CN112174907B - 一种取代噁唑化合物的环保制备方法 - Google Patents

一种取代噁唑化合物的环保制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种取代噁唑化合物的环保制备方法，以N‑取代甲酰基‑α‑取代甘氨酸酯为起始原料，在脱水剂如三取代基二卤化膦、三取代基二卤化膦和酰卤试剂的组合或三取代基氧化膦和酰卤试剂的组合、有机胺作用下经环合反应得到取代噁唑化合物。所得取代噁唑化合物可进一步经皂化、脱羧得到医药中间体4‑取代基‑5‑取代基氧基噁唑。本发明可采用连续流的方式进行，提高了生产效率减少了操作；反应过程副产三取代氧化膦，可以循环使用，降低成本；不使用价格高且制备工艺废水量大的三氯氧磷和五氧化二磷作为脱水剂，也不需进行高温环合反应，工艺简单，操作简便，无含磷废水排放，绿色环保，成本低；原子经济性高，目标产物收率和纯度高，适合工业化应用。

Description

一种取代噁唑化合物的环保制备方法
技术领域
本发明涉及一种取代噁唑化合物的环保制备方法，属于医药生物化工技术领域。
背景技术
噁唑类化合物是一类制备具有生命活性物质的重要中间体，例如4-甲基-5-烷氧基噁唑是合成维生素B6的重要中间体。而维生素B6是必需的维生素之一，在动物和人体生长过程中起关键作用，因此被广泛用于医药、食品、饲料添加剂及化妆品工业等领域。
目前，噁唑类化合物4-甲基-5-烷氧基噁唑(以4-甲基-5-乙氧基噁唑为例)的制备主要有以下两种方法：
1、甲酰物环化方法
文献“J.Am.Chem.Soc.2007,129,4440-4455”和文献“European Journal ofMedicinal Chemistry 62(2013)486-487”利用2-氨基丙酸乙酯经甲酰化制备N-甲酰基-2-氨基丙酸乙酯，然后经五氧化二磷或其它脱水剂作用成环而得。上述制备方法中成环消耗大量五氧化二磷，废水量大，并且收率偏低，成本高，难操作不利于工业化放大。
2、草酰物环化方法
中国专利文献CN86101512A、CN102321043A、CN103435568A和文献“中国医药工业杂志2009,40(2)81-82,96”以N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯为原料，经环化制备相应噁唑化合物；具体是由L-丙氨酸、过量草酸、乙醇和苯为原料，回流带水制备N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯，再经三氯氧磷-有机碱环化得到噁唑化合物，再经水解、脱羧制备4-甲基-5-乙氧基噁唑。该方法使用三氯氧磷等脱水剂关环，反应时间长，且反应中生成大量粘稠物，不利于分层操作；产生的废水不仅COD高，颜色深，而且含有大量磷酸钠，磷酸氢二钠，氯化钠的复盐，难以处理，不利于环境保护，产品成本较高。
日本味之素在英国专利GB1195854公开了一种使用光气与N-乙氧草酰丙氨酸乙酯反应制备4-甲基-5-乙氧基噁唑-2-甲酸乙酯的方法，此方法使用光气/三乙胺/三氯甲烷为环合体系进行脱水反应，得到制备维生素B6的关键中间体式I化合物，收率80.1％。采用光气或三光气能够减少磷盐的产生和排放，但是反应时间长，原料转化不完全，副反应多，且光气会与三乙胺反应消耗大量的三乙胺，不利于工业化生产放大。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种取代噁唑化合物的环保制备方法。本发明以N-取代甲酰基-α-取代甘氨酸酯为初始原料，利用易于获得的三取代二卤化膦、三取代二卤化膦和酰卤试剂的组合或三取代氧化膦和酰卤试剂的组合为脱水剂制备取代噁唑化合物，副产三取代氧化膦可以循环使用，降低成本。本发明不使用价格高且制备工艺废水量大的三氯氧磷和五氧化二磷脱水剂，也不需进行高温环合反应，反应时间短，反应无粘稠物产生，操作简便，工艺过程无含磷废水排放，废水中只有氯化钠单一的盐，绿色环保，成本低；原子经济性高，目标产物收率和纯度高，适合工业化应用。
术语说明：
式I化合物：取代噁唑化合物，即4-R2取代基-5-R1取代基氧基-2-R3取代基噁唑；
式Ⅱ化合物：N-R3取代基甲酰基-α-R2取代基甘氨酸酯；
式Ⅲ化合物：4-R2取代基-5-R1取代基氧基噁唑-2-羧酸盐；
式Ⅳ化合物：4-R2取代基-5-R1取代基氧基噁唑；
式Ⅵ化合物：RaRbRc三取代基二卤化磷。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种取代噁唑化合物的环保制备方法，包括步骤如下：
于溶剂A中，在脱水剂和有机胺的作用下，式Ⅱ化合物经环合反应制备取代噁唑化合物(Ⅰ)；所用脱水剂为三取代二卤化膦、三取代二卤化膦与酰卤试剂的组合，或三取代氧化膦和酰卤试剂的组合；
Figure BDA0002720483310000021
式Ⅰ、Ⅱ化合物结构式中：
R1可为氢，CnH2n+1的直链或支链基团，1≦n≦10，芳香基或取代芳香基；
R2可为氢，CnH2n+1的直链或支链基团，1≦n≦10，芳香基或取代芳香基；
R3为-COOR、-CH2COOR或-CH2CH2COOR，其中R为CnH2n+1的直链或支链基团，1≦n≦10。
根据本发明优选的，式Ⅰ、Ⅱ化合物结构式中：R1为甲基或乙基，R2为甲基。
