CN112294789A - 用于防治呼吸道感染的复方制剂及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种用于防治呼吸道感染的复方制剂，其原料包括：a、氨基酸及其类似物中的一种或几种的混合物；b、氯己定及其类似物中的一种或几种的混合物；其中，原料a与原料b的质量比为(0.01～100)：(0.01～100)。本发明的复方制剂可有效预防呼吸道感染，且具有抗菌/抗病毒性强、抗菌/抗病毒谱宽、毒副作用低等优点。

Description

用于防治呼吸道感染的复方制剂及其应用

技术领域

本发明涉及防治呼吸道感染类药物，具体涉及一种用于防治呼吸道感染的复方制剂及其应用，属于医药领域。

背景技术

呼吸道感染主要是指上呼吸道(例如鼻、耳、鼻窦和咽喉等)和/或下呼吸道(例如气管、支气管和肺等)被病毒/细菌/真菌感染而产生的炎症，比如急性上呼吸道感染系自鼻腔至喉部之间的急性炎症的总称，其也是较为常见的感染性疾病之一，研究表明，引起呼吸道感染的常见微生物菌/病毒主要有肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、乙型链球菌以及甲型流感病毒和乙型流感病毒等。例如，90％左右的流感由流感病毒引起，病毒感染之后继发细菌感染，流感于一年四季均可发生(冬春季最为多见)，且可发生于任何年龄段人群，严重影响人类健康和生活。

常见呼吸道感染类疾病主要有感冒、急/慢性气管炎/支气管炎/肺炎、急/慢性鼻炎/鼻窦炎、扁桃体炎等，对感染机体施用抗菌/抗病毒药物是预防和治疗呼吸道感染类疾病的有效手段，然而，目前常见药物大部分存在毒副作用大、易使机体产生耐药性等缺陷，且抗菌/抗病毒谱也较窄，效用单一，应用范围有限，因此，研发新型药物制剂，提高其防治效果，扩展适用范围，并减小毒副作用、耐药性等缺陷，仍然是本领域技术人员所面临的重要课题与挑战。

此外，研发新型药物制剂，提供更多的药物选择，对于应对新型病毒及由此导致的疾病的出现亦是迫切需求，例如2019年发生的新型冠状病毒性肺炎(COVID-19)更是给人类带来了极大的教训与挑战，COVID-19是由新型冠状病毒感染导致的呼吸***急性传染性肺炎，新型冠状病毒主要通过呼吸道飞沫和直接接触传播，呼吸道和鼻腔粘膜是最先受损伤部位，感染早期呼吸道上皮细胞内会有大量的病毒的复制和脱落，感染后的96小时左右即可在上皮细胞内检测到病毒，患者主要的临床症状有发热、干咳、鼻涕、咽痛、嗅觉降低、乏力等，随着病情发展，大、小支气管内会产生大量粘液并形成粘液栓，重型、危重型患者存在细胞因子风暴，免疫***严重受损，继发肺部真菌、细菌或真菌细菌混合感染，是危重型患者病亡的重要原因之一(参见《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》)，令人遗憾的是，目前尚无治疗新型冠状病毒引起的呼吸***感染的特效药物。随着人类社会的发展，尤其是COVID-19疫情期间及疫情过后，人类卫生防御进入常态化，合理用药、选择用药、有效用药、预防用药，将会受到越来越广泛的关注，而提供更多、更有效防治呼吸道感染等常见疾病的药物制剂更是重中之重。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种用于防治呼吸道感染的复方制剂，其具有抗菌/抗病毒性强、抗菌/抗病毒谱宽、毒副作用低、不易使机体产生耐药性等优点，可有效防治呼吸道感染，克服上述现有技术所存在的缺陷。

本发明的一方面，提供一种用于防治呼吸道感染的复方制剂，其原料包括：a、氨基酸及其类似物中的一种或几种的混合物；b、氯己定及其类似物中的一种或几种的混合物；其中，原料a与原料b的质量比为(0.01～100)：(0.01～100)。

