CN112080563A - 一种检测慢性病精准用药基因的试剂盒 - Google Patents

一种检测慢性病精准用药基因的试剂盒 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种检测慢性病精准用药基因的试剂盒及检测方法，所述试剂盒包括42种药物相关的106种基因中197个突变位点的检测试剂。针对突变位点，设计扩增引物和单碱基延伸引物，通过多重PCR和多重单碱基延伸反应后，进行质谱分析其特异性的产物，判定每一个位点的基因型，并根据数据库指导用药。本发明提供的试剂盒特异性强、灵敏度高，相比二代测序，本发明降低了检测成本和数据分析的复杂度，在中等数量的基因标记检测上更具优势。可应用于科研、药物疗效研究、慢性疾病相关调查、以及慢性疾病临床用药指导。

Description

一种检测慢性病精准用药基因的试剂盒
技术领域
本发明属于基因检测技术领域，具体涉及一种检测慢性病精准用药基因的试剂盒。
背景技术
慢性病已成为当今世界死亡的主要原因，以高血压、脑卒中和冠心病为代表的心血管等慢性疾病，严重危害人类健康；同时统计也显示，有63％的死亡源于慢性病，预计2030年这一比例将上升至75％。《中国居民营养与慢性病状况报告(2015)》数据显示，我国慢性病死亡率为533/10万，占总死亡人数的86.6％，远高于全球水平，老年人群尤其是高龄老人是慢性病的高发人群。
慢性病进程难以估计、多数不可治愈等临床特点决定了大部分慢性病患者需要长期甚至终身服药，然而老年慢性病患者中普遍存在患有多种慢性病需要同时服用多种药物的情况。在治疗过程中多种处方药物的使用会导致药物治疗相关问题，包括多重用药、不合理处方、依从性差以及不良药物反应增加等，这些问题的存在增加了老年慢性病患者的用药安全隐患。我国***药品不良反应监测中心的数据显示：住院病人中，每年约有19.2万人死于药品不良反应，不良反应发生率为10％-20％；家庭用药不良反应需要住院治疗的病人则多达250万人，约占5％(世界卫生组织WHO在发展中国家的调查资料)。除药物不良反应外，降压药的药物无效利用率高达50％，降糖药的药物无效利用率为43％，降脂药的无效利用率为38.5％。为增加用药安全性，在为老年人提供药物治疗方案时，必须了解老年人慢性病的临床用药特点，并针对存在问题提出相应的应对措施，才能提高老年慢性病治疗的安全性和有效性。
随着精准医疗的兴起，基因检测技术不断发展，其应用领域逐渐扩大，尤其在慢病精准用药领域，可以帮助患者实现真正意义上的“一人一药、一人一量”。通过对人体基因的解读，分析肌体药物代谢能力，可实现“量体裁衣”式的治疗，不仅可以减少同一种疾病药物的服用种类，还有助于提高药物疗效、降低药物不良反应，同时减轻患者的痛苦和经济负担。
慢性病精准用药基因检测属于药物基因组学的一个产品，目前，国内外在针对基因位点检测共有五种技术手段：1)第一代基因测序，即桑格(sanger)测序法，针对已知基因位点，多用于科学研究；2)第二代测序法，也称高通量测序技术，针对已知及未知基因位点，多用于科学研究；3)核酸质谱法，针对已知基因位点，多用于商业化产品；4)荧光定量PCR，针对已知位点，多用于低浓度样本的检测，如肿瘤靶向药用药前的基因检测；或者检测位点少的基因检测产品，如叶酸基因位点检测(目前已知的产品仅含3个叶酸相关位点)；5)数字PCR，针对已知位点，用于浓度极低的样本的检测，多用于科学研究和肿瘤靶向药用药前的基因检测。
以上现有技术手段中，目前针对个体化用药的基因检测产品采用一代测序，二代测序和核酸质谱技术。
中国专利201910614761.9中公开了一种高血压精准用药相关基因的多态性检测试剂盒及方法，所述试剂盒包括反应液I，反应液II，反应液III。所述的反应液I包括PCR缓冲体系及酶，反应液II包括ACE、CYP2D6、ADRB1基因检测引物及相应荧光探针，反应液III包括NPPA、AGTR1、CYP3A5、CYP2C9基因检测引物及相应荧光探针。该试剂盒可以种快速、精准***地检测高血压用药相关基因多态性。中国专利201710485408.6中公开了一种心脑血管疾病精准用药基因检测固相PCR试剂盒，包括PCR反应液混合液及12联排管或96孔PCR反应板构成，所述PCR反应液混合液包括引物组、热启动DNA聚合酶和PCR反应缓冲液。其引物组针对多个心脑血管疾病精准用药基因靶标。但其均未克服多种慢性病需要同时服用多种药物的情况下多重用药、不合理处方、依从性差以及不良药物反应增加等问题。
发明内容
为了解决上述问题，本发明将慢性病临床常用的六大类、16小类药物汇总，具体包括：高血压(利尿剂类、钙离子拮抗剂、β受体拮抗剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制剂)；降血脂药(他汀类、贝特类)；抗凝血类药物(香豆素类抗凝剂、血小板聚集抑制剂、Xa因子抑制剂)；降血糖药(双胍类、噻唑烷二酮类、促胰岛素分泌剂)；抗心功能不全药(抗心律失常、洋地黄类强心苷药)；止痛药(***)，共涉及42种药及其相关基因位点，检测位点全面，结果准确，药物选择多样，价格低廉，检测结果终身可用。
一方面，本发明提供了一种慢性病精准用药基因的检测方法，包括以下步骤：
(1)通过文本和数据挖掘获取慢性病精准用药基因多态性位点信息；
(2)确定位点权重，并建立药物作用效果评估***；
(3)根据位点具体序列信息，设计包含位点信息DNA片段的扩增引物和用于位点基因型检测的延伸引物；
(4)对受检者的DNA进行多重PCR扩增和遗传位点的单碱基延伸反应；
(5)通过核酸质谱检测延伸产物，确定多态性位点的具体基因型；
(6)根据步骤(2)所述药物作用效果评估***对受检者具体基因型进行评估进而推导出推荐用药、正常用药和谨慎用药种类；
(7)根据基因检测结果及评分的统计分析，得出个体化的评估结果。
所述的步骤(1)慢性病精准用药基因位点分布信息如下：
Figure BDA0002661079280000031
Figure BDA0002661079280000041
所述的步骤(2)中药物作用效果评估***是通过文本和数据挖掘获得与药物应答效果、不良反应和代谢速率相关的基因多态性位点，基于不同基因型携带人群之间比较的结果；根据文献中的关键内容将不同基因型经药物效果对比后分为应答效果好/差/不良反应风险高/低、代谢速率慢/中/快；再根据受检者基因型的药物作用评估结果，将这42种药物进行分类，分为推荐用药、正常用药和谨慎用药。
所述的基因多态性位点相关药物包括降压药类，共包括19种药物的85个多态性位点，分别为：
1)呋塞米3个位点：rs4961，rs5063，rs1529927；
2)氢***6个位点：rs4149601，rs16960228，rs7297610，rs1799752，rs12795437，rs880054；
3)螺内酯6个位点：rs4961，rs4341，rs1799998，rs1042713，rs1799752，rs4343；
4)氯噻酮4个位点：rs5065，rs3025058，rs4291，rs11122576；
5)氨氯地平7个位点：rs776746，rs4646438，rs2238032，rs4291，rs2740574，rs2246709，rs5065；
6)硝苯地平5个位点：rs1123617，rs3745009，rs1048101，rs4987161，rs776746；
7)美托洛尔16个位点：rs35742686，rs3892097，rs5030655，rs5030656，rs1058164，rs1065852，rs1135840，rs28371706，rs16947，rs1801252，rs1024323，rs1801253，rs1801058，rs28371725，rs61736512，rs59421388；
8)卡维地洛3个位点：rs4148323，rs3892097，rs1065852；
9)厄贝沙坦5个位点：rs1057910，rs72558187，rs1367117，rs5370，rs1801701；
10)奥美沙坦2个位点：rs2306283，rs4149056；
11)洛沙坦11个位点：rs1045642，rs1934969，rs1057910，rs72558187，rs28371686，rs9332131，rs7900194，rs10752271，rs10737062，rs3814995，rs12721226；
12)维拉帕米7个位点：rs1024323，rs11039149，rs12221497，rs2279238，rs4742610，rs11124945，rs2229109；
13)缬沙坦2个位点：rs250917，rs2540923；
14)依那普利9个位点：rs1799752，rs4149056，rs2306283，rs495828，rs5522，rs1042714，rs1799722，rs2070744，rs699947；
15)卡托普利3个位点：rs1799752，rs2106809，rs5186；
16)赖诺普利6个位点：rs1799752，rs1799722，rs3025058，rs11122576，rs12143842，rs200148；
17)福辛普利1个位点：rs1799752；
18)贝那普利8个位点：rs1805087，rs1801133，rs1799998，rs7079，rs5051，rs1042713，rs2229437，rs1799752；
19)培哚普利5个位点：rs5186，rs1799752，rs275651，rs12050217，rs5182。
所述的基因多态性位点相关药物包括降血脂药类，共包括5种药物的36个多态性位点，分别为：
1)辛伐他汀13个位点：rs2032582，rs4149056，rs1719247，rs1346268，rs5882，rs4823613，rs717620，rs2003569，rs4149081，rs1137101，rs708272，rs705379，rs11716445；
2)普伐他汀9个位点：rs4149015，rs17244841，rs20455，rs2306283，rs4149056，rs708272，rs3025058，rs4986790，rs1800591；
3)瑞舒伐他汀6个位点：rs2231142，rs4149056，rs4693075，rs1736557，rs1205，rs2808630；
4)非诺贝特7个位点：rs2727786，rs1800795，rs3135506，rs964184，rs4238001，rs2241883，rs2230808；
5)阿托伐他汀8个位点：rs7412，rs20455，rs4693075，rs4149056，rs662799，rs2306283，rs56101265，rs6535454。
所述的基因多态性点相关药物包括降糖药类，共包括6种药物的23个多态性位点，分别为：
1)二甲双胍7个位点：rs11212617，rs12943590，rs36056065，rs2282143，rs316019，rs628031，rs578427；
2)罗格列酮3个位点：rs10509681，rs6467136，rs10192566；
3)甲苯磺丁脲1个位点：rs9332239；
4)格列本脲5个位点：rs5219，rs889299，rs1050828，rs1050829，rs5030868；
5)瑞格列奈7个位点：rs4149056，rs11572080，rs2237892，rs290487，rs1801262，rs114202595，rs2237895；
6)那格列奈1个位点：rs4149056。
所述的基因多态性位点相关药物包括抗凝药类，共包括8种药物的49个多态性位点，分别为：
1)华法林14个位点：rs1057910，rs1799853，rs9923231，rs9934438，rs7294，rs2108622，rs2884737，rs7900194，rs28371686，rs429358，rs56165452，rs8050894，rs4917639，rs2359612；
2)醋硝香豆素8个位点：rs1057910，rs9923231，rs9934438，rs1799853，rs7294，rs2108622，rs429358，rs11676382；
3)苯丙香豆素6个位点：rs9923231，rs9934438，rs2108622，rs7294，rs4253728，rs10871454；
4)氯吡格雷16个位点：rs28399504，rs4244285，rs4986893，rs12248560，rs12769205，rs56337013，rs17885098，rs41291556，rs71647871，rs5918，rs662，rs13431554，rs1330344，rs2046934，rs3758581，rs72552267；
5)阿司匹林13个位点：rs12769205，rs4244285，rs11188072，rs12248560，rs17885098，rs3758581，rs6065，rs4523，rs730012，rs1143627，rs10279545，rs10306114，rs1065776；
6)普拉格雷4个位点：rs4244285，rs12407843，rs3737224，rs822441；