根据本发明优选的，所述的取代噁唑化合物为4-R2取代基-5-R1取代基氧基-2-R3取代基噁唑；优选4-甲基-5-烷氧基-2-R3取代基噁唑；进一步优选4-甲基-5-乙氧基-2-R3取代基噁唑；进一步优选4-甲基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑、4-甲基-5-甲氧基-2-甲氧羰基噁唑、4-苯基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑、或5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑。
根据本发明优选的，所述溶剂A为二氯甲烷、氯仿、正己烷、环己烷、石油醚、正庚烷、氯苯、苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、三氯甲烷、三氯乙烷或二氯乙烷之一或其组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(0.5-20.0):1；优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(3.0-10.0):1，更优选(4.0-9.0):1。
根据本发明，当所述脱水剂为三取代氧化膦和酰卤试剂的组合时，三取代氧化膦能够和酰卤试剂原位生成三取代二卤化膦，然后进一步起脱水作用。
根据本发明，所述三取代氧化膦结构式为：RaRbRcP＝O；
其中Ra、Rb、Rc可以是甲基、乙基及C3-C10的直链或支链烷基、芳香基以及取代芳香基，优选苯基、异丁基；Ra、Rb、Rc可以相同，也可以不同，优选相同；
优选的，当Ra、Rb、Rc为芳基时，具有如下式V所示结构；
Figure BDA0002720483310000031
式Ⅴ所示结构式中，m为0、1、2、3、4或5，R4可为氢、CnH2n+1直链或支链烷基基团，1≦n≦10，或卤素；优选的，R4为氢。式Ⅴ所示结构式表示：有m个基团R4分别任意连接苯环的六个碳原子。且m个取代基可以相同，也可以不相同，优选不相同。
优选的，所述三取代氧化膦为三烷基氧化磷、三苯基氧化膦或三(4-甲基苯基)氧化膦。
根据本发明，所述三取代二卤化膦结构式如式Ⅵ所示：
Figure BDA0002720483310000032
式Ⅵ中，Ra、Rb、Rc可以是甲基、乙基及C3-C10的直链或支链烷基、芳香基以及取代芳香基，优选苯基、异丁基；Ra、Rb、Rc可以相同，也可以不同，优选相同；
X1、X2可以是氟、氯、溴或碘，优选是氯。X1，X2可以相同，亦可以不同，优选相同。
优选的，当Ra、Rb、Rc为芳基时，具有如下式Ⅴ所示结构；
Figure BDA0002720483310000041
式Ⅴ所示结构式中，m为0、1、2、3、4或5，R4可为氢、CnH2n+1直链或支链烷基基团，1≦n≦10，或卤素；优选的，R4为氢。式Ⅴ所示结构式表示：有m个基团R4分别任意连接苯环的六个碳原子。且m个取代基可以相同，也可以不相同，优选不相同。
根据本发明优选的，所述三取代二卤化膦为三烷基二氯化磷，三苯基二氯化膦或三(4-甲基苯基)二氯化膦。
根据本发明优选的，当所述脱水剂为三取代二卤化膦时，三取代二卤化膦与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.01-5.0):1；优选的，三取代二卤化膦与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.1-1.5):1，更优选(0.2-1.2):1；
当所述脱水剂为三取代氧化膦和酰卤试剂的组合时，所述酰卤试剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.1-2.0):1，三取代氧化膦与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.01-5.0):1；优选的，所述酰卤试剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.3-1):1，更优选(0.4-0.9):1；三取代氧化膦与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.1-1.5):1，更优选(0.2-1.3):1；
当所述脱水剂为三取代二卤化膦和酰卤试剂的组合时，所述酰卤试剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.1-2.0):1，三取代二卤化膦与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.01-5.0):1；优选的，所述酰卤试剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.3-1):1，更优选(0.5-0.8):1；三取代二卤化膦与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.1-1.5):1，更优选(0.3-1.4):1。
根据本发明优选的，所述酰卤试剂为硫酰卤、亚硫酰卤、草酰卤、碳酰卤、双光气或三光气；优选为碳酰氯或三光气。
根据本发明优选的，所述酰卤试剂优选为酰氯试剂，进一步优选为硫酰氯、亚硫酰氯、草酰氯、碳酰氯、光气、双光气或三光气；优选为碳酰氯或三光气。
根据本发明优选的，当采用三取代氧化磷和酰氯化试剂的组合作为脱水剂时，可以采用间歇的方式合成取代噁唑化合物，所述酰卤试剂是以滴加的方式加入到体系中。
