CN112239447A - 二羟基二甲基异色满-3-甲酰极性氨基酸,其制备,抗栓活性和应用 - Google Patents

二羟基二甲基异色满-3-甲酰极性氨基酸,其制备,抗栓活性和应用 Download PDF

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CN112239447A CN201910642588.3A CN201910642588A CN112239447A CN 112239447 A CN112239447 A CN 112239447A CN 201910642588 A CN201910642588 A CN 201910642588A CN 112239447 A CN112239447 A CN 112239447A
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Abstract

本发明公开了下式的5种(R)‑6,7‑二羟基‑1,1‑二甲基异色满‑3‑甲酰‑AA(AA为L‑Asp,L‑Glu,L‑Asn,L‑Arg和L‑Ser残基),公开了它们的制备方法,公开了它们的抗栓作用，因而本发明公开了它们在制备抗栓药物中的应用。
Figure DDA0002132394550000011

Description

二羟基二甲基异色满-3-甲酰极性氨基酸,其制备,抗栓活性 和应用
技术领域
本发明涉及(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA,涉及它们的制备方法,涉及它们的抗栓活性。因而本发明涉及它们在制备抗栓药物中的应用。本发明属于生物医药领域。
技术背景
动脉栓塞已成为目前发病率高和死亡率高的疾病之一。动脉血栓形成对暂时性脑缺血发作,急性冠状动脉综合症,心肌梗塞和心房颤动负责。在房颤中有18％-47％病人患有冠状动脉疾病,在伴随冠状动脉疾病的房颤患者中有大约20％接受经皮冠状动脉介入治疗。动脉血栓形成还对人工心脏瓣膜,动静脉瘘和其他手术后的动脉血栓及不稳定型心绞痛负责。例如肝移植手术之后,患者面临肝脏动脉血栓风险。此外,抗磷脂综合症患者也面临动脉血栓风险。虽然肿瘤与静脉血栓的关联比与动脉血栓的关联广泛,但是对特殊恶性肿瘤及肿瘤治疗中动脉血栓包括外周动脉血栓发病的认识正在日益加深。动脉插管及缺血性中风则使得儿童动脉血栓病例日益增加。十多年前就开始警惕***滥用导致的动脉血栓风险。因为病因不同,所以在传统观念下静脉血栓和动脉血栓被看作两种不同的疾病。最近的流行病学研究表明,静脉血栓和动脉血栓之间的关联性难以割断。这种状况可以归结于它们的风险因子相互重叠。这样一来,动脉血栓的预防和治疗便越来越受到重视。
直接口服抗凝是动脉血栓临床治疗的唯一策略。尽管口服抗凝剂对动脉血栓的疗效确切,但是都有出血副作用。例如在有效的口服剂量下,阿司匹林可诱发消化道出血或颅内出血。这种风险大幅度限制了患者的受益面。临床需要疗效可与阿司匹林媲美,又没有阿司匹林样消化道出血或颅内出血风险的药物。针对这个临床需求,国内外研究人员付出了大量心血。可是,一直取得没有实质性进展。
寻找安全有效的抗栓剂是发明人新药物研究的重要兴趣。在过去的3年里发明人发现(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-羧酸与极性氨基酸(L-Asp,L-Glu,L-Asn,L-Arg,L-Ser)偶联,获得的下式的(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA(AA为L-Asp,L-Glu,L-Asn,L-Arg和L-Ser残基)是安全有效的抗栓剂。根据这个发现,发明人提出了本发明。
Figure BDA0002132394530000011
发明内容
本发明的第一个内容是提供(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA(AA为L-Asp,L-Glu,L-Asn,L-Arg和L-Ser残基)。
本发明的第二个内容是提供(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA的合成方法，该方法包括：
1)在氯化亚砜催化下按标准方法制备D(+)-β-(3,4-二羟基苯基)乳酸苄酯
2)D(+)-β-(3,4-二羟基苯基)乳酸苄酯在三氟化硼二***的催化作用下转化成(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-羧酸苄酯
3)(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-羧酸苄酯在Pd/C催化氢化作用下按标准方法制备(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-羧酸；
4)在叠氮磷酸二苯酯，氮甲基吗啉的催化作用下按标准方法制备(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA-OBzl
5)(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA-OBzl催化氢化转化成(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA。
本发明的第三个内容是评价(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA的抗栓活性。
