CN112121028B - 一种辛伐他汀固体纳米粒制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域,具体涉及一种辛伐他汀固体纳米粒制剂及其制备方法。所述的辛伐他汀固体纳米粒制剂包括辛伐他汀、聚原酸酯、α‑‑亚麻酸,本发明所制备的辛伐他汀固体纳米粒制剂药物释放周期长、释药特性好、无药物突释现象,符合零级释放特征,包封率高达96.39%,减少服用次数的同时获得良好的治疗效果,且制备工艺简单,不使用任何乳化剂和表面活性剂,生物安全性高。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域,具体涉及一种辛伐他汀固体纳米粒制剂及其制备方法。
背景技术
辛伐他汀为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,在临床上目前主要用于降低胆固醇、预防心血管疾病的发生,辛伐他汀具有简单价廉等诸多优点,对其研究越来越多,但是其难溶于水,口服给药经过肝脏首过代谢后,其生物利用度仅为2.4%,严重制约了药效的发挥及临床应用。
新型给药***如脂质体、胶束、纳米粒、微球等可以有效地改善难溶性药物的溶解度,增加在肠道表面的粘附以及细胞旁路转运和跨膜转运的能力,从而大大提高药物的口服生物利用度。现有的固体纳米粒制剂一般使用PLGA或PLA作为载体,它们是FDA批准的可安全使用的药用高分子材料,具有良好的生物相容性及可调控的降解性等优点,但是大部分具有明显的突释现象,不能达到零级释放特征,导致肌毒性及其它毒副作用,增加患者的痛苦和经济负担;且现有纳米粒制剂大都采用乳化-溶剂蒸发法制备,该过程中需使用一定量的表面活性剂和乳化剂,降低药物安全性。
中国专利CN101511348B公开了一种含有包封他汀类的纳米颗粒的药物组合物,以PLGA、PEG-PLGA或PEG/CS-PLGA为载体,制备的载有他汀类纳米颗粒在特定组织中具有延长胞内释放及刺激新血管发生的疗效,不存在横纹肌溶解和肝脏损伤等潜在副作用,但其在释放初期具有明显的突释现象。中国专利CN100579524C和中国专利申请CN108567762A分别公开了一种载辛伐他汀缓释微球体系和一种乳酸基聚合物圆盘状载药微粒与缓释制剂,以乳酸基聚合物为载体,无药物突释现象,但是其包封率较低,分别为40%和68%。中国专利申请CN104666270A公开了一种控制“纳米粒”整体释放的渗透泵控释制剂及其制备方法,首先将处方量的辛伐他汀等难溶性药物制成纳米粒,冻干后填充胶囊或压片,最后对其进行包衣、激光打孔,其制备工艺复杂繁琐、技术门槛高,且耗时较长。中国专利申请CN103826615A公开了一种具有减少初期突释的聚合物微粒的制备方法,该方法通过聚合物微粒与醇水溶液的接触,减少了微粒内部空隙,有效降低了药物突释现象,但是其对温度控制较严格,且需多次使用乳化剂,否则无法达到理想效果。
鉴于此,亟需一种制备工艺简单、无药物突释且具有零级释放特征及高包封率的辛伐他汀固体纳米粒制剂。
发明内容
为克服现有技术中存在的上述缺陷,本发明的目的是提供一种辛伐他汀固体纳米粒制剂及其制备方法。本发明以聚原酸酯(POE)作为载体材料,同时加入α-亚麻酸,制备的辛伐他汀固体纳米粒制剂包封率高、释放周期长,同时解决了普通纳米粒的突释问题,具有零级释放特征,有助于提高药物的生物利用度和临床疗效。