本发明提供的复方制剂，各组分协同配合，使得复方制剂兼具抗菌/抗病毒性强、抗菌/抗病毒谱宽、毒副作用低、不易使机体产生耐药性等优点，可有效防治呼吸道感染，尤其可防治感冒、鼻炎、鼻窦炎、扁桃体炎等上呼吸道感染类疾病。

发明人经研究分析认为，氨基酸类组分(上述原料a)能够参与机体蛋白合成，刺激生长激素释放，对炎症局部具有营养作用，能扩张局部血管，改善炎症局部血液供应状况，促进炎症痊愈，还可作为免疫增强剂，增加T细胞免疫功能、促进免疫***分泌自然杀手细胞、吞噬细胞、白血球内烯素(interleukin-1)等内生性物质，利于提高机体抗感染能力，其与氯己定类组分(上述原料b)协同配合，能够达到广谱抑菌/病毒、杀菌/病毒效用，有效防治呼吸道感染等疾病。此外，多年临床使用结果表明，精氨酸和氯己定均不产生耐药性，且氨基酸(较常作为药用辅料)和氯己定(如一些醋酸氯己定类消毒防腐剂等)产生的不良反应很少，同时根据本发明的研究，上述原料复配而成的复方制剂局部刺激及过敏反应等毒副作用亦很小，且不易使机体产生耐药性。

进一步地，上述复方制剂中，原料a和原料b的质量比可以为(0.01～50)：(0.01～50)，比如可以为(0.1～50)：(0.1～50)或(1～50)：(1～50)或(10～50)：(10～50)或(12～50)：(12～50)。

本发明的复方制剂可以为医学上常规液体剂(如溶液剂、乳液剂、混悬剂等)、凝胶剂、固体剂等剂型，比如可以是喷雾剂、洗手液、消毒液、粉剂、粉雾剂等，可采用本领域常规方法和相应的剂型辅料(或赋形剂)制备而成。

在本发明的一实施方式中，以100重量份计，上述复方制剂的原料包括0.01～10份的原料a、0.01～10份的原料b和余量辅料，该复方制剂一般可以是粉剂等固体剂型。其中，原料a进一步可以为0.1～10份或1～10份，原料b进一步可以为0.1～10份或1～10份。

在本发明的一优选实施方式中，上述复方试剂可以为液体剂型或凝胶剂型，其中，原料a的含量为0.01～100mg/ml，进一步可以为0.1～50mg/ml或1～50mg/ml或10-50mg/ml或12-50mg/ml，原料b的含量为0.01～100mg/ml，进一步可以为0.1～50mg/ml或1～50mg/ml或10-50mg/ml或12-50mg/ml，余量可以为辅料。

具体地，上述复方制剂可以是滴鼻剂，具体可以为凝胶滴鼻剂(或凝胶滴鼻液)，用于在上呼吸道鼻腔粘膜局部施用给药，在上呼吸道鼻腔粘膜局部构建病原菌防治墙(又称筑迪，该凝胶滴鼻剂又可称筑迪凝胶滴鼻剂)，一方面可以预防病原菌进入体内，另一方面还利于局部构筑合适的pH环境，药物有效成分充分释放，较高浓度药物粘附于局部，增加药物与上呼吸道鼻粘膜的接触时间，并且凝胶滴鼻剂局部施用，形成薄膜粘附于炎症表面，药物可以在较短时间内深入皮下组织层，较为迅速地发挥药效，从而达到提高治疗效果、扩大抗菌/抗病毒谱、降低发病率及重症转化率等效用。

根据本发明的进一步研究，上述氨基酸一般可以选自精氨酸、亮氨酸、谷氨酸、鸟氨酸、赖氨基酸(赖氨酸)中的至少一种，原料a可以是该氨基酸和/或其类似物中的一种或几种的混合物，利于提高复方制剂的抗菌/抗病毒性及抗菌/抗病毒谱等特性。具体地，在本发明的一实施方式中，上述氨基酸为精氨酸，在本发明复方制剂的组成体系下，其可刺激生长激素释放，促进炎症吸收，增强免疫功能，预防病毒感染，从而提高局部抗感染能力。

