CN104817438B - 一种含氟芳基卤化物的烷基化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种含氟芳基卤化物的烷基化方法，所述含氟芳基卤化物的结构式如式I和式II所示，所述含氟芳基卤化物I、II烷基化的方法包括如下步骤：1）分别以式I、式II结构的化合物为原料与金属镁在非质子溶剂中反应制备格氏试剂式III、式IV；2）式III、式IV的格氏试剂分别在过渡金属盐催化下、或过渡金属盐与配体共同催化下与烷基卤代物R1‑Hal’反应生成化合物式V、式VI。本发明所提供的含氟芳基卤化物的烷基化方法工艺流程简单，操作便捷，大大降低了工业生产的设备及人力占用，提高了生产效率；此外，所述方法条件温和，反应转化率高，原子经济性好，后处理便利，产品纯度佳。

Description

一种含氟芳基卤化物的烷基化方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种过渡金属盐或其与配体共同参与催化的含氟芳基卤化物的烷基化方法。
背景技术
含氟芳基化合物作为一类重要的中间体，因为氟原子独特的化学特性所带来的巨大影响力而广泛应用于医药、农药、液晶等工业生产领域。为满足产品性能的要求，常需要在芳基化合物上引入烷基侧链，因此探索一种方便、经济且实用的烷基化方法具有重要意义。
目前芳基化合物上引入烷基的方法主要有：
1.酰基化-黄鸣龙还原
芳基化合物与酰氯或酸酐在路易斯酸催化下先发生付克酰基化反应生成酮，然后在高沸点质子性溶剂中与水合肼作用形成芳腙，再与强碱在高温下反应，生成相应的烷基化产物，同时产生一分子氮气。该方法虽然所用原料便宜易得，但也存在很多难以克服的缺点。首先，对于含氟底物尤其是多氟底物，酰基化反应时定位效应不显著，易生成多种异构体的混合物不易分离纯化；其次黄鸣龙反应条件苛刻，质子性溶剂易与含氟底物发生亲核取代，同时高温下反应体系焦油等杂质较多，整体反应收率不高。
2.根岸偶联(Negishi)及熊田偶联(Kumada)催化偶联。
根岸偶联(Negishi)及熊田偶联(Kumada)等分别开发出以锌试剂及格氏试剂为原料在贵金属催化剂催化下与卤化物的偶联反应，这些反应具有条件温和、原料易得、收率高的优点。然而由于该催化反应通常需用到价格昂贵的钯催化剂，使得产品的生产成本较高，极大地限制了这一方法的工业应用。
3.芳基格氏试剂与醛酮反应生成醇，并进一步脱水成烯烃，氢化后得目标产物。这一方法的主要缺点是首先，反应步骤较长工业生产需耗费较多的设备及人力；其次，格氏试剂与醛酮反应时醛酮易发生自身缩合影响反应收率；第三，对含多氟底物进行氢化时往往会生成脱氟杂质，不易除去。
因此，本领域迫切需要一种操作简便、条件温和、成本低廉、适用于工业生产的含氟芳基卤化物的烷基化方法。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种含氟芳基卤化物的烷基化方法及其用途，用于解决现有技术中的问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种含氟芳基卤化物的烷基化方法，所述含氟芳基卤化物的结构式如式I和式II所示：
所述含氟芳基卤化物I和II烷基化所获得产物分别如式V和式VI所示：
所述含氟芳基卤化物I烷基化的方法，即所述式V化合物的制备方法包括如下步骤：
1)分别以式I、式II结构的化合物为原料与金属镁在非质子溶剂中反应制备格氏试剂式III、式IV，反应方程式如下：
2)式III、式IV的格氏试剂分别在过渡金属盐催化下、或过渡金属盐与配体共同催化下与烷基卤代物R1-Hal’反应生成化合物式V、式VI：
其中，Hal和Hal’各自独立地选自卤素氯、溴、碘；m和n各自独立地选自1至4的整数；X1-X5各自独立地选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；烷氧基选自OR，其中R为具有1到12个碳原子的直链或支链烷基、或苄基。
R1是具有1到12个碳原子的未取代的直链或支链烷基、被三氟甲基或三氟甲氧基或烷氧基或芳基或卤素至少单取代的直链或支链烷基、具有2到12个碳原子的直链或支链烯基或链烯氧基；所述烷氧基为OR’，其中R’为苄基或具有1到12个碳原子的直链或支链烷基；芳基为未取代或取代的苯基及其同系衍生物；卤素为氟、氯或溴。
优选的，当Hal为I或Br时，X1-X5各自独立地选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；当Hal为Cl时，X1-X5各自独立地选自F、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