发明人考虑到,要解决载药纳米粒的突释问题,载体的选择尤为重要,发明人首先以乳酸基类聚合物、纳米脂质体作为载体,制备的辛伐他汀纳米粒制剂均存在不同程度的初期突释问题。发明人发现以可降解的疏水性聚合物POE作为载体材料时,制备的纳米粒制剂无明显的药物初期突释现象,但是其包封率没有达到预期值,故对其进行优化,发明人意外的发现,在有机相中加入定量的α-亚麻酸可提高辛伐他汀的包封率,同时可改善药物初期突释问题,达到零级释放。
POE是一种人工合成的生物可降解的疏水性高分子材料,在水中不易发生溶胀,生物相容性好,在生物体内可降解成易代谢的小分子化合物,对机体安全可靠;α-亚麻酸是一种组成人体各组织生物膜结构的ω-3必需脂肪酸,具有广泛的生理活性和明显的药理作用,具有调节血脂、降低血液黏度、抑制过敏反应等功效,有报道称α-亚麻酸还是一种潜在的抗氧化剂,但其在载药纳米粒制剂中具有提高药物包封率、改善释药特性的作用并未见有报道。
具体而言,本发明采用如下技术方案实现:
一种辛伐他汀固体纳米粒制剂,包括辛伐他汀、聚原酸酯和α-亚麻酸。
优选的,所述聚原酸酯具有如下结构式:
优选的,所述辛伐他汀固体纳米粒制剂包括辛伐他汀1份、聚原酸酯10-20份、α-亚麻酸4-8份。
更加优选的,所述辛伐他汀固体纳米粒制剂包括辛伐他汀1份、聚原酸酯15份、α-亚麻酸7份。
同时,本发明提供了一种辛伐他汀固体纳米粒制剂的制备方法,包括以下步骤:
1)将辛伐他汀与聚原酸酯依次加入到有机溶剂和α-亚麻酸的混合溶液中,搅拌使其溶解,形成有机相;
2)将步骤1)所得有机相逐滴加入到搅拌的纯化水中,然后搅拌使其固化,过滤除去未包裹的药物,冷冻干燥,即得。
优选的,步骤1)中所述有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷中的一种。
更加优选的,步骤1)中所述有机溶剂为丙酮。
优选的,步骤1)中所述辛伐他汀与有机溶剂的质量体积比为1:0.5-2,mg/mL。
优选的,步骤1)中所述有机溶剂与步骤2)中纯化水的体积比为1:2-4。
优选的,步骤2)中采用0.22μm微孔滤膜过滤。
优选的,步骤2)中所述纯化水的搅拌速率为有机相滴入纯化水中后可形成纳米粒的速率,比如15000-20000rpm。该过程可通过高剪切均质乳化机或其他设备实现。
优选的,步骤2)中所述搅拌固化过程的搅拌速率为1000-1500rpm。
此外,本发明纳米粒制剂可直接注射、口服,也可以进一步与药学上可接受的其它辅料混合制备成颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂等剂型。
与现有技术相比,本发明具有如下优势:
(1)本发明以POE为载体,辅以α-亚麻酸,制备的辛伐他汀固体纳米粒制剂释药特性好,无药物突释现象,符合零级释放特征,可降低药物毒副作用,提高患者用药依从性。
(2)本发明辛伐他汀固体纳米粒包封率高达96.39%,释放周期长,减少服用次数的同时获得良好的治疗效果,充分满足临床需求。
(3)本发明辛伐他汀固体纳米粒制剂制备工艺简单,避免使用大量乳化剂,生物安全性更高,同时节约生产成本,便于工业化生产。
附图说明
图1:实施例2纳米粒制剂的体外释放曲线;
图2:对比例1-6纳米粒制剂的体外释放曲线。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明,应该正确理解的是:本发明的实施例仅仅是用于说明本发明,而不是对本发明的限制。所以,在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。本发明所述聚原酸酯可参考文献Developmenot of poly(ortho esters):a historical overview(J.Heller,Biomaterials,1990,Vol 11,659-665)或其他本领域公知的技术进行自行制备。其他原料、试剂若无特殊说明均市售可得。
