CN112300180A

CN112300180A - 一种irak4激酶抑制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN112300180A
Application number: CN202010720219.4A
Authority: CN
Inventors: 林星雨; 陆婷婷
Original assignee: Zhuhai Woo Biological Science And Technology Co ltd
Current assignee: Zhuhai Woo Biological Science And Technology Co ltd
Priority date: 2019-07-26
Filing date: 2020-07-24
Publication date: 2021-02-02
Anticipated expiration: 2040-07-24
Also published as: CN112300180B; AU2020320992B2; JP7371221B2; AU2020320992A1; EP4006028A4; US20220305009A1; EP4006028A1; JP2022542669A; WO2021018012A1

Abstract

本发明提供一种通式为Ⅰ的化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，所述的化合物为IRAK4激酶抑制剂，可用于与IRAK4相关的疾病的预防和/或治疗，如自身免疫性疾病、炎症性疾病、癌症、异种免疫性疾病、血栓栓塞、动脉粥样硬化、心肌梗死、代谢综合症。

Description

一种IRAK4激酶抑制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种IRAK4激酶抑制剂及其制备方法和用途。

背景技术

白细胞介素-1受体相关激酶-4(IRAK4)是细胞内一种丝/苏氨酸蛋白激酶，是IRAK家族的成员之一。IRAK4激酶主要由N端保守的死亡结构域(DD)、铰链区、C端的中央激酶结构域(KD)组成。DD区是IRAK4与接头蛋白髓系分化因子88(MyD88)相结合的区域，它在IRAK4发挥分子识别及激活下游信号通路中起重要的作用。KD区由12个亚区域构成，具有典型的丝/苏氨酸激酶结构域特征。IRAK4主要的功能是通过KD区将其底物磷酸化，进而激活下游信号分子。研究表明，IRAK4是Toll样受体(TLR)/白介素-1受体(IL-1R)介导的炎症信号转导通路下游的关键因子，在机体炎症反应中发挥重要的作用。

TLRs/IL-1R信号通路不仅是固有免疫***识别病原相关分子模式(PAMP)的主要途径，而且参与适应性免疫应答的调控。研究表明，TLRs和IL-1R与配体结合后通过其TIR结构域招募MyD88蛋白，随后MyD88分子通过其N端的DD区进一步将IRAK4招募到TLRs/IL-1R复合物中，并与IRAK1紧密接触，IRAK4通过KD区发生自身磷酸化，随即激活IRAK1，从而向下游传递信号至E3泛素连接酶TNF受体相关因子6(TRAF6)，活化丝氨酸/苏氨酸激酶TAK1，进而激活NF-κB及MAPK信号通路，引起多种炎症细胞因子和抗凋亡分子的释放。

IRAK4依赖性的TLR/IL-1R信号通路的过度激活已经被证明与以下疾病的发生发展相关：痛风、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、心肌梗死、***性红斑狼疮、多发性硬化症、代谢综合症、脓血症、炎症性肠病、哮喘、过敏和器官移植后的排斥反应。近年来，在多种血液肿瘤中发现MyD88蛋白编码区第265位亮氨酸突变为脯氨酸(L265P)，从而导致IRAK4介导的NF-κB信号通路的持续激活、放大，进而促进细胞恶性增殖。在弥漫性大B细胞淋巴瘤中，由于MyD88蛋白出现L265P突变，从而导致IRAK4的过度活化。MyD88L265P突变导致的IRAK4过度活化在慢性淋巴性白血病、华氏巨球蛋白血症中也得到确证，通过抑制IRAK4的活性能够降低细胞内IL-6、IL-10水平，从而抑制细胞的恶性增殖与分化。因此，IRAK4已成为炎症、免疫相关疾病和血液肿瘤治疗领域中的一个重要靶标。

专利文献CN101389630A公开了一种抑制蛋白激酶的化合物，所述抑制蛋白激酶的化合物结构通式为

该化合物可用于治疗膀胱癌、乳腺癌、颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌或甲状腺癌。

专利文献CN109311882A公开了一种蛋白激酶抑制剂的腺嘌呤衍生物，其结构通式为

所述化合物用于治疗蛋白激酶介导的相关疾病，如癌症、炎性疾病、心血管疾病、病毒引起的疾病、循环***疾病、纤维增生性疾病和疼痛致敏性疾病。

专利文献CN102892768A公开了一种被取代的吡咯并氨基嘧啶化合物，其结构通式为

所述化合物可用于治疗诸如癌症的细胞增殖性病症。

专利文献CN02811932.0公开了一种作为蛋白激酶抑制剂的吡咯并嘧啶，其结构式为

所述化合物可用于治疗炎性疾病及癌症。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种通式为Ⅰ的化合物及其制备方法，所述化合物为IRAK4激酶抑制剂；本发明的另一个目的是提供一种所述化合物的用途。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

本发明提供一种通式为Ⅰ的化合物：

A₁、A₃、A₄、A₅独立的选自C或N，A₂选自C、N、O或S，当A₂、A₃、A₄中任意一个为N，且所述N连接双键时，与其对应的R₇、R₆、R₅不存在。

优选的，A₁、A₂、A₃、A₄、A₅中至少有一个为N，例如有一个为N，有两个为N，有三个为N。

更优选的，A₁、A₂、A₃、A₅为C，A₄为N；或，

A₃、A₄、A₅为C，A₁、A₂为N；或，

A₂、A₃、A₅为C，A₁、A₄为N；或，

A₁、A₃、A₅为C，A₂、A₄为N；或，

A₁、A₂、A₅为C，A₃、A₄为N；或，

A₁、A₄、A₅为C，A₂、A₃为N；或，

A₁、A₃、A₄为C，A₂、A₅为N；或，

A₁、A₂、A₃为C，A₄、A₅为N；或，

A₃、A₅为C，A₁、A₂、A₄为N；或，

A₁、A₅为C，A₂、A₃、A₄为N；或，

A₁、A₃为C，A₂、A₄、A₅为N。

B₁、B₂、B₃独立的选自C或N，当B₂、B₃为N时，与其对应的R₁和R₂不存在。

优选的，B₁为N，B₂、B₃为C。

优选的，所述化合物结构式如下：

R₁、R₃、R₄独立的选自-H、-D、-OH、卤素、-CN、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、C_1-5直链/支链烷基、-N(C_0-10烷基)(C_0-10烷基)、-N(C_0-10烷基)CO(C_0-10烷基)、-N(C_0-10烷基)CON(C_0-10烷基)、-N(C_0-10烷基)SO₂(C_0-10烷基)、-OC_0-10烷基、-SC_0-10烷基、-SO(C_0-10烷基)、-SO₂(C_0-10烷基)、-SO₂N(C_0-10烷基)(C_0-10烷基)、-COO(C_0-10烷基)、-OCO(C_0-10烷基)、-CON(C_0-10烷基)(C_0-10烷基)、-CO(C_0-10烷基)、C_3-6环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-S杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基。

优选的，R₁选自-H、-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO₂、-CF₃、-NH₂、-O杂环烷基、-N杂环烷基。

R₃选自-H、-D、-CN、-CF₃、C_1-5直链/支链烷基、C_3-6环烷基、-O杂环烷基。

R₄选自-H、-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO₂、-CF₃、-NH₂、-O杂环烷基、-N杂环烷基。

在本发明的优选实施方式中，R₁、R₃、R₄独立的选自-H。

优选的，所述化合物结构式如下：

R₂选自-H、-D、卤素、-CN、-CF₃、C_1-5直链/支链烷基、-N(C_0-10烷基)(C_0-10烷基)、-OC_0-10烷基、C_3-8环烷基、杂环烷基、苯基、杂环芳基、C_4-8桥环烃基、C_5-10螺环烃基、C_7-10稠环烃基，所述基团中的H可被以下一个或两个以上基团取代：-OH、-NH₂、卤素、-CN、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、＝O、-N烷基、-O烷基、-S烷基、-SO-烷基、-SO₂-烷基、-COO-烷基、-CON烷基、-CO-烷基、-OCO-烷基、-N-烷基-CON-烷基、-N烷基-CO-烷基、-N烷基-SO₂-烷基、取代或非取代芳基、取代或非取代环烷基。

优选的，R₂选自C_1-5直链/支链烷基、

所述C原子上的H可被以下基团取代：-OH、-NH₂、卤素、-CN、-NO₂；

其中，n为0-5之间的整数，如0、1、2、3、4、5，当n为0时，表示-CH₂-不存在；优选的，n为0、1、2；

X选自C、N、O或S，优选的，X选自C或O；

R选自-H、-OH、＝O、-CN、卤素、-CF₃、-CON(C_0-5烷基)(C_0-5烷基)、C_1-5直链/支链烷基、C_1-5不饱和烷基、-OC_0-5烷基、-NHC_0-5烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂环芳香基；

优选的，R选自-H、-OH、-CONH₂、-CN、-F、-CF₃、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH＝CHCH₃、-NHCH₃、

在本发明的优选实施方式中，R₂选自

R₅选自-H、-D、卤素、-CN、-CF₃、C_1-5直链/支链烷基、-N(C_0-10烷基)(C_0-10烷基)、-OC_0-10烷基、C_3-8环烷基、杂环烷基、苯基、杂环芳基、C_4-8桥环烃基、C_5-10螺环烃基、C_7-10稠环烃基，所述基团中的H可被以下一个或两个以上基团取代：-OH、-NH₂、卤素、-CN、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、＝O、-N烷基、-O烷基、-S烷基、-SO-烷基、-SO₂-烷基、-COO-烷基、-CON烷基、-CO-烷基、-OCO-烷基、-N-烷基-CON-烷基、-N烷基-CO-烷基、-N烷基-SO₂-烷基、取代或非取代芳基、取代或非取代环烷基。

优选的，R₅选自C_1-5直链/支链烷基、

X选自C、N、O或S，优选的，X选自C或O；

R选自-H、-OH、＝O、-CN、卤素、-CF₃、C_1-5直链/支链烷基、C_1-5不饱和烷基、-OC_0-5烷基、-NHC_0-5烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂环芳香基；

优选的，R选自-H、-OH、-CN、-F、-CF₃、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH＝CHCH₃、-NHCH₃、

在本发明的优选实施方式中，R₅选自-H、-CH₃、

R₆选自-H、-D、卤素、-CN、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CH₂CF₃、C_1-5直链/支链烷基、-N(C_0-10烷基)(C_0-10烷基)、-OC_0-10烷基、C_3-8环烷基、杂环烷基、苯基、杂环芳基、C_4-8桥环烃基、C_5-10螺环烃基、C_7-10稠环烃基，所述基团中的H可被以下一个或两个以上基团取代：-OH、-NH₂、卤素、-CN、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、＝O、-N烷基、-O烷基、-S烷基、-SO-烷基、-SO₂-烷基、-COO-烷基、-CON烷基、-CO-烷基、-OCO-烷基、-N-烷基-CON-烷基、-N烷基-CO-烷基、-N烷基-SO₂-烷基、取代或非取代芳基、取代或非取代环烷基。

优选的，R₆选自-H、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CH₂CF₃、-CN、C_1-5直链/支链烷基、

所述C原子上的H可被以下基团取代：-OH、-NH₂、-CF₃、卤素、-CN、-NO₂；

其中，m为0-5之间的整数，如0、1、2、3、4、5，当m为0时，表示-CH₂-不存在；优选的，m为0、1、2；

Y选自C、N、O或S，优选的，Y选自C、N或O；

Z选自C或N；

R_b选自-H、-OH、-CN、卤素、-CF₃、C_1-5直链/支链烷基；

Ra选自-H、-D、-OH、-CN、卤素、-NH₂、-N(C_0-5烷基)(C_0-5烷基)、C_1-5直链/支链烷基、环烷基、杂环烷基、

，其中，m为0、1、2，Y选自C、N或O；

Rc选自-H、-OH、-CN、卤素、-CF₃、C_1-5直链/支链烷基、C_1-5不饱和烷基、-OC_0-5烷基、-NHC_0-5烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂环芳香基，所述C原子上的H可被以下基团取代：-OH、-NH₂、卤素、-CN、-NO₂；