优选的，所述以式I结构的化合物为原料与金属镁在非质子溶剂中反应制备格氏试剂式III的具体方法为：将式I结构的化合物缓慢加入含有金属镁的非质子溶剂中，所述非质子溶剂中优选还含有少许碘粒；
所述以式II结构的化合物为原料与金属镁在非质子溶剂中反应制备格氏试剂式IV的具体方法为：将式II结构的化合物缓慢加入含有金属镁的非质子溶剂中，所述非质子溶剂中优选还含有少许碘粒。
优选的，所述步骤1中，金属镁与式I、式II结构的化合物的摩尔比均为1：0.5-3.0，更优选为0.9-1.3。
优选的，所述步骤1中，反应温度为-40℃～140℃。
优选的，所述式III的格氏试剂在过渡金属盐催化下、或过渡金属盐与配体共同催化下与烷基卤代物R1-Hal’反应生成化合物式V的具体方法为：将式III的格氏试剂缓慢加入含有烷基卤代物R1-Hal’和过渡金属盐的非质子溶剂中或将式III的格氏试剂缓慢加入含有烷基卤代物R1-Hal’、过渡金属盐和配体的非质子溶剂中，反应完成后将反应体系酸化，有机溶剂萃取，合并有机相并脱除溶剂，纯化后即得产物化合物式V；
所述式IV的格氏试剂在过渡金属盐催化下、或过渡金属盐与配体共同催化下与烷基卤代物R1-Hal’反应生成化合物式VI的具体方法为：将式IV的格氏试剂缓慢加入含有烷基卤代物R1-Hal’和过渡金属盐的非质子溶剂中或将式IV的格氏试剂缓慢加入含有烷基卤代物R1-Hal’、过渡金属盐和配体的非质子溶剂中，反应完成后将反应体系酸化，有机溶剂萃取，合并有机相并脱除溶剂，纯化后即得产物化合物式VI。
更优选的，所述将反应体系酸化的方法为：加入足量的盐酸使反应体系酸化。
更优选的，所述纯化的方法为蒸馏。
优选的，所述步骤2中，烷基卤代物(R1-Hal’)与式III、式IV结构的格氏试剂的摩尔比均为1：0.5-3.0，更优选为1.0-1.4。
优选的，所述步骤2中，过渡金属盐选自CuCl2、CuBr2、CuI2、Cu(OAc)2、CuCl、CuBr、CuI、CuOAc、CoCl2、CoBr2、CoI2、Co(acac)2、FeCl2、FeBr2、Fe(acac)2、FeCl3、FeBr3、Fe(acac)3中的一种或多种的组合。
优选的，所述步骤2中，过渡金属盐与式III、式IV结构的格氏试剂的摩尔比均为0.01-2.0，更优选为0.03-0.3。
优选的，所述步骤2中，配体选自dppf、dppp、dppbz、BINAP、N,N,N,N-四甲基-1,2-环己二胺、N,N,N,N-四甲基-1,2-二苯基乙二胺、N,N,N,N-四甲基乙二胺、N,N,N,N-四甲基甲二胺、N,N,N,N-四甲基丙二胺、2,2’-联吡啶、邻二氮菲中的一种或多种的组合。
优选的，所述步骤2中，配体与式III、式IV结构的格氏试剂的摩尔比均为0.01-2.0，更优选为0.03-0.6。
优选的，所述步骤2中，反应温度为-40℃～120℃。
优选的，所述步骤1和步骤2均在气体保护的条件下进行反应。
更优选的，保护气体可选用本领域各种保护气体，具体可选用的保护气体包括但不限于N2、惰性气体等中的一种或多种的组合。
本发明第二方面提供所述含氟芳基卤化物的烷基化方法(即所述式V化合物和式VI化合物的制备方法)在含氟芳基卤化物的烷基化领域的用途。
本发明的主要优点如下：
(1)本发明方法的工艺流程简单，操作便捷，大大降低了工业生产的设备及人力占用，提高了生产效率；
(2)本发明的制备方法条件温和，反应转化率高，原子经济性好，后处理便利，产品纯度佳。同时避免使用昂贵的贵金属催化剂，有效降低了生产成本，对于工业生产具有重要意义。
具体实施方式
本发明发明人通过将含氟芳基卤化物与金属镁在非质子溶剂中反应制备格氏试剂，再将制备获得的格氏试剂在过渡金属盐的催化下、或过渡金属盐与配体共同催化下与烷基卤代物反应，从而提供了一种含氟芳基卤化物的烷基化方法，在此基础上完成了本发明。
本发明提供一种含氟芳基卤化物的烷基化方法，所述含氟芳基卤化物的结构式如式I和式II所示：
所述含氟芳基卤化物I和II烷基化所获得产物分别如式V和式VI所示：
所述含氟芳基卤化物I烷基化的方法，即所述式V化合物的制备方法包括如下步骤：
1)以式I结构的化合物为原料与金属镁在非质子溶剂中反应制备格氏试剂式III，反应方程式如下：
2)式III的格氏试剂在过渡金属盐催化下、或过渡金属盐与配体共同催化下与烷基卤代物R1-Hal’反应生成化合物式V：
所述含氟芳基卤化物III烷基化的方法，即所述式VI化合物的制备方法包括如下步骤：
1)以式II结构的化合物为原料与金属镁在非质子溶剂中反应制备格氏试剂式IV，反应方程式如下：