以下实施例1-9,12-13,对比例3和对比例6所用聚原酸酯具有如下结构式:
实施例1辛伐他汀固体纳米粒制剂
处方:
辛伐他汀 10mg
POE1 100mg
α-亚麻酸 40mg。
制备方法:
1)将处方量辛伐他汀与POE1依次加入到四氢呋喃(5ml)和α-亚麻酸的混合溶液中,搅拌使其溶解,形成有机相;
2)将步骤1)所得有机相逐滴加入到20000rpm转速搅拌的10ml纯化水中,然后于1500rpm转速搅拌下使其固化,0.22μm微孔滤膜过滤除去未包裹的药物,冷冻干燥,即得。
实施例2辛伐他汀固体纳米粒制剂
处方:
辛伐他汀 10mg
POE2 150mg
α-亚麻酸 70mg。
制备方法:
1)将处方量辛伐他汀与POE2依次加入到丙酮(10ml)和α-亚麻酸的混合溶液中,搅拌使其溶解,形成有机相;
2)将步骤1)所得有机相逐滴加入到18000rpm转速搅拌的30ml纯化水中,然后于1200rpm转速搅拌下使其固化,0.22μm微孔滤膜过滤除去未包裹的药物,冷冻干燥,即得。
实施例3辛伐他汀固体纳米粒制剂
处方:
辛伐他汀 10mg
POE2 200mg
α-亚麻酸 80mg。
制备方法:
1)将处方量辛伐他汀与POE2依次加入到二氯甲烷(20ml)和α-亚麻酸的混合溶液中,搅拌使其溶解,形成有机相;
2)将步骤1)所得有机相逐滴加入到15000rpm转速搅拌的80ml纯化水中,然后于1000rpm转速搅拌下使其固化,0.22μm微孔滤膜过滤除去未包裹的药物,冷冻干燥,即得。
实施例4辛伐他汀固体纳米粒制剂
处方:
辛伐他汀 10mg
POE1 120mg
α-亚麻酸 70mg。
制备方法:
1)将处方量辛伐他汀与POE1依次加入到乙腈(5ml)和α-亚麻酸的混合溶液中,搅拌使其溶解,形成有机相;
2)将步骤1)所得有机相逐滴加入到16000rpm转速搅拌的20ml纯化水中,然后于1300rpm转速搅拌下使其固化,0.22μm微孔滤膜过滤除去未包裹的药物,冷冻干燥,即得。
实施例5辛伐他汀固体纳米粒制剂
处方:
辛伐他汀 10mg
POE1 100mg
α-亚麻酸 80mg。
制备方法:
1)将处方量辛伐他汀与POE1依次加入到四氢呋喃(20ml)和α-亚麻酸的混合溶液中,搅拌使其溶解,形成有机相;
2)将步骤1)所得有机相逐滴加入到20000rpm转速搅拌的40ml纯化水中,然后于1000rpm转速搅拌下使其固化,0.22μm微孔滤膜过滤除去未包裹的药物,冷冻干燥,即得。
实施例6辛伐他汀固体纳米粒制剂
处方:
辛伐他汀 10mg
POE2 200mg
α-亚麻酸 40mg。
制备方法:
1)将处方量辛伐他汀与POE2依次加入到四氢呋喃(5ml)和α-亚麻酸的混合溶液中,搅拌使其溶解,形成有机相;
2)将步骤1)所得有机相逐滴加入到15000rpm转速搅拌的20ml纯化水中,然后于1500rpm转速搅拌下使其固化,0.22μm微孔滤膜过滤除去未包裹的药物,冷冻干燥,即得。
实施例7辛伐他汀固体纳米粒制剂
处方:
辛伐他汀 10mg
POE1 170mg
α-亚麻酸 50mg。
制备方法:
1)将处方量辛伐他汀与POE1依次加入到四氢呋喃(6.67ml)和α-亚麻酸的混合溶液中,搅拌使其溶解,形成有机相;
2)将步骤1)所得有机相逐滴加入到16000rpm转速搅拌的20ml纯化水中,然后于1300rpm转速搅拌下使其固化,0.22μm微孔滤膜过滤除去未包裹的药物,冷冻干燥,即得。