7)替格瑞洛13个位点：rs28399504，rs4244285，rs4986893，rs12248560，rs12769205，rs56337013，rs17885098，rs3758581，rs72552267，rs41291556，rs12041331，rs12566888，rs4661012；
8)利伐沙班2个位点：rs1045642，rs2032582。
所述的基因多态性位点相关药物包括抗心功能不全药类，共包括3种药物的13个多态性位点，分别为：
1)苯妥英6个位点：rs1799853，rs1057910，rs3812718，rs1051740，rs2234922，rs12782374；
2)普罗帕酮3个位点：rs1058164，rs1065852，rs1135840；
3)地高辛4个位点：rs1045642，rs2032582，rs1128503，rs1799983。
所述的基因多态性位点相关药物包括止疼药类，共包括1种药物的5个多态性位点为：
1)***5个位点：rs1799971，rs2952768，rs1045642，rs12948783，rs4680。
另一方面，本发明提供了前述任意1组或多组药物的多态性位点在制备检测或指导慢性病精准用药的试剂盒中的应用。
所述的应用为前述任意一组或多组药物的多态性位点的引物在制备检测或指导慢性病精准用药的试剂盒中的应用。
具体地，所述的引物序列如表1所示：
表1
Figure BDA0002661079280000071
Figure BDA0002661079280000081
Figure BDA0002661079280000091
Figure BDA0002661079280000101
Figure BDA0002661079280000111
Figure BDA0002661079280000121
再一方面，本发明提供了一种检测慢性病精准用药基因的试剂盒，其特征在于，所述的试剂盒中包括前述任意1组或多组药物的多态性位点的DNA片段的扩增引物和用于位点基因型检测的延伸引物。
在一些实施例中，所述的试剂盒中的引物序列如表1所示。其中SEQ ID NO：1-197为正向引物，SEQ ID NO：198-394为反向引物，SEQ ID NO：395-591为延伸引物。
其中各引物的使用浓度为0.2-0.8μM，优选为0.5μM。
所述的试剂盒还包括MgCl2、dNTP mix和Taq酶。
所述的试剂盒在应用时，适用于以下PCR扩增体系：
Figure BDA0002661079280000122
Figure BDA0002661079280000131
所述的试剂盒在应用时，包括PCR产物纯化步骤，适用于以下SAP酶反应体系：
水 1.53μL
SAP buffer 10× 0.17μL
SAP酶 0.3μL
再一方面，本发明提供了一种指导慢性病精准用药的试剂盒，其特征在于，所述的试剂盒中包括前述任意1组或多组药物的多态性位点的DNA片段的扩增引物和用于位点基因型检测的延伸引物。
在一些实施例中，所述的试剂盒中的引物序列如SEQ ID NO：1-591所示。其中各引物的使用浓度为0.2-0.8μM，优选为0.5μM。
所述的试剂盒还包括MgCl2、dNTP mix和Taq酶。
本申请技术相比于常规技术具有以下优点：已知基因位点检测的基因型准确性高，灵敏度强。通过多重PCR和多重单碱基延伸反应，进而进行质谱分析其特异性的产物，判定每一个位点的基因型，其检测特异性强、灵敏度高，相比二代测序，本发明降低了检测成本和数据分析的复杂度，在中等数量的基因标记检测上更具优势。可应用于科研、药物疗效研究、慢性疾病相关调查、以及慢性疾病临床用药指导。而且本申请提供的试剂盒对样本检测周期短，样本检测时间为8小时，从样本采集(口腔脱落细胞)到出具电子检测报告时间为5个工作日。
附图说明
图1为rs1048101位点质谱检测图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步详细的阐述，下述实施例不用于限制本发明，仅用于说明本发明。以下实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1一种慢性病精准用药基因的检测方法
1、取得受检者DNA
本实施例中的受检者来自免费体验的一位68岁男性高血压患者，本次实验已征得受检者同意。
1)采用无痛无创的口腔拭纸采集口腔脱落细胞(也可以使用干血片，外周血等样本)。
2)通过常规的DNA提取试剂盒(本实施例中选用的是天根生化科技有限公司的高效口腔拭子基因组DNA提取试剂盒，货号为DP362)，从受检者样本中提取总DNA，检测DNA浓度，得到质量合格的DNA提取液(本实施例的DNA提取液浓度为35ng/μL，OD260/OD280为1.79，片段检测无降解；合格的DNA提取液要求浓度20ng/μL以上，条带无降解，OD260/OD280为1.80)。
2、扩增引物分组
第一组：
rs12795437 rs61736512 rs1123617 rs3745009 rs4291
rs4961 rs5030655 rs4343 rs2246709 rs1042713
rs776746 rs5030656 rs5065 rs4341 rs1135840
rs3025058 rs28371725 rs1799998 rs16947 rs4149601
rs1065852 rs5063 rs7297610 rs16960228 rs11122576
rs4646438 rs880054 rs1048101 rs1529927 rs4987161
rs35742686 rs59421388 rs2740574 rs2238032 rs3892097
rs28371706
第二组：
Figure BDA0002661079280000141
Figure BDA0002661079280000151
第三组：
rs5051 rs5882 rs1801133 rs20455 rs4823613
rs275651 rs708272 rs717620 rs1736557 rs1137101
rs2032582 rs1805087 rs2231142 rs12003906 rs1346268
rs12050217 rs7079 rs11716445 rs17161788 rs2003569
rs662799 rs1719247 rs200148 rs11887534 rs7412
rs5182 rs4149081 rs4693075 rs705379 rs1800591
rs4149015 rs4986790 rs2106809 rs17244841
第四组：
rs2237892 rs1050828 rs12943590 rs5030868 rs9332239
rs2808630 rs1799853 rs11572080 rs2727786 rs290487
rs9934438 rs1800795 rs10192566 rs578427 rs1801262
rs114202595 rs4238001 rs2241883 rs11212617 rs1205
rs2237895 rs2230808 rs36056065 rs3135506 rs964184
rs316019 rs5219 rs1050829 rs10509681 rs6467136
rs2282143 rs889299 rs56101265 rs6535454
第五组：
rs2884737 rs3758581 rs4986893 rs429358 rs17885098
rs1330344 rs7294 rs10279545 rs12769205 rs11676382
rs11188072 rs730012 rs10306114 rs1143627 rs13431554
rs662 rs5918 rs4244285 rs8050894 rs2359612
rs4523 rs10871454 rs4253728 rs71647871 rs2108622
rs28399504 rs56165452 rs6065 rs4917639 rs12248560
rs12407843 rs56337013 rs1065776 rs72552267
第六组：
rs3737224 rs1799971 rs12143842 rs2234922 rs12041331
rs4680 rs1051740 rs1058164 rs41291556 rs628031
rs1128503 rs12566888 rs1799983 rs2229437 rs822441
rs5186 rs1799752 rs9332131 rs2046934 rs3812718
rs2952768 rs12782374 rs1801252 rs4661012 rs12948783
rs9923231
各引物序列如表1所示。
3、多重PCR反应
(1)根据步骤2的分组，将每组的扩增引物，各自等摩尔混合均匀，构成正反向引物混合液(Primermix)。每条扩增引物在混合液的终浓度为0.5μM。
(2)以总DNA为模板(template)，将模板、引物混合液、PCR缓冲液(PCR buffer)、dNTP混合物(dNTP mix)、MgCl2、Taq酶(PCR Enzyme)和水(Water)加入反应体系，体系中各成分用量如下：
模板 5-40ng
水 2.25μL
MgCl<sub>2</sub> 0.5μL
dNTP mix(25mM) 0.125μL
引物混合液(0.5mM) 1.25μL
Taq酶(5U/mL) 0.25μL
总体积 5μL
保证反应体系中的DNA模板量在5-40ng之间，如加入模板为DNA溶液，应相应减少水的加入量，保证最终反应体系为5μL，所有试剂应额外等比例增加体积，以防止在移液过程中的损失。将配置好的PCR反应液5μL转移至384孔板，用于PCR扩增反应。
(3)PCR扩增条件：94℃/4min；94°/20s、56℃/30s、72℃/60s、45个循环；72℃保持5min；4℃保持至反应结束。
4、PCR产物纯化
使用SAP酶(shrimp alkaline phosphatase，虾碱性磷酸酶)进行消化，除上述扩增反应中剩余的dNTPs，防止影响后续反应，反应体系如下：
水 1.53μL
SAP buffer 10× 0.17μL
SAP酶 0.3μL
消化步骤反应如下：2μL酶反应体系可消化步骤2的多重PCR扩增产物4-5μL；消化的条件为：37℃/40min、85℃/5min。
5、单碱基延伸
使用引物***中的延伸引物对步骤4得到的纯化后PCR产物进行单碱基延伸反应，根据步骤2的分组，将延伸引物与buffer混合，分别添加至不同的反应管中，延伸引物在对应的运动遗传标记位点处延伸一个核苷酸，该核苷酸与多态性位点处的基因型互补配对。
6、将步骤5获得的产物加入脱盐树脂，进行脱盐纯化，避免离子在质谱中对待测样本的影响，消除盐峰干扰。
7、启动使用MassARRAY特定工作站和MassARRAY软件进行芯片点样，利用Analyzer分析仪芯片扫描；检测结果使用TYPER4.0软件(sequenom)分型并输出结果，根据观察质谱图上变异碱基处是否出峰，判断基因是否突变。
8、药物作用效果评估***(数据库)的建立：通过文本和数据挖掘获得与药物应答效果、不良反应和代谢速率相关的基因多态性位点，报告检测结果中有关“疗效好/差、代谢快/慢、剂量高/低、副作用风险高/低”等用药提示，是基于不同基因型携带人群之间比较的结果。根据文献中的关键内容将不同基因型分药物效果对比后分为应答效果好、差；不良反应风险高、低；代谢速率慢、中、快。再根据受检者的具体基因型将应答效果好+不良反应风险低的药物划分为推荐用药；应答效果差+不良反应风险高的的药物划分为谨慎用药；其他均为药物应答正常需要视情况调整用药剂量。
“代谢快慢”提示可能需根据药物情况在安全范围内进行用药剂量调整：
a)注意对于前体药物(依那普利、普拉格雷、氯吡格雷等)，“代谢快”提示体内对于前体药物的代谢能力较强，能够较快的达到有效的药物浓度，用药过量风险增加；
b)对于非前体药物，“代谢快”通常提示体内药物代谢速率较快，体内有效药物浓度容易不足。
9、个体化评估：根据步骤8所建立的药物效果评估***(数据库)和步骤7得到的多态性位点信息，评估受检者用药效果进而推导出受检者的推荐用药、正常用药和谨慎用药。
结果分析：
图1为降压药硝苯地平药物中其中一个位点rs1048101质谱检测图，峰图显示rs1048101多态性为A。携带AA基因型的患者在给与硝苯地平进行高血压治疗时，收缩压控制疗效好。降压药硝苯地平rs1048101位点基因型与多态性意义见下表。
Figure BDA0002661079280000181
硝苯地平药物有rs1123617，rs3745009，rs1048101，rs4987161，rs776746等5个位点。根据每个位点的多态性及在评估***(数据库)的所占权重，评估硝苯地平药物用药效果。
对每种药物检测后得到的多态性位点信息进行评估，进而给出受检者的用药指导建议如下表。
受检者慢性病用药报告
Figure BDA0002661079280000182
Figure BDA0002661079280000191
药物应答较好-推荐
Figure BDA0002661079280000192
药物应答正常-调整剂量
Figure BDA0002661079280000193
Figure BDA0002661079280000201
谨慎用药列表