2)式IV的格氏试剂在过渡金属盐催化下、或过渡金属盐与配体共同催化下与烷基卤代物R1-Hal’反应生成化合物式VI：
其中，Hal和Hal’各自独立地选自卤素氯、溴、碘；m和n各自独立地选自1至4的整数，X1-X5各自独立地选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；烷氧基选自OR，其中R为具有1到12个碳原子的直链或支链烷基、或苄基。
R1是具有1到12个碳原子的未取代的直链或支链烷基、被三氟甲基或三氟甲氧基或烷氧基或芳基或卤素至少单取代的直链或支链烷基、具有2到12个碳原子的直链或支链烯基或链烯氧基；所述烷氧基为OR’，其中R’为苄基或具有1到12个碳原子的直链或支链烷基；芳基为未取代或取代的苯基及其同系衍生物；卤素为氟、氯或溴。
具体的，当Hal为I或Br时，X1-X5各自独立地选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；当Hal为Cl时，X1-X5各自独立地选自F、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
所述以式I结构的化合物为原料与金属镁在非质子溶剂中反应制备格氏试剂式III的具体方法为：将式I结构的化合物缓慢加入含有金属镁的非质子溶剂中，所述非质子溶剂中优选还含有少许碘粒。式I结构的化合物缓慢加入可以是分批加入，也可以将化合物溶于适量反应溶剂，缓慢滴加至反应体系中。
所述以式II结构的化合物为原料与金属镁在非质子溶剂中反应制备格氏试剂式IV的具体方法为：将式II结构的化合物缓慢加入含有金属镁的非质子溶剂中，所述非质子溶剂中优选还含有少许碘粒。式II结构的化合物缓慢加入可以是分批加入，也可以将化合物溶于适量反应溶剂，缓慢滴加至反应体系中。
上述两种制备方法的步骤1中，金属镁与式I、式II结构的化合物的摩尔比优选为1：0.5-3.0，更优选为0.9-1.3，本领域技术人员可根据反应情况适当调整金属镁的用量。
所述步骤1中，反应温度优选为-40℃～140℃。本领域技术人员可根据反应进程适当调整反应温度和控制反应时间，本发明一实施例中使用GC对反应进程进行监测。
所述步骤1中，可使用本领域各种非质子溶剂，只要不对本发明的发明目的产生限制即可，可使用的非质子溶剂包括但不限于：甲苯、二甲苯、正己烷、正庚烷、环己烷、***、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃等中的一种或多种的组合。
所述式III的格氏试剂在过渡金属盐催化下、或过渡金属盐与配体共同催化下与烷基卤代物R1-Hal’反应生成化合物式V的具体方法为：将式III的格氏试剂缓慢加入含有烷基卤代物R1-Hal’和过渡金属盐的非质子溶剂中或将式III的格氏试剂缓慢加入含有烷基卤代物R1-Hal’、过渡金属盐和配体的非质子溶剂中，反应完成后将反应体系酸化，有机溶剂萃取，合并有机相并脱除溶剂，纯化后即得产物化合物式V。
所述式IV的格氏试剂在过渡金属盐催化下、或过渡金属盐与配体共同催化下与烷基卤代物R1-Hal’反应生成化合物式VI的具体方法为：将式IV的格氏试剂缓慢加入含有烷基卤代物R1-Hal’和过渡金属盐的非质子溶剂中或将式IV的格氏试剂缓慢加入含有烷基卤代物R1-Hal’、过渡金属盐和配体的非质子溶剂中，反应完成后将反应体系酸化，有机溶剂萃取，合并有机相并脱除溶剂，纯化后即得产物化合物式VI。
所述将反应体系酸化的方法优选为：加入足量的盐酸使反应体系酸化。
本发明所提供的含氟芳基卤化物的烷基化方法中，可使用本领域各种纯化方式，在本发明一优选实施例中，纯化方式为蒸馏。
所述步骤2中，烷基卤代物(R1-Hal’)与式III、式IV结构的格氏试剂的摩尔比优选为1：0.5-3.0，更优选为1.0-1.4，本领域技术人员可根据反应情况适当调整烷基卤代物的用量。
所述步骤2中，可选用Cu、Co、Fe等的过度金属盐，具体可使用的过渡金属盐(transition metal salt)包括但不限于CuCl2、CuBr2、CuI2、Cu(OAc)2、CuCl、CuBr、CuI、CuOAc、CoCl2、CoBr2、CoI2、Co(acac)2、FeCl2、FeBr2、Fe(acac)2、FeCl3、FeBr3、Fe(acac)3中的一种或多种的组合。所述过渡金属盐与式III、式IV结构的格氏试剂的摩尔比优选为0.01-2.0，更优选为0.03-0.3，本领域技术人员可适当调整过渡金属盐的用量。