实施例8辛伐他汀固体纳米粒制剂
处方:
辛伐他汀 10mg
POE1 150mg
α-亚麻酸 70mg。
制备方法:
1)将处方量辛伐他汀与POE1依次加入到丙酮(40ml)和α-亚麻酸的混合溶液中,搅拌使其溶解,形成有机相;
2)将步骤1)所得有机相逐滴加入到18000rpm转速搅拌的120ml纯化水中,然后于1200rpm转速搅拌下使其固化,0.22μm微孔滤膜过滤除去未包裹药物,冷冻干燥,即得。
实施例9辛伐他汀固体纳米粒制剂
处方:
辛伐他汀 10mg
POE1 150mg
α-亚麻酸 70mg。
制备方法:
1)将处方量辛伐他汀与POE1依次加入到甲酸乙酯(10ml)和α-亚麻酸的混合溶液中,搅拌使其溶解,形成有机相;
2)将步骤1)所得有机相逐滴加入到18000rpm转速搅拌的30ml纯化水中,然后于1200rpm转速搅拌下使其固化,0.22μm微孔滤膜过滤除去未包裹药物,冷冻干燥,即得。
实施例10辛伐他汀固体纳米粒制剂
处方:
辛伐他汀 10mg
聚原酸酯 150mg
α-亚麻酸 70mg。
制备方法:
1)将处方量辛伐他汀与聚原酸酯依次加入到丙酮(10ml)和α-亚麻酸的混合溶液中,搅拌使其溶解,形成有机相;
2)将步骤1)所得有机相逐滴加入到18000rpm转速搅拌的30ml纯化水中,然后于1200rpm转速搅拌下使其固化,0.22μm微孔滤膜过滤除去未包裹药物,冷冻干燥,即得。
实施例11辛伐他汀固体纳米粒制剂
处方:
辛伐他汀 10mg
聚原酸酯 150mg
α-亚麻酸 70mg。
制备方法:
1)将处方量辛伐他汀与聚原酸酯依次加入到丙酮(10ml)和α-亚麻酸的混合溶液中,搅拌使其溶解,形成有机相;
2)将步骤1)所得有机相逐滴加入到18000rpm转速搅拌的30ml纯化水中,然后于1200rpm转速搅拌下使其固化,0.22μm微孔滤膜过滤除去未包裹药物,冷冻干燥,即得。
实施例12辛伐他汀固体纳米粒制剂
处方:
辛伐他汀 10mg
POE2 150mg
α-亚麻酸 20mg。
制备方法:
1)将处方量辛伐他汀与POE2依次加入到丙酮和α-亚麻酸的混合溶液中,搅拌使其溶解,形成有机相;
2)将步骤1)所得有机相逐滴加入到18000rpm转速搅拌的30ml纯化水中,然后于1200rpm转速搅拌下使其固化,0.22μm微孔滤膜过滤除去未包裹药物,冷冻干燥,即得。
实施例13辛伐他汀固体纳米粒制剂
处方:
辛伐他汀 10mg
POE2 150mg
α-亚麻酸 130mg。
制备方法:
1)将处方量辛伐他汀与POE2依次加入到丙酮(10ml)和α-亚麻酸的混合溶液中,搅拌使其溶解,形成有机相;
2)将步骤1)所得有机相逐滴加入到18000rpm转速搅拌的30ml纯化水中,0.22μm微孔滤膜过滤除去未包裹药物,然后于1200rpm转速搅拌下使其固化,冷冻干燥,即得。对比例1辛伐他汀固体纳米粒制剂
1)将1.2g PEG-PLGA(乳酸/乙醇酸=75/25,平均分子量为22900,PEG部分的分子量为6000)和120mg辛伐他汀溶于40mL丙酮和20mL乙醇的混合溶液,得聚合物溶液;
2)在40℃下,将步骤1)所得聚合物溶液以4mL/min恒定速率逐滴加至120mL持续搅拌(400rpm)的0.04%(重量比)壳聚糖(N-[2-羟基-3-(三甲基氨基)丙基]壳聚糖氯化物)溶液中,得载有辛伐他汀之PEG/CS-PLGA纳米颗粒的悬浮液;
3)将步骤2)所得悬浮液在40℃下减压并以100rpm速率持续搅拌2h,以除去有机溶剂,然后用网眼大小为32μm的滤器进行过滤,最后将滤出物过夜冻干,即得。
