，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机层，依次用水和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩 滤液，柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1～20:1)得到黄色固体0.51g,收率77％。mp:>300℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.57(1H,s),10.94(1H,s),10.21(1H,s),9.26(1H,s),8.57(1H,d,J＝6.8Hz),8.11(1H,d,J＝8.2Hz),7.79(1H,d,J＝2.4Hz),7.78(1H,s),7.74(1H, d,J＝3.0Hz),6.95(1H,td,J1＝9.5Hz,J2＝2.5Hz),6.84-6.87(1H,m),2.37(3H,s).13C NMR (126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):169.9,162.9,157.7,149.8,138.3,135.2,133.8,127.5(d,J＝9.4 Hz),125.8(d,J＝23.0Hz),125.1,124.0,123.0,121.1,121.0,120.8,120.7,116.0(d,J＝3.0Hz), 113.0(d,J＝24.5Hz),110.5(d,J＝8.7Hz),106.4(d,J＝24.9Hz),9.5.HRMS(ESI):m/z [M+H]+calcd for C21H15F4N4O2 +,431.1131；found,431.1114.
实施例24
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(A24) 的合成
化合物A24的合成：将化合物VI-1(0.40g,1.55mmol)溶于THF(20mL)，加入DIPEA(0.51mL,3.1mmol)和氯甲酸对硝基苯酯(469mg，2.32mmol)。室温反应20min后，向反应 液中加入N-甲基哌嗪(687μL,6.2mmol)，继续反应0.5h。LC-MS检测反应完全后，将反应 液减压浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1)得到黄色固体0.41g，收率70％。mp:257-259℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.43(1H,s),10.84(1H,s),7.91(1H,s),7.73(1H,dd,J1＝9.4Hz,J2＝2.2Hz),7.70(1H,s),7.37(1H,d,J＝2.8Hz),6.91(1H,td,J1＝9.0Hz,J2＝2.4Hz),6.82-6.85(1H,m),3.39-3.51(4H,m),2.35-2.50(4H,m),2.28(3H,s),2.23 (3H,s).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):169.9,159.5,157.7,156.1,135.0,127.6(d,J＝9.4Hz),125.9(d,J＝19.8Hz),124.4,121.6 118.1,114.7(d,J＝2.9Hz),112.8(d,J＝24.4Hz), 110.3(d,J＝8.7Hz),106.2(d,J＝25.2Hz),66.6(2C),54.9(2C),46.1,44.1(2C),9.3.HRMS (ESI):m/z[M+H]+calcd for C20H23FN5O2 +,384.1836；found,384.1826.
实施例25
(Z)-N-(5-((5-氯-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺(A25) 的合成
中间体V-2的合成：将化合物III(1.2g,7.79mmol)和IV-2(1.4g,8.56mmol)溶解于乙醇 (10mL)，然后加入吡咯烷(0.83mL,10.13mmol)，加热至50℃反应2小时。LC-MS监测反应完毕后，停止加热，冷却至室温，抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤，真空干燥，得到橙黄色固 体2.3g，收率85％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):14.19(1H,brs),11.25(1H,s),8.28 (1H,dd,J1＝3.6Hz,J2＝1.4Hz),8.11(1H,s),7.88(1H,s),7.22(1H,dd,J1＝8.3Hz,J2＝1.9Hz),6.88(1H,dd,J1＝8.3Hz,J2＝1.4Hz),2.60(3H,s).
中间体VI-1的合成：将化合物V-2(0.42g,1.39mmol)溶于四氢呋喃和甲醇(27mL/15 mL,v/v)的混合溶剂，加入氯化铵(0.73g,13.9mmol)的饱和溶液(1mL)，加热至50℃，分批加入锌粉(0.45g,6.96mmol)，继续反应0.5小时。LC-MS监测反应完毕后，停止加热， 冷却至室温，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸钠溶液(100mL)溶解，分出 有机层，依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩滤液，甲醇打浆纯 化得到粗品VI-1，直接用于下一步反应。
中间体IX-2的合成：将化合物VI-2(0.31g,1.15mmol)溶于THF(20mL)，加入DIPEA(0.57mL,3.45mmol)，降温至0℃，滴加3-氯丙酰氯(0.55mL,5.75mmol)，加毕，室温反应0.5h。TLC监测反应完毕后，减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯(10mL)和甲醇(0.5mL)打浆。 抽滤，滤饼用乙酸乙酯(1mL)洗涤，真空干燥得到黄色固体0.31g,收率75％。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.40(1H,s),11.00(1H,s),9.52(1H,s),7.98((1H,d,J＝1.7Hz), 7.78(1H,s),7.69(1H,d,J＝3.0Hz),7.13(1H,dd,J1＝8.3Hz,J2＝2.0Hz),6.86(1H,d,J＝8.2Hz),3.88(2H,t,J＝6.3Hz),2.85(2H,t,J＝6.3Hz),2.30(3H,s).