所述步骤2中，可选用本领域各种格氏反应的配体(Ligand)，只要不对本发明的发明目的产生限制即可，所述配体包括但不限于dppf、dppp、dppbz、BINAP、N,N,N,N-四甲基-1,2-环己二胺、N,N,N,N-四甲基-1,2-二苯基乙二胺、N,N,N,N-四甲基乙二胺、N,N,N,N-四甲基甲二胺、N,N,N,N-四甲基丙二胺、2,2’-联吡啶、邻二氮菲中的一种或多种的组合。所述配体与式III、式IV结构的格氏试剂的摩尔比优选为1：0.01-2.0，更优选为0.03-0.6，本领域技术人员可适当调整过渡金属盐的用量。
所述步骤2中，反应温度优选为-40℃～120℃。本领域技术人员可根据反应进程适当调整反应温度和控制反应时间，本发明一实施例中使用GC对反应进程进行监测。
所述步骤2中，可以直接以步骤1中获得的格氏试剂中的溶剂作为反应溶剂，也可进一步添加非质子溶剂，可添加的非质子溶剂包括但不限于：甲苯、二甲苯、正己烷、正庚烷、环己烷、***、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃等中的一种或多种的组合。
所述步骤1和步骤2均在气体保护的条件下进行反应，保护气体可选用本领域各种保护气体，具体可选用的保护气体包括但不限于N2、惰性气体等中的一种或多种的组合。
本发明进一步提供所述含氟芳基卤化物的烷基化方法(即所述式V化合物和式VI化合物的制备方法)在含氟芳基卤化物的烷基化领域的用途。
本发明所提供的含氟芳基卤化物的烷基化方法原料易得、工艺简单、后处理易行、条件温和、对环境污染小，能以较高收率制得目标产物，非常适用于工业化生产。
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置；所有压力值和范围都是指绝对压力。
此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以***其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以***其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
实施例1
制备2,6-二氟-4-丙基苯异丙醚
(1)氮气保护下，在2L四口瓶中加入镁屑22.9g、少许碘粒及150mL THF，先加入2,6-二氟-4-溴苯异丙醚20g，约50℃引发反应，引发后体系50±3℃滴加180g 2,6-二氟-4-溴苯异丙醚与850mL THF的溶液，约1h滴完，滴完后50℃保温搅拌1h，GC监测反应，原料已转化超过99.0％。
(2)氮气保护下将1-溴丙烷167.2g、氯化铜3.1g、邻二氮菲5.6g及400mL甲叔醚加入另一2L四口瓶中，于50±3℃滴加步骤(1)中制备好的格氏试剂，约1.5h滴完，滴完后50℃搅拌1h,GC监测反应终点。体系控温30℃以下加入足量20％盐酸酸化，甲叔醚300mL萃取2次，合并有机相，以100mL*2水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后脱溶，蒸馏得产品148.0g，气相色谱检测含量为99.0％。收率：85.4％。H1NMR(300MHz,CDCl3):δ0.90-1.05(m,3H),δ1.25-1.42(d,6H),δ1.50-1.65(m,2H),δ2.50-2.58(m,2H),δ4.31-4.48(m,1H),δ6.60-6.78(m,2H).
实施例2
制备2,6-二氟-4-(3-苯基丙基)苯苄醚
(1)氮气保护下，在2L四口瓶中加入镁屑21.6g、少许碘粒及100mL甲基四氢呋喃，先加入2,6-二氟-4-溴苯苄醚30g，约60℃引发反应，引发后体系50±3℃滴加210g 2,6-二氟-4-溴苯苄醚与900mL甲基四氢呋喃的溶液，约1h滴完，滴完后60℃保温搅拌1h，GC监测反应，原料已转化超过99.0％。
(2)氮气保护下将3-苯基-1-溴丙烷256.2g、氯化铁2.9g、dppbz 6.8g及500mL甲基四氢呋喃加入另一2L四口瓶中，于70±3℃滴加步骤(1)中制备好的格氏试剂，约1.5h滴完，滴完后70℃搅拌1h,GC监测反应终点。体系控温30℃以下加入足量20％盐酸酸化，甲叔醚300mL萃取2次，合并有机相，以100mL*2水洗,无水硫酸钠干燥，过滤后脱溶，蒸馏得产品219.8g，气相色谱检测含量为98.0％。收率：81.0％。H1NMR(300MHz,CDCl3):δ1.85-2.05(m,2H),δ2.35-2.65(m,4H),δ5.30(s,2H),δ6.60-6.80(m,2H),δ7.10-7.30(m,10H).
