CN112156193B

CN112156193B - 一种医用导电透明质酸凝胶及制备方法和应用

Info

Publication number: CN112156193B
Application number: CN202011116796.9A
Authority: CN
Inventors: 庄心蕊; 刘建建; 张燕; 李琳; 郭学平
Original assignee: Bloomage Biotech Co Ltd
Current assignee: Bloomage Biotech Co Ltd
Priority date: 2020-10-19
Filing date: 2020-10-19
Publication date: 2022-11-25
Anticipated expiration: 2040-10-19
Also published as: CN112156193A

Abstract

本发明公开了一种医用导电透明质酸凝胶及制备方法和应用，原料包括透明质酸或其盐、导电介质、表面活性剂、甘油、叶黄素、磷酸缓冲液和水。本发明医用导电透明质酸凝胶无防腐剂、生物相容性良好、无毒无刺激、导电率优良，并且克服了透明质酸凝胶在短期内易降解、降解速率过快的缺点，降低了透明质酸凝胶的降解速率，还具有润滑保湿的作用。该医用导电透明质酸凝胶在人体电生理信号采集中具有很好的应用前景，其可以用于胎儿心、肌电、脑电信号的采集。

Description

一种医用导电透明质酸凝胶及制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种医用导电透明质酸凝胶及制备方法和应用，具体涉及一种生物相容性好、对皮肤无刺激、抑菌、灵敏度高的医用导电透明质酸凝胶及制备方法和应用，属于医用导电材料技术领域。

背景技术

目前，医用导电膏或者医用导电凝胶是人体与医用电极的常用连接体，用于电力接头的接触面，降低电阻，准确的得到监测数据。因此，导电膏或者导电凝胶在医疗器械领域具有重要的应用价值。医用导电膏主要是采用高分子增稠物质、导电无机盐、有机高分子导电物质复配而成，为了提高导电性需要一般含有较高的无机盐含量，这会导致导电膏的生物相容性不佳，对皮肤也具有不可避免地刺激性。而医用导电水凝胶具有高亲水性、溶胀性、良好的生物性以及小分子在三维网络结构中高扩散性等特点，近几年逐渐成为研究的热点。现有的医用导电水凝胶主要是以丙烯酸及其衍生物和其他高分子化合物作为聚合单体，在紫外灯照射下进行交联固化而得，这种方法所制得的产品中单体的残余量高，且所得产品具有一定的细胞毒性以及致敏性。

CN102643375A公开了一种生物相容的光热响应自愈合导电水凝胶的制备方法，将N，N-二甲基丙烯酰胺单体、引发剂过硫酸钾和加速剂N，N，N′，N′-四甲基乙二胺配制成单体溶液，然后将石墨烯水凝胶浸泡于上述单体溶液中进行溶液置换，静置，最后在室温下引发聚合反应，得到水凝胶。此水凝胶虽然有较好的稳定性和导电性，但是在置换的过程中反应不完全，容易造成单体在凝胶表面的残留，对皮肤的表面仍会造成一定的损伤与刺激。此外，由于凝胶粘弹性的特性，会导致水凝胶的渗透性不佳，接触阻抗增大，接受电信号不灵敏，对水凝胶的导电性有不好的作用，使其在信号采集方面具有应用局限性。

CN105199631A公开了一种天然生物可降解的医用导电凝胶及其制备方法，以高聚物、防腐剂、渗透剂和纯化水为原料制得，其中高聚物为多糖海藻酸钠，防腐剂为苯甲酸钠与尼铂金类，原料中的高聚物和防腐剂的功效作用受到pH的影响较大，且残留的防腐剂生物相容性差，对人体皮肤表面具有一定的刺激性。

发明内容

针对现有医用导电凝胶在皮肤刺激性方面存在的不足，本发明提供了一种医用导电透明质酸凝胶，该凝胶以透明质酸或其盐为高分子聚合物，不含常用防腐剂，具有较好的生物相容性，有效降低了对皮肤的刺激。透明质酸或其盐因分子内氢键形成的三维网络结构也可以提高皮肤浸润能力，降低电极与皮肤之间的阻抗，提高电极设备对身体信号信息采集的灵敏度。