根据本发明优选的，当采用三取代氧化磷和酰氯化试剂的组合作为脱水剂时，可以采用脱水剂/有机胺/化合物Ⅱ单独或任意两者混合后连续进料的方式，以连续流的方式合成取代噁唑化合物。
根据本发明优选的，当采用三取代二卤化磷化合物作为脱水剂时，可以采用脱水剂/有机胺/化合物Ⅱ单独或任意两者混合后连续进料的方式，以连续流的方式合成取代噁唑化合物。
根据本发明优选的，所述合成取代噁唑化合物采用的连续流方式可以是：釜式连续反应、管道式连续反应、塔式连续反应、微通道反应器等。
根据本发明优选的，所述有机胺为三烷基胺，烷基的通式为CnH2n+1，1≦n≦10；优选烷基为甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基或正丁基，进一步优选为乙基、正丙基或正丁基；所述有机胺与式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.8-4.0):1；优选的，所述有机胺与式Ⅱ化合物的摩尔比为(2.0-3.0):1，更优选(2.2-2.8):1。
根据本发明优选的，所述式Ⅱ化合物为N-乙氧草酰基甘氨酸乙酯、N-乙氧草酰基-α-丙氨酸乙酯、N-乙氧草酰基甘氨酸甲酯、N-丁氧草酰基-α-丙氨酸丁酯、N-乙氧草酰基-α-丙氨酸丁酯、N-甲氧草酰基-α-丙氨酸甲酯、N-乙氧草酰基-α-苯基甘氨酸乙酯或N-乙氧草酰基-α-丙氨酸甲酯的一种或者两种以上的组合。
根据本发明优选的，所述环合反应温度为-20℃～150℃；优选的，所述环合反应温度为30-95℃，更优选35-70℃；
优选的，环合反应时间为0.2-10小时，进一步优选0.6-9小时。
根据本发明优选的，式Ⅱ化合物经环合反应得到反应液，所得反应液的后处理方法包括步骤：向所得反应液中加入水，分层，所得水层用溶剂A进行萃取，合并有机相，得水相和有机相；有机相经常压蒸馏回收溶剂A，然后经减压蒸馏得到取代噁唑化合物(Ⅰ)；所得水相或减压蒸馏剩余物中含有三取代氧化膦，可与酰卤试剂制备三取代二卤化膦用作脱水剂或直接循环用作脱水剂；所得水相可经氢氧化钠中和后，蒸馏回收有机胺。
根据本发明，本发明利用有机胺作为缚酸剂，和反应过程中副产的氯化氢生成有机胺盐酸盐，然后利用氢氧化钠和有机胺盐酸盐进行中和作用，最后回收有机胺的同时，副产氯化钠。
根据本发明，所得取代噁唑化合物(Ⅰ)可按现有技术进一步制备如下噁唑类医药类中间体式Ⅳ化合物。
根据本发明，还提供一种4-取代烷基-5-取代基氧基噁唑的制备方法，所述4-取代烷基-5-取代基氧基噁唑具有式Ⅳ所示结构：
Figure BDA0002720483310000061
包括步骤如下：
于溶剂A中，在脱水剂和有机胺的作用下，式Ⅱ化合物经环合反应制备取代噁唑化合物(Ⅰ)；取代噁唑化合物(Ⅰ)经皂化反应、脱羧反应制备4-取代烷基-5-取代基氧基噁唑(Ⅳ)；
所用脱水剂为三取代二卤化膦、三取代二卤化膦与酰卤试剂的组合，或三取代氧化膦和酰卤试剂的组合；
Figure BDA0002720483310000062
式Ⅰ、Ⅱ化合物结构式中：
R1可为氢，CnH2n+1的直链或支链基团，1≦n≦10，芳香基或取代芳香基；
R2可为氢，CnH2n+1的直链或支链基团，1≦n≦10，芳香基或取代芳香基；
R3为-COOR、-CH2COOR或-CH2CH2COOR，其中R为CnH2n+1的直链或支链基团，1≦n≦10。
根据本发明优选的，取代噁唑化合物(Ⅰ)可在碱作用下，经皂化反应制备式Ⅲ化合物；然后于酸性条件下经脱羧反应制备式Ⅳ化合物；
Figure BDA0002720483310000063
式Ⅲ化合物结构式中，取代基R1、R2与式Ⅱ化合物结构式中的取代基R1、R2相同，M为碱金属，x为0、1或2，其中x为0意即COOM直接和噁唑环相连；式Ⅳ化合物结构式中，取代基R1、R2与式Ⅱ化合物结构式中的取代基R1、R2相同。
根据本发明，所述皂化反应、及脱羧反应可按本领域工艺人员熟悉的方式实现；
优选的，所述碱是使用质量浓度为20-30％的碱金属氢氧化物水溶液；所述碱金属优选为钠或钾；所述碱与取代噁唑化合物(Ⅰ)的摩尔比为1-1.5:1；所述皂化反应温度为20-30℃。皂化反应时间为10-60分钟。
优选的，所述酸性条件是用质量浓度为20-35％的酸的水溶液调节体系的pH为1-2；所述脱羧反应温度为50-70℃。脱羧反应时间为10-60分钟。
根据本发明，式Ⅳ化合物的制备，一种优选的实施方案，包括步骤：式Ⅱ化合物经环合反应得到反应液，向所得反应液中加入水，分层，所得水层用溶剂A萃取，合并有机相回收溶剂得到式I化合物。向剩余物中加入碱进行皂化反应；反应结束后分层，所得有机层用水洗涤，合并水层，所得水层为含式Ⅲ化合物的溶液，然后加入酸的水溶液，经脱羧反应，制备得到式Ⅳ化合物。上述式Ⅳ化合物分离出后，剩余的水相或有机相中含有三取代氧化膦，可与酰氯试剂制备三取代二卤化膦用作脱水剂或直接循环用作脱水剂。
本发明取代噁唑化合物的制备方法反应路线如下：
Figure BDA0002720483310000071
其中，式Ⅱ化合物结构式中，R1为氢、CnH2n+1基团(1≦n≦10)、芳香基或取代芳香基；R2为氢、CnH2n+1基团(1≦n≦10)、芳香基或取代芳香基；R3为-COOR、-CH2COOR或-CH2CH2COOR，其中R为烷基。当R3为-COOR时，可以通过后续反应制备如式IV化合物。式I化合物结构式中的R1、R2、R3，式Ⅳ化合物结构式中的R1、R2均与式Ⅱ化合物结构式中的一致。
本发明的技术特点及有益效果：