Figure BDA0002661079280000202
根据本实施例的实验结果，志愿者可以判断出与自身病症所对应的合适的药物类型以及需要规避的药物类型。
尽管参照前述实施例对本专利进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
序列表
<110> 美思睿（北京）生物科技有限公司
<120> 一种检测慢性病精准用药基因的试剂盒
<130> 20200715
<160> 591
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 1
acgttggatg ctctatgcac catgtagagg 30
<210> 2
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 2
acgttggatg actgctccag cgacttcttg 30
<210> 3
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 3
acgttggatg gcatgtaatc ctgttatgcc 30
<210> 4
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 4
acgttggatg ttctgtctct cagctctcac 30
<210> 5
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 5
acgttggatg tcgggtgttc cggcaaactg 30
<210> 6
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 6
acgttggatg acaagatggc tgaactctgg 30
<210> 7
<211> 29
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 7
acgttggatg atcacccacc ggagtggtt 29
<210> 8
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 8
acgttggatg caaggcattc aaacccctac 30
<210> 9
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 9
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<210> 10
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 10
acgttggatg aacggcagcg ccttcttgct 30
<210> 11
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 11
acgttggatg gtaatgtggt ccaaacaggg 30
<210> 12
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 12
acgttggatg attcctcctg ggacgctcaa 30
<210> 13
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 13
acgttggatg ctcttgcagt ctgtccctag 30
<210> 14
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 14
acgttggatg attctctgag ctccccttac 30
<210> 15
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 15
acgttggatg actaggtacc ccattctagc 30
<210> 16
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 16
acgttggatg attacagaca tgggtcacgg 30
<210> 17
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 17
acgttggatg tcccagcaaa gttcatgggc 30
<210> 18
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 18
acgttggatg agaggagtaa aatggatggg 30
<210> 19
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 19
acgttggatg agagaacagg tcagccacca 30
<210> 20
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 20
acgttggatg ctcctaaatg agacgtctcg 30
<210> 21
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 21
acgttggatg tggaagtcca catgcagcag 30
<210> 22
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 22
acgttggatg tgaaatccat caggtctgcg 30
<210> 23
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 23
acgttggatg aggtataacc ccgttttccc 30
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 24
acgttggatg gggctggatt ctgtataagg 30
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 25
acgttggatg actgaccttt aagtgccatc 30
<210> 26
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 26
acgttggatg tctggttacc tttgtgggac 30
<210> 27
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 27
acgttggatg ggtgtagaac agtaatagtc 30
<210> 28
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 28
acgttggatg agggcatgtt tggaagactg 30
<210> 29
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 29
acgttggatg tggaccccat taacgacatc 30
<210> 30
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 30
acgttggatg tgttgagaga gtcgatgttc 30
<210> 31
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 31
acgttggatg tctcaccttc tccatctctg 30
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 32
acgttggatg gaatcacggc agtggtgtag 30
<210> 33
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 33
acgttggatg tcagaaactc aagtggagcc 30
<210> 34
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 34
acgttggatg tgcacatgga ccagaaaagg 30
<210> 35
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 35
acgttggatg acggctttgt ccaagagacc 30
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<211> 29
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 36
acgttggatg ttgggaacgc ggcccgaaa 29
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 37
acgttggatg ttcagcaagg ctttgccctc 30
<210> 38
<211> 29
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 38
acgttggatg caggctaata tatggcaag 29
<210> 39
<211> 29
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 39
acgttggatg agtgcagagc tcagctgga 29
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 40
acgttggatg aaccccatca tctactgccg 30
<210> 41
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 41
acgttggatg atgaagcagt gaaggaagcc 30
<210> 42
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 42
acgttggatg ataaagccat gaggccagtc 30
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 43
acgttggatg gaatgaagac acatgggatg 30
<210> 44
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 44
acgttggatg catcatcatt tggctgctgg 30
<210> 45
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 45
acgttggatg caaactgcaa tcatgcatgg 30
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<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
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acgttggatg ttcccattct cagtccatgc 30
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 47
acgttggatg cagagatccg tccacaaaag 30
<210> 48
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 48
acgttggatg acatctggac tggagcatct 30
<210> 49
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 49
acgttggatg attaggtcgg agaccatgag 30
<210> 50
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 50
acgttggatg atccacccat ctatctcttc 30
<210> 51
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 51
acgttggatg acctgtaact gttgcaaggg 30
<210> 52
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 52
acgttggatg aaccaggcta ttttacagag 30
<210> 53
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 53
acgttggatg acatgcccta cacagatgct 30
<210> 54
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 54