本发明提供的医用导电透明质酸凝胶，包括以下质量份的组份：透明质酸或其盐3-5份，导电介质0.9-1.2份，表面活性剂0.25-0.5份，甘油3-5份，叶黄素0.8-1份，磷酸盐缓冲液30-40份，水30-40份。

进一步的，上述医用导电透明质酸凝胶中，通过采用生物相容性好的透明质酸或其盐来代替高分子聚合物，减少了对皮肤的刺激，提高了电极与皮肤之间的阻抗。但是，透明质酸或其盐属于可降解材料，以凝胶形式储存的过程中以及使用的过程中容易降解，从而降低上述性能。实验发现，叶黄素和甘油的存在能降低透明质酸的降解速率，为在一定时间内透明质酸发挥其功效起到一定的保障。

进一步的，上述透明质酸盐选自透明质酸钠、透明质酸锌、透明质酸银、透明质酸钙、透明质酸金或透明质酸钾中的一种，优选为透明质酸钠。

进一步的，为了保证皮肤的浸润能力和生物相容性，透明质酸或其盐的分子量优选为100万Da-180万Da。

进一步的，上述导电介质为Zn-二酸配位聚合物和氯化钙的混合物。所述Zn-二酸配位聚合物指的是Zn的无机盐与作为配体的二酸有机物反应形成的具有三维的孔结构的配位聚合物，配位聚合物自身独有的结构使得导电粒子在电流的作用下可自由移动，避免了凝胶粘弹性的影响，提高了医用导电凝胶的导电率。通过Zn-二酸配位聚合物和氯化钙的混用，减少了无机盐的含量，降低了对皮肤的刺激。

进一步的，上述导电介质Zn-二酸配位聚合物中，所述Zn的无机盐为硫酸锌、硝酸锌、醋酸锌的一种，优选为硫酸锌。所述二酸有机物为顺丁烯二酸，2,5-噻吩二羧酸，反丁烯二酸等，优选为2,5-噻吩二羧酸。Zn的无机盐与二酸有机物的摩尔比优选为1:2-4。

进一步的，制备导电介质Zn-二酸配位聚合物时，Zn的无机盐与二酸有机物在溶剂、密闭的环境中进行反应，所述溶剂为纯化水、乙醇中的一种或者两种，优选为纯化水。反应温度为80-120℃，反应时间为360 min-1480 min。

在本发明某一具体实施方式中，提供了一种导电介质Zn-二酸配位聚合物的制备方法，如下：

1）将含有金属离子Zn的无机盐和二酸有机物按照1：2-4的比例加入到溶剂中，超声混匀；

2）将混匀之后的悬浊液转移到反应釜中，将装有反应体系溶液的反应釜转移到电热恒温鼓风干燥箱中；

3）设置干燥箱参数：温度：80-120℃，时间：360 min-1480 min，密闭条件下进行反应。

4）待反应结束，将反应釜从电热恒温鼓风干燥箱中取出，冷却至室温，将反应釜内的固液体通过过滤方法进行分离，得到固体Zn-二酸配位聚合物，研磨成粉。

进一步的，上述提供的Zn-二酸配位聚合物均可以和氯化钙表现出增效的导电性能，优选的，Zn-二酸配位聚合物和氯化钙的质量之比为1:1-4。

进一步的，所述表面活性剂为非离子型表面活性剂和椰油酰两性基乙酸钠的混合物。其中，非离子型表面活性剂可以从本领域公开的表面活性剂中进行选择，例如脂肪酸甘油酯、聚山梨酯或脂肪酸山梨坦类。其中，椰油酰两性基乙酸钠不仅起到乳化的作用，而且在磷酸盐溶液中可形成阳性聚合物，具有一定的抑菌作用，避免其他抑菌剂的添加。

在本发明某一具体实施方式中，所述表面活性剂为脂肪酸甘油酯和椰油酰两性基乙酸钠的混合物。

在本发明某一具体实施方式中，非离子型表面活性剂和椰油酰两性基乙酸钠的质量比为1-2:1。

进一步的，所述磷酸盐缓冲溶液具有盐平衡的作用，可以维持整体的酸碱平衡，此外为椰油酰两性基乙酸钠形成阳性聚合物提供合适的条件，可以从本领域常用的磷酸盐缓冲溶液中进行选择，例如磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钾，各磷酸盐缓冲溶液的性能类似。pH 为 5.7-6.4，优选为5.7。