1、本发明提供一种新型的环保的环合制备取代噁唑化合物的方法；以N-取代甲(草)酰基-α-取代甘氨酸酯(Ⅱ)为起始原料，在三取代二卤化膦、三取代二卤化膦和酰卤试剂的组合或三取代氧化膦和酰卤试剂的组合为脱水剂和有机胺作用经环合反应得到取代噁唑化合物(Ⅰ)。所得取代噁唑化合物(Ⅰ)可按现有技术经皂化反应、脱羧反应制备4-取代烷基-5-取代基氧基噁唑(Ⅳ)。
2、本发明整个反应过程可理解为：式Ⅱ化合物经环合反应脱除一分子水，水和三取代二卤化膦反应生成三取代氧化膦和两分子卤化氢，两分子卤化氢和缚酸剂有机胺作用生成有机胺盐酸盐。本发明方法所用脱水剂为三取代二卤化膦、三取代二卤化膦和酰卤试剂的组合或三取代氧化膦和酰卤试剂的组合；当脱水剂为三取代二卤化膦和酰卤试剂的组合时，脱水反应后三取代二卤化膦转化为三取代氧化膦，三取代氧化膦和酰卤试剂原位反应生成三取代二卤化膦，可继续参与脱水反应；当脱水剂为三取代氧化膦和酰卤试剂的组合时，酰卤试剂使三取代氧化膦原位生成三取代二氯化膦，然后进行环合反应，上述过程中仅产生氯化钠和副产气体如二氧化硫或二氧化碳，废水废气产生量较少，绿色环保。本发明脱水剂易于制备；制备取代噁唑化合物反应同时副产三取代氧化膦可循环利用，其易于定量转化为三取代二氯化膦，降低了成本，做到了物料的循环利用，符合环保和原子经济性理念。本发明不使用价格高且制备工艺废水量大的三氯氧磷和五氧化二磷脱水剂，也不需进行高温环合反应，工艺简单，操作简便，工艺过程无含磷废水排放，绿色环保，成本低。
3、本发明方法反应活性高，反应选择性好，原子经济性高，产品收率和纯度高，收率可达95％以上，纯度在99％以上，适合工业化应用。所得取代噁唑化合物(Ⅰ)可按现有技术经过皂化、脱羧制备噁唑类医药类中间体(Ⅳ)。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。
实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例中所用原料和试剂均为市售产品。原料N-乙氧草酰基-α-丙氨酸乙酯为新发药业有限公司提供。
气相检测使用岛津气相色谱仪进行反应监控和纯度检测，仪器型号为GC-1020PLUS；部分纯度通过高效液相色谱检测，标示为HPLC。
实施例1：4-甲基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑(Ⅰ1)的制备
Figure BDA0002720483310000081
向混合釜中加入制备好的三苯基二氯化磷甲苯溶液6000g(含三苯基二氯化磷1000g)，加入650g的N-乙氧草酰基-α-丙氨酸乙酯，混合均匀，以111g/min速度进入到连续反应器，同时11g/min速度将三乙胺泵入到连续反应器中进行反应，反应温度控制再35-75℃，从反应器中流出固液混合物，加入水2000ml水解分层，水相加入2000ml甲苯萃取。合并甲苯相，减压蒸馏回收溶剂，高真空蒸馏得到4-甲基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑578.9克，收率96％，GC纯度99％
减压蒸馏后剩余物主要成分为三苯基氧化膦，可重复用于制备脱水剂。
所得产物的核磁数据如下：
1H NMR(CDCl3,δ,ppm)：
4.28(q,2H),4.31(q,2H),2.07(s,3H),1.36(t,3H),1.33(t,3H)。
按照通常方法进一步反应可得到4-甲基-5-乙氧基噁唑：
Figure BDA0002720483310000091
将上述制备得到的4-甲基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑201克投入反应瓶中，加入15％液碱270g，减压回收乙醇，滴加15％盐酸，调节pH 2.5，升温至60-62℃，无气体逸出，加入液碱，水蒸汽蒸馏，分层，油层无水硫酸钠干燥后得到产品4-甲基-5-乙氧基噁唑117g。
实施例2：4-甲基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑(Ⅰ1)的制备
Figure BDA0002720483310000092
向混合釜中加入制备好的三苯基二溴化磷甲苯溶液6000g(含三苯基二溴化磷1300g)，加入650g的N-乙氧草酰基-α-丙氨酸乙酯，混合均匀，以111g/min速度进入到连续反应器，同时11g/min速度将三乙胺泵入到连续反应器中进行反应，反应温度控制再35-75℃，从反应器中流出固液混合物，加入水2000ml水解分层，水相加入2000ml甲苯萃取。合并甲苯相，减压蒸馏回收溶剂，高真空蒸馏得到4-甲基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑572克，收率94.8％，GC纯度99％。
减压蒸馏后剩余物主要成分为三苯基氧化膦，可重复用于制备脱水剂。
对比例1：4-甲基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑(Ⅰ1)的制备
向250毫升烧瓶中加入100克三氯甲烷，10克固体光气和21.7克(0.1摩尔)N-乙氧草酰基-α-丙氨酸乙酯，0-10℃下，2小时内滴加25克三乙胺，此后0-10℃反应1小时，加30克水，分层，所得水层用三氯甲烷萃取两次(共使用30克)，合并有机相，有机相常压蒸馏回收三氯甲烷，然后减压蒸馏得到4-甲基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑14.5克，GC纯度98.3％，收率71.6％.