化合物A25的合成：将化合物IX-2(109mg,0.3mmol)溶于DMF(5mL)，向其中加入 吡咯烷(123μL,1.5mmol)，然后于50℃搅拌反应。TLC监测反应完毕后，将反应液倒入水 中，乙酸乙酯溶液(30mL×2)萃取，合并有机层，依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤，无水 硫酸钠干燥。抽滤，浓缩滤液，残留物加入乙酸乙酯(5mL)打浆纯化，抽滤，真空干燥得到 黄色固体96mg,收率80％。mp:251-253℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.35(1H, s),10.99(1H,s),9.99(1H,s),7.97(1H,d,J1＝1.9Hz),7.77(1H,s),7.71(1H,d,J＝3.0Hz), 7.13(1H,dd,J1＝8.2Hz,J2＝2.0Hz),6.86(1H,d,J＝8.2Hz),2.72-2.74(2H,m),2.51-2.57(4H, m),2.46-2.50(2H,m),2.28(3H,s),1.71-1.76(4H,m).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):169.6,137.5,128.0,126.0,125.9,125.8,125.6,125.3,123.1,120.1,119.2,118.9,114.7,111.1, 53.7(2C),51.8,35.1,23.6(2C),9.0.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC21H24ClN4O2 +, 399.1582；found,399.1579.
实施例26
(Z)-N-(5-((5-溴-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺(A26) 的合成
中间体V-3的合成：将化合物III(1.2g,7.79mmol)和IV-3(1.8g,8.56mmol)溶解于乙醇 (10mL)，然后加入吡咯烷(0.83mL,10.13mmol)，加热至50℃反应2小时。LC-MS监测反应完毕后，停止加热，冷却至室温，抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤，真空干燥，得到橙黄色固 体1.84g，收率80％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):14.19(1H,brs),11.26(1H,s),8.28(1H,d,J＝3.5Hz),8.24(1H,s),7.90(1H,s),7.36(1H,d,J＝8.3Hz),6.85(1H,d,J＝8.3Hz), 2.61(3H,s).
中间体VI-3的合成：将化合物V-3(0.48g,1.39mmol)溶于四氢呋喃和甲醇(27mL/15 mL,v/v)的混合溶剂，加入氯化铵(0.73g,13.9mmol)的饱和溶液(1mL)，加热至50℃，分批加入锌粉(0.45g,6.96mmol)，继续反应0.5小时。LC-MS监测反应完毕后，停止加热， 冷却至室温，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸钠溶液(100mL)溶解，分出 有机层，依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩滤液，甲醇打浆纯 化得到粗品VI-3，直接用于下一步反应。
中间体IX-3的合成：将化合物VI-3(0.36g,1.15mmol)溶于THF(20mL)，加入DIPEA(0.57mL,3.45mmol)，降温至0℃，滴加3-氯丙酰氯(0.55mL,5.75mmol)，加毕，室温反应0.5h。TLC监测反应完毕后，减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯(10mL)和甲醇(0.5mL)打浆。 抽滤，滤饼用乙酸乙酯(1mL)洗涤，真空干燥得到黄色固体0.30g,收率65％。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.40(1H,s),11.01(1H,s),9.52(1H,s),8.10(1H,s),7.78(1H,s), 7.69(1H,d,J＝2.9Hz),7.27(1H,dd,J1＝8.2Hz,J2＝0.7Hz),6.82(1H,d,J＝8.2Hz),3.88(2H,t,J＝6.3Hz),2.85(2H,t,J＝6.3Hz),2.31(3H,s).