acgttggatg tcattggaaa gctcgacctg 30
<210> 55
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 55
acgttggatg taggcagtga ctcgatgaag 30
<210> 56
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 56
acgttggatg gtagattggg actgaaggag 30
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<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 57
acgttggatg agcgccttct tgctggcac 29
<210> 58
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 58
acgttggatg taaggacgtc ctggatatcg 30
<210> 59
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 59
acgttggatg aatctgggtc atacatgtgg 30
<210> 60
<211> 31
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 60
acgttggatg ctgtacctta acttcttttc g 31
<210> 61
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 61
acgttggatg tgcaagacag gagccacatg 30
<210> 62
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 62
acgttggatg actgtagttt ccctagtccc 30
<210> 63
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 63
acgttggatg ggatggagag gatcactctg 30
<210> 64
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 64
acgttggatg ctcatgacac atgatagggc 30
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
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acgttggatg attcccaaat gtcagacacc 30
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<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 66
acgttggatg ctgacgcctc gttgtacatc 30
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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acgttggatg gttagttacc tccccacatc 30
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<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 155
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<210> 156
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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acgttggatg tgaggcgagg ctggagacg 29
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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acgttggatg atcataggtt gatgccgcac 30
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
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acgttggatg taggagcctt ggaatggaca 30
<210> 161
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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acgttggatg agtgcaagct cacggttgtc 30
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<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 162
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<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 163
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<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 164
acgttggatg gcacttggat tactttcacc 30
<210> 165
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 165
acgttggatg caaatttgtg tcttctgttc 30
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<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 166
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<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 167
acgttggatg aggagtaact tctccctatg 30
<210> 168
<211> 30
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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acgttggatg atcgagatca accccgactg 30
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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acgttggatg ggcggaatga atttgactgg 30
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acgttggatg tctcttcctg ttaggaatcg 30
<210> 179
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 179
acgttggatg catagccctc atcaccattg 30
<210> 180
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 180
acgttggatg agccactgtt tccaaccagg 30
<210> 181
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 181
acgttggatg acagagatag gactagaagc 30
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<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 182
acgttggatg aaacggtcgc ttcgacgtg 29
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 183
acgttggatg agagactctc catagtatcg 30
<210> 184
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 184
acgttggatg acaaaacagc tctcttggac 30
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<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 185
acgttggatg attcctctgc agcacttcac 30
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 186
acgttggatg ctcccatttc tctagacctg 30
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 187
acgttggatg acatgaacaa ccctcaggac 30
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<211> 30
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<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 188
acgttggatg tatggcatct acatcttggg 30
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<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 189
acgttggatg gtaggtacaa agagcctatc 30
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
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<211> 30
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<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 194
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<211> 30
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 196
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<211> 30
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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acgttggatg caggacactt gaggcagatg 30
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<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 199
acgttggatg gtgttcctgg cgcgctatg 29
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 200
acgttggatg tatcacagcc gtacacttgg 30
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 201
acgttggatg taggtgactt tgctgagcgg 30
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 202