实施例3
制备3-三氟甲基-1-(2-氯-3-氟苯基)丙烷
(1)氮气保护下，在2L四口瓶中加入镁屑25.2g、少许碘粒及100mL甲叔醚与四氢呋喃为1:1溶液，先加入2-氯-3-氟溴苯25g，约50℃引发反应，引发后体系冷却至50±3℃滴加160g 2-氯-3-氟溴苯与900mL甲叔醚与四氢呋喃为1:1溶液，约1h滴完，滴完后50℃保温搅拌1h，GC监测反应，原料已转化超过99.0％。
(2)氮气保护下将3-三氟甲基-1-溴丙烷168.7g、Co(acac)226.2g、2,2’-联吡啶12.6g及500mL甲叔醚与四氢呋喃为1:1溶液加入另一2L四口瓶中，于50±3℃滴加步骤(1)中制备好的格氏试剂，约2.5h滴完，滴完后60℃搅拌1h，GC监测反应终点。体系控温30℃以下加入足量20％盐酸酸化，甲叔醚300mL萃取2次，合并有机相，以100mL*2水洗,无水硫酸钠干燥，过滤后脱溶，蒸馏得产品161.4g,气相色谱检测含量为98.5％。收率：86.1％。H1NMR(300MHz,CDCl3):δ1.50-1.65(m,2H),δ1.80-1.90(m,2H),δ2.60-2.70(m,2H),δ6.70-7.10(m,3H).
实施例4
制备2,6-二氟-4-(4-氯丁基)三氟甲苯
(1)氮气保护下，在2L四口瓶中加入镁屑24.7g、少许碘粒及150mL THF，先加入2,6-二氟-4-氯三氟甲苯20g，约40℃引发反应，引发后体系40±3℃滴加150g 2,6-二氟-4-氯三氟甲苯与850mL THF的溶液，约1h滴完，滴完后50℃保温搅拌1h，GC监测反应，原料已转化超过99.0％。
(2)氮气保护下将4-氯-1-溴丁烷188.5g、氯化亚铜1.6g、氯化锂1.5g及400mL THF加入另一2L四口瓶中，于50±3℃滴加步骤(1)中制备好的格氏试剂，约2.5h滴完，滴完后50℃搅拌1h,GC监测反应终点。体系控温30℃以下加入足量20％盐酸酸化，甲叔醚300mL萃取2次，合并有机相，以100mL*2水洗,无水硫酸钠干燥,过滤后脱溶，蒸馏得产品167.0g，气相色谱检测含量为98.3％。收率：78.4％。H1NMR(300MHz,CDCl3):δ1.50-1.70(m,4H),δ2.50-2.65(m,2H),δ3.30-3.45(m,2H),δ6.60-6.80(m,2H).
实施例5
制备5-(3-氟-4-氯苯基)-2-戊烯
(1)氮气保护下，在2L四口瓶中加入镁屑25.6g、少许碘粒及150mL THF，先加入3-氟-4-氯溴苯20g，约40℃引发反应，引发后体系30±3℃滴加140g 3-氟-4-氯溴苯与850mLTHF的溶液，约2h滴完，滴完后50℃保温搅拌2h，GC监测反应，原料已转化超过98.0％。
(2)氮气保护下将5-碘-2-戊烯120.0g、氯化亚铜7.6g、氯化锂10.5g及400mL THF加入另一2L四口瓶中，于40±3℃滴加步骤(1)中制备好的格氏试剂，约2.5h滴完，滴完后40℃搅拌2h，GC监测反应终点。体系控温30℃以下加入足量20％盐酸酸化，甲叔醚300mL萃取2次，合并有机相，以100mL*2水洗，无水硫酸钠干燥,过滤后脱溶，蒸馏得产品110.7g,气相色谱检测含量为98.4％。收率：91.1％。H1NMR(300MHz,CDCl3):δ1.70-1.75(d,3H),δ2.20-2.30(m,2H),δ2.50-2.60(m,2H),δ5.50-5.60(m,2H),δ6.75-7.30(m,3H).
