CN112089710B - 4-羟基异亮氨酸在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及4‑羟基异亮氨酸(4‑HIL)在制备预防和/或***的药物中的应用。所述4‑HIL能够阻滞肿瘤细胞周期进程、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤生长、缩小肿瘤体积，具有显著地抗肿瘤活性。
Description
技术领域
本申请涉及医药技术领域，具体的涉及4-羟基异亮氨酸(4-HIL)在预防和/或***中的应用，及其与化疗药物的组合在预防和/或***中的应用。
背景技术
目前癌症成为危害人类健康的首要因素。根据现有的数据及人口老龄化特点，专家预测到2025年，全球癌症每年的新增病例数将高达约58572 例。肿瘤的传统治疗方法包括手术治疗，化学治疗以及放疗。然而手术治疗仅适用于早期的肿瘤治疗，而放疗和化疗都有不可忽视的毒副作用，会给病人带来极大的痛苦。现阶段的化疗药物等均存在治疗后期易耐药，易复发和毒副作用大等问题。因此开发特异性治疗恶性肿瘤且副作用小的新药物一直以来都是抗肿瘤研究者愿望。
药物治疗在恶性肿瘤的三大疗法中占据重要地位，由于从植物中寻找高效低毒的抗肿瘤活性成分已成为国内外学者共同关注的热点。据不完全统计，来源于植物药的抗肿瘤制剂，占总抗肿瘤药物的32.25％。我国传统中药具有悠久的历史，可追溯到几千年以前。中医药具有功效独特、副作用相对较等优势，近年来越来越多的国内外学者开始关注传统中药及其化学成分***的效果及其作用机制的研究。我国目前已对28个科属， 3000多种中草药进行了抗肿瘤活性筛选，其中有效的大约有200多种。大量的研究工作证明从天然动植物药种筛选抗肿瘤药物的命中率比合成药物大的多，所以筛选天然抗肿瘤药物是一项非常有意义的工作且倍受人们的重视。紫杉醇、喜树碱、长春新碱等作为抗肿瘤的首选药物，已经被人们广泛接受。由此可见从天然药物中研制开发新的抗肿瘤药物具有广阔的临床应用前景。
4-羟基异亮氨酸是存在于葫芦巴属植物中的一种非蛋白氨基酸，这种氨基酸主要存在于胡芦巴种子中，约占该种子中游离氨基酸总含量的 80％。胡芦巴(Trigonellafoerum-graecum)是豆科胡芦巴属的一种一年生草本植物，广泛分布于亚洲、欧洲和非洲。胡芦巴种子是传统的中药材，主要的两个药理作用是抗糖尿病和降胆固醇。近年来，文献报道由葫芦巴种子中分离到的(2S，3R，4S)-4-羟基异亮氨酸能促进胰岛素分泌，而这种促进作用也解释了葫芦巴种子的抗糖尿病活性。目前，现有技术中还没有关于4-羟基异亮氨酸抗肿瘤活性方面的报道。
发明内容
本发明突破性发现4-HIL在抗肿瘤方面活性，提供一种中药活性成分用于制备抗肿瘤药物方面的应用。
具体而言，本发明提供一种1、4-羟基异亮氨酸(4-HIL)或其药学上可接受的盐、其类似物、其代谢物在制备预防和/或***的药物中的应用。
进一步地，其中所述肿瘤是实体瘤，优选乳腺癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、食管癌、肺癌、头颈部鳞状细胞癌、胰腺癌、甲状腺癌、***、卵巢癌、子宫内膜癌、肾癌、胆管癌、胃癌、肝癌组成的组，更优选乳腺癌、结肠直肠癌、黑色素瘤和头颈部鳞状细胞癌。
进一步地，所述4-HIL阻滞肿瘤细胞周期进程、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤生长、缩小肿瘤体积。
进一步地，所述4-HIL对肿瘤细胞的半数抑制浓度(IC50)小于5mM。
进一步地，所述药物还包含第二活性成分，所述第二活性成为为化疗剂。
优选地，所述化疗药选自吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、阿霉素、培美曲塞、顺铂、紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨、伊立替康、阿瓦斯汀、 5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、奥沙利铂组成的组。
更优选地，所述化疗剂是阿霉素。
进一步地，所述4-HIL和化疗药的组合在抑制肿瘤细胞生长上呈现协同作用。
进一步地，所述药物中4-HIL的浓度为0.5-10mM，优选4mM，所述化疗药的浓度为1-5μM，优选2.5μM。
在一个实施方案中，本发明的药物通过口服、胃肠外、或局部给药的方式施用。