进一步的，所述水优选为纯化水。

本发明还提供了上述医用导电透明质酸凝胶的制备方法，该方法包括以下步骤：

（1）将导电介质与水混合，超声搅拌，得到导电介质分散均匀的溶液A；

（2）将磷酸盐缓冲液与表面活性剂搅拌混合均匀，然后将形成的溶液加入溶液A中，得到溶液B；

（3）将叶黄素加入甘油中，搅拌形成均一溶液，然后将形成的溶液加入溶液B中，得到体系C；

（4）将透明质酸或其盐加入体系C中，加热搅拌，进行反应；

（5）反应完全后，冷却至室温，得到医用导电透明质酸凝胶。

进一步的，上述步骤（1）中，超声采用常规的超声设备进行即可，超声分散均匀后搅拌，使导电介质均匀分散在水中，搅拌的速度可以为110-130 r/min。

进一步的，上述步骤（2）-（3）中，各成分的混合也在搅拌下进行，搅拌速度与步骤（1）的搅拌速度相同。

进一步的，步骤（4）中，透明质酸或其盐加入体系C中，升温完全溶解透明质酸或其盐，以形成均匀凝胶体系。温度为40-50℃，搅拌时间一般为3-4h，反应过程也在搅拌下进行，搅拌速度与步骤（1）的搅拌速度相同。

进一步的，步骤（5）中，反应得到的凝胶直接灌装到不同型号的胶管中，以满足医疗的不同需求。

本发明所得医用导电透明质酸凝胶无防腐剂、生物相容性良好、无毒无刺激、导电率优良，并且克服了凝胶在短期内易降解、降解速率过快的缺点，降低了凝胶的降解速率，还具有润滑保湿的作用。该医用导电透明质酸凝胶在人体电生理信号采集中具有很好的应用前景，其可以用于胎儿心、肌电、脑电信号的采集。

本发明医用导电透明质酸凝胶将透明质酸或其盐、导电介质均匀的分散在水中，加上甘油、表面活性剂的作用，形成具有一定粘度的凝胶溶液。与现有技术相比，本发明具有以下优势：

1）透明质酸或其盐具有很好的生物相容性，对皮肤无刺激，透明质酸或其盐由于分子内氢键能够形成具有三维的网络结构，该三维网络结构可以锁住大量的水分子，对皮肤有较好的保湿、浸润能力，进而降低了电极与皮肤之间的阻抗，此外，透明质酸代替了现有基于单体合成高分子聚合物，避免了单体残留对皮肤刺激方面的影响。

2）导电介质Zn-二酸配位聚合物具有三维孔道的结构，使得导电粒子在电流的作用下可自由移动，避免了凝胶粘弹性的影响，提高了医用导电凝胶的导电率。以及避免了为了提高导电凝胶的导电性而增加无机盐的含量，从而避免了过多无机盐的加入而对敏感肌肤引起的不适。

3）本发明所使用的表面活性剂中的椰油酰两性基乙酸钠不仅起到乳化的作用，而且在磷酸盐溶液中可形成阳性聚合物，具有一定的抑菌作用，避免了其他抑菌剂、防腐剂的添加，减少了对皮肤的刺激。

4）叶黄素和甘油的加入降低了透明质酸或其盐的降解速率，为在一定时间内透明质酸发挥其功效起到一定的保障。

5）本发明凝胶制备方法简单，易于产业化，在胎儿心、肌电、脑电等人体电生理信号的采集中具有很好的应用前景。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，下述说明仅是示例性，并不是对本发明保护范围进行限制，本发明的实施方式也不局限于此。

