CN112239402A - 一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法 - Google Patents

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CN112239402A CN202011174871.7A CN202011174871A CN112239402A CN 112239402 A CN112239402 A CN 112239402A CN 202011174871 A CN202011174871 A CN 202011174871A CN 112239402 A CN112239402 A CN 112239402A
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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种2,5‑二甲氧基苯乙酸的制备方法，该方法包括以下步骤：A、将1,4‑二甲氧基苯与甲醛在卤化氢作用下进行反应，反应体系经过萃取，接着合并有机相、干燥、减压浓缩与纯化粗品，得到2‑卤甲基‑1,4‑二甲氧基苯；B、在惰性气体保护下,取步骤A得到的2‑卤甲基‑1,4‑二甲氧基苯与镁或丁基锂、二氧化碳置于溶剂中,然后经过萃灭、减压蒸馏、萃取、合并有机相、减压浓缩得到2,5‑二甲氧基苯乙酸。本发明方法得到的2,5‑二甲氧基苯乙酸的收率以及总收率均高于通过Willgerodt‑Kindler法合成的2,5‑二甲氧基苯乙酸。

Description

一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法。
背景技术
帕金森氏病(Parkinson，s disease,PD)是一种常见的神经***退行性疾病，主要临床症状为肌肉震颤、僵直、运动困难、身体姿势和运动平衡失调。进一步发展还会出现识别、知觉、记忆障碍及明显痴呆。
PD的主要病理特征是患者黑质致密体部位多巴胺能神经元变性，纹状体内多巴胺能神经递质含量显著减少。导致多巴胺能神经元变性的原因迄今不明，遗传、感染、免疫功能异常、衰老、体内外的神经毒素等因素对PD发病均起一定的作用，氧化应激和线粒体功能受损在PD的发病中也有十分重要的作用。
目前PD的治疗主要包括药物治疗、手术治疗和基因治疗。其中药物治疗在临床仍占主要地位，临床研究发现芬乐胺对PD的治疗具有积极作用，同时毒性低、安全性好，而芬乐胺的合成中需要2,5-二甲氧基苯乙酸作为起始原料，而目前报道中通过Willgerodt-Kindler法合成系列芳基乙酸化合物，而2,5-二甲氧基苯乙酸通过该方法制备得到，其收率较低，成本高，难以满足市场需求。
发明内容
本发明为了解决上述技术问题提供一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法，包括以下步骤：
A、将1,4-二甲氧基苯与甲醛在卤化氢的作用下进行反应，反应体系经过萃取，接着合并有机相、干燥、减压浓缩与纯化粗品，得到2-卤甲基-1,4-二甲氧基苯；
B、在惰性气体保护下,取步骤A得到的2-卤甲基-1,4-二甲氧基苯与镁或丁基锂、二氧化碳置于溶剂中,然后经过萃灭、减压蒸馏、萃取、合并有机相、减压浓缩得到2,5-二甲氧基苯乙酸。
进一步地，在步骤A中，所述1,4-二甲氧基苯与甲醛的摩尔比为1:1.1-1:2.5。
进一步地，在步骤A中，所述卤化氢为溴化氢或氯化氢。
进一步地，在步骤A中，所述反应温度控制在40℃-60℃。
进一步地，在步骤B中，所述惰性气体为氮气。
进一步地，在步骤B中，所述镁为镁条或镁屑，所述丁基锂为正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂，所述2-卤甲基-1,4-二甲氧基苯与二氧化碳的摩尔比为1：10-20。
进一步地，在步骤B中，所述溶剂为四氢呋喃。
进一步地，在步骤B中，所述反应温度控制在20℃-40℃。
本发明至少包括以下有益效果：本发明方法得到的2，5-二甲氧基苯乙酸的收率以及总收率均高于通过Willgerodt-Kindler法合成的2,5-二甲氧基苯乙酸，同时本发明方法原料易得，成本低，且没有大量废水废气产生，不含硫废物，利于环保。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
本发明反应路线如下所示：
Figure BDA0002748417970000031
实施例1
本实施例反应路线如下所示：
Figure BDA0002748417970000032