附图说明
图1(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA的合成路线。(i)苯甲醇,SOCl2；(ii)丙酮,BF3-Et2O；(iii)H2,Pd/C,MeOH；(iv)AA-OBzl,叠氮磷酸二苯酯,N-甲基吗啉,无水四氢呋喃；(v)H2,Pd/C,MeOH。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备D(+)-β-(3,4-二羟基苯基)乳酸苄酯(1)
将91.0mL氯化亚砜缓慢滴加到0℃搅拌的150mL苯甲醇中。滴毕,室温搅拌1h,加55.0g(250mmol)丹参素钠,室温搅拌48h,反应完全。反应混合物减压浓缩,残留物用100mL乙酸乙酯溶解,用饱和NaCl水溶液洗(30mL×3),用无水Na2SO4干燥12h,过滤，滤液减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,得20.1g(35％)标题化合物,为黄色油状物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.75(s,1H),8.67(s,1H),7.31(m,5H),6.61(s,1H),6.58(s,1H),6.42(dd,J1＝1.8Hz,J2＝2.1Hz,1H),5.55(d,J＝6.0Hz,1H),5.12(s,2H),4.19(q,J1＝6.9Hz,J2＝6.0Hz,1H),2.73(qd,J1＝8.1Hz,J2＝5.4Hz,2H)；ESI-MS(m/e):287[M-H]-。
实施例2制备(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-羧酸苄酯(2)
将10.0g(30.6mmol)D(+)-β-(3,4-二羟基苯基)乳酸苄酯(1)用104mL丙酮溶解。0℃于搅拌下缓慢向里滴加4.4mL三氟化硼二***。滴毕,室温搅拌4h,化合物1完全消失。反应液减压浓缩,残余物用100mL乙酸乙酯溶解。得到的溶液用饱和NaCl水溶液洗(30mL×3),用无水Na2SO4干燥12h,过滤,滤液减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,得11.4g(80％)标题化合物,为黄色油状物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝1.58(s,1H),1.54(s,1H),7.39(m,5H),6.52(s,1H),6.47(s,1H),1.93(s,1H),4.47(m,1H),2.71(m,2H),1.40(m,6H)；ESI-MS(m/e):327[M-H]-。
实施例3制备(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-羧酸(3)
将11.4g(34.8mmol)(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-羧酸苄酯(2)用60mL甲醇溶解。然后加1.14g Pd/C，搅拌均匀，通氢气，室温反应24h,化合物2完全消失。反应液过滤,滤液减压浓缩,得到10.5g(95％)标题化合物,为无色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝12.60(s,1H),8.82(d,J＝6.9Hz,2H),8.66(d,J＝5.4Hz,2H),6.52(s,1H),6.46(s,1H),4.34(m,1H),2.68(d,J＝7.2Hz,2H),1.37(d,J＝3.8Hz,6H)；ESI-MS(m/e):237[M-H]-。
实施例4制备(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-Asp(OBzl)-OBzl(4a)
将952mg(4.00mmol)(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-羧酸(3)用12mL无水四氢呋喃溶解,加1mL叠氮磷酸二苯酯(DPPA),搅拌30min。0℃于搅拌下加1.5g(4.40mmol)Asp(OBzl)-OBzl。反应液用N-甲基吗啉调pH至8-9。室温搅拌24h,化合物3完全消失。反应液减压浓缩,残余物用100mL乙酸乙酯溶解，依次用1N CH3COONa水溶液洗(30mL×3)，饱和NaCl水溶液洗(30mL×3)，饱和KHSO4水溶液洗(30mL×3)，饱和NaCl水溶液洗(30mL×3)，用无水Na2SO4干燥12h,过滤,滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化，得810mg(38％)标题化合物，为无色固体。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.87(s,1H),8.70(s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(s,10H),6.52(s,1H),6.44(s,1H),5.10(d,J＝8.4Hz,4H),4.87(q,J＝7.8Hz,1H),4.20(m,1H),2.97(dq,J1＝6.3Hz,J2＝6.3Hz,2H),2.69(s,2H),1.40(d,J＝15Hz,6H),ESI-MS(m/e):532[M-H]-。