由本对比例可知，采用光气作为脱水剂，产品收率低。
实施例3：4-甲基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑(Ⅰ1)的制备
Figure BDA0002720483310000101
向250毫升烧瓶中加入100克三氯甲烷，33.3克(0.1摩尔)三苯基二氯化膦和21.7克(0.1摩尔)N-乙氧草酰基-α-丙氨酸乙酯，20-25℃下，2小时内滴加20.2克(0.2摩尔)三乙胺，此后35-40℃反应1小时，检测原料反应完毕，加30克水，分层，所得水层用三氯甲烷萃取两次(共使用30克)，合并有机相，有机相常压蒸馏回收三氯甲烷，然后减压蒸馏得到4-甲基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑18.8克，收率94.4％，GC纯度99.9％；减压蒸馏后剩余物主要成分为三苯基氧化膦，可重复用作脱水剂。
所得产物的核磁数据如下：
1H NMR(CDCl3,δ,ppm)：
4.28(q,2H),4.31(q,2H),2.07(s,3H),1.36(t,3H),1.33(t,3H)。
实施例4：4-甲基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑(Ⅰ1)的制备
Figure BDA0002720483310000102
向500毫升四口烧瓶中加入100克甲苯，3.4克(0.01摩尔)三苯基二氯化膦，21.7克(0.1摩尔)N-乙氧草酰基-α-丙氨酸乙酯，20.8克(0.206摩尔)三乙胺，25-30℃之间滴加9.9克(0.1摩尔)光气和50克甲苯的溶液，2小时滴加完毕，此后65-70℃反应1小时，检测原料反应完毕，加30克水，分层，所得水层用甲苯萃取两次(共使用30克)，合并有机相，有机相常压蒸馏回收甲苯，然后减压蒸馏得到4-甲基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑18.9克，收率94.9％，GC纯度99.9％；减压蒸馏后剩余物主要成分为三苯基氧化膦，可重复用作脱水剂。
实施例5：4-甲基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑(Ⅰ1)的制备
Figure BDA0002720483310000103
向500毫升四口烧瓶中加入100克甲苯，27.8克(0.1摩尔)三苯基氧化膦，21.7克(0.1摩尔)N-乙氧草酰基-α-丙氨酸乙酯，20-25℃下，2小时内向上述500毫升四口烧瓶中滴加100克甲苯和10.0克(0.034摩尔)三光气的溶液，同时滴加24.3克(0.24摩尔)三乙胺，双滴加完毕45-50℃反应1小时，检测原料反应完毕，加30克水，分层，所得水层用甲苯萃取两次(共使用30克)，合并有机相，有机相常压蒸馏回收甲苯，然后减压蒸馏得到4-甲基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑19.1克，收率96％，GC纯度99.9％；减压蒸馏后剩余物主要成分为三苯基氧化膦，可重复用作脱水剂。
实施例6：4-甲基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑(Ⅰ1)制备(利用回收的三苯基氧化膦)
Figure BDA0002720483310000111
实施例5中蒸馏回收4-甲基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑后所得的残留物主要成分为三苯基氧化膦，重复用作脱水剂；使用100克甲苯溶解后加入到500毫升四口烧瓶中，随后加入21.7克(0.1摩尔)N-乙氧草酰基-α-丙氨酸乙酯，24.4克(0.24摩尔)三乙胺，25-30℃下，2小时内向上述500毫升四口烧瓶中加入100克甲苯和9.9克(0.033摩尔)三光气的溶液，45-50℃反应1小时，检测原料反应完毕，加水30克，分层，所得水层用甲苯萃取两次(共使用30克)，合并有机相，有机相常压蒸馏回收甲苯，然后减压蒸馏得到4-甲基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑19.3克，收率96.9％，GC纯度99.9％；减压蒸馏后剩余物主要成分为三苯基氧化膦，可重复用作脱水剂。
实施例7：4-甲基-5-甲氧基-2-甲氧羰基噁唑(Ⅰ2)以及4-甲基-5-甲氧基噁唑(Ⅳ2)的制备
Figure BDA0002720483310000112
向500毫升四口烧瓶中加入80克二甲苯，27.8克(0.1摩尔)三苯基氧化膦，18.9克(0.1摩尔)N-甲氧草酰基-α-丙氨酸甲酯，20.8克(0.206摩尔)三乙胺，30-35℃下，2小时内向上述500毫升四口烧瓶中加入60克二甲苯和9.9克(0.1摩尔)光气的混合溶液，35-40℃反应1小时，检测原料反应完毕，加30克水分层，所水层用二甲苯萃取两次(共使用30克)，合并有机相，通过GC检测得到4-甲基-5-甲氧基-2-甲氧羰基噁唑16.1克，收率94％。
向上述有机相中加入20克25％的氢氧化钠水溶液，室温搅拌30分钟，分层，有机相使用水洗涤2次(每次30克水)，所得有机相为三苯基氧化膦，可循环用作脱水剂；合并水层，加入31％盐酸24.7克，调节pH为1.5，升温至60℃保温30分钟，中和至中性，减压蒸馏得到10.1克4-甲基-5-甲氧基噁唑，以N-甲氧草酰基-α-丙氨酸甲酯计收率为89.3％，GC纯度99.9％。