A、在250mL三口圆底反应瓶中加1,4-二甲氧基苯10g(0.072mol)，1,4-二氧六环50mL，甲醛2.38g(0.079mol)，滴加28mL的HCl与1,4-二氧六环的混合溶液(混合溶液中HCl浓度为36％)，滴加完毕，加热到50℃，反应1h，降温到室温，向反应体系滴加水40mL，用二氯甲烷萃取三次，每次50mL，合并有机相，减压浓缩去除溶剂，将粗品用乙酸乙酯：己烷＝1:10纯化，干燥得产物2-氯甲基-1,4-二甲氧基苯10.1g，收率75％，HPLC 98.0％；
B、在250mL干燥的四口瓶中，抽真空并氮气置换体系三次，然后在氮气保护下依次加入30mL无水四氢呋喃，1.15g的镁屑(0.048mol)和一小粒碘(15mg)，室温缓慢滴加约十分之一的2-氯甲基-1,4-二甲氧基苯的四氢呋喃溶液[10g 2-氯甲基-1,4-二甲氧基苯(0.043mol)溶于15mL四氢呋喃中]，温度未见明显上升，在此温度下搅拌约20分钟，此时观察温度明显上升，达到回流状态，同时溶液中的黄色褪去，变为灰白色，缓慢滴加剩下的2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯的四氢呋喃溶液，约40分钟滴完，滴完保温1小时，观察反应液中的镁屑已基本消失不见，将反应液温度降至20℃，缓慢通入干燥的20g二氧化碳气体(0.45mol)，通完后保持20℃左右继续搅拌1小时；加入50mL饱和氯化铵溶液萃灭反应，减压蒸馏除去四氢呋喃后水相用40mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，减压浓缩去除溶剂，得到产物7.0g，收率83％，HPLC 98.0％，总收率62.3％。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.46(s,2H),3.67(s,6H),6.78(s,2H),6.87(d,1H),12.1(s,1H)。
MS(ESI)196。
实施例2
本实施例反应路线如下所示：
Figure BDA0002748417970000041
A、在250mL三口圆底反应瓶中加1,4-二甲氧基苯10g(0.072mol)，1,4-二氧六环50mL，甲醛3.24g(0.11mol)，滴加28mL的HCl与1,4-二氧六环的混合溶液(混合溶液中HCl浓度为36％)，滴加完毕，加热到50℃，反应1h，降温到室温，向反应体系滴加水40mL，用二氯甲烷萃取三次，每次50mL，合并有机相，减压浓缩去除溶剂，将粗品用乙酸乙酯：己烷＝1:10纯化，干燥得产物2-氯甲基-1,4-二甲氧基苯11.4g，收率85％，HPLC 98.5％；
B、在250mL干燥的四口瓶中，抽真空并氮气置换体系三次，然后在氮气保护下依次加入30mL无水四氢呋喃，1.15g的镁屑(0.048mol)和一小粒碘(15mg)，室温缓慢滴加约十分之一的2-氯甲基-1,4-二甲氧基苯的四氢呋喃溶液[10g 2-氯甲基-1,4-二甲氧基苯(0.043mol)溶于15mL四氢呋喃中]，温度未见明显上升，在此温度下搅拌约20分钟，此时观察温度明显上升，达到回流状态，同时溶液中的黄色褪去，变为灰白色，缓慢滴加剩下的2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯的四氢呋喃溶液，约40分钟滴完，滴完保温1小时，观察反应液中的镁屑已基本消失不见，将反应液温度降至20℃，缓慢通入干燥的20g二氧化碳气体(0.45mol)，通完后保持20℃左右继续搅拌1小时；加入50mL饱和氯化铵溶液萃灭反应，减压蒸馏除去四氢呋喃后水相用40mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，减压浓缩去除溶剂，得到产物7.0g，收率83％，HPLC 98.0％，总收率70.6％。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.46(s,2H),3.67(s,6H),6.78(s,2H),6.87(d,1H),12.1(s,1H)。
MS(ESI)196。
实施例3
本实施例反应路线如下所示：
Figure BDA0002748417970000051
A、在250mL三口圆底反应瓶中加1,4-二甲氧基苯10g(0.072mol)，1,4-二氧六环50mL，甲醛3.24g(0.11mol)，滴加28mL的HCl与1,4-二氧六环的混合溶液(混合溶液中HCl浓度为36％)，滴加完毕，加热到50℃，反应1h，降温到室温，向反应体系滴加水40mL，用二氯甲烷萃取三次，每次50mL，合并有机相，减压浓缩去除溶剂，将粗品用乙酸乙酯：己烷＝1:10纯化，干燥得产物2-氯甲基-1,4-二甲氧基苯11.4g，收率85％，HPLC 98.5％；