实施例5制备(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-Glu(OBzl)-OBzl(4b)
按照实施例4的方法由714mg(3.00mmol)(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-羧酸(3)和1.2g(3.30mmol)Glu(OBzl)-OBzl得到671mg(41％)标题化合物，为无色固体。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.84(s,1H),8.68(s,1H),8.03(s,1H),7.36(s,10H),6.49(d,J＝22.2Hz,2H),5.12(d,J＝13.5Hz,4H),4.44(s,1H),4.21(d,J＝7.5Hz,1H),2.08(d,J＝29.7Hz,3H),1.43(d,J＝13.8Hz,6H),1.24(s,1H),ESI-MS(m/e):546[M-H]-。
实施例6制备(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-Asn-OBzl(4c)
按照实施例4的方法由1.19g(5.00mmol)(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-羧酸(3)和1.71g(5.50mmol)Asn-OBzl得到486mg(22％)标题化合物，为无色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.85(s,1H),8.69(s,1H),7.37(s,5H),6.52(s,1H),6.46(s,1H),4.41(m,1H),4.22(m,1H),2.77(m,2H),1.40(s,6H),1.24(m,2H)；ESI-MS(m/e):441[M-H]-。
实施例7制备(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-Arg(NO2)-OBzl(4d)
按照实施例4的方法由1.9g(8.00mmol)(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-羧酸(3)和4.2g(8.80mmol)Arg(NO2)-OBzl得到805mg(19％)标题化合物，为无色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.87(s,1H),8.71(s,1H),8.50(s,1H),7.98(d,J＝7.50Hz,1H),7.35(d,J＝7.80Hz,1H),6.53(s,1H),6.46(s,1H),5.14(d,J＝1.80Hz,2H),4.38(d,J＝5.40Hz,1H),4.23(d,J＝6.60Hz,1H),2.68(m,2H),1.82(m,2H),1.62(m,1H),1.44(d,J＝12.6Hz,6H),1.23(m,3H)；ESI-MS(m/e):529[M-H]-。
实施例8制备(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-Ser-OBzl(4e)
按照实施例4的方法由1.1g(4.60mmol)(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-羧酸(3)和1.85g(5.06mmol)Ser-OBzl得到437mg(23％)标题化合物，为无色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.84(s,1H),8.68(s,1H),7.70(d,J＝7.80Hz,1H),7.34(s,1H),6.54(s,1H),6.46(s,1H),5.28(t,J＝5.10Hz,1H),5.16(q,J1＝12.9Hz,J2＝5.40Hz,2H),4.46(m,1H),4.26(d,J＝8.70Hz,1H),3.87(m,1H),3.74(m,1H),2.68(m,2H),1.43(d,J＝11.6Hz,6H)；ESI-MS(m/e):414[M-H]-。
实施例9制备(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-Asp(5a)
按照实施例3的方法由877mg(2.20mmol)(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-Asp-OBzl(4a)得472mg(88％)标题化合物，为无色固体。Mp:136.4-138.2℃；
Figure BDA0002132394530000041
Figure BDA0002132394530000042
IR(cm-1):3401,2976,1688,1500,1435,1382,1363,1218,1187,1148,1099,873,615；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝12.7(s,1H),8.82(s,1H),8.65(s,1H),7.87(d,J＝8.10Hz,1H),6.53(s,1H),6.48(s,1H),4.59(m,1H),4.20(m,1H),2.75(d,J＝5.40Hz,2H),2.70(s,1H),2.56(m,1H),1.43(d,J＝13.5Hz,6H)；FT-MS(m/e):352.10541[M-H]-(理论值：532.10324)。