实施例6
制备1,1-二甲氧基-5-(3,5-二氟-4-三氟甲氧基苯基)戊烷
(1)氮气保护下，在2L四口瓶中加入镁屑15.2g、少许碘粒及100mL THF，先加入3,5-二氟-4-三氟甲氧基溴苯20g，约40℃引发反应，引发后体系50±3℃滴加140g 3,5-二氟-4-三氟甲氧基溴苯与800mL THF的溶液，约2h滴完，滴完后50℃保温搅拌2h，GC监测反应，原料已转化超过99.0％。
(2)氮气保护下将1,1-二甲氧基-5-溴戊烷121.9g、Co(acac)20.36g、N,N,N,N-四甲基-1,2-二苯基乙二胺2.3g及400mL THF加入另一2L四口瓶中，于60±3℃滴加步骤(1)中制备好的格氏试剂，约2.5h滴完，滴完后60℃搅拌2h,GC监测反应终点。体系控温30℃以下加入足量20％盐酸酸化，甲叔醚300mL萃取2次，合并有机相，以100mL*2水洗,无水硫酸钠干燥，过滤后脱溶，蒸馏得产品159.9g,气相色谱检测含量为98.5％。收率：84.3％。H1NMR(300MHz,CDCl3):δ1.25-1.32(m,2H),δ1.50-1.68(m,4H),δ2.50-2.60(m,2H),δ3.30-3.40(s,6H),δ4.15-4.26(m,1H),δ6.60-6.80(m,2H).
实施例7
制备3-(3,5-二氟苯基)丙基乙烯基醚
(1)氮气保护下，在2L四口瓶中加入镁屑22.4g、少许碘粒及100mL THF，先加入3,5-二氟溴苯20g，约40℃引发反应，引发后体系50±3℃滴加120g 3,5-二氟溴苯与600mLTHF的溶液，约2h滴完，滴完后50℃保温搅拌2h，GC监测反应，原料已转化超过99.0％。
(2)氮气保护下将3-溴丙基乙烯基醚131.7g、氯化铁1.9g、dppp 4.8g及400mL THF加入另一2L四口瓶中，于60±3℃滴加步骤(1)中制备好的格氏试剂，约2.5h滴完，滴完后60℃搅拌2h,GC监测反应终点。体系控温30℃以下加入足量20％盐酸酸化，甲叔醚300mL萃取2次，合并有机相，以100mL*2水洗，无水硫酸钠干燥,过滤后脱溶，蒸馏得产品106.8g，气相色谱检测含量为98.8％。收率：74.3％。H1NMR(300MHz,CDCl3):δ1.95-2.02(m,2H),δ2.50-2.65(m,2H),δ3.90-4.05(m,2H),δ4.35-4.56(m,2H),δ6.40-6.80(m,4H).
实施例8
制备5-氟-1-(2,6-二氟苯基)戊烷
(1)氮气保护下，在2L四口瓶中加入镁屑17.8g、少许碘粒及100mL THF，先加入2,6-二氟溴苯10g，约40℃引发反应，引发后体系30±3℃滴加120g 2,6-二氟溴苯与600mLTHF的溶液，约2h滴完，滴完后40℃保温搅拌2h，GC监测反应，原料已转化超过97.0％。
(2)氮气保护下将5-氟-1-氯戊烷100.7g、氯化钴0.89g、dppf 4.5g及400mL THF加入另一2L四口瓶中，于60±3℃滴加步骤(1)中制备好的格氏试剂，约2.5h滴完，滴完后60℃搅拌2h,GC监测反应终点。体系控温30℃以下加入足量20％盐酸酸化，甲叔醚300mL萃取2次，合并有机相，以100mL*2水洗，无水硫酸钠干燥,过滤后脱溶，蒸馏得产品100.1g,气相色谱检测含量为98.8％。收率：73.5％。H1NMR(300MHz,CDCl3):δ1.20-1.68(m,6H),δ2.55-2.75(m,2H),δ3.90-4.25(m,2H),δ6.60-6.76(m,2H),δ7.00-7.10(m,1H).
实施例9
制备3,5-二氟-4-(4-氟苯基)丙苯
(1)氮气保护下，在2L四口瓶中加入镁屑14.0g、少许碘粒及100mL THF，先加入3,5-二氟-4-(4-氟苯基)溴苯20g，约50℃引发反应，引发后体系50±3℃滴加120g 3,5-二氟-4-(4-氟苯基)溴苯与600mL THF的溶液，约2h滴完，滴完后60℃保温搅拌2h，GC监测反应，原料已转化超过99.0％。
(2)氮气保护下将1-溴丙烷60.1g、氯化铜0.89g、N,N,N,N-四甲基-1,2-环己二胺3.5g及400mL THF加入另一2L四口瓶中，于60±3℃滴加步骤(1)中制备好的格氏试剂，约2.5h滴完，滴完后60℃搅拌2h,GC监测反应终点。体系控温30℃以下加入足量20％盐酸酸化，甲叔醚300mL萃取2次，合并有机相，以100mL*2水洗,无水硫酸钠干燥，过滤后脱溶，蒸馏得产品103.8g,气相色谱检测含量为98.8％。收率：85.1％。H1NMR(300MHz,CDCl3):δ0.95-1.08(m,3H),δ1.60-1.75(m,2H),δ2.40-2.55(m,2H),δ6.60-6.76(m,2H),δ7.00-7.10(m,2H),δ7.40-7.60(m,2H).