化合物A26的合成：将化合物IX-3(122mg,0.3mmol)溶于DMF(5mL)，向其中加入 吡咯烷(123μL,1.5mmol)，然后于50℃搅拌反应。TLC监测反应完毕后，将反应液倒入水 中，乙酸乙酯溶液(30mL×2)萃取，合并有机层，依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤，无水 硫酸钠干燥。抽滤，浓缩滤液，残留物加入乙酸乙酯(5mL)打浆纯化，抽滤，真空干燥得到 黄色固体97mg,收率73％。mp:251-253℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.35(1H, s),10.99(1H,s),10.00(1H,s),8.10(1H,d,J1＝1.8Hz),7.78(1H,s),7.71(1H,d,J＝2.9Hz), 7.26(1H,dd,J1＝8.2Hz,J2＝1.8Hz),6.82(1H,d,J＝2.9Hz),2.72(2H,t,J＝6.6Hz), 2.52-2.57(4H,m),2.46-2.50(2H,m),2.28(3H,s),1.70-1.76(4H,m).13C NMR(126MHz, DMSO-d6)δ(ppm):169.6,169.4,137.8,128.8,128.4,125.9,125.6,125.4,121.7,120.2,119.2, 114.5,113.7,111.6,53.7(2C),51.8,35.1,23.6(2C),9.0.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC21H24BrN4O2 +,443.1077；found,443.1075.
实施例27
(Z)-N-(5-((5-甲氧基-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺 (A27)的合成
中间体V-4的合成：将化合物III(1.2g,7.79mmol)和IV-4(1.4g,8.56mmol)溶解于乙醇 (10mL)，然后加入吡咯烷(0.83mL,10.13mmol)，加热至50℃反应2小时。LC-MS监测反应完毕后，停止加热，冷却至室温，抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤，真空干燥，得到橙黄色固 体1.91g，收率82％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):14.38(1H,brs),10.97(1H,s),8.26(1H,d,J＝3.7Hz),7.79(1H,s),7.61(1H,s),6.78-6.82(2H,m),3.79(3H,s),2.62(3H,s).
中间体VI-4的合成：将化合物V-4(0.42g,1.39mmol)溶于四氢呋喃和甲醇(27mL/15 mL,v/v)的混合溶剂，加入氯化铵(0.73g,13.9mmol)的饱和溶液(1mL)，加热至50℃，分批加入锌粉(0.45g,6.96mmol)，继续反应0.5小时。LC-MS监测反应完毕后，停止加热， 冷却至室温，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸钠溶液(100mL)溶解，分出 有机层，依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩滤液，甲醇打浆纯 化得到粗品VI-4，直接用于下一步反应。
中间体IX-4的合成：将化合物VI-4(0.31g,1.15mmol)溶于THF(20mL)，加入DIPEA(0.57mL,3.45mmol)，降温至0℃，滴加3-氯丙酰氯(0.55mL,5.75mmol)，加毕，室温反应0.5h。TLC监测反应完毕后，减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯(10mL)和甲醇(0.5mL)打浆。 抽滤，滤饼用乙酸乙酯(1mL)洗涤，真空干燥得到黄色固体0.29g,收率70％。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.39(1H,s),10.70(1H,s),9.49(1H,s),7.66(1H,s),7.62(1H,d,J＝2.8Hz),7.46(1H,d,J＝2.0Hz),6.76(1H,d,J＝8.4Hz),6.71(1H,dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.9Hz), 3.88(2H,t,J＝6.3Hz),3.78(3H,s),2.85(2H,t,J＝6.3Hz),2.30(3H,s).
化合物A27的合成：将化合物IX-4(107mg,0.3mmol)溶于DMF(5mL)，向其中加入 吡咯烷(123μL,1.5mmol)，然后于50℃搅拌反应。TLC监测反应完毕后，将反应液倒入水 中，乙酸乙酯溶液(30mL×2)萃取，合并有机层，依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤，无水 硫酸钠干燥。抽滤，浓缩滤液，残留物加入乙酸乙酯(5mL)打浆纯化，抽滤，真空干燥得到 黄色固体102mg,收率86％。mp:254-256℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.43 (1H,s),10.68(1H,s),9.98(1H,s),7.63-7.68(2H,m),7.47(1H,s),6.74-6.80(1H,m),6.70(1H, dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.8Hz),3.78(3H,s),2.72(2H,t,J＝6.7Hz),2.52-2.56(4H,m),2.45-2.49(2H,m),2.28(3H,s),1.69-1.78(4H,m).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):169.8,169.6,155.3,132.9,126.9,125.4,125.1,124.5,119.0,118.0,116.6,113.0,110.3,104.5,56.1,53.7(2C), 52.0,35.1,23.6(2C),9.0.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C22H27N4O3 +,395.2078；found, 395.2073.