所得产物4-甲基-5-甲氧基噁唑的核磁数据如下：
1H NMR(CDCl3,δ,ppm)：
7.33(s,1H),3.89(s,3H),1.99(s,3H)。
实施例8：4-甲基-5-甲氧基-2-甲氧羰基噁唑(Ⅰ2)制备(利用回收的三苯基氧化膦)
Figure BDA0002720483310000121
实施例5中蒸馏回收4-甲基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑后所得的残留物主要成分为三苯基氧化膦，重复用作脱水剂；使用100克甲苯溶解后加入到500毫升四口烧瓶中，随后向其中加入18.9克(0.1摩尔)N-甲氧草酰基-α-丙氨酸甲酯，20.8克(0.206摩尔)三乙胺，20-25℃下，2小时内向上述500毫升四口烧瓶中加入60克甲苯和9.9克(0.033摩尔)三光气的溶液，35-40℃反应1小时，检测原料反应完毕，加30克水分层，水层用甲苯萃取两次(共使用30克)，合并有机相，有机相常压蒸馏回收甲苯，然后减压蒸馏得到4-甲基-5-甲氧基-2-甲氧羰基噁唑16.5克，收率96.4％。
所得产物的核磁数据如下：
1H NMR(CDCl3,δ,ppm)：
3.89(s,3H),3.85(s,3H),2.07(s,3H)
实施例9：4-甲基-5-甲氧基-2-甲氧羰基噁唑(Ⅰ2)的制备
Figure BDA0002720483310000131
向500毫升四口烧瓶中加入80克环己烷，32克(0.1摩尔)三(4-甲基苯基)氧化膦，18.9克(0.1摩尔)N-甲氧草酰基-α-丙氨酸甲酯，28.9克(0.202摩尔)三正丙胺，20-25℃下，2小时内滴加11.9克(0.1摩尔)亚硫酰氯和60克环己烷的混合液，滴加完毕在60-65℃反应1小时，检测原料反应完毕，加30克水分层，水层用环己烷萃取两次(共使用30克)，合并有机相，用30克水溶液洗涤有机相一次，分层得水相和有机相，合并水相(此部分水可套用，水相中含有三(4-甲基苯基)氧化膦)，所得有机相常压蒸馏回收环己烷，然后减压蒸馏得到4-甲基-5-甲氧基-2-甲氧羰基噁唑15.6克，收率91.2％，GC纯度99.2％。
实施例10：4-苯基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑(Ⅰ3)的制备
Figure BDA0002720483310000132
向500毫升四口烧瓶中加入100克甲苯，32克(0.1摩尔)三(4-甲基苯基)氧化膦，27.9克(0.1摩尔)N-乙氧草酰基-α-苯基甘氨酸乙酯，25.3克(0.25摩尔)三乙胺，25-30℃之间滴加10.1克(0.034摩尔)三光气和50克甲苯的溶液，2小时滴加完毕，此后45-50℃反应1小时，检测原料反应完毕，加30克水分层，水层用甲苯萃取(共使用30克)，合并有机相，用30克水溶液洗涤有机相一次，分层得水相和有机相，合并水相，所得有机相减压蒸馏回收甲苯，然后减压蒸馏得到4-苯基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑22.3克，收率85.3％。
所得产物的核磁数据如下：
1H NMR(CDCl3,δ,ppm)：
7.6(d,2H),7.4-7.5(m,3H),4.27(q,2H),4.31(q,2H),1.35(t,3H),1.33(t,3H)
实施例11：5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑(Ⅰ4)的制备
Figure BDA0002720483310000133
向500毫升四口烧瓶中加入80克甲苯，27.8克(0.1摩尔)三苯基氧化膦，20.3克(0.1摩尔)N-乙氧草酰基甘氨酸乙酯，22.2克(0.22摩尔)三乙胺，25-30℃之间滴加9.9克(0.1摩尔)光气和50克甲苯的溶液，2小时滴加完毕，此后50-55℃反应1小时，检测原料反应完毕，加30克水分层，水层用甲苯萃取(共使用30克)，合并有机相，用30克水溶液洗涤有机相一次，分层得水相和有机相，合并水相，所得有机相减压蒸馏回收甲苯，然后减压蒸馏得到5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑17.6克，收率95.1％，GC纯度99.9％。
所得产物的核磁数据如下：
1H NMR(CDCl3,δ,ppm)：
6.81(s,1H),4.29(q,2H),4.32(q,2H),1.35(t,3H),1.32(t,3H)。
对比例2：4-甲基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑(Ⅰ1)的制备
向250毫升烧瓶中加入100克三氯甲烷，33.3克(0.1摩尔)三苯基二氯化膦和21.7克(0.1摩尔)N-乙氧草酰基-α-丙氨酸乙酯，-40℃～-45℃下，2小时内滴加20.2克(0.2摩尔)三乙胺，此后-40℃～-45℃反应1小时，加30克水淬灭，室温分层，所得水层用三氯甲烷萃取两次(共使用30克)，合并有机相，有机相常压蒸馏回收三氯甲烷，然后减压蒸馏得到4-甲基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑15.3克，收率76.6％，GC纯度98.3％。
由本对比例可知，反应温度低时，转化不彻底，产品收率低。