优选的，Rc选自-H、-OH、-CH₃、-CH₂CH₃、

优选的，Ra选自-H、-D、-OH、卤素、-CH₃、-CH₂CH₃、-NH₂、

，其中，X选自C、N、O或S。

Rd选自-H、-D、卤素、C_1-5直链/支链烷基、C_3-8环烷基、杂环烷基、苯基、杂环芳基、C_4-8桥环烃基、C_5-10螺环烃基、C_7-10稠环烃基，所述基团中的H可被以下一个或两个以上基团取代：-OH、-NH₂、卤素、-CN、-CF₃、-OCF₃、-N烷基、-O烷基、-S烷基、-SO-烷基、-SO₂-烷基、-COO-烷基、-CON烷基、-CO-烷基、-N烷基-CO-烷基、-N烷基-SO₂-烷基、取代或非取代芳基、取代或非取代环烷基。

在本发明的优选实施方式中，所述Ra选自-H、-D、-OH、卤素、-CH₃、-CH₂CH₃、-NH₂、

在本发明的优选实施方式中，R₆选自-H、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CH₂CF₃、-CN、

R₇选自-H、-D、-OH、卤素、-CN、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、＝O、C_1-5直链/支链烷基、-N(C_0-10烷基)(C_0-10烷基)、-N(C_0-10烷基)CO(C_0-10烷基)、-N(C_0-10烷基)CON(C_0-10烷基)、-N(C_0-10烷基)SO₂(C_0-10烷基)、-OC_0-10烷基、-SC_0-10烷基、-SO(C_0-10烷基)、-SO₂(C_0-10烷基)、-SO₂N(C_0-10烷基)(C_0-10烷基)、-COO(C_0-10烷基)、-OCO(C_0-10烷基)、-CON(C_0-10烷基)(C_0-10烷基)、-CO(C_0-10烷基)、C_3-6环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-S杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基。

优选的，R₇选自-H、-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO₂、-CF₃、-NH₂、C_1-5直链/支链烷基、C_3-6环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基。

在本发明的优选实施方式中，R₇选自-H。

本发明所述的通式为Ⅰ的化合物还包括其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物。

在本发明具体实施方式中，所述的通式为Ⅰ的化合物具有如下结构：

在本发明具体实施方式中，还提供如下的具体化合物：

本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，还包括药剂学上可接受的辅料，所述辅料选自：载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂。优选地，所述药物组合物包含治疗有效量的通式Ⅰ的化合物。在某些实施方案中，所述药物组合物可单独使用，或与其他制剂联合使用。

所述药物组合物适于胃肠给药或非胃肠给药，如通过静脉内、肌内、皮内和皮下途径给药，因此，优选的，所述药物组合物还包括抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂，和使制剂与受试者血液等渗的溶质，以及含水和非水的无菌悬浮剂，其可包含助悬剂，增溶剂，增稠剂，稳定剂和防腐剂。

本发明的化合物可以配制为以下形式的药物制剂：针剂、糖浆剂、酏剂、悬浮剂、粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊、锭剂、霜剂、膏剂、洗液剂、凝胶剂、乳剂等。

在制备针剂时，可以使用本领域内任何常用的载体，例如：水、乙醇、丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、聚乙氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可以加入常用的溶解剂和缓冲剂等。

所述药物制剂优选为单位剂型。在这种形式中，该制剂被再分成包含适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是胶囊，片剂或者任意剂型；另外，单位剂型也可以是包装好的制剂，诸如包装在小瓶或者安瓿中的片剂、胶囊和粉剂等。

所述单位剂量制剂中活性组分的量可从0.1毫克到1000毫克之间改变或调整，根据活性组分的具体应用和效力而定。如果需要，组合物还可包含其它适合的治疗剂。

本发明提供一种通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物在制备治疗与白细胞介素-1受体相关激酶-4(IRAK4)相关的疾病的药物中的应用。

所述的与IRAK4相关的疾病选自：自身免疫性疾病、炎症性疾病、癌症、异种免疫性疾病、血栓栓塞、动脉粥样硬化、心肌梗死、代谢综合症。

所述自身免疫性疾病包括但不限于：器官特异性自身免疫病、***性红斑狼疮、类风湿关节炎、***性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性***病、自身免疫性溶血性贫血、甲状腺自身免疫病、溃疡性结肠炎中的一种或多种。

所述炎症性疾病包括但不限于：骨关节炎、痛风、慢性阻塞性肺疾病、周期性发热、皮疹、***肿大、脓血症、炎症性肠病、哮喘、过敏中的一种或多种。

所述的癌症包括但不限于：B细胞性慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、急性髓性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、母细胞瘤，髓母细胞瘤，视网膜母细胞瘤，肉瘤，脂肪肉瘤，滑膜细胞肉瘤，神经内分泌肿瘤，类癌肿瘤，胃泌素瘤，胰岛细胞癌，间皮瘤，神经鞘瘤，听神经瘤，脑膜瘤，腺癌，黑素瘤，白血病或淋巴样恶性肿瘤，鳞状细胞癌，上皮鳞状细胞癌，肺癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，腺癌肺癌，肺鳞癌，腹膜癌，肝细胞癌，胃癌，肠癌，胰腺癌，成胶质细胞瘤，子***，卵巢癌，肝癌，膀胱癌，肝癌，乳腺癌，转移性乳腺癌，结肠癌，直肠癌，结肠直肠癌，子宫癌，唾液腺癌，肾癌，***癌，外阴癌，甲状腺癌，肝癌，***癌，***癌，梅克尔细胞癌，食管癌，胆道肿瘤，头颈部癌和血液恶性肿瘤中的一种或多种。

所述异种免疫性疾病为器官移植后的排斥反应。

优选的，所述通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物可单独使用，或与其它种类的药物制剂和/或治疗方法联合使用。

所述其它种类的药物制剂和/或治疗方法包括但不限于：免疫抑制剂、靶向抗肿瘤药物、糖皮质激素、非甾体抗炎药、抗肿瘤疫苗、TLRs(Toll样受体)激动剂和抑制剂、过继性细胞免疫治疗或放射治疗。

优选的，所述其他种类的药物制剂和/或治疗方法选自：TLRs激动剂和抑制剂。

所述的免疫抑制剂包括但不限于：6-巯基嘌呤、环孢素、他克莫司、抗淋巴细胞球蛋白、抗Tac单抗。

所述的糖皮质激素包括但不限于：氢化可的松、***、倍他米松、强的松。

所述的非甾体抗炎药包括但不限于：阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸、罗非昔布。

所述的靶向抗肿瘤药物包括但不限于：蛋白激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、异柠檬酸脱氢酶抑制剂、基于表观遗传学的抗肿瘤药物或细胞周期信号通路抑制剂。

所述的蛋白激酶抑制剂包括但不限于：BTK抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂、JAK抑制剂。

TLRs激动剂包括但不限于：TLR3激动剂Poly-ICLC、TLR4激动剂MPLA、TLR7激动剂GS-9620、TLR8激动剂ssRNA40、TLR7激动剂TLR7-agonist-1、TLR8激动剂Motolimod、TLR9激动剂CPG7079或1018ISS。

TLRs抑制剂包括但不限于：TLR1/2抑制剂CU CPT 22、TLR4抑制剂白术内酯、TLR2抑制剂C29、TLR8抑制剂CU-CPT-9a、TLR7/8/9抑制剂CPG-52364。

本发明提供一种通式为Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物在预防和/或治疗自身免疫性疾病、炎症性疾病、癌症、异种免疫性疾病、血栓栓塞、动脉粥样硬化、心肌梗死、代谢综合症中的应用。

本发明提供一种通式为Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物在制备预防和/或治疗自身免疫性疾病、炎症性疾病、癌症、异种免疫性疾病、血栓栓塞、动脉粥样硬化、心肌梗死、代谢综合症药物中的应用。

本发明中所述的术语C_0-5烷基，C₀烷基是指H，因此，C_0-10烷基包括H、C₁烷基、C₂烷基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基。

本发明中所述的术语C_3-10环烷基，包括C₃环烷基、C₄环烷基、C₅环烷基、C₆环烷基、C₇环烷基、C₈环烷基、C₉环烷基、C₁₀环烷基。

本发明中所述的术语C_1-6直链烷基，包括甲基、乙基、C₃直链烷基、C₄直链烷基、C₅直链烷基、C₆直链烷基。

本发明所述的术语卤素，包括氟、氯、溴、碘。

本发明所述的术语杂环烷基是指含3-10个环原子，优选5-10个环原子的非芳香的饱和单环或多环环系，其中的一个或多个环原子不是碳原子，而是例如氮、氧或硫原子。优选的杂环烷基含有5-6个环原子。杂环烷基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子。代表性的单环杂环烷基包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。

本发明所述的术语杂环芳香基是指含5-14个环原子，优选5-10个环原子的芳香单环或多环环系，其中的一个或多个环原子不是碳原子，而是例如氮、氧或硫原子。优选的杂环芳香基含有5-6个环原子。代表性的杂环芳香基包括吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、***基、1,2,4-硫杂二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2,3-二氮杂萘基、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基等。

附图说明

图1化合物E-1的¹H-NMR图谱；

图2化合物E-1的手性高效液相色谱图谱；

图3化合物E-2的¹H-NMR图谱；

图4化合物E-2的手性高效液相色谱图谱。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的部分实施例，而不是全部。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1IRAK4激酶抑制剂的制备

合成路线如下：

步骤1:

在250ml的单口瓶中加入1(8.0g,40.62mmol)，二氯甲烷(80mL)，三乙胺(8.23g,81.23mmol)和TsCl(9.29g,48.74mmol)，室温下搅拌3小时，加入水，用乙酸乙酯萃取(100mLx 3)，饱和食盐水洗涤(50mL x 2)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得目标产物为黄色固体(8.0g,收率：56.1％)，LC-MS：352[M+H]⁺。

步骤2:

在100mL单颈圆底烧瓶中加入2(8.0g,22.79mmol)，氨基甲酸叔丁酯(3.20g,27.35mmol)，DIEA(5.88g,45.58mmol)和DMF(40.0mL)，在100℃下反应18h。加入水后用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL x 2)，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品为黄色固体(9.0g)，LC-MS:389[M+H]⁺。

步骤3:

在250ml的单口烧瓶中加入3(9.0g,23.19mmol)，乙腈(90mL)和NBS(4.95g,27.83mmol)，室温反应4小时。加入水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)，饱和食盐水洗涤(50mL x 2)，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱子(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)得黄色固体为目标产物(4.5g,收率：41.6％)，LC-MS：467[M+H]+。

步骤4:

在100ml单口瓶中加入4(4.5g,9.66mmol)，二氯甲烷(45.0mL)和TFA(9mL)，室温下反应2小时后，浓缩，加入丙酮，抽滤，固体干燥得目标产物为黄色固体(3.3g，收率：93.3％)，LC-MS：367[M+H]⁺。

步骤5:

在100mL单口瓶中加入6(5.0g,20.56mmol)，HATU(11.72g,30.85mmol)和四氢呋喃(50mL)，室温下反应2小时得到混合物1。在另一个250mL单口瓶中加入三甲基碘化亚砜(4.52g,20.56mmol)，叔丁醇钠(2.96g,30.85mmol)和四氢呋喃(30mL)，室温下反应3小时，得到混合物2。将混合物1缓慢加入到混合物2中，回流12小时。加入水，乙酸乙酯萃取(50mLx 3)，饱和食盐水洗涤(50mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(PE:EA＝6:1)得目标产物为白色固体(6.50g，粗品)，LC-MS：318[M+H]⁺。

步骤6:

在50ml的单口烧瓶中加入5(2.65g,7.25mmol)，7(2.76g,8.70mmol)，[Ir(COD)Cl]₂(122mg,0.181mmol)，1,10-菲罗啉(65mg,0.363mmol)，NaOTf(62mg,0.363mmol)和1，2-二氯乙烷(30.0mL)，氮气保护下80℃反应24小时。抽滤，滤液旋干，过柱子(二氯甲烷：乙酸乙酯＝8：1)得黄色固体为目标产物(382mg,收率：9.0％)，LC-MS：588[M+H]+。

步骤7:

在25ml的单口烧瓶中加入8(382mg,0.65mmol)，9(205mg,0.98mmol)，二氧六环(4mL)，水(1mL)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(26mg,0.03mmol)和碳酸钾(179mg,1.30mmol)，氮气保护下80℃反应18小时。加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL x3)，饱和食盐水洗涤(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱子(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色固体为目标产物(239mg,收率：62.2％)，LC-MS：592[M+H]+。

步骤8:

在25ml单口瓶中加入10(239mg,0.40mmol)，甲醇(1mL)，Pd(OH)₂(24mg)，氢气氛围下，室温下反应18小时。抽滤后，滤液旋干得粗品(160mg)，LC-MS：594[M+H]+。

步骤9:

在25ml单口瓶中加入11(120mg,0.202mmol)，二氯甲烷(5.0mL)和三氟乙酸(1mL)，室温反应2小时后，浓缩得粗品(150mg，粗品)，LC-MS：494[M+H]+。

步骤10:

在25ml单口瓶中加入12(99.5mg,0.202mmol)，多聚甲醛(60.6mg,2.02mmol)，二氯甲烷(5mL)，三乙胺(61.2mg,0.606mmol)，和三乙酰氧基硼氢化钠(128mg,0.606mmol)，室温反应16小时后，浓缩，过柱子(DCM:MeOH＝20:1)得白色固体(55mg，收率：52.3％)，LC-MS：522[M+H]+。

步骤11:

在25ml单口瓶中加入13(55mg,0.106mmol)，和四丁基氟化铵得四氢呋喃溶液(1M,2mL)，60℃反应12小时后，浓缩，制备得目标产物化合物A为白色固体5mg(12.9yield)。LC-MS：368[M+H]+。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.97(s,1H),8.50(s,1H),8.19(s,1H),8.00(s,1H),7.24(d,J＝2.7Hz,1H),3.98–3.94(m,2H),3.63(d,J＝11.3Hz,3H),2.77(d,J＝12.2Hz,2H),2.18(d,J＝11.8Hz,3H),2.03(d,J＝10.6Hz,3H),1.87(d,J＝12.7Hz,2H),1.76–1.57(m,6H),1.54–1.43(m,3H).