实施例28
化合物的长期稳定性实验
实验方法：将化合物于室温敞口放置90天以上，通过HPLC归一化法测定化合物的纯 度(表1)。
表1.实施例化合物的长期稳定性实验结果
结果显示：该系列化合物的化学稳定性很好，常温敞口放置90天后，经HPLC-UV和1H-NMR谱分析，各化合物的纯度未见明显降低，化学稳定性显著优于化合物10d。
实施例29
化合物A13在纯水及酸性水溶液中的稳定性实验
实验方法：将化合物A13溶于pH＝7的纯水及pH＝2的酸性水溶液中，采集不同时间点的样品，通过HPLC归一化法测定化合物的纯度(表2)。
表2.化合物A13在纯水及酸性水溶液中的稳定性实验结果
结果显示：化合物A13在pH7和pH2的水溶液中一周内纯度没有明显变化，表明化合物A13在水溶液和强酸性溶液中具有很好的稳定性。
实施例30
化合物对人源AML细胞株的增殖抑制活性
实验方法：人源急性髓系白血病MV-4-11、MOLM-13是FLT3突变细胞株。采用CCK-8方法测定化合物对MV-4-11的体外抗增殖活性：用培养基2倍梯度稀释受试化合物至终浓度的两倍，取200μL至2mL EP管中备用。取适量处于对数生长期的细胞重悬于培养基中， 等体积加入到含有受试化合物的培养基中，上下颠倒10次混匀，依次加入96孔板中，每孔 100μL。于37℃、5％CO2孵箱培养70h后，每孔加入10ul CCK-8，继续孵育2h。酶标仪 读取OD450吸光度值，重复三次实验。采用Graphpad Prism 5软件分析处理数据，求得IC50。
结果显示：大部分化合物对人源的MV-4-11和MOLM-13细胞具有较好的增殖抑制活性，并且都保持了较强的FLT3抑制活性(表3)。其中化合物A13、A18、A25、A27对 MV-4-11和MOLM-13两种AML细胞的增殖抑制活性均优于sunitinib。
表3.实施例化合物对人源AML细胞的增殖抑制活性及FLT3的体外抑制活性
实施例31
化合物A13对实体瘤细胞的体外增殖抑制活性
实验方法：HCT-116为结肠癌细胞系；MDA-MB-231为乳腺癌细胞系；HT-29为结肠癌细胞系；Hela为***细胞系；HepG2为肝癌细胞系。采用MTT方法测定化合物对实体 瘤细胞的体外抗增殖活性：胰酶消化处于对数生长期的细胞，计数，取适量细胞重悬于培养液中，每孔100μL加于96孔板中，过夜培养后，每孔加入100μL 2倍梯度稀释的受试化合 物或对照的培养基，于37℃、5％CO2孵箱培养44h后，每孔加入20μL MTT，继续37℃ 孵育4h，酶标仪读取OD490吸光度值，重复三次实验。采用Graphpad Prism 5软件分析处 理数据，求得IC50值。
表4.化合物A13对实体瘤肿瘤细胞的体外增殖抑制活性
结果显示：化合物A13对肿瘤细胞HCT-116、MDA-MB-231、HT-29、Hela、HepG2 都具有较好的增殖抑制活性(表4)，并且其增殖抑制活性都优于Sunitinib。
实施例32
化合物A13对部分酪氨酸激酶的体外抑制活性
实验方法：采用Mobility Shift Assay的方法测定化合物A13对部分酪氨酸激酶的体外 抑制活性：将化合物从1μM起始浓度，3倍稀释成9个浓度，然后用Echo550转移250nL至384孔板中，阴性对照孔和阳性对照孔中分别加入250nL的100％DMSO。在化合物孔和 阳性对照孔中分别加入10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加入10μL的激 酶buffer。1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育10分钟，加入15μL的25/15倍终浓 度的ATP和激酶底物的混合溶液。将384孔板于1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵 育30分钟，加入30μL终止检测液，停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀，用 Caliper EZ ReaderⅡ读取转化率。采用Graphpad Prism 5软件分析处理数据，求得IC50值。
结果显示：化合物A13对FLT3、CSF-1R、PDGFRα、PDGFRβ、VEGFR1、VEGFR2 等多种酪氨酸激酶都显示出一定的抑制活性，尤其是对FLT3及FLT3-ITD和FLT3-D835Y 突变体显示出较强的抑制活性(表5)。化合物A13对FLT3-ITD具有强效、选择性的抑制 活性，对其它受体酪氨酸激酶的选择性超过50倍，对c-Kit的选择性超过1000倍，可降低 Midostaurin、AC220等其它FLT3抑制剂因同步抑制FLT3和c-Kit所致骨髓抑制毒性。
表5.化合物A13对部分酪氨酸激酶的体外抑制活性
实施例33
化合物A13体内抑制MV-4-11裸鼠移植瘤生长的作用
实验方法：MV-4-11细胞体外培养扩增，取适量处于对数生长期的细胞重悬于无血清 IMDM培养基与Matrigel(1:1)混悬液中，无菌条件下制备成5×106/100μL细胞悬液，用注射器将100μL细胞悬液接种于雄性Balb/c裸小鼠前左肢腋窝皮下。待肿瘤体积生长至100-200mm3时，选取肿瘤大小适中的动物随机分组，每组5只。分别给予空白媒介(ddH2O)、sunitinib(5mg/kg/d)、A13低剂量(2.5mg/kg/d)、A13中剂量(5mg/kg/d)、A13高剂 量(10mg/kg/d)，每天灌胃一次，给药3周。给药期间，每天测量裸小鼠体重和瘤径。实 验结束后颈椎脱臼处死，取瘤称重。