实施例10制备(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-Glu(5b)
按照实施例3的方法由671mg(1.20mmol)(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-Glu-OBzl(4b)得414mg(92％)标题化合物，为无色固体。Mp:108.3-110.2℃；
Figure BDA0002132394530000051
Figure BDA0002132394530000052
IR(cm-1):3420,2950,1700,1649,1519,1447,1280,1223,1185,1147,1102,960,880；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝12.51(s,2H),8.85(s,1H),8.69(s,1H),7.81(d,J＝7.80,1H),6.52(s,1H),6.46(s,1H),4.27(m,2H),2.62(m,2H),2.27(t,J＝6.90Hz,2H),2.03(m,1H),1.88(m,1H),1.43(d,J＝11.1Hz,6H)；FT-MS(m/e):366.11392[M-H]-(理论值：366.11889)。
实施例11制备(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-Asn(5c)
按照实施例3的方法由486mg(1.10mmol)(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-Asn-OBzl(4c)得220mg(57％)标题化合物，为无色固体。Mp:174.9-176.9℃；
Figure BDA0002132394530000053
Figure BDA0002132394530000054
IR(cm-1):3465,3429,2974,2513,1715,1629,1516,1447,1293,1225,1187,1146,1097；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝12.64(s,1H),8.75(d,J＝8.40Hz,2H),7.91(d,J＝8.40Hz,1H),7.45(s,1H),6.97(s,1H),6.53(s,1H),6.48(s,1H),4.54(q,J1＝5.40Hz,J2＝2.40Hz,1H),4.19(dd,J1＝3.00Hz,J2＝8.10Hz,1H),2.69(m,4H),1.42(d,J＝10.1Hz,6H)；FT-MS(m/e):351.11355[M-H]-(理论值：351.11923)。
实施例12制备(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-Arg(5d)
按照实施例3的方法由805mg(1.50mmol)(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-Arg(NO2)-OBzl(4d)得236mg(53％)标题化合物，为黄色固体。Mp:191.3-194.2℃；
Figure BDA0002132394530000056
Figure BDA0002132394530000055
IR(cm-1):3385,3165,2983,1661,1602,1517,1502,1406,1287,1257,1195,1143,956,833,665；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝9.14(s,1H),8.84(s,2H),7.55(d,J＝6.60Hz,4H),6.54(s,1H),6.47(s,1H),4.16(d,J＝9.30Hz,1H),3.92(d,J＝6.00Hz,1H),3.06(s,2H),2.74(d,J＝13.8Hz,1H),1.66(s,2H),1.43(d,J＝8.40Hz,6H)；FT-MS(m/e):393.18102[M-H]-(理论值:396.18523)。
实施例13制备(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-Ser(5e)
按照实施例3的方法由437mg(1.05mmol)(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-Ser-OBzl(4e)得314mg(92％)标题化合物，为无色固体。Mp:123.6-124.3；
Figure BDA0002132394530000057
Figure BDA0002132394530000058
IR(cm-1):3310,2974,2932,2893,1731,1650,1520,1446,1289,1220,1187,1146,1102,869,831,786；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.85(s,1H),8.69(s,1H),7.55(d,J＝8.10Hz,1H),6.54(s,1H),6.48(s,1H),4.30(m,2H),3.81(dd,J1＝3.90Hz,J2＝7.20Hz,1H),3.69(dd,J1＝7.80Hz,J2＝3.00Hz,1H),2.74(d,J＝13.5Hz,1H),2.59(d,J＝11.4Hz,1H),1.43(d,J＝10.6Hz,6H)；FT-MS(m/e):324.10381[M-H]-(理论值：324.10833)。