实施例2IRAK4激酶抑制剂的制备

合成路线如下：

步骤1:

步骤2:

步骤3:

步骤4:

步骤5:

在100mL单口瓶中加入14(5.0g,21.82mmol)，HATU(12.44g,32.73mmol)和四氢呋喃(50mL)，室温下反应2小时得到混合物1。在另一个250mL单口瓶中加入三甲基碘化亚砜(4.80g,21.82mmol)，叔丁醇钠(3.15g,32.73mmol)和四氢呋喃(30mL)，室温下反应3小时，得到混合物2。将混合物1缓慢加入到混合物2中，回流12小时。加入水，乙酸乙酯萃取(80mLx 3)，饱和食盐水洗涤(80mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(PE:EA＝10:1)得目标产物为白色固体(4.7g，收率：71.1％)，LC-MS：304[M+H]⁺。

步骤6:

在50ml的单口烧瓶中加入5(1.29g,3.52mmol)，15(1.6g,5.28mmol)，[Ir(COD)Cl]₂(59mg,0.088mmol)，1,10-菲罗啉(32mg,0.176mmol)，NaOTf(30mg,0.176mmol)和1，2-二氯乙烷(15mL)，氮气保护下80℃反应24小时。抽滤，滤液旋干，过柱子(二氯甲烷：乙酸乙酯＝10：1)得黄色固体为目标产物(300mg,收率：14.9％)，LC-MS：574[M+H]+。

步骤7:

在25ml的单口烧瓶中加入16(300mg,0.52mmol)，9(165mg,0.78mmol)，二氧六环(4mL)，水(1mL)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(21mg,0.03mmol)和碳酸钾(144mg,1.04mmol)，氮气保护下80℃反应18小时。加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL x3)，饱和食盐水洗涤(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱子(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得黄色固体为目标产物(187mg,收率：62.3％)，LC-MS：578[M+H]+。

步骤8:

在25ml单口瓶中加入17(187mg,0.32mmol)，甲醇(1mL)，Pd(OH)₂(20mg)，氢气氛围下，室温下反应18小时。抽滤后，滤液旋干得粗品(170mg)，LC-MS：580[M+H]+。

步骤9:

在25ml单口瓶中加入18(85mg,0.20mmol)，THF(1.0mL)和四丁基氟化铵(55mg,0.21mmol)，60℃反应12小时后，浓缩，加入二氯甲烷和食盐水，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备得目标产物19为白色固体(82mg,19.3％yield)，LC-MS：425.8[M+H]+。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.17(s,1H),8.66(s,1H),7.67(s,1H),7.05(d,J＝2.8Hz,1H),4.20–4.15(m,2H),3.70(dd,J＝11.7,9.9Hz,2H),3.33(s,2H),3.25(dd,J＝9.7,5.8Hz,1H),3.09–3.04(m,1H),2.94(s,2H),2.13(s,1H),2.01(s,1H),1.93(d,J＝4.3Hz,1H),1.90(d,J＝4.1Hz,1H),1.87(d,J＝3.0Hz,1H),1.70(d,J＝8.4Hz,3H),1.50(d,J＝4.5Hz,9H)。

步骤10:

在25ml单口瓶中加入19(80mg,0.19mmol)和氯化氢得1，4-二氧六环溶液(2.0mL)，室温反应2小时后，浓缩，制备得目标产物化合物B为白色固体(15mg，收率：24.3％)，LC-MS：326.2[M+H]+。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.96(s,1H),8.51(s,1H),8.00(s,1H),7.23(s,1H),3.96(dd,J＝11.1,3.3Hz,2H),3.67(d,J＝10.4Hz,2H),3.35(s,2H),3.06(d,J＝11.9Hz,2H),2.88(d,J＝11.5Hz,1H),2.63(d,J＝11.8Hz,2H),1.94(d,J＝12.1Hz,2H),1.87(d,J＝11.3Hz,2H),1.74–1.66(m,4H)。

实施例3IRAK4激酶抑制剂的制备

合成路线如下：

步骤1:

步骤2:

步骤3:

步骤4:

步骤5:

步骤6:

步骤7:

步骤8:

步骤9:

在25ml单口瓶中加入11(160mg,0.27mmol)，THF(1.0mL)和四丁基氟化铵(74mg,0.28mmol)，60度反应12小时后，浓缩，加入二氯甲烷和食盐水，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品(300mg，粗品)，LC-MS：440[M+H]+。

步骤10:

在25ml单口瓶中加入20(300mg,0.68mmol)和氯化氢的1，4-二氧六环溶液(3.0mL)，室温反应2小时后，浓缩，制备得目标产物化合物C为白色固体(45mg，收率：19.5％)，LC-MS：339.9[M+H]+。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.71(s,1H),8.23(s,1H),7.87(s,1H),7.55(s,1H),3.96(dd,J＝11.0,3.3Hz,2H),3.65(dd,J＝11.6,10.0Hz,2H),3.41(dd,J＝11.6,3.6Hz,1H),3.11(s,1H),2.95(d,J＝12.5Hz,1H),2.16–2.05(m,4H),1.86(d,J＝12.8Hz,2H),1.76–1.65(m,4H),1.50(dd,J＝23.2,10.9Hz,2H)。

实施例4IRAK4激酶抑制剂的制备

合成路线如下：

步骤1:

步骤2:

步骤3:

步骤4:

步骤5:

在250ml的单口烧瓶中加入三甲基碘化亚砜(23.22g,105.56mmol)，THF(150mL)和叔丁醇钠(10.65mmol,110.85mmol)，回流2小时后，冷却至室温，加入21(5.0g,35.19mmol)，室温下反应18小时。加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(200mL x 3)，饱和食盐水洗涤(100mL x2)，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶得白色固体为目标产物(6.0g,收率：84.4％)，LC-MS：203[M+H]+。

步骤6:

在25ml的单口烧瓶中加入5(483mg,1.32mmol)，22(400mg,1.98mmol)，[Ir(COD)Cl]₂(22mg,0.033mmol)，1,10-菲罗啉(12mg,0.066mmol)，NaOTf(11mg,0.066mmol)和1，2-二氯乙烷(5mL)，氮气保护下80℃反应24小时。抽滤，滤液旋干，过柱子(二氯甲烷：乙酸乙酯＝10：1)得黄色固体为目标产物(135mg,收率：21.7％)，LC-MS：473[M+H]+。

步骤7:

在25ml的单口烧瓶中加入23(135mg,0.29mmol)，9(90mg,0.43mmol)，二氧六环(4mL)，水(1mL)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(12mg，0.01mmol)和碳酸钾(80mg,0.58mmol)，氮气保护下80℃反应18小时。加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，饱和食盐水洗涤(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱子(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得黄色固体为目标产物(70mg,收率：50.7％)，LC-MS：477[M+H]+。

步骤8:

在25ml单口瓶中加入24(70mg,0.15mmol)，甲醇(1mL)，Pd(OH)₂(10mg)，氢气氛围下，室温下反应18小时。抽滤后，滤液旋干得黄色固体为目标产物(55mg,收率：76.7％)，LC-MS：479[M+H]+。

步骤9:

在25ml单口瓶中加入25(70mg,0.12mmol)，THF/MeOH(1.0mL)和碳酸铯(78mg,0.24mmol)，回流反应12小时后，浓缩，加入二氯甲烷和食盐水，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备得目标产物化合物D为白色固体(10mg,25.7％yield)，LC-MS：325.0[M+H]+。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.96(s,1H),8.50(s,1H),7.98(s,1H),7.23(d,J＝2.8Hz,1H),3.95(dd,J＝11.1,3.3Hz,2H),3.65(t,J＝10.9Hz,2H),3.37(ddd,J＝11.7,8.2,3.5Hz,2H),2.81(ddd,J＝11.6,8.1,3.5Hz,1H),2.04(d,J＝11.5Hz,2H),1.89–1.79(m,4H),1.73–1.68(m,2H),1.61–1.53(m,2H),1.40(dt,J＝12.5,4.7Hz,2H),1.28(dt,J＝12.3,3.2Hz,1H)。

实施例5IRAK4激酶抑制剂的制备

合成路线如下：

步骤1:

步骤2:

步骤3:

步骤4:

步骤5:

在100mL单口瓶中加入26(1.00g,4.12mmol)，HATU(4.70g,12.4mmol)和四氢呋喃(10mL)，室温下反应2小时得到混合物1。在另一个250mL单口瓶中加入三甲基碘化亚砜(1.82g,8.24mmol)，叔丁醇钠(791mg,8.24mmol)和四氢呋喃(10mL)，室温下反应3小时，得到混合物2。将混合物1缓慢加入到混合物2中，回流12小时。加入水，乙酸乙酯萃取(50mL x3)，饱和食盐水洗涤(50mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，得目标产物为白色固体(1.05g,粗品)，LC-MS：318[M+H]⁺。

步骤6:

在50ml的单口烧瓶中加入27(1.00g,3.15mmol)，5(578mg,1.58mmol)，[Ir(COD)Cl]₂(50.4mg,0.075mmol)，1,10-菲罗啉(42.6mg,0.237mmol)，NaOTf(455mg,4.74mmol)和1，2-二氯乙烷(25mL)，氮气保护下80℃反应24小时。抽滤，滤液旋干，过柱子(二氯甲烷：乙酸乙酯＝10：1)得黄色固体为目标产物(120mg,收率：12.9％)，LC-MS：588[M+H]+。

步骤7:

在25ml的单口烧瓶中加入28(120mg,0.204mmol)，9(51.5mg,0.245mmol)，二氧六环(5mL)，水(1mL)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(4.45mg,0.00612mmol)和碳酸钾(84.5mg,0.612mmol)，氮气保护下80℃反应18小时。加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mLx 3)，饱和食盐水洗涤(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱子(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得黄色固体为目标产物(90mg,收率：74.5％)，LC-MS：592[M+H]+。

步骤8:

在25ml单口瓶中加入29(90.0mg,0.152mmol)，甲醇(5mL)，Pd(OH)₂(20mg)，氢气氛围下，室温下反应18小时。抽滤后，滤液旋干得粗品(57mg)，LC-MS：594[M+H]+。

步骤9:

在25ml单口瓶中加入30(57mg,0.0961mmol)，和四丁基氟化铵得四氢呋喃溶液(1M,4mL)，60度反应12小时后，浓缩，加入二氯甲烷和食盐水，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品(100mg,粗品)，LC-MS：440[M+H]+。

步骤10:

在25ml单口瓶中加入31(100mg,0.228mmol)和氯化氢得1，4-二氧六环溶液(5.0mL)，室温反应2小时后，浓缩，制备，得目标产物化合物E为白色固体，手性HPLC拆分得目标产物E-1和E-2，其中，色谱柱为DAICEL CHRAL IC(250mm×30mm,10um)，运行时间20min，流动相为20％EtOH/80％正己烷(含0.2％DEA)，流速为18mL/min，手性HPLC图谱见附图2和4，¹H NMR图谱见图1和3，产物E-1和E-2收率分别是3mg，收率：7.77％；5mg,收率：12.9％。

化合物E-1：LC-MS：340[M+H]+，¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.50(s,1H),7.99(s,1H),7.25(s,1H),4.12(d,J＝3.7Hz,1H),4.09(d,J＝3.2Hz,1H),3.77(dd,J＝11.7,10.0Hz,2H),3.45–3.41(m,1H),3.14(s,1H),3.02–2.93(m,2H),2.20(t,J＝14.5Hz,3H),2.02(d,J＝13.2Hz,2H),1.86(ddd,J＝16.8,11.7,3.8Hz,4H),1.56(d,J＝12.2Hz,1H),1.32(s,1H),1.27(d,J＝6.3Hz,3H).