B、在250mL干燥的四口圆底烧瓶中，抽真空并氮气置换体系三次，然后在氮气保护下依次加入30mL无水四氢呋喃，19.2mL的2.5mol/L正丁基锂(0.048mol)，在0℃下缓慢滴加10g 2-氯甲基-1,4-二甲氧基苯(0.043mol)溶于15mL四氢呋喃，约40分钟滴完，滴完保温1小时，将反应液温度降至0℃，缓慢通入干燥的30.07g二氧化碳气体(0.87mol)，通完后保持30℃左右继续搅拌1.5小时，加入50mL饱和氯化铵溶液萃灭反应，减压蒸馏除去四氢呋喃后水相用40mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，减压浓缩去除溶剂，将粗用乙酸乙酯：己烷＝1:5纯化，得到产物2,5-二甲氧基苯乙酸8.0g，收率95.0％，HPLC 98％，总收率为80.7％。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.46(s,2H),3.67(s,6H),6.78(s,2H),6.87(d,1H),12.1(s,1H)。
MS(ESI)196。
实施例4
本实施例反应路线如下所示：
Figure BDA0002748417970000061
A、在250mL三口圆底反应瓶中加1,4-二甲氧基苯10g(0.072mol)，乙酸50mL，甲醛4.74g(0.16mol)，滴加28mL的HBr与乙酸的混合溶液(混合溶液中HBr浓度为33％)，滴加完毕，加热到50℃，反应1h，降温到室温，向反应体系滴加水40mL，用二氯甲烷萃取三次，每次50mL，合并有机相，减压浓缩去除溶剂，将粗品用乙酸乙酯：己烷＝1:10纯化，干燥得产物2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯13.9g，收率84.0％，HPLC 98.8％；
B、在250mL干燥的四口瓶中，抽真空并氮气置换体系三次，然后在氮气保护下依次加入30mL无水四氢呋喃，1.15g的镁屑(0.048mol)和一小粒碘(15mg)，室温缓慢滴加约十分之一的2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯的四氢呋喃溶液[10g 2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯(0.043mol)溶于15mL四氢呋喃中]，温度未见明显上升，在此温度下搅拌约20分钟，此时观察温度明显上升，达到回流状态，同时溶液中的黄色褪去，变为灰白色，缓慢滴加剩下的2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯的四氢呋喃溶液，约40分钟滴完，滴完保温1小时，观察反应液中的镁屑已基本消失不见，将反应液温度降至20℃，缓慢通入干燥的20.0g二氧化碳气体(0.45mol)，通完后保持20℃左右继续搅拌1小时；加入50mL饱和氯化铵溶液萃灭反应，减压蒸馏除去四氢呋喃后水相用40mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，减压浓缩去除溶剂，得到产物2,5-二甲氧基苯乙酸8.32g，收率98.0％，HPLC 99％，总收率82.3％。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.46(s,2H),3.67(s,6H),6.78(s,2H),6.87(d,1H),12.1(s,1H)。
MS(ESI)196。
实施例5
A、在250mL三口圆底反应瓶中加1,4-二甲氧基苯10g(0.072mol)，乙酸50mL，甲醛3.88g(0.13mol)，滴加20mL的HBr与乙酸的混合溶液(混合溶液中HBr浓度为33％)，滴加完毕，加热到40℃，反应3h，降温到室温，向反应体系加水150mL，用二氯甲烷萃取三次，每次50mL，合并有机相，减压浓缩去除溶剂，将粗品用乙酸乙酯：己烷＝1:10纯化，干燥得产物2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯13.8g，收率83.0％，HPLC 97％；
B、在250mL干燥的四口圆底烧瓶中，抽真空并氮气置换体系三次，然后在氮气保护下依次加入30mL无水四氢呋喃，1.15g的镁屑(0.048mol)和一小粒碘(15mg)，室温缓慢滴加约十分之一的2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯的四氢呋喃溶液[10g 2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯(0.043mol)溶于15mL四氢呋喃中]，温度未见明显上升，在此温度下搅拌约20分钟，此时观察温度明显上升，达到回流状态，同时溶液中的黄色褪去，变为灰白色，缓慢滴加剩下的2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯的四氢呋喃溶液，约40分钟滴完，滴完保温1小时，观察反应液中的镁屑已基本消失不见，将反应液温度降至20℃，缓慢通入干燥的28.55g二氧化碳气体(0.65mol)，通完后保持40℃左右继续搅拌2小时；加入50mL饱和氯化铵溶液萃灭反应，减压蒸馏除去四氢呋喃后水相用40mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，减压浓缩去除溶剂，将粗用乙酸乙酯：己烷＝1:5纯化，得到产物2,5-二甲氧基苯乙酸8.33g，收率98.3％，HPLC97.5％，总收率81.5％。