CN112156067A - 一种含有米力农的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有米力农的药物组合物及其制备方法。本发明提供了一种米力农注射液药物组合物,所述的药物组合物含有米力农、表面活性剂、pH调节剂和注射用水,其中药物组合物pH值为4~6。本发明通过加入表面活性剂满足产品的溶解度需求,达到减少低pH值对注射部位的刺激性,同时减少杂质5‑羟甲基糠醛产生;生产设备简单、成本较低,操作简便,易于控制,配制工艺中米力农始终处于常温条件下,减少了高温对原料药的破坏。
Description
技术领域
本发明涉及,特别涉及一种米力农的药物组合物,还属于一种药物组合物的制备方法,涉及将米力农制备成含量适宜、等渗、具有合适的pH值,能够注射给药的制剂,重点解决难溶性药物的溶解问题以及制备和存放过程中的杂质增长问题。
背景技术
米力农为一种磷酸二酯酶抑制剂,临床上主要用于充血性心力衰竭、肺动脉高压,心脏术后低心排综合症及心肌病,需要注射给药。米力农为白色结晶粉末难溶性药物,pKa常数为9.67,在水中或乙醇中几乎不溶,在稀酸中略溶。因此制成注射剂,往往需要在制备过程中加入酸性物质,利用原料药在低pH值条件下溶解度较好的特性增加其溶解度解决药物溶解的问题。
其中专利文献CN108158988A和CN105796487A等公开了一种米力农注射液及其制备方法,注射液采用乳酸和/或氢氧化钠作为酸碱调节剂调节pH为2.9-4.4范围,以提高米力农注射剂溶解度问题。CN108158988A进一步采用超滤等技术手段解决了活性炭吸附问题。
专利文献CN100589804C公开了一种米力农注射液及其制备方法,则通过醋酸、磷酸或硫酸中任意一种酸调节pH值范围在2.8-3.5之间,以达到溶解米力农和更好的治疗效果。在CN102525890A进一步加入等渗调节剂葡萄糖以提高注射剂的稳定性,该处方制备工艺简单、成本低、稳定性好。
专利文献CN100581546C中公开了一种盐酸米力农注射液及其制备方法,其中含有米力农、盐酸、氯化钠和注射用水,且盐酸调节注射液的pH范围在2.8-3.5之间,提供的注射液具有纯度高、制备工艺简单、临床使用方便和治疗效果好的优点。
专利文献CN103655562A公开了一种米力农药物组合物及其制备方法,采用盐酸半胱氨酸、依地酸钙钠提供一种稳定性高、制备工艺简单、临床使用方便、易于产业化实施的注射剂,其中pH值控制在2.5-3。CN104739759使用葡萄糖、蛋氨酸和乳酸控制pH为3.4-3.8,该注射剂性质稳定、不易发生降解、在一定条件下存放一定时间杂质A、杂质B和其他杂质的含量无明显变化;同时本发明所提供的米力农水针剂在治疗急、慢性顽固型充血性心力衰竭时,能够更有效地保护心肌。
专利文献CN107405504等采用新的给药方式,制备成米力农吸入制剂,并采用了表面活性吸入溶液的方式解决静电问题。
专利文献CN102579329A公开了一种米力农注射液,其包括活性原料药米力农、葡甲胺、氯化钠、维生素和乳酸,并控制药液pH为2.9-3.4。
因此,现有技术中为解决米力农注射剂溶解度和稳定性问题,一般均采用添加酸性物质如乳酸、盐酸、硫酸、苹果酸等作为调节剂pH增加溶解度和稳定性,或进一步加入一些助溶剂来提高溶解度,但是不论采用何种调节方式,最终pH均控制基本小于4以下。注射剂应尽量与血液相等或相近的pH值,过低酸度注射剂容易引起刺激性,影响患者顺应性问题;同时现有技术中制备工艺需要加热、添加活性炭、超滤等技术问题,但溶解时间仍然较长,并且产品的澄明度容易出现不合格,存贮过程中容易变色,且储存不当还会缩短保质期,大大限制了米力农注射剂的应用。另一方面,弱酸性的环境会增加葡萄糖脱水产物—5-羟甲基糠醛的产生,而5-羟甲基糠醛对人体横纹肌和内脏有损害,应严格控制其含量。
发明内容