化合物E-2：LC-MS：340[M+H]+，¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.52(s,1H),8.05(s,1H),7.25(s,1H),4.12(d,J＝3.6Hz,1H),4.09(d,J＝3.4Hz,1H),3.77(dd,J＝11.7,10.0Hz,2H),3.46(ddd,J＝11.5,9.3,5.0Hz,2H),3.18–3.11(m,2H),2.38(dd,J＝9.7,4.9Hz,1H),2.29–2.12(m,3H),2.06–1.98(m,3H),1.95–1.82(m,4H),1.31(d,J＝6.5Hz,3H).

实施例6IRAK4激酶抑制剂的制备

合成路线如下：

步骤1:

在500mL的单口瓶中,将1(8.95g,57.0mmol)溶于DMF(70mL),加入(Boc)2O(24.8g,114mmol),TEA(17.4g,171mmol),和DMAP(10.4g,85.5mmol),90℃下反应18小时。抽滤，浓缩，过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝60：1)得黄色油状物为目标产物(6.2g,收率：44％)。LC-MS:258[M+H]+

步骤2:

在500mL三口瓶中，将LiAlH4(2.6g,68.6mmol)溶于THF(40mL)并降温至-5℃，将2(5.89g,22.8mmol)溶于THF(20mL),缓慢滴加入体系中，0℃下反应1小时。加入冰水淬灭，15％NaOH水溶液洗涤，再加入冰水洗涤，抽滤，浓缩，乙酸乙酯萃取(100mL×3),饱和食盐水洗涤(100mL×3),无水硫酸钠干燥,旋干得无色油状物为目标产物(3.3g,粗品)。LC-MS：230[M+H]+

步骤3:

在250mL的三口瓶中,将3(1.94g,8.47mmol)溶于DCM(40mL),冰浴降温至0℃,加入Dess-Martin(3.6g,8.47mmol),室温下反应1小时。抽滤,用饱和NaHCO₃水溶液淬灭，二氯甲烷萃取(80mL×3),饱和食盐水洗涤(80mL×2),无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物为目标产物(2.6g，粗品)。LC-MS：228[M+H]+

步骤4:

在100mL单口瓶中,加入5(432mg,1.55mmol),4(352mg,1.55mmol)和AcOH(279mg,4.66mmol),甲醇(10mL),室温反应16小时。浓缩,加入冰水淬灭,二氯甲烷萃取(50mL×4),饱和食盐水洗涤(50mL×2),无水硫酸钠干燥,旋干,得黄色油状物为目标产物(640mg，粗品)。LC-MS：486[M+H]+

步骤5:

在100mL单口瓶中加入6(640mg,1.319mmol),NBS(281.8mg,1.583mmol)和DMF(10mL),室温反应16小时。加入冰水淬灭,乙酸乙酯萃取(50mL×3),饱和食盐水洗涤(50mL×3),无水硫酸钠干燥,旋干,得黄色油状物为目标产物(979mg，粗品)。LC-MS：566[M+H]+

步骤6:

在100mL单口瓶中加入7(979mg,1.73mmol),8(546mg,2.6mmol),Pd₂(dppf)Cl_2.CH₂Cl₂(71mg,0.0866mmol),K₂CO₃(717g,5.2mmol)和dioxane(20mL)和H₂O(4mL),在氮气保护下,80℃反应16小时。旋干,通过通过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得黄色油状物为目标产物(466mg，收率：47.3％)。LC-MS：568[M+H]+

步骤7:

在100mL单口瓶中加入9(466mg,0.821mmol),Pd(OH)₂(210mg),和THF(10mL),在氢气氛围下,室温反应16小时。抽滤,滤液浓缩,得黄色油状物为目标产物(325mg，收率：69.5％)。LC-MS：570[M+H]+

步骤8:

在100mL单口瓶中加入10(325mg,0.571mmol),TFA(2.6mL),和DCM(8mL),室温反应16小时。浓缩得黄色油状物粗品(300mg),再加入NH₃H₂O(1mL)和dioxane(5mL),70℃反应16小时。浓缩，通过手性制备Chiral-HPLC(column:DAICEL CHRAL OD(250mm×30mm,10um)；Gradient Time:20min；Condition:0.2％DEA EtOH&Hexane；Flow Rate:18mL/min；75％ofB)得到两个目标产物均为白色固体(F1:50mg，收率：51.7％).LC-MS：340[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.26(s,1H),8.79(s,1H),7.93–7.92(m,1H),7.47(d,J＝2.1Hz,1H),3.97(dd,J＝11.0,3.3Hz,4H),3.60(s,1H),3.40(s,1H),3.15(s,1H),2.23(d,J＝11.4Hz,2H),2.11(d,J＝10.3Hz,2H),1.96(s,2H),1.81–1.72(m,6H),1.53(d,J＝9.9Hz,2H).

(F2:25mg，收率：25.9％).1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.32(s,1H),8.81(s,1H),7.87(s,1H),7.44(s,1H),3.98(d,J＝10.6Hz,4H),3.60(s,1H),3.39(s,1H),3.29(s,1H),2.34–2.25(m,4H),1.99(d,J＝3.9Hz,2H),1.97(s,2H),1.85(s,4H),1.78(s,2H).

实施例7IRAK4激酶抑制剂的制备

合成路线如下：

步骤1:

在500mL的三口瓶中,将1(12.30g,62.1mmol)溶于DMF(100mL),冰浴降温至0℃,加入NaH(2.98g,74.5mmol),室温搅拌1小时后加入TsCl(14.2g,74.5mmol),室温反应16h。加入冰水淬灭,滤得黄色固体为目标产物22.70g(粗品)。LC-MS:352[M+H]+

步骤2:

在500mL单颈圆底烧瓶中加入2(22.70g,64.6mmol),BocNH₂(11.3g,97.0mmol),Pd(OAc)₂(145mg,0.646mmol),xantphos(1.12g,1.94mmol),K₂CO₃(26.7g,194mmol)和Dioxane(150mL),氮气保护,95℃下反应18小时。加入冰水淬灭,乙酸乙酯萃取(200mL×3),饱和食盐水洗涤(200mL×3),无水硫酸钠干燥,旋干,过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得黄色固体为目标产物(12.8g,收率：51.2％)。LC-MS：389[M+H]+

步骤3:

在500mL的单口烧瓶中,将3(12.80g,32.9mmol)溶于DMF(100mL),0℃下加入NBS(7.04g,39.5mmol),室温反应1.5小时。加入冰水淬灭,滤得黄色固体为目标产物15.0g(粗品)。LC-MS：467[M+H]+

步骤4:

在500mL单口瓶中,将4(15.0g,32.1mmol)溶于二氯甲烷(130mL),0℃下滴加入三氟乙酸(26mL),室温反应16小时。加入冰水淬灭,用饱和Na2CO3溶液调节PH＝9,二氯甲烷萃取(150mL×3),饱和食盐水洗涤(150mL×2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得黄色固体为目标产物(9.5g,收率：80.5％)。LC-MS：367[M+H]+

步骤5:

在250mL单口瓶中加入5(5.00g,20.5mmol)，HATU(7.81g,20.5mmol),三乙胺(7.28g,71.9mmol)和THF(60mL),室温反应3小时生成活化酯。另取1000mL单口瓶加入三甲基碘化亚砜(13.5g,61.6mmol),叔丁醇钾(7.26g,64.7mmol),和THF(60mL),65℃反应3小时后冰浴降温至0℃,将活化酯滴加入体系中,室温反应16小时。加入冰水淬灭,室温搅拌5小时,浓缩,滤得白色固体为目标产物6.50g(粗品)。LC-MS：318[M+H]+

步骤6:

在100mL单口瓶中加入6(2.76g,8.72mmol),int 2-1(800mg,2.18mmol),1,5-环辛二氯化铱二聚体(439mg,0.654mmol),邻菲罗啉(615mg,2.83mmol),三氟甲磺酸钠(697mg,4.05mmol),和二氯乙烷(20mL),MS-4A,在氮气保护下,80℃反应36小时。抽滤,滤液浓缩,通过TLC纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色固体为目标产物(630mg,收率：52.5％)。LC-MS：588[M+H]+

步骤7:

在100mL单口瓶中加入7(630mg,1.07mmol),8(338mg,1.60mmol),Pd₂(dppf)Cl_2.CH₂Cl₂(44mg,0.0536mmol),K₂CO₃(444mg,3.22mmol),dioxane(10mL)和H₂O(2mL)。氮气保护下，80℃反应16小时。加入冰水淬灭,二氯甲烷萃取(50mL×3),饱和食盐水洗涤(50mL×2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色固体为目标产物(289mg,收率：45.0％)。LC-MS：592[M+H]+

步骤8:

在100mL单口瓶中加入9(289mg,0.489mmol),Pd(OH)₂(115mg,0.0981mmol),和THF(10mL),在氢气氛围下,室温反应24小时。抽滤,滤液浓缩,通过TLC纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(200mg,收率：69.2％)。LC-MS：594[M+H]+

步骤9:

在100mL单口瓶中加入10(200mg,0.337mmol),TFA(1.5mL),和DCM(8mL),室温反应5小时。加入冰水淬灭,用饱和Na₂CO₃溶液调节PH＝9,二氯甲烷萃取(20mL×3),饱和食盐水洗涤(20mL×2),无水硫酸钠干燥,浓缩,通过TLC纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)得黄色油状物为目标产物(119mg,收率：71.6％)。LC-MS：494[M+H]+

步骤10:

在100mL单口瓶中加入11(82mg,0.165mmol),2,2’-二溴二***(58mg,0.248mmol),K₂CO₃(68.7mg,0.497mmol)和乙腈(5mL),60℃反应12小时。抽滤,滤液浓缩,通过TLC纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)得到黄色油状物为目标产物(36mg,收率：38.7％)。LC-MS：564[M+H]+

步骤11:

在100mL单口瓶中加入12(36mg,0.0638mmol),TBAF(1.0mL),70℃反应16小时。浓缩，通过高压液相制备得白色固体为目标产物(5.0mg,收率：19.2％)。LC-MS：410[M+H]+,1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.96(s,1H),8.50(s,1H),8.15(s,1H),8.00(s,1H),7.23(d,J＝2.9Hz,1H),3.98–3.93(m,3H),3.68(s,1H),3.64(d,J＝2.3Hz,3H),2.76(t,J＝3.4Hz,1H),2.68–2.60(m,5H),2.44(s,1H),2.14(d,J＝11.9Hz,2H),2.00(d,J＝11.1Hz,2H),1.87(d,J＝11.0Hz,2H),1.74–1.71(m,1H),1.67(d,J＝8.8Hz,1H),1.58(d,J＝10.6Hz,2H),1.43(d,J＝12.1Hz,1H),1.39(s,1H).