实施例10
制备5,6,7-三氟-1-丙基萘
(1)氮气保护下，在2L四口瓶中加入镁屑15.5g、少许碘粒及100mL甲基四氢呋喃与甲苯混合溶液，先加入5,6,7-三氟-1-溴萘10g，约90℃引发反应，引发后体系90±3℃滴加120g 5,6,7-三氟-1-溴萘与600mL甲基四氢呋喃与甲苯混合溶液，约2h滴完，滴完后90℃保温搅拌2h，GC监测反应，原料已转化超过97.0％。
(2)氮气保护下将1-溴丙烷55.1g、Fe(acac)22.9g、BINAP 4.5g及400mL甲基四氢呋喃加入另一2L四口瓶中，于80±3℃滴加步骤(1)中制备好的格氏试剂，约2.5h滴完，滴完后80℃搅拌2h,GC监测反应终点。体系控温30℃以下加入足量20％盐酸酸化，甲叔醚300mL萃取2次，合并有机相，以100mL*2水洗，无水硫酸钠干燥,过滤后脱溶，蒸馏得产品93.8g,气相色谱检测含量为97.8％。收率：93.1％。H1NMR(300MHz,CDCl3):δ0.95-1.08(m,3H),δ1.60-1.75(m,2H),δ2.70-2.85(m,2H),δ7.00-7.50(m,4H).
实施例11
制备3-(2-氟萘基)-1-(3,5-二氟-4-异丙氧基苯基)丙烷
(1)氮气保护下，在2L四口瓶中加入镁屑13.7g、少许碘粒及100mL甲基四氢呋喃溶液，先加入3,5-二氟-4-异丙氧基溴苯10g，约50℃引发反应，引发后体系50±3℃滴加120g3,5-二氟-4-异丙氧基溴苯与700mL甲基四氢呋喃溶液，约2h滴完，滴完后50℃保温搅拌2h，GC监测反应，原料已转化超过98.0％。
(2)氮气保护下将3-(2-氟萘基)-1-溴丙烷152.2g、Cu(OAc)23.9g、N,N,N,N-四甲基丁二胺4.5g及500mL甲基四氢呋喃加入另一2L四口瓶中，于70±3℃滴加步骤(1)中制备好的格氏试剂，约2.5h滴完，滴完后70℃搅拌2h,GC监测反应终点。体系控温30℃以下加入足量20％盐酸酸化，甲叔醚300mL萃取2次，合并有机相，以100mL*2水洗，无水硫酸钠干燥,过滤后脱溶，蒸馏得产品148.9g,气相色谱检测含量为98.8％。收率：80.2％。H1NMR(300MHz,CDCl3):δ1.35-1.40(d,6H),δ1.95-2.00(m,2H),δ2.50-2.60(m,2H),δ2.78-2.90(m,2H),δ4.01-4.10(m,1H),,δ6.47-6.60(m,2H),δ6.84-6.92(m,1H),δ7.24-7.85(m,5H).
综上所述，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (11)

1.一种含氟芳基卤化物的烷基化方法，所述含氟芳基卤化物的结构式如式I和式II所示：
所述含氟芳基卤化物I和II烷基化所获得产物分别如式V和式VI所示：
所述含氟芳基卤化物I、II烷基化的方法，即所述式V、VI化合物的制备方法包括如下步骤：
1)分别以式I、式II结构的化合物为原料与金属镁在非质子溶剂中反应制备格氏试剂式III、式IV，反应方程式如下：
2)式III、式IV的格氏试剂在过渡金属盐与配体共同催化下与烷基卤代物R1-Hal’反应生成化合物式V、式VI：
其中，Hal和Hal’各自独立地选自卤素氯、溴、碘；m和n各自独立地选自1至4的整数；
过渡金属盐选自CuCl2、CuBr2、CuI2、Cu(OAc)2、CuCl、CuBr、CuI、CuOAc、CoCl2、CoBr2、CoI2、Co(acac)2、FeCl2、FeBr2、Fe(acac)2、FeBr3、Fe(acac)3中的一种或多种的组合；
X1选自F，X2选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X3选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X4选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X5选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
X2选自F，X1选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X3选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X4选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X5选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
X3选自F，X1选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X2选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X4选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X5选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
X4选自F，X1选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X2选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X3选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X5选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
X5选自F，X1选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X2选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X3选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X4选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
烷氧基选自OR，其中R为具有1到12个碳原子的直链或支链烷基、或苄基；
R1是具有1到12个碳原子的未取代的直链或支链烷基、被三氟甲基或三氟甲氧基或烷氧基或芳基或卤素至少单取代的直链或支链烷基、具有2到12个碳原子的直链或支链烯基或链烯氧基；所述烷氧基为OR’，其中R’为苄基或具有1到12个碳原子的直链或支链烷基；芳基为苯基；卤素为氟、氯或溴；
烷基卤代物(R1-Hal’)与式III、式IV结构的格氏试剂的摩尔比为1：1.0-1.4。
2.如权利要求1所述的一种含氟芳基卤化物的烷基化方法，其特征在于，当Hal为I或Br时，X1选自F，X2选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X3选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X4选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X5选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