肿瘤体积(tumor volume，TV)的计算公式为：TV＝1/2×a×b2，a表示肿瘤长径；b表示 肿瘤短径。
结果显示：在MV-4-11裸鼠移植瘤模型上，连续灌胃给药3周，化合物A13能够剂量依赖性地抑制肿瘤的生长，并且对小鼠体重没有影响。其中2.5mg/kg/d剂量下的抑瘤率达到55.68％，明显优于sunitinib在5mg/kg/d剂量下的抑瘤率(29.92％)，优于10d在10mg/kg/d 剂量下的抑瘤率(52.43％)【10d的体内药效学数据源自不同一批次试验，引自Eur.J.Med. Chem.2017,127,72-86.】，化合物A13在10mg/kg/d剂量下可使肿瘤接近完全消退，抑瘤 率达到93.44％(表6)。
表6.化合物A13及10d在MV4-11急性髓系白血病模型上的抑瘤效果
*,p<0.05；**,p<0.01；***,p<0.001(与溶剂对照比较)。
实施例34
化合物A24体内抑制MV-4-11裸鼠移植瘤生长的作用
实验方法:MV-4-11细胞体外培养以及移植瘤接种同实施例33，选取肿瘤大小适中的裸 小鼠随机分成5组，每组5只。分别给予空白媒介(ddH2O)、sunitinib(5mg/kg/d)、A24低剂量(2.5mg/kg/d)、A24中剂量(5mg/kg/d)、A24高剂量(10mg/kg/d)，每天灌胃 一次，给药2周。给药期间，测量裸小鼠体重和瘤径。实验结束后颈椎脱臼处死，取瘤称重。
表7.化合物A24在MV4-11急性髓系白血病模型上的抑瘤效果
*,p<0.05；**,p<0.01；***,p<0.001(与溶剂对照比较)。
结果显示：在MV-4-11裸鼠移植瘤模型上，连续灌胃给药2周，化合物A24能够剂量依赖性地抑制肿瘤的生长，并且对小鼠体重没有影响。其中5mg/kg/d剂量下的抑瘤率达到58.42％，10mg/kg/d剂量可使移植瘤完全消退，抑瘤率达到92.16％(表7)。
实施例35
化合物A13体内抑制MOLM-13裸鼠移植瘤生长的作用
实验方法:MOLM-13细胞体外培养扩增，取适量处于对数生长期的细胞重悬于无血清 1640培养基与Matrigel(1:1)混悬液中，无菌条件下制备成5×106/100μL细胞悬液，用注 射器将100μL细胞悬液接种于雄性Balb/c裸小鼠前左肢腋窝皮下。待肿瘤体积生长至100-200mm3时，选取肿瘤大小适中的动物随机分成6组。分别给予空白媒介(ddH2O)、 阳性药sunitinib(20mg/kg/d)、sunitinib(40mg/kg/d)、A13低剂量(10mg/kg/d)、A13 中剂量(20mg/kg/d)、A13高剂量(40mg/kg/d)，每天灌胃一次，给药周期16天。给药 期间，每天测量裸小鼠体重和瘤径。实验结束后颈椎脱臼处死，取瘤称重。
表8.化合物A13在MOLM-13急性髓系白血病模型上的抑瘤效果
*,p<0.05；**,p<0.01；***,p<0.001(与溶剂对照比较)。
结果显示：在MOLM-13裸鼠移植瘤模型上，连续灌胃给药16天，化合物A13能够剂量依赖性地抑制肿瘤的生长，并且对小鼠体重没有影响。其中10mg/kg/d剂量下的抑瘤率达到76.24％，20mg/kg/d剂量可使移植瘤接近完全消退，抑瘤率达到97.95％，明显优于sunitinib在20mg/kg/d剂量下的抑瘤率80.27％(表8)。
实施例36
化合物A13体内抑制HepG2裸鼠移植瘤生长的作用
实验方法：HepG2细胞体外培养扩增，取处于生长对数期的细胞，计数，取适量细胞重悬于无血清DMEM培养基与Matrigel(1:1)混悬液中，无菌条件下制备成1×106/100μL 细胞悬液，用注射器将100μL细胞悬液接种于雄性Balb/c裸小鼠前左肢腋窝皮下。待肿瘤 体积生长至100-200mm3时，选取肿瘤大小适中的动物随机分成5组。分别给予空白媒介(ddH2O)、sunitinib 40mg/kg、A13低剂量(20mg/kg/d)、A13中剂量(40mg/kg/d)、 A13高剂量(80mg/kg/d)，每天灌胃一次，给药周期2周。给药期间，每天测量裸小鼠体 重和瘤径。实验结束后颈椎脱臼处死，取瘤称重。
结果显示：在HepG2裸鼠移植瘤模型上，连续灌胃给药2周，化合物A13能够剂量依赖性地抑制肿瘤的生长，并且对小鼠体重没有影响。其中20mg/kg/d剂量下的抑瘤率达到54.94％，与sunitinib在40mg/kg/d剂量下的抑瘤率(55.11％)相当，80mg/kg/d剂量下的抑瘤率达到87.70％。
表9.化合物A13在HepG2肝癌模型上的抑瘤效果
*,p<0.05；**,p<0.01；***,p<0.001(与溶剂对照比较)。
实施例37
化合物A13在HT-29结肠癌裸鼠移植瘤上的体内药效
实验方法：HT-29细胞体外培养扩增，取处于生长对数期的细胞，计数，取适量细胞重 悬于无血清1640培养基与Matrigel(1:1)混悬液中，无菌条件下制备成1×106/100μL细胞 悬液，分别用注射器将100μL细胞悬液接种于雄性Balb/c裸小鼠前左肢腋窝皮下。定期观 察动物及移植瘤生长；定期观察动物及移植瘤生长；待肿瘤体积生长至100-200mm3时，选 取肿瘤大小适中的动物随机分成5组。分组、给药剂量、给药方式及实验结束动物解剖同实 施例36。