为了解决现有技术中米力农存在的技术问题,本发明旨在提出一种米力农注射液及其制备方法,在适合人体注射的pH范围内可快速溶解米力农,并且保持长期稳定性,制备方法的工艺操作简单。
为实现本发明的目的,本发明采用如下技术方案:
一种米力农注射液药物组合物,其中,所述的药物组合物含有米力农、表面活性剂、pH调节剂和注射用水,其中药物组合物pH值为4~6。
本发明的药物组合物的表面活性剂可以选自不同类型的药用表面活性剂。如根据其极性部分进行分类,其含有疏水和亲水表面活性剂,疏水部分通常易溶于有机溶剂但微溶于或不溶于水,亲水部分微溶于或不溶于有机溶剂但易溶于水。另外还可以根据带电荷情况分类,具有带负电荷极性部分的表面活性剂称为阴离子表面活性剂,具有带正电荷极性部分称为阳离子表面活性剂,不带电荷的表面活性剂通常称为非离子表面活性剂,既带正电荷又带负电荷的表面活性剂称为两性离子表面活性剂。本发明中举例但不局限于此,例如,阴离子表面活性剂可包括单硬脂酸铝、硬脂酰乳酸钙、十八十六烷基硫酸钠、椰油酰基依西酸钠、椰油酰基肌氨酸钠、十二烷基硫酸钠、月桂酰基依西酸钠或椰油酰基依西酸钠、月桂酰基肌氨酸钠、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酰乳酸钠和硫酸化蓖麻油;阳离子表面活性剂通常基于含氨基的极性基团,如通佐溴铵;两性离子表面活性剂的特征通常是具有由季胺和硫酸基或羧基形成的极性基团,可包括氨基羧酸、丙氨酸衍生物、咪唑啉衍生物和多地辛;最常见的非离子表面活性剂是基于含低聚(环氧乙烷)基团的极性基团,可包括醋酸甘油酯、二乙二醇酯、二乙二醇醚、乙二醇酯、山嵛酸甘油酯、甘油单酯和二酯、甘油单癸酰基癸酸酯、甘油单亚油酸酯、甘油单油酸酯、甘油硬脂酸酯、聚乙二醇鲸蜡硬脂基醚、聚乙二醇/甘油酯、聚乙二醇6甘油癸酰基癸酸酯、聚乙二醇20甘油单硬脂酸酯、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、聚乙二醇月桂酸酯、聚乙二醇月桂醚、聚乙二醇单甲基醚、聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇油基醚、聚乙二醇40山梨糖醇七油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、椰油酸聚乙二醇甘油酯、壬苯醇醚、辛苯昔醇、油烯基油酸酯、棕榈酸、泊洛沙姆、聚乙二醇蓖麻油、聚乙二醇氢化蓖麻油、聚山梨醇酯(如聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯20等吐温系列)、聚乙烯醇、丙二醇辛酸酯、丙二醇二乙酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、皂树皮、失水山梨醇酯、蔗糖酯、三甘油二异硬脂酸酯和泰洛沙泊。本发明优选的表面活性剂为非离子型表面活性剂,更优选为聚山梨醇酯,进一步优选为聚山梨醇酯80(吐温80)、聚山梨醇酯60(吐温60)、聚山梨醇酯40(吐温40)、聚山梨醇酯20(吐温20),进一步优选为聚山梨醇酯80。
本发明药物组合物中,米力农的含量可为0.5~1.5mg/ml(例如0.5mg/ml、0.8mg/ml、1.0mg/ml、1.2mg/ml、1.5mg/ml),优选米力农的含量为1.0mg/ml。
本发明药物组合物中,表面活性剂的含量可为0.5~1.5mg/ml(例如0.5mg/ml、0.8mg/ml、1.0mg/ml、1.2mg/ml、1.5mg/ml),优选为0.8~1.2mg/ml,更优选为1.0mg/ml。
优选地,本发明药物组合物中,米力农和表面活性剂含量(质量)相同。