实施例8IRAK4激酶抑制剂的制备

合成路线如下：

步骤1:

在500mL的三口瓶中,将1(12.30g,62.1mmol)溶于DMF(100mL),冰浴降温至0℃,加入NaH(2.98g,74.5mmol),室温搅拌1小时后加入TsCl(14.2g,74.5mmol),室温反应16h。加入冰水淬灭,滤得黄色固体为目标产物22.70g(粗品)。LC-MS:352[M+H]⁺

步骤2:

步骤3:

步骤4:

在500mL单口瓶中,将4(15.0g,32.1mmol)溶于二氯甲烷(130mL),0℃下滴加入三氟乙酸(26mL),室温反应16小时。加入冰水淬灭,用饱和Na₂CO₃溶液调节PH＝9,二氯甲烷萃取(150mL×3),饱和食盐水洗涤(150mL×2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得黄色固体为目标产物(9.5g，收率：80.5％)。LC-MS：367[M+H]⁺

步骤5:

在100mL单口瓶中加入5(1.028g,4.22mmol)，HATU(1.60g,4.22mmol),三乙胺(1.50g,14.7mmol)和THF(20mL),室温反应3小时生成活化酯。另取500mL单口瓶加入三甲基碘化亚砜(2.78g,12.6mmol),叔丁醇钾(1.50g,13.3mmol),和THF(20mL),65℃反应3小时后冰浴降温至0℃,将活化酯滴加入体系中,室温反应16小时。加入冰水淬灭,室温搅拌5小时,抽滤，滤液浓缩并用二氯甲烷萃取(60mL×5),饱和食盐水洗涤(50mL×3),无水硫酸钠干燥,旋干,得黄色固体为目标产物(1.2g,收率：92.3％)。LC-MS：318[M+H]+

步骤6:

在100mL单口瓶中加入6(1.2g,5.44mmol),int 2-1(500mg,1.360mmol),1,5-环辛二氯化铱二聚体(274mg,0.408mmol),邻菲罗啉(384mg,1.77mmol),三氟甲磺酸钠(435mg,2.53mmol),和二氯乙烷(20mL),MS-4A,在氮气保护下,80℃反应36小时。抽滤,滤液浓缩,通过TLC纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(184mg,收率：8.3％)。LC-MS：588[M+H]+

步骤7:

在100mL单口瓶中加入7(184mg,0.312mmol),8(98.5mg,0.468mmol),Pd2(dppf)Cl2.CH2Cl2(12.8mg,0.0156mmol),K2CO3(129.4mg,0.937mmol),dioxane(10mL)和H2O(2mL)。氮气保护下，80℃反应16小时。加入冰水淬灭,二氯甲烷萃取(20mL×3),饱和食盐水洗涤(20mL×2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(64mg,收率：34.5％)。LC-MS：592[M+H]+

步骤8:

在100mL单口瓶中加入9(60mg,0.101mmol),Pd(OH)2(30mg,0.253mmol),和THF(10mL),在氢气氛围下,室温反应24小时。抽滤,滤液浓缩,通过TLC纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(55mg,收率：85.9％)。LC-MS：594[M+H]+

步骤9:

在100mL单口瓶中加入10(55mg,0.0927mmol),TBAF(2.0mL),70℃反应16小时。浓缩，得黄色油状物为目标产物(30mg,收率：75.0％)。LC-MS：440[M+H]+

步骤10:

在100mL单口瓶中加入11(30mg,0.0682mmol),TFA(1.0mL),和DCM(5mL),室温反应5小时。浓缩，通过Pre-HPLC制备得到目标产物为白色固体(2mg,收率：8.6％),LC-MS：340[M+H]+,1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.51(s,1H),8.04(s,1H),7.25(s,1H),4.10(d,J＝11.7Hz,2H),3.78(dd,J＝11.7,9.9Hz,2H),3.42(td,J＝8.0,4.2Hz,1H),3.22(dd,J＝14.0,10.6Hz,2H),2.84–2.78(m,1H),2.74–2.69(m,1H),2.47(d,J＝12.3Hz,1H),2.03(d,J＝11.3Hz,4H),1.95(dd,J＝9.0,5.9Hz,2H),1.89–1.86(m,1H),1.83(dd,J＝9.5,4.4Hz,1H),0.81(d,J＝6.6Hz,3H).

实施例9IRAK4激酶抑制剂的制备

合成路线如下：

步骤1:

步骤2:

步骤3:

步骤4:

步骤5:

在100mL单口瓶中加入5(3.00g,13.1mmol)，HATU(4.97g,13.1mmol),三乙胺(4.63g,45.8mmol)和THF(40mL),室温反应3小时生成活化酯。另取1000mL单口瓶加入三甲基碘化亚砜(8.64g,39.2mmol),叔丁醇钾(4.62g,41.2mmol),和THF(50mL),65℃反应3小时后冰浴降温至0℃,将活化酯滴加入体系中,室温反应16小时。加入冰水淬灭,室温搅拌5小时,抽滤，滤液浓缩并用二氯甲烷萃取(80mL×5),饱和食盐水洗涤(80mL×3),无水硫酸钠干燥,旋干,得白色固体为目标产物(3.10g,收率：79.4％)。LC-MS：304[M+H]⁺

步骤6:

在100mL单口瓶中加入6(2.64g,8.71mmol),int 2-1(800mg,2.17mmol),1,5-环辛二氯化铱二聚体(439mg,0.653mmol),邻菲罗啉(510mg,2.83mmol),三氟甲磺酸钠(374mg,2.17mmol),和二氯乙烷(20mL),MS-4A,在氮气保护下,80℃反应36小时。抽滤,滤液浓缩,通过TLC纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(210mg,收率：4.2％)。LC-MS：574[M+H]+

步骤7:

在100mL单口瓶中加入7(210mg,0.365mmol),8(115mg,0.548mmol),Pd₂(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(26.7mg,0.0365mmol),K₂CO₃(151mg,1.09mmol),dioxane(10mL)和H₂O(2mL)。氮气保护下，80℃反应16小时。加入冰水淬灭,乙酸乙酯萃取(20mL×3),饱和食盐水洗涤(20mL×2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(100mg,收率：47.3％)。LC-MS：578[M+H]+

步骤8:

在100mL单口瓶中加入9(100mg,0.173mmol),Pd(OH)₂(50mg,0.432mmol),和THF(10mL),在氢气氛围下,室温反应24小时。抽滤,滤液浓缩,通过TLC纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(95mg,收率：95％)。LC-MS：580[M+H]+

步骤9:

在100mL单口瓶中加入10(95mg,0.164mmol),TBAF(2.0mL),70℃反应16小时。浓缩，得黄色油状物为目标产物(50mg,收率：76.9％)。LC-MS：426[M+H]+

步骤10:

在100mL单口瓶中加入11(50mg,0.117mmol),TFA(1.0mL),和DCM(5mL),室温反应5小时。浓缩，通过Pre-HPLC得到目标产物为白色固体(5mg,收率：13.1％),LC-MS：326[M+H]+,¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.57(s,1H),8.16(s,1H),7.32(s,1H),4.10(dd,J＝11.2,3.4Hz,2H),3.77(dd,J＝11.6,10.4Hz,2H),3.69(d,J＝11.7Hz,1H),3.48(s,1H),3.47–3.40(m,2H),3.38(d,J＝11.6Hz,1H),3.15(dd,J＝16.5,7.4Hz,1H),2.31(d,J＝11.3Hz,1H),2.12(d,J＝13.7Hz,1H),2.05(d,J＝11.4Hz,1H),2.00(s,2H),1.93(s,1H),1.91–1.87(m,1H),1.83(dd,J＝12.5,3.9Hz,1H).

实施例10IRAK4激酶抑制剂的制备

合成路线如下：

步骤1:

步骤2:

步骤3:

步骤4:

步骤5:

在250mL单口瓶中加入5(5.00g,21.8mmol)，HATU(8.3g,21.8mmol),三乙胺(7.72g,76.3mmol)和THF(60mL),室温反应3小时生成活化酯。另取1000mL单口瓶加入三甲基碘化亚砜(14.4g,65.4mmol),叔丁醇钾(7.70g,68.7mmol),和THF(80mL),65℃反应3小时后冰浴降温至0℃,将活化酯滴加入体系中,室温反应16小时。加入冰水淬灭,室温搅拌5小时,浓缩,用二氯甲烷萃取(100mL×5),饱和食盐水洗涤(100mL×2),无水硫酸钠干燥,旋干,得黄色固体为目标产物(4.70g,收率:71.2％)。LC-MS：304[M+H]+

步骤6:

在100mL单口瓶中加入6(1.98g,6.55mmol),int 2-1(600mg,1.64mmol),1,5-环辛二氯化铱二聚体(330mg,0.491mmol),邻菲罗啉(462mg,2.13mmol),三氟甲磺酸钠(524mg,3.05mmol),和二氯乙烷(20mL),MS-4A,在氮气保护下,80℃反应36小时。抽滤,滤液浓缩,通过TLC纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(500mg,收率：13.5％)。LC-MS：574[M+H]+

步骤7:

在100mL单口瓶中加入7(500mg,0.870mmol),8(274,1.305mmol),Pd₂(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(35.8mg,0.0435mmol),K₂CO₃(360mg,2.61mmol),dioxane(10mL)和H₂O(2mL)。氮气保护下，80℃反应16小时。加入冰水淬灭,二氯甲烷萃取(50mL×3),饱和食盐水洗涤(50mL×2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色固体为目标产物(345mg,收率：68.7％)。LC-MS：578[M+H]+

步骤8:

在100mL单口瓶中加入9(345mg,0.597mmol),Pd(OH)₂(125mg,1.49mmol),和THF(10mL),在氢气氛围下,室温反应24小时。抽滤,滤液浓缩,通过TLC纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(183mg,收率：52.8％)。LC-MS：579[M+H]+

步骤9:

在100mL单口瓶中加入10(183mg,0.315mmol),TFA(1.0mL),和DCM(5mL),室温反应5小时。加入冰水淬灭,用饱和Na₂CO₃溶液调节PH＝9,二氯甲烷萃取(20mL×3),饱和食盐水洗涤(20mL×2),无水硫酸钠干燥,浓缩,通过TLC纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(64mg,收率：42.3％)。LC-MS：480[M+H]+

步骤10:

在100mL单口瓶中加入11(64mg,0.133mmol),(CH₂O)_n(40mg,1.33mmol),AcOH(24mg,0.400mmol),钛酸四异丙酯(113.8mg,0.400mmol)和甲醇(10mL),室温下搅拌1小时。然后加入氰基硼***(25mg,0.400mmol),室温下反应16小时。抽滤,滤液浓缩,通过TLC纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)得到黄色油状物为目标产物(50mg,收率：75.9％)。LC-MS：494[M+H]+

步骤11:

在100mL单口瓶中加入12(50mg,0.101mmol),TBAF(2.0mL),70℃反应16小时。浓缩，通过高压液相制备得白色固体为目标产物(5mg,收率：14.7％)。LC-MS：340[M+H]+,1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.23(s,1H),9.61(s,1H),8.62(s,1H),8.16(s,1H),7.38(d,J＝2.8Hz,1H),3.98–3.95(m,2H),3.41(dd,J＝11.6,8.1,3.6Hz,2H),3.19(d,J＝7.0Hz,1H),3.13(dd,J＝17.2,6.1Hz,3H),2.85(d,J＝3.6Hz,3H),2.35–2.18(m,3H),2.00(dd,J＝19.4,6.4Hz,2H),1.88(d,J＝12.6Hz,2H),1.72(dd,J＝12.6,3.8Hz,2H).

实施例11IRAK4激酶抑制剂的制备

合成路线如下：

步骤1:

步骤2:

步骤3:

步骤4:

步骤5:

在250mL单口瓶中加入5(50g,218.055mmol)，HATU(83.7g,220.235mmol),三乙胺(77.1g,763.192mmol)和THF(1400mL),室温反应3小时生成活化酯。另取1000mL单口瓶加入三甲基碘化亚砜(144g,654.165mmol),叔丁醇钾(75.8g,675.970mmol),和THF(600mL),65℃反应3小时后冰浴降温至0℃,将活化酯滴加入体系中,室温反应16小时。加入冰水淬灭,室温搅拌5小时,浓缩,用二氯甲烷萃取(500mL×5),饱和食盐水洗涤(200mL×2),无水硫酸钠干燥,旋干,得黄色固体为目标产物(58g,收率:72％)。LC-MS：304[M+H]+

步骤6:

在100mL单口瓶中加入6(13.22g,10.89mmol),int 2-1(4g,43.56mmol),1,5-环辛二氯化铱二聚体(2.19g,3.267mmol),邻菲罗啉(2.55mg,14.157mmol),三氟甲磺酸钠(3.49mg,20.2554mmol),和二氯乙烷(250mL),MS-4A,在氮气保护下,80℃反应36小时。抽滤,滤液浓缩,通过TLC纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(2.45g,收率：39％)。LC-MS：574[M+H]+

步骤7:

在100mL单口瓶中加入7(2.45g,04.2683mmol),8(1.34g,6.40245mmol),Pd₂(dppf)Cl_2.CH₂Cl₂(175.8mg,0.213415mmol),K₂CO₃(1.77g,12.8049mmol),dioxane(20mL)和H₂O(4mL)。氮气保护下，80℃反应16小时。加入冰水淬灭,二氯甲烷萃取(50mL×3),饱和食盐水洗涤(50mL×2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色固体为目标产物(1.2g,收率：48.8％)。LC-MS：578[M+H]+

步骤8:

在100mL单口瓶中加入9(1.2g,2.08mmol),Pd(OH)₂(250mg,2.98mmol),和THF(15mL),在氢气氛围下,室温反应24小时。抽滤,滤液浓缩,通过TLC纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(780mg,收率：64.8％)。LC-MS：580[M+H]+

步骤9:

在100mL单口瓶中加入10(780mg,1.345mmol),TFA(1.0mL),和DCM(5mL),室温反应5小时。加入冰水淬灭,用饱和Na₂CO₃溶液调节PH＝9,二氯甲烷萃取(20mL×3),饱和食盐水洗涤(20mL×2),无水硫酸钠干燥,浓缩,通过TLC纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(540mg,收率：83.7％)。LC-MS：480[M+H]+

步骤10:

在100mL单口瓶中加入11(150mg,0.3125mmol),(CH₃CHO)_n(413mg,3.125mmol),AcOH(56.3mg,0.9375mmol),钛酸四异丙酯(266.5mg,0.9375mmol)和甲醇(10mL),室温下搅拌1小时。然后加入氰基硼***(58.9mg,0.9375mmol),室温下反应16小时。抽滤,滤液浓缩,通过TLC纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)得到黄色油状物为目标产物(71mg,收率：44.7％)。LC-MS：508[M+H]+

步骤11:

在100mL单口瓶中加入12(71mg,0.14mmol),TBAF(2.0mL),70℃反应16小时。浓缩，通过高压液相制备得白色固体为目标产物(15mg,收率：30.6％)。LC-MS：354[M+H]+,¹H NMR(400MHz,DMSO)δ12.19(s,1H),8.61(s,1H),8.14(s,1H),7.37(d,J＝2.6Hz,1H),3.65(t,J＝10.8Hz,4H),3.39(d,J＝11.8Hz,2H),3.17(dd,J＝12.3,7.0Hz,4H),2.70–2.66(m,1H),2.34(s,1H),2.00(d,J＝11.0Hz,2H),1.88(d,J＝13.2Hz,3H),1.73(ddd,J＝16.1,12.4,4.2Hz,3H),1.28(t,J＝7.3Hz,3H).