具体而言，所述药物的剂型为片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂、口服液、注射用粉针剂、注射液，透皮贴剂、凝胶剂、软膏剂。
附图说明
图1 4-HIL对肿瘤细胞株4T1、B16OVA、CT26、MCF-7、KYSE450、 RKO、HT29、HepG2在体外的增殖抑制作用。
图2 4mM的4-HIL与2.5μM的化疗药物阿霉素联用对小鼠乳腺癌4T1 细胞系的增殖抑制作用。
图3 0mM和5mM的4-HIL对小鼠乳腺癌4T1细胞系细胞周期进程的影响，以及细胞周期分布。
图4 4-HIL对小鼠乳腺癌4T1细胞系细胞凋亡的影响，4-HIL促进4-T1 肿瘤细胞凋亡，且呈剂量依赖性，不同浓度的4-HIL对4T1细胞的凋亡率的影响。
图5 50mg/kg和150mg/kg剂量下的4-HIL对建立在野生型小鼠皮下 CT26肿瘤的生长的抑制作用，5A肿瘤体积随药物浓度和时间变化图，5B 给药期间小鼠体重变化图，5C瘤重统计图。
图6 50mg/kg和150mg/kg剂量下4-HIL对建立在野生型小鼠皮下结肠癌CT26肿瘤的生长抑制作用比较图。
图7 150mg/kg剂量的4-HIL对建立在裸鼠皮下结肠癌CT26肿瘤的生长抑制作用，裸鼠瘤体积图。
图8 200mg/kg的4-HIL对建立在野生型小鼠皮下黑色素瘤B16OVA 肿瘤的生长抑制作用，图8A是肿瘤体积随给药浓度和时间变化图和图8B 给药期间小鼠体重变化图。
图9 200mg/kg的4-HIL对建立在裸鼠第四***垫的乳腺癌MCF-7细胞系肿瘤的生长抑制作用，图9A是肿瘤体积随给药浓度和时间变化图和图9B给药期间小鼠体重变化图。
发明详述
本发明的第一方面，本发明提供一种1、4-羟基异亮氨酸(4-HIL)或其药学上可接受的盐、其类似物、代谢物在制备预防和/或***的药物中的应用。
其中所述肿瘤是实体瘤，优选乳腺癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、食管癌、肺癌、头颈部鳞状细胞癌、胰腺癌、甲状腺癌、***、卵巢癌、子宫内膜癌、肾癌、胆管癌、胃癌、肝癌，更优选乳腺癌、结肠直肠癌和黑色素瘤。
进一步地，所述4-HIL阻滞细胞周期进程、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤生长、缩小肿瘤体积。
进一步地，所述4-HIL对癌细胞的半数抑制浓度(IC50)小于5mM。
进一步地，所述药物还包含第二活性成分，所述第二活性成为为化疗剂。
所述化疗药选自吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、阿霉素、培美曲塞、顺铂、紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨、伊立替康、阿瓦斯汀、5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、奥沙利铂组成的组。
优选地，所述化疗剂是阿霉素。
进一步地，所述4-HIL和化疗药的组合在抑制癌细胞生长上呈现协同作用。
进一步地，所述药物中4-HIL的浓度为0.5-10mM，优选4mM，所述化疗药的浓度为1-5μM，优选2.5μM。
本发明的第二方面，本发明提供一种4-HIL或其药学上可接受的盐、其类似物、代谢物和化疗药的组合在制备预防和/或***药物中的应用。
其中所述肿瘤是实体瘤，优选乳腺癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、食管癌、肺癌、头颈部鳞状细胞癌、胰腺癌、甲状腺癌、***、卵巢癌、子宫内膜癌、肾癌、胆管癌、胃癌和肝癌组成的组，更优选乳腺癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌。
所述化疗药选自吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、阿霉素、培美曲塞、顺铂、紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨、伊立替康、阿瓦斯汀、5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、奥沙利铂组成的组。
优选地，所述化疗剂是阿霉素。
进一步地，所述4-HIL和化疗药的组合在抑制肿瘤细胞生长上呈现协同作用。
进一步地，所述药物中4-HIL的浓度为0.5-10mM，优选4mM，所述化疗药的浓度为1-5μM，优选2.5μM。
本发明的第三方面提供一种药物组合物，所述药物组合物包括4-HIL 或其药学上可接受的盐、其类似物、代谢物以及药学上可接受的载体。