本发明药物组合物中,任意一种或者组合使用调节注射液pH值在4~6范围的pH调节剂皆在可实现本发明的意图。例如:乳酸、醋酸、盐酸、硫酸、柠檬酸、磷酸盐缓冲溶液以及组合使用碱进行酸碱调节;本发明pH调节剂优选为酸类pH调节剂,所述的酸类pH调节剂优选为乳酸、柠檬酸和盐酸中的一种或多种;本发明pH调节剂还可以为酸类pH调节剂和碱类pH调节剂的组合物,其中酸类pH调节剂优选为乳酸、柠檬酸和盐酸中的一种或多种,碱类pH调节剂优选为氢氧化钠。酸类pH调节剂在药物组合物中的含量可为0.05~0.15mg/ml,碱类pH调节剂及注射用水适量调至所需pH区间。
本发明药物组合物中,所述的药物组合物还可包括渗透压调节剂,优选无水葡萄糖,渗透压调节剂在药物组合物中的含量可为40~50mg/ml。
在本发明某些实施方案中,所述的米力农注射液药物组合物由上述的米力农、上述的表面活性剂、上述的pH调节剂、上述的渗透压调节剂、和注射用水组成,其中药物组合物pH值至4~6。
在本发明某些实施方案中,所述的米力农注射液药物组合物含有米力农、聚山梨醇酯、乳酸、无水葡萄糖、氢氧化钠和注射用水,其中药物组合物pH值至4~6。
在本发明某些实施方案中,所述的米力农注射液药物组合物由米力农、聚山梨醇酯、乳酸、无水葡萄糖、氢氧化钠和注射用水组成,其中药物组合物pH值至4~6。
在本发明某些实施方案中,所述的米力农注射液药物组合物含有0.5~1.5mg/ml米力农、0.5~1.5mg/ml吐温80、0.05~0.15mg/ml乳酸、40~50mg/ml无水葡萄糖、氢氧化钠和注射用水,其中药物组合物pH值至4~6。
在本发明某些实施方案中,所述的米力农注射液药物组合物含有0.5~1.5mg/ml米力农、0.5~1.5mg/ml吐温60、0.05~0.15mg/ml乳酸、40~50mg/ml无水葡萄糖、氢氧化钠和注射用水,其中药物组合物pH值至4~6。
在本发明某些实施方案中,所述的米力农注射液药物组合物含有0.5~1.5mg/ml米力农、0.5~1.5mg/ml吐温40、0.05~0.15mg/ml乳酸、40~50mg/ml无水葡萄糖、氢氧化钠和注射用水,其中药物组合物pH值至4~6。
在本发明某些实施方案中,所述的米力农注射液药物组合物由0.5~1.5mg/ml米力农、0.5~1.5mg/ml吐温80、0.05~0.15mg/ml乳酸、40~50mg/ml无水葡萄糖、氢氧化钠和注射用水组成,其中药物组合物pH值至4~6。
在本发明某些实施方案中,所述的米力农注射液药物组合物由0.5~1.5mg/ml米力农、0.5~1.5mg/ml吐温60、0.05~0.15mg/ml乳酸、40~50mg/ml无水葡萄糖、氢氧化钠和注射用水组成,其中药物组合物pH值至4~6。
在本发明某些实施方案中,所述的米力农注射液药物组合物由0.5~1.5mg/ml米力农、0.5~1.5mg/ml吐温40、0.05~0.15mg/ml乳酸、40~50mg/ml无水葡萄糖、氢氧化钠和注射用水组成,其中药物组合物pH值至4~6。
本发明药物组合物中,所述的药物组合物的pH可为5~6。当药物组合物的pH在5~6范围内时,药物组合物中的有关物质和5-羟甲基糠醛含量更低;且pH在5~6与血液的pH值更加接近,更加适合用于人体。
在本发明某些实施方案中,本发明药物组合物中不含有活性炭。
本发明还提供一种米力农注射液的制备方法,其主要步骤包括:
将上述的表面活性剂分散于10~20倍重量的热注射用水中,加入总量50~70%常温注射用水,搅拌至溶解,并加入上述的pH调节剂;再加入上述的米力农,搅拌使其溶解,加上述的渗透压调节剂,调节药液pH值至4~6搅拌使完全溶解;药液经过滤后采用灌封于安瓿瓶中,进行终端灭菌。
在本发明某些实施方案中,所述的制备方法中不使用活性炭。
本发明还提供了由上述米力农注射液的制备方法制备得到的米力农注射液。
本发明中,热注射用水的温度为40~80℃。
上述制备方法仅在表面活性剂浓配工序中采用少量热水,其他操作步骤均在常温介质中进行,产品采用双充氮的方式灌封,终端灭菌温度为121℃,15分钟。