实施例12IRAK4激酶抑制剂的制备

合成路线如下：

步骤1:

步骤2:

步骤3:

步骤4:

步骤5:

步骤6:

步骤7:

步骤8:

步骤9:

步骤10:

零度下，在100mL单口瓶中加入11(200mg,0.4167mmol),三乙胺(126mg,1.2501mmol)和无水二氯甲烷(10mL),然后缓慢滴加乙酰氯乙酰氯(49.1mg,0.62505mmol),搅拌30分钟。水淬灭，二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机层浓缩,通过TLC纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)得到黄色油状物为目标产物(100mg,收率：46.0％)。LC-MS：522[M+H]+

步骤11:

在100mL单口瓶中加入12(100mg,0.1912mmol),TBAF(2.0mL),70℃反应16小时。浓缩，通过高压液相制备得白色固体为目标产物(20mg,收率：28.4％)。LC-MS：368[M+H]+,¹HNMR(400MHz,DMSO)δ12.60(s,1H),8.76(s,1H),8.32(s,1H),7.63(d,J＝2.3Hz,1H),4.02–3.94(m,4H),3.67(dd,J＝11.6,10.0Hz,2H),3.49–3.43(m,1H),3.23(dd,J＝15.9,7.6Hz,2H),2.75–2.68(m,1H),2.13–2.00(m,5H),1.88(d,J＝12.8Hz,2H),1.83–1.64(m,4H).

实施例13IRAK4激酶抑制剂的制备

合成路线如下：

步骤1:

步骤2:

步骤3:

步骤4:

步骤5:

步骤6:

步骤7:

在100mL单口瓶中加入7(2.45g,04.2683mmol),8(1.34g,6.40245mmol),Pd₂(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(175.8mg,0.213415mmol),K₂CO₃(1.77g,12.8049mmol),dioxane(20mL)和H₂O(4mL)。氮气保护下，80℃反应16小时。加入冰水淬灭,二氯甲烷萃取(50mL×3),饱和食盐水洗涤(50mL×2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色固体为目标产物(1.2g,收率：48.8％)。LC-MS：578[M+H]+

步骤8:

步骤9:

步骤10:

在100mL单口瓶中加入11(150mg,0.3125mmol),氧杂环丁烷-3-酮(45mg，0.625mmol)三乙酰氧基硼氢化钠(199mg,0.9375mmol)二氯甲烷(5mL),室温下搅拌3小时。浓缩,TLC纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)得到黄色油状物为目标产物(138mg,收率：82.4％)。LC-MS：536[M+H]+

步骤11:

在100mL单口瓶中加入12(138mg,0.14mmol),TBAF(3.0mL),70℃反应16小时。浓缩，通过高压液相制备得白色固体为目标产物(28mg,收率：28.6％)。LC-MS：382[M+H]+,¹HNMR(400MHz,DMSO)δ12.35(s,1H),8.68(s,1H),8.21(s,1H),7.48(s,1H),4.80(d,J＝6.6Hz,4H),3.97(d,J＝8.2Hz,2H),3.65(t,J＝11.0Hz,2H),3.56(d,J＝11.5Hz,2H),3.48–3.37(m,2H),3.24(t,J＝12.0Hz,1H),3.04(s,2H),2.35(dd,J＝11.4,9.4Hz,2H),2.03(dd,J＝24.1,11.9Hz,2H),1.88(d,J＝12.8Hz,2H),1.78–1.70(m,2H).

实施例14IRAK4激酶抑制剂的制备

合成路线如下：

步骤1:

步骤2:

步骤3:

步骤4:

步骤5:

在250mL单口瓶中加入5(5.00g,23.2mmol)，HATU(8.8g,23.2mmol),三乙胺(8.82g,81.3mmol)和THF(30mL),室温反应3小时生成活化酯。另取1000mL单口瓶加入三甲基碘化亚砜(15.3g,69.6mmol),叔丁醇钾(8.20g,73.0mmol),和THF(60mL),65℃反应3小时后冰浴降温至0℃,将活化酯滴加入体系中,室温反应16小时。加入冰水淬灭,室温搅拌5小时,浓缩,用二氯甲烷萃取(100mL×5),饱和食盐水洗涤(100mL×2),无水硫酸钠干燥,旋干,得黄色固体为目标产物(3.60g,收率:53.7％)。LC-MS：290[M+H]+

步骤6:

在100mL单口瓶中加入6(2.52g,8.72mmol),int 2-1(800mg,2.17mmol),1,5-环辛二氯化铱二聚体(439mg,0.653mmol),邻菲罗啉(510mg,2.83mmol),三氟甲磺酸钠(562mg,3.26mmol),和二氯乙烷(30mL),MS-4A,在氮气保护下,80℃反应36小时。抽滤,滤液浓缩,通过TLC纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(500mg,收率：41.6％)。LC-MS：560[M+H]+

步骤7:

在100mL单口瓶中加入7(500mg,0.890mmol),8(281.1mg,1.33mmol),Pd₂(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(36.7mg,0.0446mmol),K₂CO₃(369.3mg,2.67mmol),dioxane(10mL)和H₂O(2mL)。氮气保护下，80℃反应16小时。加入冰水淬灭,二氯甲烷萃取(50mL×3),饱和食盐水洗涤(50mL×2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色固体为目标产物(194mg,收率：38.6％)。LC-MS：564[M+H]+

步骤8:

在100mL单口瓶中加入9(194mg,0.344mmol),Pd(OH)₂(100mg),和THF(5mL),在氢气氛围下,室温反应24小时。抽滤,滤液浓缩,通过TLC纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(154mg,收率：79.3％)。LC-MS：566[M+H]+

步骤9:

在100mL单口瓶中加入10(154mg,0.272mmol),TFA(1.0mL),和DCM(5mL),室温反应5小时。加入冰水淬灭,用饱和Na₂CO₃溶液调节PH＝9,二氯甲烷萃取(20mL×3),饱和食盐水洗涤(20mL×2),无水硫酸钠干燥,浓缩,通过TLC纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(94mg,收率：74.6％)。LC-MS：466[M+H]+

步骤10:

在100mL单口瓶中加入11(94mg,0.206mmol),(CH₂O)_n(61.8mg,2.06mmol),AcOH(37.1mg,0.618mmol),钛酸四异丙酯(175.7mg,0.618mmol)和甲醇(5mL),室温下搅拌1小时。然后加入氰基硼***(38.8mg,0.618mmol),室温下反应16小时。抽滤,滤液浓缩,通过TLC纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)得到黄色油状物为目标产物(50mg,收率：52.0％)。LC-MS：480[M+H]+

步骤11:

在100mL单口瓶中加入12(50mg,0.104mmol),TBAF(1.5mL),70℃反应16小时。浓缩，通过高压液相制备得白色固体为目标产物(5mg,收率：15.0％)。LC-MS：326[M+H]+,1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.01(s,1H),8.51(s,1H),8.34(s,2H),8.08(s,1H),7.24(s,1H),3.96(dd,J＝10.9,3.1Hz,2H),3.65(s,2H),3.10(t,J＝8.3Hz,1H),2.85(d,J＝6.0Hz,1H),2.69(dd,J＝19.3,10.9Hz,2H),2.39(s,2H),2.29(s,1H),2.16–2.10(m,1H),1.87(d,J＝12.2Hz,2H),1.70(dd,J＝20.7,11.8Hz,2H),1.24(s,1H).

实施例15 IRAK4激酶抑制剂的制备

合成路线如下：

步骤1:

步骤2:

步骤3:

步骤4:

步骤5：

在100mL单口瓶中加入5(1.02g,3.79mmol)，HATU(1.44g,3.79mmol),三乙胺(13.2g,3.50mmol)和THF(30mL),室温反应3小时生成活化酯。另取1000mL单口瓶加入三甲基碘化亚砜(2.50g,11.3mmol),叔丁醇钾(1.34g,11.9mmol),和THF(30mL),65℃反应3小时后冰浴降温至0℃,将活化酯滴加入体系中,室温反应16小时。加入冰水淬灭,室温搅拌5小时,抽滤，滤液浓缩并用二氯甲烷萃取(80mL×5),饱和食盐水洗涤(80mL×3),无水硫酸钠干燥,旋干,得白色固体为目标产物(1.12g,收率：84.6％)。LC-MS：344[M+H]⁺

步骤6:

在100mL单口瓶中加入6(1.12g,3.26mmol),int 2-1(300mg,0.816mmol),1,5-环辛二氯化铱二聚体(164.6mg,0.245mmol),邻菲罗啉(230mg,1.06mmol),三氟甲磺酸钠(210.7mg,1.22mmol),和二氯乙烷(20mL),MS-4A,在氮气保护下,80℃反应36小时。抽滤,滤液浓缩,通过TLC纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得黄色油状物为目标产物(249mg,收率：49.7％)。LC-MS：614[M+H]+

步骤7:

在100mL单口瓶中加入7(249mg,0.406mmol),8(128mg,0.609mmol),Pd₂(dppf)Cl₂ ^.CH₂Cl₂(16.7mg,0.0203mmol),K₂CO₃(168mg,1.21mmol),dioxane(10mL)和H₂O(2mL)。氮气保护下，80℃反应16小时。加入冰水淬灭,乙酸乙酯萃取(20mL×3),饱和食盐水洗涤(20mL×2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过TLC(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得黄色油状物为目标产物(80mg,收率：32％)。LC-MS：618[M+H]+

步骤8:

在100mL单口瓶中加入9(80mg,0.129mmol),Pd(OH)₂(40mg),和THF(50mL),在氢气氛围下,室温反应24小时。抽滤,滤液浓缩,通过TLC纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(24mg,收率：30％)。LC-MS：620[M+H]+

步骤9:

在100mL单口瓶中加入10(24mg,0.0387mmol),TBAF(2.0mL),70℃反应16小时。浓缩，得黄色油状物为目标产物(15mg,收率：83.0％)。LC-MS：466[M+H]+

步骤10:

在100mL单口瓶中加入11(15mg,0.0322mmol),TFA(0.6mL),和DCM(3mL),室温反应5小时。浓缩，通过Pre-HPLC得到目标产物为白色固体(2mg,收率：11.7％),LC-MS：366[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.38(s,1H),8.67(s,1H),8.18(s,1H),7.49(s,1H),3.97(d,J＝8.1Hz,2H),3.79(s,2H),3.66(s,2H),3.41(t,J＝11.7Hz,2H),2.89(s,2H),2.12(d,J＝7.1Hz,2H),1.99(s,3H),1.87(d,J＝10.8Hz,3H),1.73(dd,J＝12.6,4.0Hz,2H),1.61(s,2H),1.24(s,1H).