对比例2辛伐他汀固体纳米粒制剂
处方:
制备方法:
1)将大豆卵磷脂和聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯置于20ml纯化水中,70±1℃水浴中分散均匀,作为水相;
2)将鲸蜡醇棕榈酸酯和辛酸/癸酸甘油酯于70±1℃水浴中加热至熔融,在搅拌状态下将辛伐他汀分散到熔融的混合脂质中,搅拌至溶解,作为油相;
3)在4000rpm磁力搅拌下,将水相缓慢滴加到油相中,持续搅拌20min,得初乳;
4)将步骤3)所得初乳在70±1℃条件下用超声波细胞粉碎机超声5min(超声2.0s,间歇2.0s,功率400W),得到淡蓝色透明胶体溶液,冰水浴迅速将其充分冷却,0.22μm滤膜过滤,冷冻干燥,即得。
对比例3辛伐他汀固体纳米粒制剂
处方:
辛伐他汀 10mg
POE2 150mg。
制备方法:
1)将处方量辛伐他汀与POE2依次加到10ml丙酮中,搅拌使其溶解,形成有机相;
2)将步骤1)所得有机相滴加到18000rpm转速搅拌的30ml纯化水中,然后于1200rpm转速搅拌下使其固化,0.22μm微孔滤膜过滤除去未包裹的药物,冷冻干燥,即得。
对比例4辛伐他汀固体纳米粒制剂
处方:
辛伐他汀 10mg
PLGA(乳酸/乙醇酸=75/25) 150mg
α-亚麻酸 70mg。
制备方法:
1)将处方量辛伐他汀与PLGA依次加入到丙酮(10ml)和α-亚麻酸的混合溶液中,搅拌使其溶解,形成有机相;
2)将步骤1)所得有机相逐滴加入18000rpm转速搅拌的30ml纯化水中,然后于1200rpm转速搅拌下使其固化,0.22μm微孔滤膜过滤除去未包裹的药物,冷冻干燥,即得。
对比例5辛伐他汀固体纳米粒制剂
处方:
辛伐他汀 10mg
氢化大豆卵磷脂 150mg
α-亚麻酸 70mg。
制备方法:
1)将处方量辛伐他汀与氢化大豆卵磷脂依次加入到丙酮(10ml)和α-亚麻酸的混合溶液中,搅拌使其溶解,形成有机相;
2)将步骤1)所得有机相逐滴加入18000rpm转速搅拌的30ml纯化水中,然后于1200rpm转速搅拌下使其固化,0.22μm微孔滤膜过滤除去未包裹的药物,冷冻干燥,即得。
对比例6辛伐他汀固体纳米粒制剂
处方:
辛伐他汀 10mg
POE2 150mg
亚油酸 70mg。
制备方法:
1)将处方量辛伐他汀与POE2依次加入到丙酮(10ml)和亚油酸的混合溶液中,搅拌使其溶解,形成有机相;
2)将步骤1)所得有机相逐滴加入18000rpm转速搅拌的30ml纯化水中,0.22μm微孔滤膜过滤除去未包裹的药物,然后于1200rpm转速搅拌下使其固化,冷冻干燥,即得。
验证实施例1包封率测定试验
1.试验材料:实施例1-13及对比例1-6制备的样品。
2.试验方法:采用有机溶剂破坏提取法测定纳米粒的药物包封率,取5mg样品加入15mL二氯甲烷中,水浴超声10min后破坏纳米粒结构并溶解药物,取上述二氯甲烷溶液用HPLC法测定辛伐他汀浓度。进行三次平行试验,结果取平均值。
包封率=(制剂中包封的药量/制剂中包封与未包封的总药量)×100%
3.试验结果:包封率测定结果见表1。
表1辛伐他汀固体纳米粒包封率测定结果
样品 | 包封率(%) |
实施例1 | 93.06 |
实施例2 | 96.39 |
实施例3 | 95.02 |
实施例4 | 92.51 |
实施例5 | 92.35 |
实施例6 | 94.95 |
实施例7 | 92.41 |
实施例8 | 91.46 |
实施例9 | 92.07 |