Claims (24)

1.一种取代噁唑化合物的制备方法，包括步骤如下：
于溶剂A中，在脱水剂和有机胺的作用下，式Ⅱ化合物经环合反应制备取代噁唑化合物Ⅰ；所用脱水剂为三取代二卤化膦，或三取代二卤化膦与酰卤试剂的组合；所述酰卤试剂为亚硫酰氯、草酰氯、光气、双光气或三光气；
所述有机胺为三烷基胺，烷基的通式为CnH2n+1，1≦n≦10；所述三取代二卤化膦为三苯基二溴化膦；
Figure FDA0003699421030000011
式Ⅰ、Ⅱ化合物结构式中：
R1为氢，CnH2n+1的直链或支链基团，1≦n≦10，芳香基或取代芳香基；
R2为氢，CnH2n+1的直链或支链基团，1≦n≦10，芳香基或取代芳香基；
R3为-COOR、-CH2COOR或-CH2CH2COOR，其中R为CnH2n+1的直链或支链基团，1≦n≦10。
2.根据权利要求1所述的取代噁唑化合物的制备方法，其特征在于，式Ⅰ、Ⅱ化合物结构式中：R1为甲基或乙基，R2为甲基。
3.根据权利要求1所述的取代噁唑化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂A为二氯甲烷、正己烷、环己烷、石油醚、正庚烷、二甲苯、氯苯、苯、甲苯、二甲亚砜、三氯甲烷、三氯乙烷或二氯乙烷之一或组合。
4.根据权利要求1所述的取代噁唑化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(0.5-20.0):1。
5.根据权利要求1所述的取代噁唑化合物的制备方法，其特征在于，三烷基胺中烷基为甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基或正丁基。
6.根据权利要求5所述的取代噁唑化合物的制备方法，其特征在于，三烷基胺中烷基为乙基、正丙基或正丁基。
7.根据权利要求1所述的取代噁唑化合物的制备方法，其特征在于，所述有机胺为三乙胺。
8.根据权利要求1所述的取代噁唑化合物的制备方法，其特征在于，所述有机胺与式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.8-4.0):1。
9.根据权利要求8所述的取代噁唑化合物的制备方法，其特征在于，所述有机胺与式Ⅱ化合物的摩尔比为(2.0-3.0):1。
10.根据权利要求1所述的取代噁唑化合物的制备方法，其特征在于，当所述脱水剂为三取代二卤化膦时，三取代二卤化膦与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.01-5.0):1；
当所述脱水剂为三取代二卤化膦和酰卤试剂的组合时，所述酰卤试剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.1-2.0):1，三取代二卤化膦与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.01-5.0):1。
11.根据权利要求1所述的取代噁唑化合物的制备方法，其特征在于，当所述脱水剂为三取代二卤化膦时，三取代二卤化膦与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.1-1.5):1；
当所述脱水剂为三取代二卤化膦和酰卤试剂的组合时，所述酰氯试剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.3-1):1，三取代二卤化膦与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.1-1.5):1。
12.根据权利要求1所述的取代噁唑化合物的制备方法，其特征在于，采用三取代二卤化膦化合物作为脱水剂，采用脱水剂/有机胺/化合物Ⅱ单独或任意两者混合后连续进料的方式，以连续流的方式合成取代噁唑化合物。
13.根据权利要求12所述的取代噁唑化合物的制备方法，其特征在于，采用的连续流合成方式是：釜式连续反应、管道式连续反应、塔式连续反应或/和微通道反应器。
14.根据权利要求1所述的取代噁唑化合物的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ化合物为N-乙氧草酰基甘氨酸乙酯、N-乙氧草酰基-α-丙氨酸乙酯、N-丁氧草酰基-α-丙氨酸丁酯、N-乙氧草酰基-α-丙氨酸丁酯、N-乙氧草酰基甘氨酸甲酯、N-甲氧草酰基-α-丙氨酸甲酯、N-乙氧草酰基-α-苯基甘氨酸乙酯或N-乙氧草酰基-α-丙氨酸甲酯的一种或者两种以上的组合。
15.根据权利要求1所述的取代噁唑化合物的制备方法，其特征在于，所述环合反应温度为-20～150℃。
16.根据权利要求15所述的取代噁唑化合物的制备方法，其特征在于，所述环合反应温度为30-95℃。
17.根据权利要求1所述的取代噁唑化合物的制备方法，其特征在于，所述的环合反应时间为0.2-10小时。
18.根据权利要求1所述的取代噁唑化合物的制备方法，其特征在于，式Ⅱ化合物经环合反应得到反应液，所得反应液经后处理得取代噁唑化合物Ⅰ，所述后处理的方法包括步骤：向所得反应液中加入水，分层，所得水层用溶剂A进行萃取，合并有机相，得水相和有机相；有机相经常压蒸馏回收溶剂A，然后经减压蒸馏得到取代噁唑化合物Ⅰ；所得水相或减压蒸馏剩余物中含有三取代基氧化膦，与酰卤试剂制备三取代二卤化膦用作脱水剂或直接循环用作脱水剂；所得水相经氢氧化钠中和后，蒸馏回收有机胺。