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.46(s,2H),3.67(s,6H),6.78(s,2H),6.87(d,1H),12.1(s,1H)。
MS(ESI)：196。
实施例6
A、在250mL三口圆底反应瓶中加1,4-二甲氧基苯10g(0.072mol)，乙酸50mL，甲醛5.4g(0.18mol)，滴加40mL的HBr与乙酸的混合溶液(混合溶液中HBr浓度为33％)，滴加完毕，加热到60℃，反应1h，降温到室温，向反应体系加水150mL，用二氯甲烷萃取三次，每次50mL，合并有机相，减压浓缩去除溶剂，将粗品用乙酸乙酯：己烷＝1:10纯化，干燥得产物2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯14.13g，收率85.0％，HPLC 97％；
B、在250mL干燥的四口圆底烧瓶中，抽真空并氮气置换体系三次，然后在氮气保护下依次加入30mL无水四氢呋喃，1.15g的镁屑(0.048mol)和一小粒碘(15mg)，室温缓慢滴加约十分之一的2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯的四氢呋喃溶液[10g 2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯(0.043mol)溶于15mL四氢呋喃中]，温度未见明显上升，在此温度下搅拌约20分钟，此时观察温度明显上升，达到回流状态，同时溶液中的黄色褪去，变为灰白色，缓慢滴加剩下的2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯的四氢呋喃溶液，约40分钟滴完，滴完保温1小时，观察反应液中的镁屑已基本消失不见，将反应液温度降至20℃，缓慢通入干燥的30.07g二氧化碳气体(0.87mol)，通完后保持30℃左右继续搅拌1.5小时；加入50mL饱和氯化铵溶液萃灭反应，减压蒸馏除去四氢呋喃后水相用40mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，减压浓缩去除溶剂，将粗用乙酸乙酯：己烷＝1:5纯化，得到产物2,5-二甲氧基苯乙酸8.3g，收率97.8％，HPLC97.5％，总收率83.1％。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.46(s,2H),3.67(s,6H),6.78(s,2H),6.87(d,1H),12.1(s,1H)。
MS(ESI)：196。
实施例7
A、在250mL三口圆底反应瓶中加1,4-二甲氧基苯10g(0.072mol)，乙酸50mL，甲醛5.4g(0.18mol)，滴加40mL的HBr与乙酸的混合溶液(混合溶液中HBr浓度为33％)，滴加完毕，加热到60℃，反应1h，降温到室温，向反应体系加水150mL，用二氯甲烷萃取三次，每次50mL，合并有机相，减压浓缩去除溶剂，将粗品用乙酸乙酯：己烷＝1:10纯化，干燥得产物2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯14.13g，收率85.0％，HPLC 97％；
B、在250mL干燥的四口圆底烧瓶中，抽真空并氮气置换体系三次，然后在氮气保护下依次加入30mL无水四氢呋喃，19.2mL的2.5mol/L正丁基锂(0.048mol)，在0℃下缓慢滴加10g 2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯(0.043mol)溶于15mL四氢呋喃，约40分钟滴完，滴完保温1小时，将反应液温度降至0℃，缓慢通入干燥的30.07g二氧化碳气体(0.87mol)，通完后保持30℃左右继续搅拌1.5小时，加入50mL饱和氯化铵溶液萃灭反应，减压蒸馏除去四氢呋喃后水相用40mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，减压浓缩去除溶剂，将粗用乙酸乙酯：己烷＝1:5纯化，得到产物2,5-二甲氧基苯乙酸8.0g，收率95.0％，HPLC 98％，总收率为80.8％。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.46(s,2H),3.67(s,6H),6.78(s,2H),6.87(d,1H),12.1(s,1H)。
