CN112028828A - 一种多取代溴甲基苯并含氮杂环化合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种多取代溴甲基苯并含氮杂环化合物的制备方法，其利用超声萃取装置以进行，其特征在于，包括以下步骤：在甲苯中使得丙酮醛缩二甲醇和邻溴苄胺反应得到N‑(2‑溴苯基)‑1，1‑二甲氧基丙‑2‑亚胺；再经五个步骤制得3‑甲基‑8‑溴甲基异喹啉氢溴酸盐，为最终产物；其中的萃取均利用超声萃取装置实施，包括准备步骤、盖上步骤、震动晃动步骤、重复步骤、接取步骤。超声萃取装置包括萃取部(1)、外壳部(2)、超声部(3)、横杆部(4)、左支撑部(5)、右支撑部(6)、玻璃器(7)、破乳组件(8)。

Description

一种多取代溴甲基苯并含氮杂环化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及药物中间体制备的技术领域，尤其涉及一种多取代溴甲基苯并含氮杂环化合物的制备方法。

背景技术

异喹啉及其衍生物是一类重要的化合物，具有较强的生物活性，广泛应用于医药、农药等领域，因此吡唑衍生物的合成受到了广泛关注，尤其是在医药中间体之中被广泛应用。CN2016100987718中给出了一种8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，CN201610042580.X中给出了一种4-羟基-8-溴异喹啉的合成方法，CN201210340505.3中给出了一种7-溴异喹啉的制备方法，这都是异喹啉类衍生物应用和合成的示例，但是本申请提及的3-甲基异喹啉8-甲胺鲜少有作为医药中间体的应用出现，或者有文献或者资料公开出来。由于该分子的特性，独特的合成路线，独有的较高的收率问题，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。

由于该分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。这是由无数次试验得到的该制备方法的独创性、较高产率和较短反应时间的不可复制性决定的，其他路线基本无法有较高产率或者能够接受的反应时间。

此外，现有技术还存在着这样的问题，即现有的萃取装置的不足之处，以本申请的反应剂量而言，远超出了一般简单定性的剂量，在这种剂量之下，简单的萃取器械不敷使用，如果使用常见的分液萃取装置，每次只能萃取最多300-400ml，一次萃取就要分开好多次，需要多次分离合并，及其费时费力，虚耗精力，对于合成人员而言，将大量时间精力用于这种环节，非常不值得。目前也有一些公司可以订制较大的萃取器材，但是只是将萃取器材做大，并不能解决问题，因为萃取器材由于溶解物性质的问题，一般必须是玻璃器材才能耐用，但是过大的玻璃器材晃动、搬动均不容易，虽然能够一次承装大量液体混合物，但是萃取操作上难以握持，晃动震动不便，容易摔坏，又给实际操作增加了难度，现有技术中并没有手段同时解决两者问题，即过小的萃取装置容积过小，以及过大的萃取装置震动操作不便的问题，提供一种可操作性强，又能一次进行大体积液体萃取的装置。

本申请的3-甲基-8-溴甲基异喹啉氢溴酸盐的制备中就存在这样的问题，一次萃取光溶剂就500ml，小器材装不下，分几次非常麻烦，大型器材动辄几升的玻璃器皿，拿不动，不敢晃，一次失误整个实验就报废，浪费又危险。

发明内容

本发明的第一目的是解决现有技术中两个具体问题，一是从邻溴苄胺出发，如何经过不多且产率又高的步骤得到3-甲基-8-溴甲基异喹啉氢溴酸盐的问题，本申请方案完美解决了该问题，二是面对萃取环节实施难度大，过小的萃取装置容积过小，以及过大的萃取装置震动操作不便的问题，这在本申请中都得到了解决。

本发明要求保护一种超声萃取装置，其特征在于：包括萃取部1、外壳部2、超声部3、横杆部4、左支撑部5、右支撑部6、玻璃器7、破乳组件8。

所述萃取部1包括圆柱部11、上开口12、上盖13、锥体部14、止液栓组15、出液口16。所述萃取部1的主体部分自上而下地由上开口12、圆柱部11、锥体部14拼接而成，圆柱部11呈空心圆柱型，上开口12上大下小且内侧面为磨砂部121，上盖13与磨砂部121适配的外缘为磨砂面，上盖13上方中央具有手柄部131，锥体部14呈中空的圆锥型，锥体部14和出液口16之间具有止液栓组15，止液栓组15具有一止液腔153，止液腔153内具有一个与液体通路相垂直的水平通孔，其中塞入止液栓151，止液栓一侧具有止液栓柄152。

所述外壳部2包括下凹圈21、主壳22、观察槽23、周缘24、承托部25和振头槽27，所述下凹圈21与椎体部14的最上部贴合，所述主壳22和圆柱部11贴合，所述所述观察槽23为开在主壳22上的若干通槽，该若干通槽为高宽比和大小均不等且位置不定的若干菱形通槽，所述周缘24为承托部25下部的一周凸出边缘，所述承托部25内侧承托所述上开口12。所述主壳22上具有一个与振头槽27左侧相匹配的凹坑，所述振头槽27具有一个向下的与振头31适配的凹槽。

所述超声装置3包括振头31、换能器32、发生器33、电源34、加强电缆35，振头31和换能器32通过加强电缆35连接，振头31和换能器32的连接线包裹在加强电缆35之内，换能器32和发生器33连接，发生器33由电源34供电。所述振头31***凹槽中，并由凹槽螺丝36固定。