此外，上述氯己定具体可以是醋酸氯己定，利于复方制剂多靶点出击，扩大抗菌/抗病毒谱，增强抗菌/抗病毒效用。

本发明中，上述氨基酸类似物可以是本领域常规与氨基酸结构类似的物质，比如可以是氨基酸形成的盐等氨基酸衍生物，同样地，上述氯己定类似物可以是本领域常规与氯己定结构类似的物质，比如可以是氯己定形成的盐等氯己定衍生物。在本发明的一实施方式中，氨基酸类似物包括氨基酸形成的盐；和/或，氯己定类似物包括氯己定形成的盐，利于复方制剂对呼吸道感染的防治效果。可以理解，本发明所述氨基酸及其类似物和氯己定及其类似物等原料均为药用原料，上述氨基酸形成的盐、氯己定形成的盐均为药用盐。

进一步地，氯己定形成的盐具体可以包括氯己定有机酸盐，比如可以包括氯己定二葡糖酸盐或氯己定二乙酸盐或二者的混合物。

本发明的另一方面，还提供一种上述复方制剂在制备用于防治呼吸道感染类疾病的药物中的应用。

具体地，上述复方制剂可作为防治呼吸道感染等疾病的药物，或者用于制备防治该类疾病的药物的原料药，尤其对于上呼吸道感染类疾病具有显著的防治效果。

上述呼吸道感染类疾病包括微生物菌和/或病毒感染引起的疾病，其中的微生物菌可以是细菌和/或真菌，比如可以是常见的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌等。根据本发明的研究，上述微生物菌和/或病毒可以包括肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、乙型链球菌、新型冠状病毒以及甲型流感病毒和乙型流感病毒中的一种或几种。研究表明，本发明的复方制剂对上述微生物菌和/或病毒具有较强的抑制和杀灭作用，相对于新洁尔、利巴韦林等常规药剂具有更强的杀菌消毒效果，且具有毒副反应小、抗菌/抗病毒谱宽、不易使机体产生耐药性等优点。

在本发明的一实施方式中，上述复方制剂为筑迪凝胶滴鼻剂，经药效学试验，其体内防治效果如下：筑迪凝胶滴鼻剂可明显延长金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌等微生物菌感染小鼠的活存天数，提高活存动物数，表明该筑迪凝胶滴鼻剂对金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌等微生物菌感染小鼠具有良好的保护作用；其体外抗菌活性如下：该筑迪凝胶滴鼻剂对肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、乙型链球菌等微生物菌具有明显抑菌和杀菌作用，对甲型流感病毒和乙型流感病毒也具有较强的抑制和杀灭作用。

上述呼吸道感染类疾病可以包括感冒、鼻炎、鼻窦炎、扁桃体炎、气管炎、支气管炎、肺炎中的一种或几种，具体比如可以是急/慢性鼻炎、急/慢性鼻窦炎、急/慢性气管炎、急/慢性支气管炎等。此外，经进一步试验研究，上述复方制剂对新型冠状病毒亦具有较强的抑制和杀灭效果，因此也有望用于防治由该类病毒引起的COVID-19肺炎。

本发明的再一方面，还提供一种上述复方制剂在制备用于防治***炎和/或子***的药物方面的应用。

发明人研究发现，上述复方制剂不仅对呼吸道感染类疾病具有良好的防治效果，其也适用于防治***炎和/或子***，尤其是对外阴性***炎和/或子***具有更为显著的防治效果。该复方制剂可直接作为防治***炎和/或子***的药物，或者也可作为制备用于防治该类疾病的药物的原料药，且如上所述，本发明的复方制剂具有抗菌/抗病毒性强、抗菌/抗病毒谱宽、毒副作用低、不易使机体产生耐药性等优点，因此具有更大的实用意义。