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 203
acgttggatg caccttagtc ttcgacttgg 30
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 204
acgttggatg tgtccacctt gcgcaacttg 30
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 205
acgttggatg catgcccata acaggtcttc 30
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<211> 30
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<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 206
acgttggatg ccctgtcatc atatgcaacc 30
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<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 207
acgttggatg atgagagaca tgacgatgcc 30
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 208
acgttggatg atgtaccacc cagcttaacg 30
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<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 209
acgttggatg agacctgact gaggccttc 29
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 210
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
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<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<211> 30
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 217
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<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 218
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<400> 219
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<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 220
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<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 221
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 222
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 223
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<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 224
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 225
acgttggatg accccatcat atacccatgc 30
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<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 226
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<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 227
acgttggatg acatctttct ccactcagcg 30
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 228
acgttggatg agctggatga gctgctaact 30
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<211> 29
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<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 229
acgttggatg ccgtgtccaa caggagatc 29
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 230
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 231
acgttggatg agccagacca gttgcacata 30
<210> 232
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 232
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<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 233
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<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 234
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 235
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 236
acgttggatg acagctcatc tttcaagggc 30
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<211> 29
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 237
acgttggatg ggtctccgtg ggtcgcgtg 29
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<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 238
acgttggatg ctctgttagc tctttcagcc 30
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<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 239
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<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 240
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<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 241
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 242
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 243
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<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 244
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 245
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<211> 30
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<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 246
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 247
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<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 248
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<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
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<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 250
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 251
acgttggatg aagtggccct gaatgctaac 30
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 252
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 253
acgttggatg ctcagcatga accacttacc 30
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 254
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<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 255
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<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 256
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<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 257
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<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 258
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<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 259
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 260
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 261
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 262
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<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 263
acgttggatg acatcctccc tttggaatgg 30
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 264