X2选自F，X1选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X3选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X4选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X5选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
X3选自F，X1选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X2选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X4选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X5选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
X4选自F，X1选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X2选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X3选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X5选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
X5选自F，X1选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X2选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X3选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X4选自F、Cl、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
当Hal为Cl时，X1选自F，X2选自F、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X3选自F、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X4选自F、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X5选自F、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
X2选自F，X1选自F、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X3选自F、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X4选自F、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X5选自F、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
X3选自F，X1选自F、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X2选自F、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X4选自F、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X5选自F、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
X4选自F，X1选自F、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X2选自F、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X3选自F、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X5选自F、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
X5选自F，X1选自F、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X2选自F、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X3选自F、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X4选自F、H、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
3.如权利要求1所述的一种含氟芳基卤化物的烷基化方法，其特征在于，所述以式I结构的化合物为原料与金属镁在非质子溶剂中反应制备格氏试剂式III的具体方法为：将式I结构的化合物缓慢加入含有金属镁的非质子溶剂中；所述以式II结构的化合物为原料与金属镁在非质子溶剂中反应制备格氏试剂式IV的具体方法为：将式II结构的化合物缓慢加入含有金属镁的非质子溶剂中。
4.如权利要求3所述的一种含氟芳基卤化物的烷基化方法，其特征在于，所述非质子溶剂中还含有碘粒。
5.如权利要求1所述的一种含氟芳基卤化物的烷基化方法，其特征在于，所述步骤1中，金属镁与式I、式II结构的化合物的摩尔比均为1：0.5-3.0，反应温度为-40℃～140℃。
6.如权利要求1所述的一种含氟芳基卤化物的烷基化方法，其特征在于，所述式III的格氏试剂在过渡金属盐催化下、或过渡金属盐与配体共同催化下与烷基卤代物R1-Hal’反应生成化合物式V的具体方法为：将式III的格氏试剂缓慢加入含有烷基卤代物R1-Hal’和过渡金属盐的非质子溶剂中或将式III的格氏试剂缓慢加入含有烷基卤代物R1-Hal’、过渡金属盐和配体的非质子溶剂中，反应完成后将反应体系酸化，有机溶剂萃取，合并有机相并脱除溶剂，纯化后即得产物化合物式V；所述式IV的格氏试剂在过渡金属盐催化下、或过渡金属盐与配体共同催化下与烷基卤代物R1-Hal’反应生成化合物式VI的具体方法为：将式IV的格氏试剂缓慢加入含有烷基卤代物R1-Hal’和过渡金属盐的非质子溶剂中或将式IV的格氏试剂缓慢加入含有烷基卤代物R1-Hal’、过渡金属盐和配体的非质子溶剂中，反应完成后将反应体系酸化，有机溶剂萃取，合并有机相并脱除溶剂，纯化后即得产物化合物式VI。
7.如权利要求6所述的一种含氟芳基卤化物的烷基化方法，其特征在于，所述将反应体系酸化的方法为：加入足量的盐酸使反应体系酸化，所述纯化的方法为蒸馏。
8.如权利要求1所述的一种含氟芳基卤化物的烷基化方法，其特征在于，所述步骤2中，反应温度为-40℃～120℃。
9.如权利要求1所述的一种含氟芳基卤化物的烷基化方法，其特征在于，所述步骤2中，过渡金属盐与式III、式IV结构的格氏试剂的摩尔比均为1：0.01-2.0。
10.如权利要求1所述的一种含氟芳基卤化物的烷基化方法，其特征在于，所述步骤2中，配体选自dppf、dppp、dppbz、BINAP、N,N,N,N-四甲基-1,2-环己二胺、N,N,N,N-四甲基-1,2-二苯基乙二胺、N,N,N,N-四甲基乙二胺、N,N,N,N-四甲基甲二胺、N,N,N,N-四甲基丙二胺、2,2’-联吡啶、邻二氮菲中的一种或多种的组合，配体与式III、式IV结构的格氏试剂的摩尔比均为1：0.01-2.0。
11.如权利要求1所述的一种含氟芳基卤化物的烷基化方法，其特征在于，所述步骤1和步骤2均在气体保护的条件下进行反应。
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