实施例16 IRAK4激酶抑制剂的制备

合成路线如下：

步骤1:

步骤2:

步骤3:

步骤4:

步骤5:

在250mL单口瓶中加入5(5.00g,21.8mmol)，HATU(8.3g,21.8mmol),三乙胺(7.72g,76.3mmol)和THF(60mL),室温反应3小时生成活化酯。另取1000mL单口瓶加入三甲基碘化亚砜(14.4g,65.4mmol),叔丁醇钾(7.70g,68.7mmol),和THF(80mL),65℃反应3小时后冰浴降温至0℃,将活化酯滴加入体系中,室温反应16小时。加入冰水淬灭,室温搅拌5小时,浓缩,用二氯甲烷萃取(100mL×5),饱和食盐水洗涤(100mL×2),无水硫酸钠干燥,旋干,得黄色固体为目标产物(4.70g,粗品)。LC-MS：304[M+H]+

步骤6:

在100mL单口瓶中加入6(4.70g,15.4mmol),int 2-1(1.42g,3.86mmol),1,5-环辛二氯化铱二聚体(778mg,1.16mmol),邻菲罗啉(1.09g,5.02mmol),三氟甲磺酸钠(1.23g,7.18mmol),和二氯乙烷(30mL),MS-4A,在氮气保护下,80℃反应20小时。抽滤,滤液浓缩,通过TLC纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(422mg,收率：19.0％)。LC-MS：574[M+H]+

步骤7:

在100mL单口瓶中加入7(422mg,0.736mmol),8(294mg,1.10mmol),Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(30.1mg,0.0368mmol),K₂CO₃(305mg,2.21mmol),dioxane(7.5mL)和H₂O(1.5mL)。氮气保护下，80℃反应16小时。浓缩旋干，通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得黄色液体为目标产物(236mg,收率：50.6％)。LC-MS：634[M+H]+

步骤8:

在100mL单口瓶中加入9(236mg,0.37mmol),Pd(OH)₂(94.4mg,0.67mmol),和THF(5mL),在氢气氛围下,室温反应24小时。抽滤,滤液浓缩,通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(211mg,收率：89.8％)。LC-MS：636[M+H]+

步骤9:

在100mL单口瓶中加入10(211mg,0.332mmol),TFA(1.0mL),和DCM(5mL),室温反应5小时。加入冰水淬灭,用饱和Na₂CO₃溶液调节PH＝9,二氯甲烷萃取(20mL×3),饱和食盐水洗涤(20mL×2),无水硫酸钠干燥,浓缩，得黄色固体为目标产物(82mg,收率：粗品)。LC-MS：536[M+H]+

步骤10:

在100mL单口瓶中加入11(82.0mg,0.150mmol),(CH₂O)_n(45.0mg,1.50mmol),AcOH(27.0mg,0.450mmol),钛酸四异丙酯(128mg,0.45mmol)和甲醇(5mL),室温下搅拌1小时。然后加入氰基硼***(28.3mg,0.450mmol),室温下反应16小时。加水淬灭，二氯甲烷萃取(10mL×3),合并有机相并用食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，薄层色谱分离得白色固体为目标产物(35.0mg,收率：43.0％)。LC-MS：550[M+H]+

步骤11：

在100mL单口瓶中加入12(35.0mg,0.0638mmol),氢氧化锂(7.66mg,0.319mmol),四氢呋喃(5mL)和水(0.5mL),室温下搅拌24h,旋干得到白色固体为目标产物(26.0mg,粗品)。LC-MS：536[M+H]

步骤12:

在100mL单口瓶中加入13(26.0mg,0.0486mmol),氯化铵(3.41mg,0.0638mmol),HATU(36.4mg,0.0657mmol),DIEA(24.7mg,0.191mmol),DMF(3mL)，室温搅拌3小时，浓缩得到白色固体为目标产物(15.0mg,粗品)。LC-MS：535[M+H]+

步骤13:

在100mL单口瓶中加入14(15.0mg,0.0280mmol),TBAF(2.0mL),70℃反应16小时。浓缩，通过高压液相制备得白色固体为目标产物(2.00mg,收率：20.0％)。LC-MS：381[M+H]+,¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.50(s,1H),8.12(s,1H),7.25(s,1H),3.67(d,J＝12.6Hz,2H),3.23(d,J＝10.4Hz,2H),3.15–3.11(m,1H),2.96(s,3H),2.65–2.62(m,1H),2.38(d,J＝13.3Hz,2H),2.19–2.09(m,4H),2.03(s,2H),2.00(s,1H),1.98–1.93(m,2H),1.89–1.82(m,2H).

实施例17 IRAK4激酶抑制剂的制备

合成路线如下：

步骤1:

步骤2:

步骤3:

步骤4:

在500mL单口瓶中,将4(15.0g,32.1mmol)溶于二氯甲烷(130mL),0℃下滴加入三氟乙酸(26mL),室温反应16小时。加入冰水淬灭,用饱和Na₂CO₃溶液调节PH＝9,二氯甲烷萃取(150mL×3),饱和食盐水洗涤(150mL×2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得黄色固体为目标产物(9.5g,收率：80.5％)。LC-MS：367[M+H]+

步骤5:

在250mL单口瓶中加入5(5.00g,38.5mmol)，HATU(14.6g,38.5mmol),三乙胺(13.8g,135mmol)和THF(60mL),室温反应3小时生成活化酯。另取1000mL单口瓶加入三甲基碘化亚砜(25.5g,116mmol),叔丁醇钾(13.6g,121mmol),和THF(60mL),65℃反应3小时。冰浴降温至0℃,将活化酯滴加入体系中,室温反应16小时。加入冰水淬灭,室温搅拌5小时,浓缩,二氯甲烷萃取(100mL×5),饱和食盐水洗涤(100mL×2),无水硫酸钠干燥,旋干,得白色固体为目标产物(12.6g,粗品.)。LC-MS：205[M+H]+

步骤6:

在100mL单口瓶中加入7(3.16g,15.4mmol),int 2-1(1.42g,3.86mmol),1,5-环辛二氯化铱二聚体(778mg,1.16mmol),邻菲罗啉(1.09g,5.02mmol),三氟甲磺酸钠(1.23g,7.18mmol),和二氯乙烷(40mL),MS-4A,在氮气保护下,80℃反应40小时。抽滤,滤液浓缩得黄色固体为目标产物(1.01g,粗品)。LC-MS：475[M+H]+

步骤7:

在100mL单口瓶中加入8(400mg,0.844mmol),9(267mg,1.27mmol),Pd(dppf)Cl₂(30.9mg,0.0422mmol),K₂CO₃(349mg,2.53mmol),dioxane(20mL)和H₂O(4mL)。氮气保护下，80℃反应20小时。反应液旋干,通过PTLC(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色固体为目标产物(122mg,收率：30.3％)。LC-MS：479[M+H]+

步骤8:

在100mL单口瓶中加入10(122mg,0.255mmol),Pd(OH)₂(93.0mg,0.664mmol),和THF(5mL),在氢气氛围下,室温反应48小时。抽滤,滤液浓缩得黄色固体为目标产物(46.0mg,收率：37.7％)。LC-MS：481[M+H]+

步骤9:

在100mL单口瓶中加入11(46.0mg,0.0958mmol),TBAF(3.0mL),70℃反应30分钟。浓缩，通过高压液相制备得白色固体为目标产物(20.0mg,收率：64.5％)。LC-MS：327[M+H]+,¹H NMR(400MHz,DMSO)δ12.62(s,1H),8.78(s,1H),8.34(s,1H),7.63(s,1H),4.06–3.89(m,4H),3.67(t,J＝10.8Hz,2H),3.55–3.48(m,2H),3.48–3.43(m,1H),3.24(d,J＝11.0Hz,1H),1.96(d,J＝13.7Hz,2H),1.89(dd,J＝15.3,8.4Hz,4H),1.79–1.67(m,2H).

实施例18 IRAK4激酶抑制剂的制备

合成路线如下：

步骤1:

在100mL的三口瓶中,将1(740mg,3.74mmol)溶于DMF(8mL),冰浴降温至0℃,加入NaH(239.7mg,5.99mmol),室温搅拌1小时后加入SEM-Cl(750mg,4.49mmol),室温反应16h。加入冰水淬灭,乙酸乙酯萃取(20mL×3),饱和食盐水洗涤(20mL×3),无水硫酸钠干燥,旋干,过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(980mg,收率：81.6％)。LC-MS:328[M+H]+

步骤2:

在100mL单颈圆底烧瓶中加入2(780mg,2.38mmol),NH₃H₂O(4mL)和Dioxane(4mL),80℃下反应18小时。浓缩，加入冰水淬灭,二氯甲烷萃取(20mL×3),饱和食盐水洗涤(20mL×3),无水硫酸钠干燥,旋干,得黄色固体粗品为目标产物(1.1g)。LC-MS：309[M+H]+

步骤3:

在100mL的单口烧瓶中,将3(1.10g,3.31mmol),Fe(0.927g,16.5mmol),和NH₄Cl(0.878g,16.5mmol)加入乙醇/水(30mL/10mL),80℃下反应16小时。抽滤,浓缩,加入冰水淬灭,以(DCM/MeOH＝15:1)进行萃取,饱和食盐水洗涤(20mL×3),无水硫酸钠干燥,旋干,得黄色油状物为目标产物680mg(粗品)。LC-MS：279[M+H]+

步骤4:

在100mL单口瓶中,加入4(0.681mg,2.44mmol),5(274mg,2.44mmol)和AcOH(440mg,7.34mmol),甲醇(10mL),室温反应16小时。浓缩,加入冰水淬灭,二氯甲烷萃取(30mL×4),饱和食盐水洗涤(30mL×2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得黄色油状物为目标产物(640mg,收率：70％)。LC-MS：371[M+H]+

步骤5:

在100mL单口瓶中加入6(640mg,1.73mmol),NBS(369mg,2.07mmol)和DMF(10mL),室温反应16小时。加入冰水淬灭,乙酸乙酯萃取(20mL×3),饱和食盐水洗涤(20mL×3),无水硫酸钠干燥,旋干,通过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得黄色油状物为目标产物(374mg,收率：47％)。LC-MS：451[M+H]+

步骤6:

在100mL单口瓶中加入7(374mg,0.834mmol),8(263mg,1.25mmol),Pd₂(dppf)Cl_2.CH₂Cl₂(34.4mg,0.0417mmol),K₂CO₃(345.6mg,2.05mmol)和dioxane(10mL)和H₂O(2mL),在氮气保护下,80℃反应16小时。加入冰水淬灭,乙酸乙酯萃取(50mL×3),饱和食盐水洗涤(50mL×2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(130mg,收率：34.6％)。LC-MS：453[M+H]+

步骤7:

在100mL单口瓶中加入9(130mg,0.287mmol),Pd(OH)₂(52mg),和THF(5mL),在氢气氛围下,室温反应16小时。抽滤,滤液浓缩,通过TLC纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得黄色油状物为目标产物(45mg,收率：34.6％)。LC-MS：455[M+H]+

步骤8:

在100mL单口瓶中加入10(45mg,0.0991mmol),TFA(0.5mL),和DCM(2.5mL),室温反应16小时。浓缩得黄色油状物粗品(35mg),再加入NH₃H₂O(0.5mL)和dioxane(3mL),70℃反应16小时。浓缩，通过高压液相制备得白色固体为目标产物(5.0mg,收率：20.8％)。LC-MS：325[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.52(s,1H),8.49(s,1H),8.14(s,1H),7.21(s,1H),3.96(s,2H),3.59(s,2H),3.30(s,1H),3.01(s,1H),2.08(s,2H),1.99(s,2H),1.85(d,J＝6.3Hz,2H),1.74(s,2H),1.65(s,2H),1.45–1.41(m,3H),1.31(d,J＝3.2Hz,1H).