acgttggatg ggtcccatat caggctttag 30
<210> 265
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 265
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<210> 266
<211> 29
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 266
acgttggatg attaaacaag tggataagg 29
<210> 267
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 267
acgttggatg agcctgggaa cagctccatc 30
<210> 268
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 268
acgttggatg cacacttacg agacatgacc 30
<210> 269
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 269
acgttggatg cacttgaagg agaaggtgtc 30
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 270
acgttggatg cgatcacacg aagccatttc 30
<210> 271
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 271
acgttggatg atgggaagca cagttcagtc 30
<210> 272
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 272
acgttggatg tgaggttgat gccagaaagc 30
<210> 273
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 273
acgttggatg aacctggctc agatctgaac 30
<210> 274
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 274
acgttggatg agcatgattc ctggactgcg 30
<210> 275
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 275
acgttggatg ggcatcaagc catagttttc 30
<210> 276
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 276
acgttggatg atgggctgaa ctgacattag 30
<210> 277
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 277
acgttggatg gtctggacaa gcactgaaag 30
<210> 278
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 278
acgttggatg taccacttac cttgagagac 30
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 279
acgttggatg tgatgttgtg atgggcactc 30
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<211> 30
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<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 282
acgttggatg tggcagccat tcaaggtagg 30
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 283
acgttggatg gtgaaagatg caagcacctg 30
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<211> 29
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 284
acgttggatg atactcctgt gttttactg 29
<210> 285
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 285
acgttggatg agagatggaa ccctaagtgg 30
<210> 286
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 286
acgttggatg ccaattaaag ctcacccacc 30
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<211> 30
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<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 287
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<211> 30
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
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<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
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<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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acgttggatg acctcaagga ccagctcgg 29
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<211> 29
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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acgttggatg ggttcatgtg ggatgtggc 29
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<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 381
acgttggatg gggttggagt agtagtgact 30
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<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
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acgttggatg gaaaagtcgg ttcagtccac 30
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<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 383
acgttggatg gagctggaat aaaattggcg 30
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 384
acgttggatg ttcacaagca gtcacataac 30
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<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
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acgttggatg cacttatctc tggtgaaat 29
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<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
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<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 387
acgttggatg tcaggcatca taggattggg 30
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 388
acgttggatg gcagtgtagg catagttttg 30
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<211> 29
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 389
acgttggatg atgagcgcca tcagcagac 29
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 391
acgttggatg aaagcaagtg actctctccc 30
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 392
acgttggatg tctgggaagt caagcaagag 30
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<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
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<211> 30
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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acgttggatg ctgtgatcca tctgtttgcc 30
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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aggggttttc catatctcta tctgatgg 28
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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ccaagtatga ttgtaatata aaggattt 28
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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accagctgtg cttcatt 17
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<211> 17
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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ggctgtctac cagacta 17
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<211> 17
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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agtcatcctc tgcgttcatg g 21
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<213> 人工序列(artificial sequence)