表10.化合物A13在HT-29结肠癌模型上的抑瘤效果
*,p<0.05；**,p<0.01；***,p<0.001(与溶剂对照比较)。
结果显示：在HT-29裸鼠移植瘤模型上，连续灌胃给药2周，化合物A13能够剂量依赖性地抑制肿瘤的生长，并且对小鼠体重没有影响。其中80mg/kg/d剂量下的抑瘤率达到78.22％。
Claims (9)
1.4-甲基吡咯取代的吲哚酮衍生物或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物，其特征在于，所述化合物的化学结构式如式(I)所示：
其中：
R1选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基、NHCOR3或NHSO2R3中的一种或几种；
R2选自烷基、杂环烷基、烷基取代的杂环烷基、烯基、芳基、杂芳基、CH2R4、(CH2)nNR5R6及NHR7R8中的一种或几种；
R3选自烷基或烯基；
R4选自杂环烷基或烷基取代的杂环烷基；
R5和R6分别选自氢、烷基、环烷基及杂环烷基一种或几种；
同时，R5和R6形成一个4-7元杂环烷基，其中4-7元杂环内含有一个或多个N、O、S原子，且4-7元杂环上被一个或多个烷基取代；
R7和R8分别选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基中的一种或几种；
同时，R7和R8形成一个4-7元杂环烷基，其中4-7元杂环内含有一个或多个N、O、S原子，且4-7元杂环上被一个或多个烷基取代；
n是1-6。
2.如根据权利要求1所述的4-甲基吡咯取代的吲哚酮衍生物或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物的制备方法：
第一步：化合物II在POCl3和DMF的作用下，通过Vilsmeier反应生成化合物III；具体的，在低温条件下，POCl3滴加入无水DMF中，室温搅拌0.5h之后，加入无水DMF溶解的化合物II，后加热到80℃反应0.5小时；反应完毕后用冰水浴淬灭反应，调节PH值至7左右，二氯甲烷萃取，盐水洗，干燥得到化合物III；
第二步：化合物III和IV在碱的作用下，经过羟醛缩合反应生成化合物IV；具体的，将化合物III和IV溶解于乙醇中，加入吡咯烷，加热至50℃反应2h；反应完毕后，抽滤，滤饼经乙醇洗涤，干燥的到化合物V；
第三步：化合物V在锌粉的作用下，经过硝基还原反应得到化合物VI；具体的，将化合物溶解于四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中，加入氯化铵的饱和溶液，加热至50℃，然后加入锌粉反应0.5h；反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，残留物用乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸钠溶液、食盐水洗涤，干燥；减压蒸馏除去溶剂，甲醇打浆纯化的到化合物VI；
第四步：化合物IV在缩合剂的作用下，与羧酸化合物反应；或先和酰氯反应后再与胺类化合物反应得到目标化合物I；具体的，将化合物V和羧酸化合物溶于DMF中，加入缩合剂PyBOP和DIPEA，室温反应12h；反应完毕后，将反应液加入水中，乙酸乙酯萃取，食盐水洗涤，干燥，柱层析纯化；最后经过HCl的乙酸乙酯溶液处理，脱除Boc保护基，得到目标化合物I；
或将化合物IV溶解于四氢呋喃中，加入DIPEA，然后降温至0℃，加入酰氯，室温反应0.5小时，后减压蒸馏除去溶剂，残留物用乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂溶解打浆纯化，得到酰化产物；再将该产物溶解于无水DMF中，加入胺类化合物，加热至50℃反应12h；反应完毕后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，食盐水洗涤，干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物用乙酸乙酯打浆纯化得到目标化合物I。
3.根据权利要求1所述的4-甲基吡咯取代的吲哚酮衍生物或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物，其特征在于，所述异构体选自对映异构体、非对映异构体、几何异构体或立体异构体中的一种或者几种。
4.根据权利要求1所述的4-甲基吡咯取代的吲哚酮衍生物或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物，其特征在于，所述的4-甲基吡咯取代的吲哚酮选自：
(S,Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐；
(R,Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐；
(R,Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐；