实施例19 IRAK4激酶抑制剂的制备

合成路线如下：

步骤1:

在500mL的三口瓶中,将1(5.08g,25.7mmol)溶于DMF(70mL),冰浴降温至0℃,加入NaH(1.64g,41.1mmol),室温搅拌1小时后加入SEM-Cl(5.14g,3.08mmol),室温反应16h。加入冰水淬灭,乙酸乙酯萃取(100mL×3),饱和食盐水洗涤(100mL×3),无水硫酸钠干燥,旋干,过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(5.38g,收率：64％)。LC-MS:328[M+H]+

步骤2:

在500mL单颈圆底烧瓶中加入2(5.38g,16.4mmol),NH₃H₂O(40mL)和Dioxane(40mL),80℃下反应18小时。浓缩，加入冰水淬灭,二氯甲烷萃取(100mL×3),饱和食盐水洗涤(100mL×3),无水硫酸钠干燥,旋干,过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得黄色固体为目标产物(4.48g)。LC-MS：309[M+H]+

步骤3:

在500mL的单口烧瓶中,将3(4.48g,14.5mmol),Fe(4.07g,72.7mmol),和NH₄Cl(3.85g,72.7mmol)加入乙醇/水(60mL/20mL),80℃下反应16小时。抽滤,浓缩,通过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得黄色固体为目标产物3.4g。LC-MS：279[M+H]+

步骤4:

在250mL单口瓶中,加入4(3g,10.7mmol),5(1.2g,10.7mmol)和AcOH(1.94g,32.3mmol),甲醇(50mL),室温反应16小时。浓缩,加入冰水淬灭,二氯甲烷萃取(100mL×4),饱和食盐水洗涤(100mL×2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝100：1)得白色固体为目标产物(2.36g,收率：70％)。LC-MS：371[M+H]+

步骤5:

在250mL单口瓶中加入6(2.36g,6.36mmol),NBS(1.36g,7.64mmol)和DMF(30mL),室温反应16小时。加入冰水淬灭,乙酸乙酯萃取(80mL×3),饱和食盐水洗涤(80mL×3),无水硫酸钠干燥,旋干,通过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝80：1)得黄色油状物为目标产物(2.7g,收率：96％)。LC-MS：451[M+H]+

步骤6:

在250mL单口瓶中加入7(3.6g,8.03mmol),8(2.5mg,12.0mmol),Pd₂(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(331mg,0.401mmol),K₂CO₃(3.3g,24.1mmol)和dioxane(50mL)和H₂O(10mL),在氮气保护下,80℃反应16小时。旋干,通过通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(841mg,收率：31％)。LC-MS：453[M+H]+

步骤7:

在250mL单口瓶中加入9(841mg,1.86mmol),Pd(OH)₂(400mg),和THF(15mL),在氢气氛围下,室温反应16小时。抽滤,滤液浓缩,得黄色油状物为目标产物(723mg,收率：85.6％)。LC-MS：455[M+H]+

步骤8:

在100mL三口瓶中,将10(150mg,0.330mmol)溶于DMF(2.5mL),冰浴降温至0℃,加入NaH(19.8mg,0.495mmol),室温搅拌30min后加入CH3I(51.6mg,0.363mmol),室温反应1h。加入冰水淬灭,乙酸乙酯萃取(50mL×3),饱和食盐水洗涤(50mL×3),无水硫酸钠干燥,旋干,通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得白色固体为目标产物(100mg,收率：97％)LC-MS：469[M+H]+。

步骤9:

在100mL单口瓶中加入11(100mg,0.213mmol),TFA(1mL),和DCM(3mL),室温反应16小时。浓缩得黄色油状物粗品(90mg),再加入NH₃H₂O(1mL)和dioxane(5mL),70℃反应16小时。浓缩，通过高压液相制备得白色固体为目标产物(3.0mg)。LC-MS：469[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.03(s,1H),8.82(s,1H),7.37(d,J＝1.9Hz,1H),3.99(s,3H),3.97(d,J＝4.1Hz,2H),3.56(t,J＝10.9Hz,2H),3.34(s,1H),3.19(s,1H),2.09(d,J＝11.6Hz,2H),1.99(d,J＝12.8Hz,2H),1.89–1.81(m,4H),1.74(s,2H),1.51–1.33(m,4H).

实施例20 IRAK4激酶抑制剂的酶学实验

实验材料：IRAK4重组人蛋白酶购自Carna(Cat#09-145)。ATP购自Sigma(Cat#A7699-5G)，Compound 26购自Merck Millipore(Cat#531237)，HTRF KinEASE-STK S1试剂盒购自Cisbio(Cat#62ST1PEC)。

实验方法：使用HTRF测定试剂盒可以检测STK1的磷酸化。实验反应在384孔板(Greiner,Cat#784075)中进行，总反应体系为20ul。反应体系主要包括1×激酶缓冲液，1MMgCl2，1M DTT，0.4uM STK1和80uM ATP。将实施例1制备的目标产物用DMSO连续稀释10个浓度点，转移100nl至实验测定板。在加入6nM IRAK4后实验反应开始，37℃反应90分后，加入检测试剂终止反应(0.25X STK Antibody-Cryptate，25nM Streptavidin-XL665)。室温放置60分钟后，在Spark 10M或envision读板机上读取FRET信号。(HTRF665/615＝665nm的信号值/615nm的信号值)。

数据分析：将665/615信号比值转换为百分抑制率。

抑制率％＝(max-sample)/(max-min)*100。

“min”表示没有酶的对照孔665/615信号值的比率，“max”表示DMSO对照孔的665/615信号值的比率。通过excel加载项中的XLFit计算出化合物的IC50值。

方程式：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)

结果：根据以上实验方法，测得的化合物的IC50如下：

表1各个化合物的IC50值

最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims

1.一种通式为Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物：

其中，A₁、A₃、A₄、A₅独立的选自C或N，A₂选自C、N、O或S，当A₂、A₃、A₄中任意一个为N，且所述N连接双键时，与其对应的R₇、R₆、R₅不存在；

B₁、B₂、B₃独立的选自C或N，当B₂、B₃为N时，与其对应的R₁和R₂不存在；

R₁、R₃、R₄独立的选自-H、-D、-OH、卤素、-CN、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、C_1-5直链/支链烷基、-N(C_0-10烷基)(C_0-10烷基)、-N(C_0-10烷基)CO(C_0-10烷基)、-N(C_0-10烷基)CON(C_0-10烷基)、-N(C_0-10烷基)SO₂(C_0-10烷基)、-OC_0-10烷基、-SC_0-10烷基、-SO(C_0-10烷基)、-SO₂(C_0-10烷基)、-SO₂N(C_0-10烷基)(C_0-10烷基)、-COO(C_0-10烷基)、-OCO(C_0-10烷基)、-CON(C_0-10烷基)(C_0-10烷基)、-CO(C_0-10烷基)、C_3-6环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-S杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基；

R₂选自-H、-D、卤素、-CN、-CF₃、C_1-5直链/支链烷基、-N(C_0-10烷基)(C_0-10烷基)、-OC_0-10烷基、C_3-8环烷基、杂环烷基、苯基、杂环芳基、C_4-8桥环烃基、C_5-10螺环烃基、C_7-10稠环烃基，所述基团中的H可被以下一个或两个以上基团取代：-OH、-NH₂、卤素、-CN、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、＝O、-N烷基、-O烷基、-S烷基、-SO-烷基、-SO₂-烷基、-COO-烷基、-CON烷基、-CO-烷基、-OCO-烷基、-N-烷基-CON-烷基、-N烷基-CO-烷基、-N烷基-SO₂-烷基、取代或非取代芳基、取代或非取代环烷基；

R₅选自-H、-D、卤素、-CN、-CF₃、C_1-5直链/支链烷基、-N(C_0-10烷基)(C_0-10烷基)、-OC_0-10烷基、C_3-8环烷基、杂环烷基、苯基、杂环芳基、C_4-8桥环烃基、C_5-10螺环烃基、C_7-10稠环烃基，所述基团中的H可被以下一个或两个以上基团取代：-OH、-NH₂、卤素、-CN、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、＝O、-N烷基、-O烷基、-S烷基、-SO-烷基、-SO₂-烷基、-COO-烷基、-CON烷基、-CO-烷基、-OCO-烷基、-N-烷基-CON-烷基、-N烷基-CO-烷基、-N烷基-SO₂-烷基、取代或非取代芳基、取代或非取代环烷基；

R₆选自-H、-D、卤素、-CN、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CH₂CF₃、C_1-5直链/支链烷基、-N(C_0-10烷基)(C_0-10烷基)、-OC_0-10烷基、C_3-8环烷基、杂环烷基、苯基、杂环芳基、C_4-8桥环烃基、C_5-10螺环烃基、C_7-10稠环烃基，所述基团中的H可被以下一个或两个以上基团取代：-OH、-NH₂、卤素、-CN、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、＝O、-N烷基、-O烷基、-S烷基、-SO-烷基、-SO₂-烷基、-COO-烷基、-CON烷基、-CO-烷基、-OCO-烷基、-N-烷基-CON-烷基、-N烷基-CO-烷基、-N烷基-SO₂-烷基、取代或非取代芳基、取代或非取代环烷基；

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，A₁、A₂、A₃、A₄、A₅中至少有一个为N，如有一个为N，有两个为N，有三个为N；B₁为N，B₂、B₃为C。

3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，A₁、A₂、A₃、A₅为C，A₄为N；或，A₃、A₄、A₅为C，A₁、A₂为N；或，A₂、A₃、A₅为C，A₁、A₄为N；或，A₁、A₃、A₅为C，A₂、A₄为N；或，A₁、A₂、A₅为C，A₃、A₄为N；或，A₁、A₄、A₅为C，A₂、A₃为N；或，A₁、A₃、A₄为C，A₂、A₅为N；或，A₁、A₂、A₃为C，A₄、A₅为N；或，A₃、A₅为C，A₁、A₂、A₄为N；或，A₁、A₅为C，A₂、A₃、A₄为N；或，A₁、A₃为C，A₂、A₄、A₅为N；

所述化合物选自如下结构式：

其中，R₁选自-H、-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO₂、-CF₃、-NH₂、-O杂环烷基、-N杂环烷基；

R₃选自-H、-D、-CN、-CF₃、C_1-5直链/支链烷基、C_3-6环烷基、-O杂环烷基；

4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，R₁、R₃、R₄独立的选自-H；

所述化合物结构式如下：

其中，R₂、R₅独立的选自C_1-5直链/支链烷基、

其中，n为0-5之间的整数，如0、1、2、3、4、5；

X选自C、N、O或S，

R₆选自-H、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CH₂CF₃、-CN、C_1-5直链/支链烷基、

其中，m为0-5之间的整数，如0、1、2、3、4、5；

Y选自C、N、O或S；

Z选自C或N；

其中，m为0、1、2，Y选自C、N或O；

Rb选自-H、-OH、-CN、卤素、-CF₃、C_1-5直链/支链烷基；

R₇选自-H、-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO₂、-CF₃、-NH₂、C_1-5直链/支链烷基、C_3-6环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基。

5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，

R选自-H、-OH、-CONH₂、-CN、-F、-CF₃、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH＝CHCH₃、-NHCH₃、

Ra选自-H、-D、-OH、卤素、-CH₃、-CH₂CH₃、-NH₂、

其中，X选自C、N、O或S，

Rd选自-H、-D、卤素、C_1-5直链/支链烷基、C_3-8环烷基、杂环烷基、苯基、杂环芳基、C_4-8桥环烃基、C_5-10螺环烃基、C_7-10稠环烃基，所述基团中的H可被以下一个或两个以上基团取代：-OH、-NH₂、卤素、-CN、-CF₃、-OCF₃、-N烷基、-O烷基、-S烷基、-SO-烷基、-SO₂-烷基、-COO-烷基、-CON烷基、-CO-烷基、-N烷基-CO-烷基、-N烷基-SO₂-烷基、取代或非取代芳基、取代或非取代环烷基；

Rc选自-H、-OH、-CH₃、-CH₂CH₃、

6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，

R₂选自

R₅选自-H、-CH₃、

Ra选自-H、-D、-OH、卤素、-CH₃、-CH₂CH₃、-NH₂、

R₆选自-H、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CH₂CF₃、-CN、

R₇选自-H。

7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，所述化合物选自以下结构：

8.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，所述化合物的立体异构体具体结构式如下：

9.一种药物组合物，所述药物组合物包含通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，还包括药剂学上可接受的辅料。

10.一种权利要求1所述的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物在制备治疗与白细胞介素-1受体相关激酶-4(IRAK4)相关的疾病的药物中的应用，所述的与IRAK4相关的疾病选自：自身免疫性疾病、炎症性疾病、癌症、异种免疫性疾病、血栓栓塞、动脉粥样硬化、心肌梗死、代谢综合症。

11.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，权利要求1所述的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物可单独使用，或与其它种类的药物制剂和/或治疗方法联合使用，优选的，所述其他种类的药物制剂选自TLRs激动剂和抑制剂。

12.一种权利要求1所述的通式为Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物在制备预防和/或治疗自身免疫性疾病、炎症性疾病、癌症、异种免疫性疾病、血栓栓塞、动脉粥样硬化、心肌梗死、代谢综合症药物中的应用。