本发明的第四方面提供一种药物组合物，所述药物组合物包括4-HIL 或其药学上可接受的盐、其类似物、代谢物和化疗药，以及药学上可接受的载体。
所述化疗药选自吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、阿霉素、培美曲塞、顺铂、紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨、伊立替康、阿瓦斯汀、5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、奥沙利铂组成的组。
优选地，所述化疗剂是阿霉素。
本发明的药物组合物可通过口服、胃肠外、或局部给药的方式施用。
具体而言，所述药物的剂型为片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂、口服液、注射用粉针剂、注射液，透皮贴剂、凝胶剂、软膏剂。
本发明中，4-HIL或其医药上可接受盐类、或其类似物或代谢物(“活性化合物”)可配制成医药组合物或制剂，其可以任何适当途径投予，包括但不限于，口服或非经口投予。于本发明的一实例中，含有4-HIL或其医药上可接受盐类、或其类似物或代谢物的组合物或制剂是经由口服途径投予，其可为固体或液体形式。固体组合物或制剂包括片剂、丸剂、胶囊、可分散粉剂、颗粒剂、和其类似物。口服组合物亦包括漱口剂，其是黏于口腔，和舌下片剂。胶囊包括硬胶囊和软胶囊。于此口服用固体组合物或制剂，活性化合物之一或多者可仅混合或伴随稀释剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、安定剂、增溶剂，且随后以常规方法配制成制备物。当有需要时，此类制备物可以涂布剂涂布，或其可以二或多个涂层涂布。另一方面，口服投予的液体组合物包括医药上可接受水溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂、和其类似物。于此类组合物，活性化合物之一或多者可溶解、悬浮、或乳化于常用的稀释剂(如纯水、乙醇、或其混合物等)。除了此类稀释剂以外，所述组合物亦可含有润湿剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、香料、防腐剂、缓冲剂、和其类似物。
胃肠外给药途径的医药组合物包括溶液、悬浮液、乳液、和固体注射组合物，其是于使用前立即溶解或悬浮于溶剂。注射剂可将一种或多种活性成分溶解、悬浮、或乳化于稀释剂而制备。所述稀释剂的实例为注射用蒸馏水、生理盐液、植物油、酒精、和其组合。此外，注射剂可含有稳定剂、增溶剂、悬浮剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂等。注射剂最终配制步骤除菌，或由无菌程序制备。本发明的医药组合物亦可配制成无菌固体制备物，例如，冷冻干燥，且可于除菌后使用，或于使用前立即溶解于无菌注射水或其他无菌稀释剂中。
有益效果
本发明通过实验发现，4-HIL能抑制结肠癌、结肠直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤、食管鳞状细胞癌、肝癌等多种鼠源和人源肿瘤细胞系的增殖，影响细胞周期进程，诱导细胞凋亡。4-HIL与化疗药物阿霉素的组合对于 4T1细胞的增殖有显著地协同抑制作用。在体内动物实验中，4-HIL能显著抑制异种移植的结肠癌细胞系CT26在野生型小鼠以及裸鼠皮下的生长速度。4-HIL也能抑制异种移植的黑色素瘤细胞系B16OVA在野生型小鼠皮下的生长速度以及抑制异种移植的乳腺癌细胞系MCF-7在野生型小鼠皮下的生长速度。本发明通过体外细胞实验和体内动物实验证实了4-HIL 对多种肿瘤细胞的增殖抑制作用，4-HIL不但没有明显的毒副作用，而且具有广泛的抗肿瘤活性。
具体实施方式
实施例1
实验方法：MTT法检测4-HIL对肿瘤细胞系4T1、B16OVA、CT26、 MCF-7、KYSE450、RKO、HT29、HepG2的体外生长的抑制作用。
将对数生长期的肿瘤细胞株CT26、B16OVA、4T1、RKO、KYSE450、 HepG2，以每孔2000个接种于96孔板，体积为200uL/孔，将对数生长期的肿瘤细胞株MCF-7和HT29以每孔5000个接种于96孔板，体积为 200uL/孔，培养24h后抽掉旧培养基并加入新鲜无血清培养基饥饿处理六个小时，饥饿处理结束后，分别加入不同浓度的4-HIL,最终置于培养箱分别培养24h,48h,72h；酶标仪检测前4h，避光加入MTT 20uL/孔，置于培养箱孵育4h,弃去培养液，避光每孔加150uLDMSO,摇床震荡10min,使结晶物充分溶解；在490nm波长下，测定吸光值，并计算细胞存活率。