本发明的实施，至少具有如下有益效果：

本发明的复方制剂由上述氨基酸类和氯己定类复配而成，属于非激素非抗生素类制剂，降低了耐药和产生皮质功能亢进症等副作用的风险，并具有较强的抗菌/抗病毒性，以及较宽的抗菌/抗病毒谱，适用范围广，且具有较强的亲脂性，利于机体吸收，见效快，从而能够高效防治呼吸道感染等疾病，利于实际应用和推广。

具体实施方式

下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。

实施例1

本实施例提供的复方制剂为筑迪凝胶滴鼻液，其由如下原料组成：精氨酸1mg/ml，氯己定1mg/ml，余量辅料。该复合制剂采用本领域常规凝胶滴鼻液辅料以及常规方法制备而成，不再赘述。

实施例2

通过如下试验检验筑迪凝胶滴鼻液的抗菌/抗病毒性，如无特别说明，以下试验所用试剂/药品、小鼠、微生物菌、病毒、细胞来源如下：

氯己定，锦州九泰药业有限公司生产；

精氨酸，山东唐正生物科技有限公司生产；

环丙沙星，广州南新制药有限公司生产；

利巴韦林：由华北制药有限公司生产；

昆明种(KM)小鼠，购自由军事科学院军事医学科学研究院动物中心，所有小鼠均可自由取食，并有充足的新鲜饮用水，其饲养环境符合SPF实验动物级环境设施标准，并且获得军事科学院军事医学科学研究院动物伦理委员会批准；

金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌等标准菌株，由***微生物鉴定所提供；

金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎双球菌、乙型链球菌等临床分离菌株由浙江大学医学院附属第一医院微生物室分离提供；

甲型流感病毒A/PR8/34(H1N1)、乙型流感病毒B/京防98-76，购自中国预防医学科学院病毒所提供；

MDCK细胞，购自军事医学科学院生物医学研究所。

以下试验中，所用小鼠，在给药前，分组饲养，自由饮水，饲养环境：室温(约22～25℃)，湿度40-60％；以下试验所涉及统计学意义的统计方法主要为采用t检验(计量资料)、卡方检验(计数资料)，均是本领域常规方法，不再赘述。

试验1药效学试验(体外抗菌活性试验)

1.1制备菌液

取标准菌株金黄葡萄球菌、大肠杆菌、枯草芽苞杆菌和临床分离菌株金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎双球菌、乙型链球菌，将其分别接种于肉汤培养基中，37℃培养18小时；取18小时培养的各菌株营养肉汤培养物，营养肉汤按10^-3稀释，得到8种菌液。

1.2二倍稀释法(试管法)实验过程

1)实验例

(1)取11支灭菌试管，第1支试管加入1.6ml营养肉汤液体培养基，其余每支试管中各加1ml营养肉汤液体培养基，取0.4ml实施例1的筑迪凝胶滴鼻液加入第1支试管中，混匀后，取1ml第1支试管中的混合物至第2只试管中，混匀后，取1ml第2支试管中的混合物至第3只试管中……，依次稀释，直至取1ml第9支试管中的混合物至第10只试管中，混匀，然后将第10支试管中的混合物吸出1ml弃去；第11支试管不加药液(即凝胶滴鼻液或其稀释液)作为对照；随后于每支试管中分别加入0.1ml菌液，37℃培养20小时，观察最小抑菌浓度(Minimum inhibitory concentration，MIC)。

按照该步骤(1)的过程，分别对1.1制备的8种菌液进行试验。

2)对比试验

对比例1：采用醋酸氯己定单药替换筑迪凝胶滴鼻液进行上述1.2的实验过程，作阳性对照；

对比例2：采用精氨酸单药替换筑迪凝胶滴鼻液进行上述1.2的实验过程，作阳性对照；

对比例3：采用环丙沙星替换筑迪凝胶滴鼻液进行上述1.2的实验过程，作阳性对照。

1.4试验结果

实验例1中的第1-10支试管对应的试验对上述标准菌株和临床分离菌株均表现出良好的抑制效果，且优于对比例1-3，尤其是下述情况更为显著：

试管中，筑迪凝胶滴鼻液浓度在1.25ug/ml(该浓度是指1ml试管混合物中，精氨酸和醋酸氯己定的质量之和为1.25ug)以上(第1-9支试管对应的试验)时，对金黄色葡萄球菌、乙型链球菌、枯草芽孢杆菌等具有显著的抑菌作用，且优于对比例1-3；