19.根据权利要求1所述的取代噁唑化合物的制备方法，其特征在于，取代噁唑化合物为4-甲基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑、4-甲基-5-甲氧基-2-甲氧羰基噁唑、4-苯基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑或5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑。
20.一种4-取代烷基-5-取代基氧基噁唑的制备方法，所述4-取代烷基-5-取代基氧基噁唑具有式Ⅳ所示结构：
Figure FDA0003699421030000031
包括步骤如下：
于溶剂A中，在脱水剂和有机胺的作用下，式Ⅱ化合物经环合反应制备取代噁唑化合物Ⅰ；取代噁唑化合物Ⅰ经皂化反应、脱羧反应制备4-取代烷基-5-取代基氧基噁唑Ⅳ；
所用脱水剂为三取代二卤化膦，或三取代二卤化膦与酰卤试剂的组合；所述酰卤试剂为亚硫酰氯、草酰氯、光气、双光气或三光气；所述有机胺为三烷基胺，烷基的通式为CnH2n+1，1≦n≦10；所述三取代二卤化膦为三苯基二溴化膦；
Figure FDA0003699421030000032
式Ⅰ、Ⅱ化合物结构式中：
R1为氢，CnH2n+1的直链或支链基团，1≦n≦10，芳香基或取代芳香基；
R2为氢，CnH2n+1的直链或支链基团，1≦n≦10，芳香基或取代芳香基；
R3为-COOR、-CH2COOR或-CH2CH2COOR，其中R为CnH2n+1的直链或支链基团，1≦n≦10。
21.根据权利要求20所述的4-取代烷基-5-取代基氧基噁唑的制备方法，其特征在于，取代噁唑化合物Ⅰ在碱作用下，经皂化反应制备式Ⅲ化合物；然后于酸性条件下经脱羧反应制备式Ⅳ化合物；
Figure FDA0003699421030000041
式Ⅲ化合物结构式中，取代基R1、R2与式Ⅱ化合物结构式中的取代基R1、R2相同，M为碱金属，x为0、1或2；式Ⅳ化合物结构式中，取代基R1、R2与式Ⅱ化合物结构式中的取代基R1、R2相同。
22.根据权利要求21所述的4-取代烷基-5-取代基氧基噁唑的制备方法，其特征在于，所述碱是使用质量浓度为20-30％的碱金属氢氧化物水溶液；所述碱金属为钠或钾；所述碱与取代噁唑化合物Ⅰ的摩尔比为1-1.5:1；所述皂化反应温度为20-30℃。
23.根据权利要求21所述的4-取代烷基-5-取代基氧基噁唑的制备方法，其特征在于，所述酸性条件是用质量浓度为20-35％的酸的水溶液调节体系的pH为1-2；所述脱羧反应温度为50-70℃。
24.根据权利要求20所述的4-取代烷基-5-取代基氧基噁唑的制备方法，其特征在于，所述的4-取代烷基-5-取代基氧基噁唑的制备方法，包括步骤如下：
式Ⅱ化合物经环合反应得到反应液，向所得反应液中加入水，分层，所得水层用溶剂A萃取，合并有机相回收溶剂得到式Ⅰ化合物；向剩余物中加入碱进行皂化反应；反应结束后分层，所得有机层用水洗涤，合并水层，所得水层为含式Ⅲ化合物的溶液，然后加入酸的水溶液，经脱羧反应，制备得到式Ⅳ化合物；上述式Ⅳ化合物分离出后，剩余的水相或有机相中含有三取代氧化膦，与酰氯试剂制备三取代二氯化膦用作脱水剂或直接循环用作脱水剂。
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CN1271075C (zh) * 2004-12-23 2006-08-23 浙江大学 一种三苯基二氯化膦的合成方法
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CN104447605A (zh) * 2014-12-09 2015-03-25 湖北惠生药业有限公司 一种4-甲基-5-乙氧基噁唑的工业制备方法
CN109305946A (zh) * 2018-11-29 2019-02-05 湖北惠生药业有限公司 一种4-甲基-5-乙氧基噁唑的合成方法
CN111793038B (zh) * 2019-04-08 2022-08-12 新发药业有限公司 一种取代噁唑化合物的环保制备方法
CN110483433A (zh) * 2019-08-30 2019-11-22 厦门金达威维生素有限公司 4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的合成方法
CN111153869B (zh) * 2020-01-19 2021-06-01 浙江新和成股份有限公司 一种制备噁唑类化合物的方法

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Denomination of invention: An environmentally friendly preparation method for substituted oxazole compounds

Effective date of registration: 20231130

Granted publication date: 20220812

Pledgee: Dongying Branch of China CITIC Bank Co.,Ltd.

Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd.

Registration number: Y2023980068537