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cccctgtcct cctgtaatgc cc 22
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<400> 517
ggtgtgccac atggagagag act 23
<210> 518
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 518
ggagtcccac ctgtccccga cccc 24
<210> 519
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 519
cagcggttta ccttgacatt attt 24
<210> 520
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 520
ggttgtatct cacctggtaa gttg 24
<210> 521
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 521
caatcctttc cgtgcctggg tggcc 25
<210> 522
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 522
tggggaaaaa tgacaataaa cagat 25
<210> 523
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 523
ggggagaaga agaagttggg cagag 25
<210> 524
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 524
tgaaacgcct ggcagaggac cctgcc 26
<210> 525
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 525
ggacggtgac cccaggtgga gggcat 26
<210> 526
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 526
tccaagatat ttggattagg aaattct 27
<210> 527
<211> 28
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 527
ccaatttatc tatatttttc ttttgtca 28
<210> 528
<211> 28
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 528
cagtatgaag gtgcgcttcc tcaggcgc 28
<210> 529
<211> 28
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 529
cctttgaagg aagacagaca ataaaaga 28
<210> 530
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 530
ccaacacccc ccttc 15
<210> 531
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 531
tccggtttct gccaa 15
<210> 532
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 532
tggccttacc tggat 15
<210> 533
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 533
gacatggagg acgtg 15
<210> 534
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 534
cactccctcc tggccc 16
<210> 535
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 535
gtgaaggctc ttcccat 17
<210> 536
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 536
tggtccattg tcatgtg 17
<210> 537
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 537
cccccccgct ggtttctg 18
<210> 538
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 538
caggaagaga aacgaaac 18
<210> 539
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 539
cgccatcata tgttggcaa 19
<210> 540
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 540
agacgggtct gaacagaca 19
<210> 541
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 541
agcccacctt atctgttccc 20
<210> 542
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 542
ggacatctcc tggtgcagtg 20
<210> 543
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 543
cctacttctg cttttgaaag c 21
<210> 544
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 544
ggtgcctacc aaaagggtca c 21
<210> 545
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 545
cccgttcttg acccctactt ac 22
<210> 546
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 546
gatttcttac aggccctgcc tc 22
<210> 547
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 547
taagtaattt gttatgggtt cc 22
<210> 548
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 548
acatacccac ccgcaggacg ctc 23
<210> 549
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 549
ggaatgaggg aggcccagca cca 23
<210> 550
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 550
ccatatcctg gacccctggg tgta 24
<210> 551
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 551
gggacaaaca cctttaagtc tctt 24
<210> 552
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 552
taataaagga agcaaacaaa acga 24
<210> 553
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 553
ccttgatgcc gcacccacca tcagc 25
<210> 554
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 554
tctcggaacc catcacaacc cagct 25
<210> 555
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 555
ggcccaagga ccacaaaagg atcca 25
<210> 556
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 556
gggccggctg gtggggagaa ggtca 25
<210> 557
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 557
ttagattctc cagcttgggt gtgggc 26
<210> 558
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 558
ggaatgctat tatgaatatg ggtaaa 26
<210> 559
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 559
gccaatttgt gtcttctgtt ctcaaag 27
<210> 560
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 560
ccccaggaga aggaggggac acagagg 27
<210> 561
<211> 28
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 561
cgggacaggc cctctcccac acaaatcc 28
<210> 562
<211> 28
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 562
gaaccgggac ggacgctgcc ttcctggc 28
<210> 563
<211> 29
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 563
caattctcct cttccccatc ccaaaattc 29
<210> 564
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 564
tgtgccctgc ccacc 15
<210> 565
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 565
atgggtcgga caggt 15
<210> 566
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 566
gggtcacatc ccagtt 16
<210> 567
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 567
ttagctgccc gcaggcc 17
<210> 568
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 568
gcagagagta agggtga 17
<210> 569
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 569
tgcacacctt gtccttca 18
<210> 570
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 570
gtggagattc tcaacaga 18
<210> 571
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 571
ccccgttgcg caaggtgga 19
<210> 572
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 572
tgtcagcaat ggaaagaga 19
<210> 573
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 573
acccgccaac aaatttgaca 20
<210> 574
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 574
tcctggtaga tcttgaaggg 20
<210> 575
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 575
cttagaagct ttgtactcca g 21
<210> 576