筑迪凝胶滴鼻液浓度在2.5ug/ml以上(第1-8支试管对应的试验)时，对肺炎双球菌具有显著的抑菌作用，且优于对比例1-3；

筑迪凝胶滴鼻液浓度在5.0ug/ml以上(第1-7支试管对应的试验)时，对大肠杆菌具有显著的抑菌作用，且优于对比例1-3。

如下表1示出实验例及对比例1-3的第2支试管(n＝2)对应的MIC₅₀结果，进一步更为直观表明上述筑迪凝胶滴鼻剂的抑菌效果。

表1实验例及对比例1-3的体外抗菌活性试验(n＝2)结果

试验2筑迪凝胶滴鼻剂对微生物菌感染小鼠的保护试验

2.1制备菌液

取临床分离金黄色葡萄球菌接种于营养肉汤培养基中，置37℃孵箱培养18h；取出，划线于血平板上(10％羊红细胞营养琼脂平板)，置37℃孵箱培养20h；取出，用6ml 5％的胃膜素(pH7.2)洗脱菌落，得到菌液A0，并用4ml生理盐水溶液将血平板冲洗干净，将冲洗血平板后的液体加入至菌液A0中，然后对菌液A0进行吹打，使菌落分散；取4份菌液A0，分别用生理盐水配制成不同浓度的菌液A1、A2、A3、A4，具体如下：

A1由0.33ml菌液A0和1ml生理盐水配制而成(A1浓度记为0.33ml/ml)；

A2由0.20ml菌液A0和1ml生理盐水配制而成(A2浓度记为0.20ml/ml)；

A3由0.11ml菌液A0和1ml生理盐水配制而成(A3浓度记为0.11ml/ml)；

A4由0.06ml菌液A0和1ml生理盐水配制而成(A4浓度记为0.06ml/ml)。

2.2筛选合适的菌液浓度

取KM小鼠40只(体重约18-22g，雌雄各半)，平均分成4组(每组雌雄各半)，分别记为组1a、组2a、组3a和组4a；对组1a的小鼠注射菌液A1，对组2a的小鼠注射菌液A2，对组3a的小鼠注射菌液A3；对组4a的小鼠注射菌液A4，每只小鼠注射0.5ml菌液，观察感染小鼠死亡数。

结果显示，组1a-组4a感染小鼠死亡率分别为100％、100％、90％、40％，根据该结果，选用0.11ml/ml浓度菌液(A3)进行后续试验，检验筑迪凝胶滴鼻剂对金黄色葡萄球菌感染小鼠的保护作用。

2.3给药试验过程

取KM小鼠(体重18-22g)，平均分为8组(对照组1a-5a、试验组1a-3a)，每组20只(雌雄各半)，分别对各组小鼠灌胃给药，给药容量10ml/kg，1次/天，连续给药5天；其中，第3天给药后1h，除空白对照组(即对照组1a)外，其余各组均腹腔注射金黄色葡萄球菌液(A3)，注射量为0.5ml菌液/只小鼠，然后继续给药2天，观察各组动物7日内死亡情况。其中，每组所用药具体如下：