统计方法：组间比较采用t检验。实验结果用均数±标准差(means±SD) 表示。
细胞增殖抑制率(％)＝(1-实验组OD/对照组OD)*100％。
实验结果：结果如图1所示，4-HIL对不同肿瘤细胞系的增殖具有明显抑制作用，且随着4-HIL浓度的提高，和作用时间延长，4-HIL对肿瘤细胞系增殖的抑制作用逐渐增强。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
细胞增殖抑制结果如表1所示。
表1不同浓度4-HIL对肿瘤细胞系的增殖抑制效果(％)
由表1的结果可知，4mM的4-HIL对大部分肿瘤细胞系的抑制作用在50％以上，其IC50约为4mM。相对于其他肿瘤细胞系，4-HIL对HepG2 没有显著抑制作用，其IC50值在20mM以上。
实施例2
4-HIL与化疗药物阿霉素联合应用对4T1细胞系的增殖抑制作用
使用MTT法测定2.5μM的DOX，0.5mM、1mM、2mM和4mM的 4-HIL和2.5μM DOX的组合对4T1细胞的增殖抑制作用。
实验方法同实施例1。
统计方法和细胞增殖抑制率同实施例1。
实验结果：4-HIL和DOX的组合对于4T1的生长抑制作用显著提高，与单独使用2.5μM的DOX相比具有极显著性差异，作用72小时后，2.5μM 的DOX对4T1细胞的增殖抑制率为53.81％，与0.5mM、1mM、2mM和 4mM的4-HIL联用显著增强了DOX的增殖抑制效果，且随着4-HIL浓度提高，和作用时间延长，增殖抑制作用也随之增强，两者的组合对于4T1 肿瘤细胞系呈协同抑制作用。细胞增殖抑制结果如图2、表2所示。
表2不同浓度4-HIL和DOX联用对4T1细胞系的增殖抑制效果
与单独的2.5μM的DOX相比，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
实施例3：4-HIL阻滞细胞周期进程
将对数生长期的乳腺癌细胞系4T1以2×104个细胞/孔均匀置于6孔板中，并设置3个复孔；每孔分别相应加入1640培养基稀释好的0mM,5mM 的4-HIL，使每孔总体积为2mL,持续培养8小时；收细胞，利用细胞周期试剂盒进行处理，流式细胞检测仪检测。
统计方法：组间比较采用t检验。实验结果用均数±标准差(means±SD) 表示，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
实验结果如图3。4-HIL作用于4T1细胞48小时，G1期细胞显著增加，G2和S期细胞明显减少，4-HIL将4T1细胞阻滞在了G1期，影响 4T1细胞周期的进程，导致4T1细胞增殖受到抑制。
实施例4：4-HIL诱导细胞凋亡
将对数生长期的乳腺癌细胞系4T1以2×104个细胞/孔均匀置于6孔板中，并设置3个复孔；每孔分别相应加入1640培养基稀释好的0mM、4mM、 6mM、8mM的4-HIL，使每孔总体积为2mL，持续培养48小时；收细胞，利用细胞凋亡试剂盒处理，使用流式细胞检测仪检测。
统计方法：组间比较采用t检验。实验结果用均数±标准差(means±SD) 表示，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
实验结果如图4。从图4的结果可以看出，随着4-HIL浓度的提高，细胞凋亡率显著升高，说明4-HIL能够促进细胞凋亡。
实施例5：4-HIL体内抗肿瘤活性
实验动物
6周龄BALB/C、C57BL/6雌鼠，SPF级，购于北京维通利华生物科技股份有限公司。
实验动物全程无菌饲养，自由摄食饮水。所用笼具、饲料、垫料、以及饮水均经过高压灭菌消毒，饲养环境符合医学实验动物环境设施要求。
野生型CT26肿瘤模型：荷瘤：收集生长状态良好的CT26结直肠癌细胞，调整细胞浓度至1×106cells/mL，在每只BABL/c小鼠右侧背部皮下注射接种200μL(2×105cells)；从荷瘤第8天，小鼠体积约长至40-80mm3时开始S形分组并给药，隔天使用电子天平称量小鼠体重、数显游标卡尺测量小鼠肿瘤，按照公式V＝1/2*a(长)*b(宽)*c(高)计算并记录小鼠肿瘤体积变化。实验分为Control组和4-HIL 50mg/kg/d组和4-HIL 150mg/kg/d 组，连续给药14天后，处死小鼠，进行后续实验。统计方法：组间比较采用t检验。实验结果用均数±标准差(means±SD)表示，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