在符合本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明实现的有益效果如下:
1、通过加入表面活性剂满足产品的溶解度需求,达到减少低pH值对注射部位的刺激性,同时减少杂质5-羟甲基糠醛产生;
2、生产设备简单、成本较低,操作简便,易于控制,配制工艺中米力农始终处于常温条件下,减少了高温对原料药的破坏;
3、不使用活性炭,消除了活性炭引入杂质的风险和对米力农吸附较多问题。
根据本发明技术方案描述的处方和工艺制备的米力农注射液,质量稳定、杂质含量小,经过高温(60±2℃)、低温(5±3℃)、光照(30天总照度大于1.2×106Lux·hr)条件下放置30天,结果表明产品质量稳定,杂质增长较小。样品在40℃条件下加速1、2、3个月,含量、有关物质等项目均无明显变化。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
以下实施例中,热注射用水的温度为40~80℃。
米力农注射液含量及有关物质测定方法:
1、含量测定方法
色谱条件与***适用性试验
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以水-甲醇-硼酸钠缓冲液(取硼酸31g,加水800ml,缓缓加20%氢氧化钠溶液适量,充分振摇使硼酸完全溶解,用20%氢氧化钠溶液调节pH值至7.0,用水稀释至1000ml,摇匀,即得。临用新制)(725:250:25,v/v/v)为流动相;流速为1.0ml/min,检测波长为254nm,柱温35℃。取米力农、杂质Ⅰ与杂质Ⅱ对照品各适量,用流动相溶解并稀释制成每1ml中各约含100μg的混合溶液,作为***适用性溶液,取20μl注入液相色谱仪,记录色谱图。理论板数按米力农峰计算不低于2000,杂质Ⅰ与米力农分离度不小于4。
测定法
精密量取本品5ml,置50ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,精密量取20μl,注入液相色谱仪,记录色谱图;另取米力农对照品,精密称定,加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液,同法测定。按外标法以峰面积计算,即得。
2、有关物质及5-羟甲基糠醛含量测定方法
取本品,作为供试品溶液;精密量取适量,用流动相定量稀释制成每1ml中约含米力农2μg的溶液,作为自身对照溶液;另取5-羟甲基糠醛对照品适量,精密称定,加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中各约含10μg的溶液,作为对照品溶液;再取5-羟甲基糠醛、米力农对照品各适量,精密称定,加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中各约含20μg、100μg的混合溶液,作为***适用性溶液。参照含量测定项下的色谱条件,检测波长为284nm和254nm。取***适用性溶液20μl,注入液相色谱仪,记录色谱图。在284nm的色谱图中,5-羟甲基糠醛与米力农峰的分离度应符合要求。再精密量取供试品溶液、自身对照溶液与对照品溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。在254nm的色谱图中,按照自身对照法计算有关物质含量,在284nm的色谱图中,供试品溶液中如有与对照品溶液中5-羟甲基糠醛峰保留时间一致的色谱峰,按外标法以峰面积计算。
实施例1
处方组成如下:
将处方量的吐温80分散于少量热注射用水中,加入70ml常温注射用水,搅拌至溶解,加入处方量的乳酸,搅拌至溶解,加入处方量的米力农,搅拌至溶解,加入处方量的无水葡萄糖,搅拌至溶解,测定pH值,用氢氧化钠调节pH值至规定范围。加注射用水至100ml。将溶液过滤后,采用灌封前后双充氮的方式灌封于10ml安瓿中。121℃灭菌15分钟。