对照组1a：等量生理盐水(给药容量：10ml/kg)；

对照组2a：等量生理盐水(给药容量：10ml/kg)；

对照组3a：环丙沙星，0.5g/10ml/kg；

对照组4a：醋酸氯己定，0.5g/10ml/kg；

对照组5a：精氨酸，0.5g/10ml/kg；

试验组1a：筑迪凝胶滴鼻剂，0.031g/10ml/kg；

试验组2a：筑迪凝胶滴鼻剂，0.125g/10ml/kg；

试验组3a：筑迪凝胶滴鼻剂，0.5g/10ml/kg。

上述对照组中，“0.5g/10ml/kg”表示给药容量为10ml/kg，每10ml药剂中功效成分的含量为0.5g，如无特别说明，以下0.5g/10ml/kg均表示此含义。

上述试验组中，0.031g/10ml/kg表示给药容量为10ml/kg，每10ml药剂中含有0.031g精氨酸和0.031g醋酸氯己定；0.125g/10ml/kg表示给药容量为10ml/kg，每10ml药剂中含有0.125g精氨酸和0.125g醋酸氯己定；0.5g/10ml/kg表示给药容量为10ml/kg，每10ml药剂中含有0.5g精氨酸和0.5g醋酸氯己定。如无特别说明，以下0.031g/10ml/kg、0.125g/10ml/kg、0.5g/10ml/kg均分别表示上述含义。

2.4实验结果

各组小鼠平均存活天数如表2所示，可以看到，试验组1a-3a的存活数及平均存活天数均优于对照组1a-5a，尤其试验组2a和3a效果更为显著，试验组2a-3a分别与对照组3a-5a比较，存活数和存活天数方面的差异具有更大的统计学意义(P＜0.05)。

表2各组对金黄色葡萄球菌感染小鼠的保护作用

组别	动物数(只)	剂量(g/kg)	死亡数(只)	存活数(只)	存活天数<sup>d</sup>
						对照组1a	20	-	0	20	7.00±0.00
对照组2a	20	-	18	2※※	3.07±1.07※※
						对照组3a	20	0.5	11	9☆☆	4.55±1.13☆☆
对照组4a	20	0.5	9	11	4.89±0.78
						对照组5a	20	0.5	10	10	4.40±1.17
试验组1a	20	0.031+0.031	5	15	5.20±0.84
						试验组2a	20	0.125+0.125	3	17**◇○	6.33±0.58*◇○
试验组3a	20	0.5+0.5	2	18**◇○○	6.50±0.71*◇○

※※表示与对照组1a比较P＜0.01；☆☆表示与对照组2a比较P＜0.01；*表示与对照组3a比较P＜0.05；◇表示与对照组4a比较P＜0.05；○表示与对照组5a比较P＜0.05；d表示存活天数的数据为平均数±标准差。

试验3对肺炎双球菌感染小鼠的保护作用

3.1制备菌液

取临床分离肺炎双球菌接种入管着肉汤培养基中，置37℃孵箱培养18h；取出，划线于血平板上(1％羊红细胞营养琼脂平板)，置37℃孵箱培养24h；取出，用6ml 5％的胃膜素(pH7.2)洗脱菌落，得到菌液B0，并用4ml生理盐水溶液将血平板冲洗干净，将冲洗血平板后的液体加入至菌液B0中，然后对菌液B0进行吹打，使菌落分散；取4份菌液B0，分别用生理盐水配制成不同浓度的菌液B1、B2、B3、B4，具体如下：

B1由1ml菌液B0和1ml生理盐水配制而成(B1浓度记为1ml/ml)；

B2由0.50ml菌液B0和1ml生理盐水配制而成(B2浓度记为0.5ml/ml)；

B3由0.33ml菌液B0和1ml生理盐水配制而成(B3浓度记为0.33ml/ml)；

B4由0.25ml菌液B0和1ml生理盐水配制而成(B4浓度记为0.25ml/ml)。

3.2筛选合适的菌液浓度

取KM小鼠40只(体重约18-22g，雌雄各半)，平均分成4组(每组雌雄各半)，分别记为组1b、组2b、组3b和组4b；对组1b的小鼠注射菌液B1，对组2b的小鼠注射菌液B2，对组3b的小鼠注射菌液B3；对组4b的小鼠注射菌液B4，每只小鼠注射0.5ml菌液，观察感染小鼠死亡数。