MS(ESI)：196。
对比例
对比例采用Willgerodt-Kindler法合成2,5-二甲氧基苯乙酸，其合成路线与具体合成过程如下所示：
Figure BDA0002748417970000101
第一步：在500mL三口圆底反应瓶中加1,4-二甲氧基苯20g(0.1447mol)，无水二氯甲烷200mL，降温到0-10℃，加AlCl319.3g(0.4341mol)，搅拌45min，滴加乙酰氯12.5g(0.1591mol)，0-10℃搅拌反应3h，滴加稀盐酸，滴加完毕分液，水相用二氯甲烷萃取三次，每次150mL，合并有机相，干燥，减压浓缩去除二氯甲烷，粗品用乙酸乙酯：己烷＝1:10纯化，得到2，5-二甲氧基苯乙酮19.2g，收率75％；
第二步：在250mL三口圆底反应瓶中加2，5-二甲氧基苯乙酮20.3g(0.113mol)，吗啉12.3g和硫5.3g(0.17mol)，悬浮液室温搅拌1小时，加热到140℃下回流反应6.5小时，降温到室温，将反应液倒入冰水(150mL)中，过滤，用水(100mL)洗涤，将滤饼溶于乙醇(160mL)和KOH(90g 50％水溶液)的溶液中，将该溶液在105℃在回流下搅拌15小时，然后将反应溶液真空浓缩，将残余物用水(50mL)稀释，用浓盐酸强烈酸化，用CH2Cl2萃取3次，每次150mL，合并的有机层经MgSO4干燥，并在真空下除去溶剂，将残余物加入水(150mL)中，并用KOH水溶液使溶液呈强碱性。用CH2Cl2(1×150mL和3×50mL)洗涤水相，并用浓盐酸强烈酸化，然后将水相用CH2Cl2(200mL和6×50mL)萃取，合并有机层经MgSO4干燥，并在真空下除去溶剂。得产物12.8g，收率58％，总收率43.5％。
通过上述实施例1-3与对比例可知，本发明方法得到的2，5-二甲氧基苯乙酸的收率以及总收率均高于通过Willgerodt-Kindler法合成的2,5-二甲氧基苯乙酸，同时现有技术(Willgerodt-Kindler法)中使用了三氯化铝和硫会产生大量废水以及恶臭的硫化氢，不利于环保；本发明方法原料易得，成本低，没有大量废水废气产生，不含硫废物。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。

Claims (8)

1.一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A、将1,4-二甲氧基苯与甲醛在卤化氢的作用下进行反应，反应体系经过萃取，接着合并有机相、干燥、减压浓缩与纯化粗品，得到2-卤甲基-1,4-二甲氧基苯；
B、在惰性气体保护下,取步骤A得到的2-卤甲基-1,4-二甲氧基苯与镁或丁基锂、二氧化碳置于溶剂中,然后经过萃灭、减压蒸馏、萃取、合并有机相、减压浓缩得到2,5-二甲氧基苯乙酸。
2.根据权利要求1所述的一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法，其特征在于，在步骤A中，所述1,4-二甲氧基苯与甲醛的摩尔比为1:1.1-1:2.5。
3.根据权利要求1所述的一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法，其特征在于，在步骤A中，所述卤化氢为溴化氢或氯化氢。
4.根据权利要求1所述的一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法，其特征在于，在步骤A中，所述反应温度控制在40℃-60℃。
5.根据权利要求1所述的一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法，其特征在于，在步骤B中，所述惰性气体为氮气。
6.根据权利要求1所述的一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法，其特征在于，在步骤B中，所述镁为镁条或镁屑，所述丁基锂为正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂，所述2-卤甲基-1,4-二甲氧基苯与二氧化碳的摩尔比为1：10-20。
7.根据权利要求1所述的一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法，其特征在于，在步骤B中，所述溶剂为四氢呋喃。
8.根据权利要求1所述的一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法，其特征在于，在步骤B中，所述反应温度控制在20℃-40℃。
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