实施例14评价化合物5a-5e的抗血栓活性
1)将聚乙烯管拉成一端为斜口的细管,定长为10.0cm,分别为右颈静脉(管径较粗)及左颈动脉(管径较细)插管；中段聚乙烯管定长为8.0cm,血栓线压在颈动脉插管方向,插管前需在管中充满肝素。
2)将体重200±20g雄性大鼠大鼠在手术前适应环境并禁食一天。随机分为口服生理盐水(0.3mL/100g,10只大鼠)组,口服阿司匹林(167μmol/kg,10只大鼠)组,口服化合物5a-e(30nmol/kg,10只大鼠)组。给药30min后,大鼠腹腔注射20％乌拉坦溶液麻醉(7mL/kg),2min之后开始手术。手术中将大鼠仰卧位于固定板上,剪开颈部皮肤,分离右颈总动脉及左颈静脉,血管下压线,结扎远心端,在静脉靠远心端处剪一小口,将插管***静脉端,注射肝素,而后取下注射肝素的注射器,系线固定,再用动脉夹夹住动脉近心端,在靠近远心端方向剪一小口,将动脉端结扎,系线固定后松开动脉夹,建立体外循环旁路。循环15分钟后先剪断静脉端观察血液循环是否正常,若正常从动脉端取出血栓线,在纸上沾干浮血后称重,以血栓重表示活性,数据列入表1。表中的血栓重量表明，在30nmol/kg口服剂量下化合物5b,c,d,e有效抑制大鼠患动脉血栓症。这是本发明的意想不到的技术效果。
表1化合物5a-e的抗栓活性
Figure BDA0002132394530000061
a)与生理盐水比P<0.01,与化合物3比P<0.05；b)与生理盐水比P<0.05,与化合物3比P<0.05；n＝10。

Claims (3)

1.下式的(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA,
Figure FDA0002132394520000011
式中AA为L-Asp,L-Glu,L-Asn,L-Arg和L-Ser残基。
2.权利要求1的(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA的制备方法,该方法包括:
2.1 在氯化亚砜催化下按标准方法制备D(+)-β-(3,4-二羟基苯基)乳酸苄酯；
2.2 D(+)-β-(3,4-二羟基苯基)乳酸苄酯在三氟化硼二***的催化作用下转化成(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-羧酸苄酯；
2.3 (R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-羧酸苄酯在Pd/C催化氢化下按标准方法制备(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-羧酸；
2.4 在叠氮磷酸二苯酯,N-甲基吗啉的催化作用下按标准方法制备(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA-OBzl；
2.5 (R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA-OBzl催化氢化转化成(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA。
3.权利要求1的(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA在制备抗栓药物中的应用。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103450330A (zh) * 2012-06-01 2013-12-18 首都医科大学 二羟基四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸、其合成、抗血栓作用和应用
CN105194682A (zh) * 2014-06-19 2015-12-30 首都医科大学 血栓靶向释放rgdf的抗栓剂聚天冬酰-rgdf的合成和应用
CN109912597A (zh) * 2017-12-12 2019-06-21 首都医科大学 七环醛,其合成,抗栓活性和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103450330A (zh) * 2012-06-01 2013-12-18 首都医科大学 二羟基四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸、其合成、抗血栓作用和应用
CN105194682A (zh) * 2014-06-19 2015-12-30 首都医科大学 血栓靶向释放rgdf的抗栓剂聚天冬酰-rgdf的合成和应用
CN109912597A (zh) * 2017-12-12 2019-06-21 首都医科大学 七环醛,其合成,抗栓活性和应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
赵桂森，史国生: "《新药设计与开发基础》", 31 December 2015 *

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