对以上处方进行检验,结果如下:
实施例2
对处方3、处方6样品进行了稳定性试验,结果如下:
结果表明,经过高温(60±2℃)、低温(5±3℃)、光照(30天总照度大于1.2×106Lux·hr)条件下放置30天,产品质量稳定,杂质增长较小。样品在40℃条件下加速1、2、3个月,含量、有关物质等项目均无明显变化,在稳定性试验后期,加入表面活性剂的产品(处方3),5-羟甲基糠醛含量远低于不加表面活性剂的产品(处方6)。
实施例3
处方组成如下:
将处方量的吐温60分散于少量热注射用水中,加入70ml常温注射用水,搅拌至溶解,加入处方量的乳酸,搅拌至溶解,加入处方量的米力农,搅拌至溶解,加入处方量的无水葡萄糖,搅拌至溶解,测定pH值,用氢氧化钠调节pH值至规定范围。加注射用水至100ml。将溶液过滤后,采用灌封前后双充氮的方式灌封于10ml安瓿中。121℃灭菌15分钟。
对以上处方进行检验,结果如下:
处方7 | 处方8 | 处方9 | |
性状 | 无色澄明 | 无色澄明 | 无色澄明 |
含量(mg/ml) | 0.503 | 0.99 | 1.51 |
pH | 5.98 | 4.99 | 4.01 |
有关物质 | 0.078% | 0.079% | 0.082% |
5-羟甲基糠醛 | 0.002% | 0.001% | 0.002% |
实施例4
处方组成如下:
将处方量的吐温40分散于少量热注射用水中,加入70ml常温注射用水,搅拌至溶解,加入处方量的乳酸,搅拌至溶解,加入处方量的米力农,搅拌至溶解,加入处方量的无水葡萄糖,搅拌至溶解,测定pH值,用氢氧化钠调节pH值至规定范围。加注射用水至100ml。将溶液过滤后,采用灌封前后双充氮的方式灌封于10ml安瓿中。121℃灭菌15分钟。
对以上处方进行检验,结果如下:
处方10 | 处方11 | 处方12 | |
性状 | 无色澄明 | 无色澄明 | 无色澄明 |
含量(mg/ml) | 0.499 | 1.00 | 1.47 |
pH | 6.01 | 5.02 | 3.98 |
有关物质 | 0.080% | 0.078% | 0.083% |
5-羟甲基糠醛 | 0.002% | 0.002% | 0.002% |
实施例5
对处方8、处方11样品进行了稳定性试验,结果如下:
结果表明,经过高温(60±2℃)、低温(5±3℃)、光照(30天总照度大于1.2×106Lux·hr)条件下放置30天,产品质量稳定,杂质增长较小。样品在40℃条件下加速1、2、3个月,含量、有关物质等项目均无明显变化,5-羟甲基糠醛略有上升,但仍符合中国药典标准。
显然,本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样,倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内,则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (10)
1.一种米力农注射液药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物含有米力农、表面活性剂、pH调节剂和注射用水,其中药物组合物pH值为4~6。
2.如权利要求1所述的米力农注射液药物组合物,其特征在于,
所述的表面活性剂为非离子型表面活性剂;
和/或,所述的米力农的含量为0.5~1.5mg/ml;
和/或,所述的表面活性剂的含量为0.5~1.5mg/ml;
和/或,所述的pH调节剂为酸类pH调节剂、或者为酸类pH调节剂和碱类pH调节剂的组合物;
和/或,所述的药物组合物的pH为5~6;
和/或,所述的药物组合物还包括渗透压调节剂。
3.如权利要求2所述的米力农注射液药物组合物,其特征在于,