实施例10 | 90.82 |
实施例11 | 91.04 |
实施例12 | 94.51 |
实施例13 | 94.28 |
对比例1 | 70.86 |
对比例2 | 81.30 |
对比例3 | 70.81 |
对比例4 | 59.47 |
对比例5 | 64.39 |
对比例6 | 69.09 |
经试验,本发明实施例制备的辛伐他汀固体纳米粒包封率高达96.39%(见表1),显著高于对比例1-6中辛伐他汀固体纳米粒包封率。与实施例2相比,对比例3中不含α-亚麻酸,对比例6中以亚油酸代替α-亚麻酸,包封率相差较大,说明α-亚麻酸在本发明中具有提高辛伐他汀固体纳米粒包封率的效果;对比例4、5分别以PLGA、氢化大豆卵磷脂为载体,虽然处方中含有α-亚麻酸,但其包封率仅为59.47%,可见聚原酸酯和α-亚麻酸对辛伐他汀固体纳米粒包封率提高具有协同作用。
验证实施例2体外释放度试验
1.试验材料:实施例1-13及对比例1-6制备的样品。
2.试验方法:参考《中国药典》(2015年版),采用透析法考察辛伐他汀的体外释放行为,释放介质为包含0.5%十二烷基硫酸钠的磷酸缓冲溶液(pH=6.8)。精密称取10mg样品,分散于2mL释放介质中,然后将其置于透析袋(80000-140000Da),两端扎紧后放入溶出仪的桨叶底部,量取50mL释放介质放入250mL溶出杯中。于恒温37±0.5℃、100rpm,分别于第0.5h、2h、12h、24h、48h、120h、240h吸取1mL释放介质(同时补加等量、同温的释放介质)。取出的释放介质用0.45μm微孔滤膜过滤,采用HPLC法测定辛伐他汀含量,计算辛伐他汀的累计释放度,绘制累计释放曲线。进行三次平行试验,结果取平均值,同时对各样品累计释放度进行线性模拟,线性相关系数R2越接近1,表示线性关系越好,越具有零级释放特征。
3.试验结果:试验结果见表2、图1、图2。
表2辛伐他汀体外累计释放度
经试验,本发明实施例制备的样品均无初期突释现象,5d后释放量高达99.82%,线性相关系数R2最高为0.9837,符合零级释放特征(图1)。从表2和图2可以看出,对比例1、4、5出现了不同程度的初期突释现象,R2相对较低,对比例1、2、4、5分别在第2天或者第4天基本释放完全;虽然对比例2、3、6的药物突释现象不明显,但是其R2明显低于本发明实施例。
Claims (7)
3.一种权利要求1-2任一项权利要求所述辛伐他汀固体纳米粒制剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)将辛伐他汀与聚原酸酯依次加入到有机溶剂和α-亚麻酸的混合溶液中,搅拌使其溶解,形成有机相;
2)将步骤1)所得有机相逐滴加入搅拌的纯化水中,然后搅拌使其固化,过滤除去未包裹的药物,冷冻干燥,即得。
4.根据权利要求3所述辛伐他汀固体纳米粒制剂的制备方法,其特征在于,步骤1)中所述有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷中的一种。
5.根据权利要求4所述辛伐他汀固体纳米粒制剂的制备方法,其特征在于,步骤1)中所述有机溶剂为丙酮。
6.根据权利要求3所述辛伐他汀固体纳米粒制剂的制备方法,其特征在于,步骤1)中所述辛伐他汀与有机溶剂的质量体积比为1:0.5-2,mg/mL。
7.根据权利要求3所述辛伐他汀固体纳米粒制剂的制备方法,其特征在于,步骤1)中所述有机溶剂与步骤2)中纯化水的体积比为1:2-4。
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