结果显示，组1b-组4b感染小鼠死亡率分别为100％、100％、60％、30％，根据该结果，可选用0.45ml/ml浓度菌液(由0.45ml菌液B0和1ml生理盐水配制而成，预计0.45ml/ml浓度菌液感染小鼠死亡率在80～90％之间)进行后续试验，检验筑迪凝胶滴鼻剂对肺炎双球菌感染小鼠的保护作用。

3.3给药试验过程

取KM小鼠40只(体重18-22g)，平均分为8组(对照组1b-5b、试验组1b-3b)，每组20只(雌雄各半)，分别对各组小鼠灌胃给药，给药容量10ml/kg，1次/天，连续给药5天；其中，第3天给药后1h，除空白对照组(即对照组1b)外，其余各组均腹腔注射上述0.45ml/ml浓度菌液，注射量为0.5ml菌液/只小鼠，然后继续给药2天，观察各组动物7日内死亡情况。其中，每组所用药具体如下：

对照组1b：等量生理盐水(给药容量：10ml/kg)；

对照组2b：等量生理盐水(给药容量：10ml/kg)；

对照组3b：环丙沙星，给药剂量0.5g/10mg/kg；

对照组4b：醋酸氯己定，给药剂量0.5g/10ml/kg；

对照组5b：精氨酸，给药剂量满足0.5g/10ml/kg；

试验组1b：筑迪凝胶滴鼻剂，给药剂量(0.031g精氨酸+0.031g醋酸氯己定)0.031g/10ml/kg；

试验组2b：筑迪凝胶滴鼻剂，给药剂量(0.125g精氨酸+0.125g醋酸氯己定)0.125g/10ml/kg；

试验组3b：筑迪凝胶滴鼻剂，给药剂量(0.5g精氨酸+0.5g醋酸氯己定)0.5g/10ml/kg。

3.4试验结果

各组小鼠存活天数如表3所示，可以看到，试验组1b-3b的存活数及存活天数均优于对照组1b-5b，尤其试验组2b和3b效果更为显著，试验组2b-3b分别与对照组3b-5b比较，存活数和存活天数方面的差异具有更大的统计学意义(P＜0.05)。

表3各组对肺炎双球菌感染小鼠的保护作用

组别	动物数(只)	剂量(g/kg)	死亡数(只)	存活数(只)	存活天数<sup>d</sup>
						正常对照组	20	-	0	20	7.000±0.000
模型组	20	-	17	3※※	3.23±1.30※※
						环丙沙星	20	0.5	10	10☆	4.40±1.07☆☆
氯己定组	20	0.5	8	12	4.75±0.71
						精氨酸组	20	0.5	9	11	4.22±1.20
筑迪1组	20	0.031+0.031	7	13	5.14±0.69
						筑迪2组	20	0.125+0.125	4	16*	6.00±0.82*◇○
筑迪3组	20	0.5+0.5	2	18**◇○	6.50±0.71*◇○

※※表示与对照组1b比较P＜0.01；☆☆表示与对照组2b比较P＜0.01；*与对照组3b比较表示P＜0.05；◇表示与对照组4b比较P＜0.05；○表示与对照组5b比较P＜0.05；d表示存活天数的数据为平均数±标准差。

试验4筑迪凝胶滴鼻剂的抗病毒试验(体外)

试验组：在长成单层细胞的MDCK培养板中，每孔(见表2中的孔号1-5)感染甲型流感病毒或乙型流感病毒100TCID₅₀，吸附1h后倾去病毒液，得到细胞液；向细胞液中加入筑迪凝胶滴鼻液，于37℃、5％CO₂培养箱中培养，观察细胞病变。

