CN112147256A - 一种基于lc-ms测定辅酶q10胶囊中茄尼基氯的方法 - Google Patents

一种基于lc-ms测定辅酶q10胶囊中茄尼基氯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种基于LC‑MS/MS测定辅酶Q10胶囊中茄尼基氯的方法。该方法包括如下步骤：S1茄尼基氯对照品溶液配制步骤；S2茄尼基氯系列标准品溶液配制步骤；S3测定计算样品中茄尼基氯含量步骤。本发明可以定量测定辅酶Q10胶囊中的茄尼基氯的含量，从而有效的控制辅酶Q10胶囊的质量。根据本发明提供的方法可以使辅酶Q10胶囊与茄尼基氯有效分离，具有精密度好，分离度好，如果样品中含有茄尼基氯可以准确检出。

Description

一种基于LC-MS测定辅酶Q10胶囊中茄尼基氯的方法
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种基于LC-MS/MS测定辅酶Q10胶囊中茄尼基氯的方法。
背景技术
辅酶Q10(coenzyme Q10，结构如下式1)又称泛醌，在呼吸链中是一种与蛋白质结合不紧密的辅酶，是生物体内广泛存在的脂溶性醌类化合物，在人体呼吸链中质子移位及电子传递中起重要作用。
Figure BDA0002702021870000011
辅酶Q10作为细胞代谢和细胞呼吸激活剂，也是重要的抗氧化剂和非特异性免疫增强剂，能抑制线粒体的过氧化，具有促进氧化磷酸化反应，保护生物膜结构完整性的作用。此外，辅酶Q10对免疫非特异性具有增强的作用，可以增强抗体产生的能力，改善T细胞功能。辅酶Q10实质上是一种代谢激活剂，能激活细胞呼吸，加速产生三磷酸腺苷(ATP)，并起到解毒急救的作用；它还可改变细胞和组织的缺氧状态，对肝、脑、心脏及神经***均有较好的保护和改善作用，增强体内的非特异性免疫应答。经证实，其可以辅助治疗心血管疾病(如：病毒性心肌炎、慢性心功能不全)、肝炎(如：病毒性肝炎、亚急性肝坏死、慢性活动性肝炎)、癌症的综合治疗(能减轻放疗、化疗等引起的某些不良反应)。
茄尼基氯，分子式为C45H73Cl，分子量为650，结构如下式2，是辅酶Q10在生产过程的中间体，其中的烯丙基氯团可能会与DNA发生加成反应，有一定潜在的基因毒性。
Figure BDA0002702021870000021
辅酶Q10胶囊在中国药典中只规定了辅酶Q9杂质，在美国药典中未考察有关物质茄尼基氯；经查阅文献可知，目前茄尼基氯在辅酶Q10原料的中国药典、美国药典和欧洲药典等标准中也均未有其测定方法，在其他期刊文献中也没有记载。
在对辅酶Q10胶囊仿制药研发的过程中，需要对辅酶Q10胶囊的基因毒性杂质茄尼基氯进行研究，试验过程中发现茄尼基氯分子量大，在紫外条件下吸收很弱，而且辅酶Q10胶囊中基因毒性杂质的限度均较低，无法直接采用HPLC方法对辅酶Q10胶囊中的茄尼基氯进行测定。
发明内容
本发明为克服现有技术的上述不足，通过对辅酶Q10胶囊中茄尼基氯测定方法进行研究，提供了一种基于LC-MS测定辅酶Q10胶囊中茄尼基氯的方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供了如下技术方案：
一种基于LC-MS测定辅酶Q10胶囊中茄尼基氯的方法，其包括如下步骤：
S1茄尼基氯对照品溶液配制步骤；
S2茄尼基氯系列标准品溶液配制步骤：配置至少3个浓度的茄尼基氯标准工作液，对标准工作液进行HPLC-MS测定，以标准工作液的茄尼基氯色谱峰面积对其相应浓度进行回归分析，得到标准曲线；
S3测定计算样品中茄尼基氯含量步骤：
将辅酶Q10胶囊内容物配制成供试品溶液通过LC-MS法进行检测，测得样品液中茄尼基氯的色谱峰面积，代入步骤S2所得标准曲线，计算得到样品液中茄尼基氯浓度及含量，然后根据样品液所代表试样的质量计算得到样品中茄尼基氯含量。
优选地，高效液相色谱检测的条件为：
色谱柱为C18色谱柱；
流动相为乙腈-甲酸溶液。
优选地，所述流动相中甲酸的体积浓度为0.5％-5％。
优选地，高效液相洗脱方式为等度洗脱。
优选地，柱温为40-55℃。
优选地，检测过程中样品流速为0.4-0.8ml/min。
优选地，进样量为5μl。
优选地，质谱条件为：
离子源APCI，单离子监测模式SIM；