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 576
gggtctgcag gccccagatg a 21
<210> 577
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 577
caaccaccaa catagctttc ag 22
<210> 578
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 578
tggagtagta gtgactgtag ct 22
<210> 579
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 579
gggcccttca ctaccaaatg agc 23
<210> 580
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 580
aaaccacata aaagtgactg tat 23
<210> 581
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 581
cccgcttttg tttacatttt acct 24
<210> 582
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 582
ggcctcttgg gaatttgaaa tgac 24
<210> 583
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 583
agcctatcct ttactctaat cactt 25
<210> 584
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 584
gtgcttttta cttttatctg aatga 25
<210> 585
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 585
gtttttgcct tttccaaaat gtaata 26
<210> 586
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 586
gatagttgct gcctcccgcc agcgaa 26
<210> 587
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 587
aatcaaataa tcacataaag aaagaac 27
<210> 588
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 588
ggggatgcag ggttactcca cagatat 27
<210> 589
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 589
aatacctgaa aaacaaccat tggcc 25
<210> 590
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 590
ggttttattg acggaagc 18
<210> 591
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 591
agttatgtgg acactaatat atga 24

Claims (10)

1.一组用于慢性病精准用药基因检测的基因多态性位点组合，其特征在于，所述的基因多态性位点相关药物为降压药类，共包括19种药物的85个多态性位点，分别为：
1)呋塞米3个位点：rs4961，rs5063，rs1529927；
2)氢***6个位点：rs4149601，rs16960228，rs7297610，rs1799752，rs12795437，rs880054；
3)螺内酯6个位点：rs4961，rs4341，rs1799998，rs1042713，rs1799752，rs4343；
4)氯噻酮4个位点：rs5065，rs3025058，rs4291，rs11122576；
5)氨氯地平7个位点：rs776746，rs4646438，rs2238032，rs4291，rs2740574，rs2246709，rs5065；
6)硝苯地平5个位点：rs1123617，rs3745009，rs1048101，rs4987161，rs776746；
7)美托洛尔16个位点：rs35742686，rs3892097，rs5030655，rs5030656，rs1058164，rs1065852，rs1135840，rs28371706，rs16947，rs1801252，rs1024323，rs1801253，rs1801058，rs28371725，rs61736512，rs59421388；
8)卡维地洛3个位点：rs4148323，rs3892097，rs1065852；
9)厄贝沙坦5个位点：rs1057910，rs72558187，rs1367117，rs5370，rs1801701；
10)奥美沙坦2个位点：rs2306283，rs4149056；
11)洛沙坦11个位点：rs1045642，rs1934969，rs1057910，rs72558187，rs28371686，rs9332131，rs7900194，rs10752271，rs10737062，rs3814995，rs12721226；
12)维拉帕米7个位点：rs1024323，rs11039149，rs12221497，rs2279238，rs4742610，rs11124945，rs2229109；
13)缬沙坦2个位点：rs250917，rs2540923；
14)依那普利9个位点：rs1799752，rs4149056，rs2306283，rs495828，rs5522，rs1042714，rs1799722，rs2070744，rs699947；
15)卡托普利3个位点：rs1799752，rs2106809，rs5186；
16)赖诺普利6个位点：rs1799752，rs1799722，rs3025058，rs11122576，rs12143842，rs200148；
17)福辛普利1个位点：rs1799752；
18)贝那普利8个位点：rs1805087，rs1801133，rs1799998，rs7079，rs5051，rs1042713，rs2229437，rs1799752；
19)培哚普利5个位点：rs5186，rs1799752，rs275651，rs12050217，rs5182；
所述的基因多态性位点相关药物为降血脂药类，共包括5种药物的36个多态性位点，分别为：
1)辛伐他汀13个位点：rs2032582，rs4149056，rs1719247，rs1346268，rs5882，rs4823613，rs717620，rs2003569，rs4149081，rs1137101，rs708272，rs705379，rs11716445；
2)普伐他汀9个位点：rs4149015，rs17244841，rs20455，rs2306283，rs4149056，rs708272，rs3025058，rs4986790，rs1800591；
3)瑞舒伐他汀6个位点：rs2231142，rs4149056，rs4693075，rs1736557，rs1205，rs2808630；
4)非诺贝特7个位点：rs2727786，rs1800795，rs3135506，rs964184，rs4238001，rs2241883，rs2230808；
5)阿托伐他汀8个位点：rs7412，rs20455，rs4693075，rs4149056，rs662799，rs2306283，rs56101265，rs6535454；
所述的基因多态性位点相关药物为降糖药类，共包括6种药物的23个多态性位点，分别为：
1)二甲双胍7个位点：rs11212617，rs12943590，rs36056065，rs2282143，rs316019，rs628031，rs578427；
2)罗格列酮3个位点：rs10509681，rs6467136，rs10192566；
3)甲苯磺丁脲1个位点：rs9332239；
4)格列本脲5个位点：rs5219，rs889299，rs1050828，rs1050829，rs5030868；
5)瑞格列奈7个位点：rs4149056，rs11572080，rs2237892，rs290487，rs1801262，rs114202595，rs2237895；
6)那格列奈1个位点：rs4149056；
所述的基因多态性位点相关药物为抗凝药类，共包括8种药物的49个多态性位点，分别为：
1)华法林14个位点：rs1057910，rs1799853，rs9923231，rs9934438，rs7294，rs2108622，rs2884737，rs7900194，rs28371686，rs429358，rs56165452，rs8050894，rs4917639，rs2359612；
2)醋硝香豆素8个位点：rs1057910，rs9923231，rs9934438，rs1799853，rs7294，rs2108622，rs429358，rs11676382；
3)苯丙香豆素6个位点：rs9923231，rs9934438，rs2108622，rs7294，rs4253728，rs10871454；
4)氯吡格雷16个位点：rs28399504，rs4244285，rs4986893，rs12248560，rs12769205，rs56337013，rs17885098，rs41291556，rs71647871，rs5918，rs662，rs13431554，rs1330344，rs2046934，rs3758581，rs72552267；
5)阿司匹林13个位点：rs12769205，rs4244285，rs11188072，rs12248560，rs17885098，rs3758581，rs6065，rs4523，rs730012，rs1143627，rs10279545，rs10306114，rs1065776；
6)普拉格雷4个位点：rs4244285，rs12407843，rs3737224，rs822441；
7)替格瑞洛13个位点：rs28399504，rs4244285，rs4986893，rs12248560，rs12769205，rs56337013，rs17885098，rs3758581，rs72552267，rs41291556，rs12041331，rs12566888，rs4661012；
8)利伐沙班2个位点：rs1045642，rs2032582；
所述的基因多态性位点相关药物为抗心功能不全药类，共包括3种药物的13个多态性位点，分别为：
1)苯妥英6个位点：rs1799853，rs1057910，rs3812718，rs1051740，rs2234922，rs12782374；
2)普罗帕酮3个位点：rs1058164，rs1065852，rs1135840；
3)地高辛4个位点：rs1045642，rs2032582，rs1128503，rs1799983；
所述的基因多态性位点相关药物为止疼药类，共包括1种药物的5个多态性位点为：
1)***5个位点：rs1799971，rs2952768，rs1045642，rs12948783，rs4680。
2.权利要求1所述的基因多态性位点组合在制备检测或指导慢性病精准用药的试剂盒中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，检测权利要求1所述的基因多态性位点组合的引物组合物在制备检测或指导慢性病精准用药的试剂盒中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的引物组合物包含SEQ ID NO：1-591所示的核苷酸序列。
5.一种检测慢性病精准用药基因的试剂盒，其特征在于，所述的试剂盒中包括权利要求1中所述的药物位点中的任意1组或多组药物的扩增引物。
6.一种指导慢性病精准用药的试剂盒，其特征在于，所述的试剂盒中包括权利要求1中所述的药物位点中的任意1组或多组药物的扩增引物。
7.根据权利要求5或6所述的试剂盒，其特征在于，所述的试剂盒包含正向引物，反向引物和延伸引物：
Figure FDA0002661079270000041
Figure FDA0002661079270000051
Figure FDA0002661079270000061
Figure FDA0002661079270000071
Figure FDA0002661079270000081
Figure FDA0002661079270000091
。
8.根据权利要求7所述的试剂盒，其特征在于，各引物的工作浓度为0.2-0.8μM。
9.根据权利要求8所述的试剂盒，其特征在于，各引物的工作浓度为0.5μM。
10.根据权利要求8所述的试剂盒，其特征在于，还包括MgCl2、dNTP mix和Taq酶。
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