下述实施例和对比例中，所用的透明质酸钠的分子量均为100万Da~180万Da，来自华熙生物科技股份有限公司。所用的椰油酰两性基乙酸钠为市面购买。

下述实施例和对比例中，所用的磷酸盐缓冲液的主要成分是磷酸二氢钠和磷酸氢二钠。

实施例1

本发明医用导电透明质酸凝胶的原料为（重量份）：透明质酸钠4份；导电介质1.0份：氯化钙 0.6份和Zn-二酸配位聚合物 0.4份；表面活性剂0.3份：椰油酰两性基乙酸钠0.15份和脂肪酸甘油酯0.15份；甘油4份；叶黄素0.9份；磷酸盐缓冲液（pH =5.7）30份；水40份。

所用的Zn-二酸配位聚合物制备方法如下：

1）将硫酸锌和2,5-噻吩二羧酸按照1：2的摩尔比加入到溶剂水中，超声混匀；

2）将混匀之后的悬浊液转移到反应釜中，将装有反应体系溶液的反应釜转移到电热恒温鼓风干燥箱；

3）设置烘箱参数：温度：80℃，时间：360 min。

4）待反应结束，将反应釜从电热恒温鼓风干燥箱中取出，冷却至室温，将反应釜内的固液体通过过滤方法进行分离，得到固体Zn-二酸配位聚合物，研磨成粉，备用。

医用导电透明质酸凝胶的制备方法如下：

（1）将氯化钙和Zn-二酸配位聚合物与水混合，超声10min，且超声完成之后不断搅拌，搅拌速度：110-130 r/min，形成导电介质分散均匀的溶液A；

（2）将磷酸盐缓冲液（pH = 5.7）加入椰油酰两性基乙酸钠中，搅拌，混合均匀，加入脂肪酸甘油酯，将该溶液加入溶液A中形成溶液B，继续保持搅拌的条件不变；

（3）将叶黄素加入到甘油中，在搅拌的条件下，使其溶解形成均一溶液，并在溶解完全之后将该溶液加入上述溶液B中，形成体系C。

（4）将透明质酸钠加入到体系C 中，水浴加热，恒温40-50℃，搅拌速度110r/min，反应3小时。

实施例2

本发明医用导电透明质酸凝胶的原料为（重量份）：透明质酸钠4份，导电介质1.0份：氯化钙 0.8份和Zn-二酸配位聚合物 0.2份，表面活性剂0.3份：椰油酰两性基乙酸钠0.15份和脂肪酸甘油酯0.15份，甘油4份，叶黄素0.9份，磷酸盐缓冲液（pH =5.7）30份，水40份。

制备方法同实施例1。

实施例3

本发明医用导电透明质酸凝胶的原料为（重量份）：透明质酸钠4份；导电介质1.0份：氯化钙 0.6份和Zn-二酸配位聚合物 0.4份；表面活性剂0.3份：椰油酰两性基乙酸钠0.1份和脂肪酸甘油酯0.2份；甘油4份；叶黄素0.9份；磷酸盐缓冲液（pH =5.7）30份；水40份。

按照实施例1的方法制备Zn-二酸配位聚合物，不同的是：将2,5-噻吩二羧酸替换为顺丁烯二酸，医用导电透明质酸凝胶的制备方法同实施例1。

实施例4

本发明医用导电透明质酸凝胶的原料为（重量份）：透明质酸钠5份；导电介质1.2份：氯化钙 0.72份和Zn-二酸配位聚合物 0.48份；表面活性剂0.3份：椰油酰两性基乙酸钠0.15份和脂肪酸甘油酯0.15份；甘油5份；叶黄素1份；磷酸盐缓冲液（pH =5.7）40份；水40份。

实施例5

本发明医用导电透明质酸凝胶的原料为（重量份）：透明质酸钠3份；导电介质0.9份：氯化钙 0.54份和Zn-二酸配位聚合物 0.36份；表面活性剂0.5份：椰油酰两性基乙酸钠0.25份和脂肪酸甘油酯0.25份；甘油3份；叶黄素0.8份；磷酸盐缓冲液（pH =5.7）30份；水30份。

按照实施例1的方法制备Zn-二酸配位聚合物，不同的是：将2,5-噻吩二羧酸替换为反丁烯二酸，医用导电透明质酸凝胶的制备方法同实施例1。

对比例1

本发明医用导电透明质酸凝胶的原料为（重量份）：透明质酸钠4份；导电介质1.0份：氯化钙 0.6份和Zn-二酸配位聚合物0.4份；表面活性剂0.3份：脂肪酸甘油酯0.3份；甘油4份；叶黄素0.9份；磷酸盐缓冲液（pH =5.7）30份；水40份。