扫描类型：Q1全扫描监测；
干燥气压力：30.0psi；
干燥气温度：300℃；
驻留时间：100msec；
去簇电压：67-76volts。
优选地，茄尼基氯标准工作液为6个，其溶液浓度依次为20ng/ml、40ng/ml、100ng/ml、200ng/ml、300ng/ml、400ng/ml。
与现有技术相比，本发明所取得的有益效果是：
本发明可以定量测定辅酶Q10胶囊中的茄尼基氯的含量，从而有效的控制辅酶Q10胶囊的质量。根据本发明提供的方法可以使辅酶Q10胶囊与茄尼基氯有效分离，具有精密度好，分离度好，如果样品中含有茄尼基氯可以准确检出。
附图说明
图1为茄尼基氯的标准曲线图；
图2为茄尼基氯方法确认图谱；
图3为茄尼基氯定量限图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，以使本发明技术方案更易于理解、掌握，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
一种LC-MS/MS法测定辅酶Q10胶囊中茄尼基氯的方法，包括如下步骤：
1.1仪器与试剂
仪器：本实施例所采用的LC-MS/MS设备为Shimadzu LC-30AD(UPLC)+AB SciexAPI-4000Qtrap(三重四极杆质谱)
色谱柱为：Excel 2C18-AR 2.1*100mm，2μm
1)1μg/ml茄尼基氯对照品溶液的配制
首先，精密称取1.0mg茄尼基氯标准品至10ml容量瓶中，加稀释液(乙腈-乙酸乙酯以体积比2:1配制而成)定容至刻度，配制成溶液1(100μg/ml茄尼基氯对照品溶液)；
其次，精密移取1ml溶液1至10ml容量瓶中，加稀释液定容至刻度，配制成溶液2(10μg/ml茄尼基氯对照品溶液)；
最后，精密移取1ml溶液2至10ml容量瓶中，加稀释液定容至刻度，配制成溶液3(1μg/ml茄尼基氯对照品溶液)。
2)茄尼基氯系列标准品溶液的配制
选取溶液3(1μg/ml茄尼基氯对照品溶液)分别用上述稀释液(乙腈-乙酸乙酯以体积比2:1配制而成)稀释成浓度依次为20ng/ml、40ng/ml、100ng/ml、200ng/ml、300ng/ml、400ng/ml的标准品溶液。
3)加样供试样品配制
精密称取9份80mg的辅酶Q10至10ml容量瓶中，然后依次向容量瓶中加入不同体积的溶液3分别配制成茄尼基氯浓度为50％、100％、200％的混合标准品溶液。每个比例平行3份，100％平行6份。
4)供试样品配制
精密称取80mg的辅酶Q10至10ml容量瓶中，加稀释液定容至刻度。
5)流动相的配制
取乙腈1000mL，加入甲酸1mL，混匀，即得；
1.2色谱***建立
色谱条件为：
采用C18色谱柱(Excel 2C18-AR 2.1*100mm，2μm)，以含0.1％的甲酸的乙腈为流动相，流速为0.6ml/min，柱温为50℃，进样量为5μl。质谱条件为：
APCI离子源，使用单离子监测模式(SIM)：
Figure BDA0002702021870000051
检测分析
照LC-MS法(中国药典2020年四部通则0431)测定。等度洗脱。
1、精密度
取200ng/ml的茄尼基氯标准品溶液，在如上检测条件下进行6次重复性试验，得到的茄尼基氯的色谱峰面积及保留时间如下表1所示。
Figure BDA0002702021870000052
Figure BDA0002702021870000061
由表1数据可以看出，采用本发明的方法得到的茄尼基氯的色谱峰面积和保留时间的相对标准偏差范围分别为1.21％和0.05％，均小于2％，表明本方法精密度良好。
2、线性关系、检测限与定量限
取上述茄尼基氯系列标准品溶液，经质谱检测测定，以茄尼基氯响应值的峰面积平均值(Y)为纵坐标，茄尼基氯相对应的浓度(X，ng/ml)为横坐标制定标准曲线，如图1所示，线性回归方程为Y＝2571.9X+1475.6，茄尼基氯在线性范围为36.56-365.6ng/ml，相关系数R2＝0.9999，不同浓度对应的线性面积如下表2所示。
表2
Con.(ng/ml) Area
36.56 95100
91.40 235000
182.80 476000
274.20 704000
365.60 942000
3、检测限与定量限