按照上述过程，进行六组不同药物浓度试验，药物浓度分别为80μg/ml、40μg/ml、20μg/ml、10μg/ml、5μg/ml、2.5μg/ml(参见表4筑迪凝胶滴鼻液试验组(μg/ml))；该药物浓度是指每毫升细胞液中加入的筑迪凝胶滴鼻液的质量(例如，80μg/ml是指1ml细胞液中加入80μg筑迪凝胶滴鼻液)；其中，筑迪凝胶滴鼻液中，精氨酸和醋酸氯己定的质量含量各为100μg/ml。

按照上述试验组的试验过程，同时设计如下对照组：

病毒对照组：该对照组与试验组的区别仅在于细胞液感染病毒后，不加任何药物；

精氨酸对照组：该对照组与试验组的区别仅在于采用精氨酸单药替换上述筑迪凝胶滴鼻液，药物浓度为100μg/ml(该浓度指每毫升细胞液中加入100μg精氨酸)；

氯己定对照组：该对照组与试验组的区别仅在于采用醋酸氯己定单药替换上述筑迪凝胶滴鼻液，药物浓度为100μg/ml(该浓度指每毫升细胞液中加入100μg醋酸氯己定)；

利巴韦林对照组：该对照组与试验组的区别仅在于采用利巴韦林替换上述筑迪凝胶滴鼻液，药物浓度为10mg/ml(该浓度指每毫升细胞液中加入10mg利巴韦林药物)；

细胞对照组：该对照组与试验组的区别仅在于不感染病毒。

结果如表4和表5所示：由表4可以看到，筑迪凝胶滴鼻液浓度在10μg/ml以上时，能够有效抑制甲型流感病毒对MDCK细胞的毒性作用，其效果优于精氨酸单药和氯己定单药对照组；从表5可以看到，筑迪凝胶滴鼻液浓度在20μg/ml以上时，能够抑制乙型流感病毒对MDCK细胞的毒性作用，其效果优于精氨酸和氯己定单药对照组。

表4筑迪凝胶滴鼻液对甲型流感病毒的抑制作用

注：-无细胞病变；+25％细胞病变；++50％细胞病变；+++75％细胞病变；++++100％细胞病变

表5筑迪凝胶滴鼻液对乙型流感病毒的抑制作用

注：-无细胞病变；+25％细胞病变；++50％细胞病变；+++75％细胞病变；++++100％细胞病变。

Claims (10)

1.一种用于防治呼吸道感染的复方制剂，其特征在于，其原料包括：

a、氨基酸及其类似物中的一种或几种的混合物；

b、氯己定及其类似物中的一种或几种的混合物；

其中，原料a与原料b的质量比为(0.01～100)：(0.01-100)。

2.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂为液体剂型或凝胶剂型，其中，所述原料a的含量为0.01～100mg/ml，原料b的含量为0.01～100mg/ml。

3.根据权利要求1或2所述的复方制剂，其特征在于，所述氨基酸选自精氨酸、亮氨酸、谷氨酸、鸟氨酸、赖氨基酸中的至少一种。

4.根据权利要求1-3任一项所述的复方制剂，其特征在于，所述氨基酸类似物包括氨基酸形成的盐；和/或，所述氯己定类似物包括氯己定形成的盐。

5.根据权利要求4所述的复方制剂，其特征在于，所述氯己定形成的盐包括氯己定有机酸盐。

6.根据权利要求5所述的复方制剂，其特征在于，所述氯己定形成的盐包括氯己定二葡糖酸盐或氯己定二乙酸盐或二者的混合物。

7.权利要求1-6任一项所述的复方制剂在制备用于防治呼吸道感染类疾病的药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述呼吸道感染类疾病包括微生物菌和/或病毒感染引起的疾病，所述微生物菌和/或病毒包括肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、乙型链球菌、新型冠状病毒以及甲型流感病毒、乙型流感病毒中的一种或几种。

9.根据权利要求7或8所述的应用，其特征在于，所述呼吸道感染类疾病包括感冒、鼻炎、鼻窦炎、扁桃体炎、气管炎、支气管炎、肺炎中的一种或几种。

10.权利要求1-6任一项所述的复方制剂在制备用于防治***炎和/或子***的药物方面的应用。