Zn-二酸配位聚合物和医用导电透明质酸凝胶的制备方法同实施例1。

对比例2

本发明医用导电透明质酸凝胶的原料为（重量份）：透明质酸钠4份；导电介质1.0份：氯化钙 0.6份和Zn-二酸配位聚合物0.4份；表面活性剂0.3份：椰油酰两性基乙酸钠0.3份；甘油4份；叶黄素0.9份；磷酸盐缓冲液（pH =5.7）30份；水40份。

对比例3

本发明医用导电透明质酸凝胶的原料为（重量份）：透明质酸钠4份；导电介质1.0份：氯化钙 1.0份；表面活性剂0.3份：椰油酰两性基乙酸钠0.15份和脂肪酸甘油酯0.15份；甘油4份；叶黄素0.9份；磷酸盐缓冲液（pH =5.7）30份；水40份。

对比例4

本发明医用导电透明质酸凝胶的原料为（重量份）：透明质酸钠4份；导电介质1.0份：Zn-二酸配位聚合物 1.0份；表面活性剂0.3份：椰油酰两性基乙酸钠0.15份和脂肪酸甘油酯0.15份；甘油4份；叶黄素0.9份；磷酸盐缓冲液（pH =5.7）30份；水40份。

对比例5

本发明医用导电透明质酸凝胶的原料为（重量份）：透明质酸钠4份；导电介质1.0份：氯化钙 0.6份和Zn-二酸配位聚合物0.4份；表面活性剂0.3份：椰油酰两性基乙酸钠0.15份和脂肪酸甘油酯0.15份；甘油4份，磷酸盐缓冲液（pH =5.7）30份，水40份。

性能测试

医用导电透明质酸凝胶的相关性能主要有以下几个方面：抑菌能力，交流阻抗，抗降解能力，对皮肤的润湿性和刺激性。每个项目的试验方法如下：

抑菌能力：采用金色葡萄球菌作为实验对象；

试验方法：按照2020版《中国药典》第4部“1141抑菌效力检查法”进行检测。

交流阻抗：心电传感器的电极作为测试电极，配套的记录仪作为信号采集设备，操作标准按照试验标准进行。

试验方法：按照YY/T 0196-2005一次性使用心电电极进行电性能对医用导电透明质酸凝胶进行电性能评估。

抗降解能力：通过医用导电透明质酸凝胶前后的动力粘度的变化率来反映医用导电透明质酸凝胶的抗降解能力。

试验方法：测定各个医用导电透明质酸凝胶的动力粘度，记为V₀，然后将医用透明质酸凝胶在室温中放置6个月，再次测定各个医用透明质酸酸凝胶的动力粘度，记为V₁，用以下公式计算降解率：

湿润度和皮肤刺激性：

志愿者人数：24人，男女分别12人。

志愿者条件：年龄在20~60岁之间（妊娠或哺乳期妇女除外），平均年龄30岁，敏感肌肤男女分别占有2人。

试验区域：将志愿者前臂均匀画出10块区域，每一块区域的面积约为1× 1 cm，将各个医用导电透明质酸凝胶分别涂抹在这10个区域内（非受损区域）。

评价方法：涂抹之后0.5个小时，志愿者根据湿润度评价标准和皮肤刺激性评价标准对涂抹区域进行感官评价。

湿润度评价标准：评价各个产品给予皮肤的水润程度，评分范围为0（小）~9（大）；

皮肤刺激性评价标准：涂拭区域是否形成红斑、水肿及其程度，程度大小范围0（小）~10（大）。

选择一个含有防腐剂的抑菌医用导电凝胶产品作为对照，其性能的检测以及方法均与上述的实施例以及对比例产品一致。

检测结果如下表1所示：

从上述结果可以看出，本发明医用导电透明质酸酸凝胶具有优异的皮肤湿润性，无刺激性，抑菌能力强，交流阻抗低，抗降解能力强。

实施例1-实施例5都在本发明的保护范围内，且差异不大。通过实施例与对比例1和对比例2的对比可以看出，未添加椰油酰两性基乙酸钠的对比例1的抑菌效果差于实施例与对比例2的抑菌效果，说明，椰油酰两性基乙酸钠在整个体系中具有良好的抑菌能力。此外，两种乳化剂的混合使用，乳化协同作用相对于一种乳化剂的乳化作用有所提升，可降低交流阻抗值，从而最终影响导电透明质酸酸凝胶的导电性能。