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐；
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐；
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺；
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺盐酸盐；
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺；
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(Z)-2-(二乙氨基)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)乙酰胺；
(Z)-2-(环戊氨基)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)乙酰胺；
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺；
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(哌啶-1-基)丙酰胺；
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；
(Z)-3-(二乙氨基)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)丙酰胺；
(Z)-3-(二甲氨基)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)丙酰胺；
(Z)-3-(乙氨基)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)丙酰胺；
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(丙氨基)丙酰胺；
(Z)-3-(叔丁氨基)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)丙酰胺；
(Z)-3-(环戊氨基)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)丙酰胺；
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-吗啉丙酰胺；
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺；
(Z)-N-(5-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(Z)-N-(5-((5-氯-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺
(Z)-N-(5-((5-溴-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺；
(Z)-N-(5-((5-甲氧基-2-氧化吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺。
5.一种药物组合物，包括如权利要求1-3中任一权利要求中所述的4-甲基吡咯取代的吲哚酮衍生物或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物。
6.如权利要求1-4中任一项所述的4-甲基吡咯取代的吲哚酮衍生物或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物在制备酪氨酸激酶抑制剂中的用途。
7.如权利要求1-6中任一项所述的4-甲基吡咯取代的吲哚酮衍生物或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物，或根据权利要求5所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与酪氨酸激酶表达异常引起的相关疾病的药物中的用途。
8.如权利要求1-7中任一项所述的4-甲基吡咯取代的吲哚酮衍生物或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物，或根据权利要求5所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防酪氨酸激酶表达异常引起的肿瘤或由酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞增殖和迁移的药物中的用途。
9.如权利要求1-8中任一项所述的4-甲基吡咯取代的吲哚酮衍生物或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物，或根据权利要求5所述的药物组合物在制备用于治疗急性髓系白血病的药物中的用途。
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