实验结果如图5和图6所示。图5A、5C和图6的结果表明，给药14 天后，4-HIL 50mg/kg/d组和150mg/kg/d组和Control组相比都有极显著性差异(p<0.001)，并且4-HIL 50mg/kg/d组和150mg/kg/d组之间也有显著性差异(p<0.05)。图5B的结果表明，50mg/kg/d和150mg/kg/d的4-HIL 对小鼠体重影响不大，与Control组之间没有统计学差异，该结果表明4-HIL安全有效，在发挥抗肿瘤作用的同时不会影响正常细胞增殖。
裸鼠CT26肿瘤模型：荷瘤：收集生长状态良好的CT26结直肠癌细胞，调整细胞浓度至1×106cells/mL，在每只BABL/c裸鼠右侧背部皮下注射接种200μL(2×105cells)；从荷瘤第6天，小鼠体积约长至40-80mm3时开始S形分组并给药，隔天使用电子天平称量小鼠体重、数显游标卡尺测量小鼠肿瘤，按照公式V＝1/2*a(长)*b(宽)*c(高)计算并记录小鼠肿瘤体积变化。实验分为两组Control组和4-HIL 150mg/kg/d组，连续给药14 天后，处死小鼠，进行后续实验。统计方法：组间比较采用t检验。实验结果用均数±标准差(means±SD)表示，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
实验结果如图7所示。图7的结果表明，在BALB/c裸鼠体内肿瘤模型中，给药14天后，150mg/kg的4-HIL与Control组相比，肿瘤体积明显减小，两组之间有显著性差异(p<0.05)。
B16OVA肿瘤模型：荷瘤：收集生长状态良好的B16-OVA黑色素瘤细胞，调整细胞浓度至2.5×106cells/mL，在每只BABL/c小鼠右侧背部皮下注射接种200μL(5×105cells)；从荷瘤第9天，小鼠体积约长至30-70mm3时开始S形分组并给药，隔天使用电子天平称量小鼠体重、数显游标卡尺测量小鼠肿瘤，按照公式V＝1/2×a(长)×b(宽)×c(高)计算并记录小鼠肿瘤体积变化。实验分为两组Control组和4-HIL200mg/kg/d组，连续给药14天后，处死小鼠，进行后续实验。统计方法：组间比较采用t检验。实验结果用均数±标准差(means±SD)表示，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
实验结果如图8所示。图8A的结果表明，在B16OVA肿瘤模型中，给药14天后，150mg/kg的4-HIL与Control组相比，肿瘤体积明显减小，两组之间有极显著性差异(p<0.01)。图8B的结果表明，200mg/kg的4-HIL 对小鼠体重没有明显影响，与Control组相比，两者没有统计学差异。
MCF-7肿瘤模型：荷瘤：收集生长状态良好的MCF-7乳腺癌细胞，调整细胞浓度至2×107cells/mL，在每只BALB/c nude小鼠第四***垫注射接种200μL(2×106cells)；从荷瘤第9天，小鼠体积约长至30-70mm3时开始S形分组并给药，隔天使用电子天平称量小鼠体重、数显游标卡尺测量小鼠肿瘤，按照公式V＝1/2×a(长)×b(宽)×c(高)计算并记录小鼠肿瘤体积变化；实验分为两组Control组和4-HIL200mg/kg/d组，连续给药14天后，处死小鼠，进行后续实验。统计方法：组间比较采用t检验。实验结果用均数±标准差(means±SD)表示，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
实验结果如图9所示。
图9A的结果表明，在MCF-7肿瘤模型中，给药14天后，150mg/kg 的4-HIL与Control组相比，肿瘤体积明显减小，两组之间有极显著性差异(p<0.01)。图9B的结果表明，200mg/kg的4-HIL对小鼠体重没有明显影响，与Control组相比，两者没有统计学差异。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
Claims (1)
1.由4-羟基异亮氨酸(4-HIL)和阿霉素组成的药物组合物在制备***的药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤是乳腺癌4T1细胞，4-HIL和阿霉素的组合在抑制肿瘤细胞生长上呈现协同作用，所述药物中4-HIL的浓度为0.5-4mM，阿霉素的浓度为2.5μM。
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