通过实施例1与对比例3、对比例4的对比可以看出，Zn-二酸配位聚合物的加入提高了导电凝胶的导电性能，Zn-二酸配位聚合物的三维具有孔道的结构为导电离子在电流的作用下可自由移动提供更有利条件，使得采集信号更为准确迅速。此外，在CaCl₂的协同作用下，医用导电透明质酸凝胶的交流阻抗变小，对医用导电透明质酸凝胶的导电性能是有益的。

通过实施例1与对比例5的对比可以看出，叶黄素明显提高了导电凝胶的抗降解能力，或许叶黄素的加入抑制了透明质酸钠分子上活性氧的活性，从而提高了整个体系的抗降解能力。

通过实施例1与对照品的对比可以看出，实施例1的医用导电透明质酸无论是从抑菌效果以及导电性，还是保湿效果来看，其性能都优于对照品，并且通过试验结果可以看出，部分志愿者对对照品产生皮肤刺激性，这也许是因为志愿者本身对对照品中的抑菌剂或者导电介质具有一定的敏感性。此外，实施例1中的医用导电透明质酸凝胶的润湿性比较好，这主要是透明质酸钠在此医用导电透明质酸凝胶中起到重要保湿浸润的作用。

Claims

1.一种医用导电透明质酸凝胶，其特征是由以下质量份的组份组成：透明质酸或其盐3-5份，导电介质0.9-1.2份，表面活性剂0.25-0.5份，甘油3-5份，叶黄素0.8-1份，磷酸盐缓冲液30-40份，水30-40份，其中，所述表面活性剂为非离子型表面活性剂和椰油酰两性基乙酸钠的混合物，非离子型表面活性剂和椰油酰两性基乙酸钠的质量比为1-2:1；透明质酸或其盐的分子量为100万Da-180万Da；所述导电介质为Zn-二酸配位聚合物和氯化钙的混合物，Zn-二酸配位聚合物和氯化钙的质量比为1:1-4；

所述非离子型表面活性剂为脂肪酸甘油酯、聚山梨酯或脂肪酸山梨坦类；

所述Zn-二酸配位聚合物指的是Zn的无机盐与作为配体的二酸有机物反应形成的具有三维的孔结构的配位聚合物，所述二酸有机物为顺丁烯二酸、2,5-噻吩二羧酸或反丁烯二酸，Zn的无机盐与二酸有机物的摩尔比为1:2-4。

2.根据权利要求1所述的医用导电透明质酸凝胶，其特征是：所述非离子型表面活性剂为脂肪酸甘油酯。

3.根据权利要求1或2所述的医用导电透明质酸凝胶，其特征是：所述透明质酸盐选自透明质酸钠、透明质酸锌、透明质酸银、透明质酸钙、透明质酸金或透明质酸钾。

4.根据权利要求3所述的医用导电透明质酸凝胶，其特征是：所述透明质酸盐为透明质酸钠。

5.根据权利要求1所述的医用导电透明质酸凝胶，其特征是：所述磷酸盐缓冲溶液的pH为 5.7-6.4。

6.根据权利要求5所述的医用导电透明质酸凝胶，其特征是：所述磷酸盐缓冲溶液的pH为 5.7。

7.一种权利要求1-6中任一项所述的医用导电透明质酸凝胶的制备方法，其特征是包括以下步骤：

（1）将导电介质与部分水混合，超声搅拌，得到导电介质分散均匀的溶液A；

8.权利要求1-6中任一项所述的医用导电透明质酸凝胶在制备人体电生理信号采集产品中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征是：所述人体电生理信号采集产品用于胎儿心、肌电、脑电信号的采集。