在本发明中的色谱条件下，对茄尼基氯的标准品溶液检测限及定量限进样检测，进行分析，计算的茄尼基氯的检测限LOD为18.28ng/ml，对应的信噪比S/N＝30.1(≥3)；定量限LOQ为36.56ng/ml，对应的信噪比S/N＝45(≥10)。如图3所示，为茄尼基氯定量限检测图谱。
即本发明提供的方法茄尼基氯具有较低的检测限及定量限，信噪比低。
4、回收率
在辅酶Q10样品中分别加入不同含量的茄尼基氯溶液，按上述检测方法进行检测，进行加标回收实验验证方法的有效性。如图2所示，为对照样品的HPLC检测图谱，茄尼基氯的出峰位置为8.62；各样品的平均回收率统计如下表3。
表3
Figure BDA0002702021870000062
Figure BDA0002702021870000071
结果表明，各样品中茄尼基氯的回收率在91.93％-102.20％之间(标准：90％-108％)，相对标准偏差为3.70％(≤10％)，该方法具有良好的准确性。
5、重复性
平行配制6份加样供试液，按上述检测方法进行检测，进行重复实验，验证方法的精密度。重复性6份样品结果统计如下表4。
表4
Figure BDA0002702021870000072
结果表明，重复性6份样品中茄尼基氯的平均含量为0.0022％，相对标准偏差为2.22％(≤10％)，该方法具有良好的精密度。
6、稳定性
为了进一步考察对照及供试品溶液放置过程中的稳定性，对照及加标供试液(回收率100％-1)在配制后第0、5、10、15小时后分别进样，标准品溶液中茄尼基氯的含量相比初始含量在97.88％-102.77％，加标供试品溶液中茄尼基氯的含量相比初始含量在101.67％-103.51％，均在95-105％之间。因此，对照及加样供试配制后15小时之内的溶液较稳定，可满足实验需要。溶液稳定性结果见表5。
表5
Figure BDA0002702021870000081
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (9)

1.一种基于LC-MS测定辅酶Q10胶囊中茄尼基氯的方法，其包括如下步骤：
S1茄尼基氯对照品溶液配制步骤；
S2茄尼基氯系列标准品溶液配制步骤：配置至少3个浓度的茄尼基氯标准工作液，对标准工作液进行HPLC-MS测定，以标准工作液的茄尼基氯色谱峰面积对其相应浓度进行回归分析，得到标准曲线；
S3测定计算样品中茄尼基氯含量步骤：
将辅酶Q10胶囊内容物配制成供试品溶液通过LC-MS法进行检测，测得样品液中茄尼基氯的色谱峰面积，代入步骤S2所得标准曲线，计算得到样品液中茄尼基氯浓度及含量，然后根据样品液所代表试样的质量计算得到样品中茄尼基氯含量。
2.根据权利要求1所述的基于LC-MS测定辅酶Q10胶囊中茄尼基氯的方法，高效液相色谱检测的条件为：
色谱柱为C18色谱柱；
流动相为乙腈-甲酸溶液。
3.根据权利要求2所述的基于LC-MS测定辅酶Q10胶囊中茄尼基氯的方法，所述流动相中甲酸的体积浓度为0.5％-5％。
4.根据权利要求2所述的基于LC-MS测定辅酶Q10胶囊中茄尼基氯的方法，高效液相洗脱方式为等度洗脱。
5.根据权利要求2所述的基于LC-MS测定辅酶Q10胶囊中茄尼基氯的方法，柱温为40-55℃。
6.根据权利要求2所述的基于LC-MS测定辅酶Q10胶囊中茄尼基氯的方法，检测过程中样品流速为0.4-0.8ml/min。
7.根据权利要求1所述的基于LC-MS测定辅酶Q10胶囊中茄尼基氯的方法，质谱条件为：
离子源APCI，单离子监测模式SIM；
扫描类型：Q1全扫描监测；
干燥气压力：30.0psi；
干燥气温度：300℃；
驻留时间：100msec；
去簇电压：67-76volts。
8.根据权利要求1所述的基于LC-MS测定辅酶Q10胶囊中茄尼基氯的方法，茄尼基氯标准工作液为6个，其溶液浓度依次为20ng/ml、40ng/ml、100ng/ml、200ng/ml、300ng/ml、400ng/ml。
9.根据权利要求1所述的基于LC-MS测定辅酶Q10胶囊中茄尼基氯的方法，步骤S1茄尼基氯对照品溶液配制过程中采用的稀释液由乙腈-乙酸乙酯以体积比2:1配制而成。
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