所述的表面活性剂为聚山梨醇酯;
和/或,所述的米力农的含量为1.0mg/ml;
和/或,所述的表面活性剂的含量为0.8~1.2mg/ml;
和/或,所述的酸类pH调节剂的含量为0.05~0.15mg/ml;
和/或,所述的渗透压调节剂的含量为40~50mg/ml。
4.如权利要求3所述的米力农注射液药物组合物,其特征在于,
所述的表面活性剂为聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40或聚山梨醇酯20;
和/或,所述的表面活性剂的含量为1.0mg/ml;
和/或,所述的酸类pH调节剂为乳酸、柠檬酸和盐酸中的一种或多种;
和/或,所述的碱类pH调节剂为氢氧化钠;
和/或,所述的渗透压调节剂为无水葡萄糖。
5.如权利要求1所述的米力农注射液药物组合物,其特征在于,
所述的米力农注射液药物组合物由如权利要求1~4任一项所述的米力农、如权利要求1~4任一项所述的表面活性剂、如权利要求1~4任一项所述的pH调节剂、如权利要求2~4任一项所述的渗透压调节剂、和注射用水组成,其中药物组合物pH值至4~6。
6.如权利要求1所述的米力农注射液药物组合物,其特征在于,
所述的米力农注射液药物组合物含有米力农、聚山梨醇酯、乳酸、无水葡萄糖、氢氧化钠和注射用水,其中药物组合物pH值至4~6;
或,所述的米力农注射液药物组合物由米力农、聚山梨醇酯、乳酸、无水葡萄糖、氢氧化钠和注射用水组成,其中药物组合物pH值至4~6。
7.如权利要求1所述的米力农注射液药物组合物,其特征在于,
所述的米力农注射液药物组合物含有0.5~1.5mg/ml米力农、0.5~1.5mg/ml吐温80、0.05~0.15mg/ml乳酸、40~50mg/ml无水葡萄糖、氢氧化钠和注射用水,其中药物组合物pH值至4~6;
或,所述的米力农注射液药物组合物含有0.5~1.5mg/ml米力农、0.5~1.5mg/ml吐温60、0.05~0.15mg/ml乳酸、40~50mg/ml无水葡萄糖、氢氧化钠和注射用水,其中药物组合物pH值至4~6;
或,所述的米力农注射液药物组合物含有0.5~1.5mg/ml米力农、0.5~1.5mg/ml吐温40、0.05~0.15mg/ml乳酸、40~50mg/ml无水葡萄糖、氢氧化钠和注射用水,其中药物组合物pH值至4~6。
8.如权利要求1所述的米力农注射液药物组合物,其特征在于,
所述的米力农注射液药物组合物由0.5~1.5mg/ml米力农、0.5~1.5mg/ml吐温80、0.05~0.15mg/ml乳酸、40~50mg/ml无水葡萄糖、氢氧化钠和注射用水组成,其中药物组合物pH值至4~6;
或,所述的米力农注射液药物组合物由0.5~1.5mg/ml米力农、0.5~1.5mg/ml吐温60、0.05~0.15mg/ml乳酸、40~50mg/ml无水葡萄糖、氢氧化钠和注射用水组成,其中药物组合物pH值至4~6;
或,所述的米力农注射液药物组合物由0.5~1.5mg/ml米力农、0.5~1.5mg/ml吐温40、0.05~0.15mg/ml乳酸、40~50mg/ml无水葡萄糖、氢氧化钠和注射用水组成,其中药物组合物pH值至4~6。
9.一种米力农注射液的制备方法,其特征在于,其主要步骤包括:
将如权利要求1~8任一项所述的表面活性剂分散于10~20倍重量的热注射用水中,加入总量50~70%常温注射用水,搅拌至溶解,并加入如权利要求1~8任一项所述的pH调节剂;再加入如权利要求1~8任一项所述的米力农,搅拌使其溶解,加如权利要求2~8任一项所述的渗透压调节剂,调节药液pH值至4~6搅拌使完全溶解;药液经过滤后采用灌封于安瓿瓶中,进行终端灭菌。
10.一种由权利要求9所述的米力农注射液的制备方法制备得到的米力农注射液。
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