所述横杆部4中间为圆环部42，其内径与主壳22外径适配，周缘24得以被圆环部42上部承托，圆环部42左右分别与圆柱形的左横杆41和右横杆43一体连接。

所述左支撑部5包括左杆51、左底座52、左上环53、左铰接部54、左下环55、左凸缘56、左轴承57，左支撑部5位于萃取部1左方，左底座52为中间具有一螺孔的圆柱形底座，左杆51下端向该螺孔内旋入固定，左杆51上端焊接连接左下环55，左下环55与上方同为半环形的左上环53扣合，左下环55和左上环53左侧通过左铰接部54铰接，右侧具有一对相适配的左凸缘56，所述左凸缘56由螺栓组固定，扣合的左下环55和左上环53内固定有左轴承57，左轴承57内孔***左横杆41。

所述右支撑部6包括右杆61、右底座62、右上环63、右铰接部64、右下环65、右凸缘66、右轴承57，右支撑部6位于萃取部1右方，右底座52为中间具有一螺孔的圆柱形底座，右杆61下端向该螺孔内旋入固定，右杆61上端焊接连接右下环65，右下环65与上方同为半环形的右上环63扣合，右下环65和右上环63右侧通过右铰接部64铰接，左侧具有一对相适配的右凸缘66，所述右凸缘56由螺栓组固定，扣合的右下环65和右上环63内固定有右轴承67，右轴承67内孔***右横杆43。

所述玻璃器7位于出液口16下方。

所述破乳组件8包括球部81、片部82和锥部83。

优选地，所述萃取部材质为玻璃。所述水平通孔内涂有凡士林。

所述外壳部为尼龙PA66、聚四氟乙烯或工程塑料材质的任一种。

所述振头槽27是使用电工胶布多圈缠绕固定在主壳22上。

所述振头的工作功率在60-100W之间，工作频率在15KHZ-100KHZ之间，振头头部为喇叭形附带一伸出的直柱。

所述横杆部4、左支撑部5、右支撑部6的材质为不锈钢。

所述左轴承和右轴承均是滚珠轴承。所述左轴承和右轴承内外均可配设橡胶垫圈。

所述玻璃器7是大容积广口容器或大口径漏斗与其他玻璃器皿的组合。

所述破乳组件8是聚四氟乙烯材质。

一种多取代溴甲基苯并含氮杂环化合物的制备方法，由于其需要的萃取剂量大，因此使用如前所述的一种超声萃取装置以进行，其特征在于，包括以下步骤。

(1)将64-68g丙酮醛缩二甲醇溶于1900-2100ml甲苯中，搅拌下加入105-115g邻溴苄胺，升温至约120摄氏度，反应至分水完毕，通过LCMS检测确认反应完全，浓缩得到淡黄色液体N-(2-溴苯基)-1，1-二甲氧基丙-2-亚胺。

(2)将165-175g的N-(2-溴苯基)-1，1-二甲氧基丙-2-亚胺溶于1600-1800ml的乙醇中，控温至30-35摄氏度以下，分批缓慢加入55-59g的硼氢化钠，加入完毕后，继续保持30-35摄氏度反应8-16h，通过LCMS检测确认反应完全，滴加300ml水，浓缩掉乙醇，加至少1L水溶解，选溶剂为每次500ml的乙酸乙酯进行萃取三次，将有机相用300ml饱和食盐水洗1-3次，浓缩得到淡黄色粘稠液体N-(2-溴苯基)-1，1-二甲氧基丙烷-2-胺。

(3)将206-210g五氧化二磷分批加入500ml浓硫酸中，保持温摄氏度不要太高。加毕，升温至70摄氏度，滴加135-145g的N-(2-溴苯基)-1，1-二甲氧基丙烷-2-胺用300ml二氯甲烷溶解后的溶液，滴毕，保持70摄氏度反应1h，冷却至室温，将混合物全部倒入冰水中，在外部用冰水混合物持续冷却的前提下，保持在25摄氏度以下用氢氧化钠调节混合物的pH值为9，选溶剂为每次500ml的乙酸乙酯进行萃取三次，浓缩，拌样过柱；得到黄色固体3-甲基-8-溴异喹啉。

(4)在氮气保护下，将9-11g的3-甲基-8-溴异喹啉溶于100mL四氢呋喃中，降温至-78℃，滴加1.5eq的2.5M的正丁基锂正己烷溶液，滴毕保温-78℃半小时，持续保温-78℃并TLC监测直至反应完全，继续保温-78℃，滴加14.6-18.1g DMF，加毕，保温1小时，通过LCMS检测确认反应完全，用适量饱和氯化铵溶液淬灭，将反应混合物升至室温，每次用50mL乙酸乙酯萃取3次，并将有机相合并，用50mL饱和食盐水洗，干燥，浓缩，拌样过柱，所得产品用20mL石油醚洗，共得到3-甲基异喹啉-8-甲醛3.1g黄色固体。

(5)将2.7-3.3g的3-甲基异喹啉-8-甲醛溶于30mL甲醇中，分批加入1.25-1.52g硼氢化钠，加毕，室温下反应1小时，通过LCMS检测确认反应完全，用外置冰水浴降温至0℃，滴加30mL饱和氯化铵溶液淬灭，每次用50mL乙酸乙酯萃取3次，并将有机相合并，用50mL饱和食盐水洗，干燥浓缩，PE/EA＝1:1前提下，100-200目硅胶过柱纯化,得3-甲基异喹啉-8-甲醇。

(6)将1.8-2g的3-甲基异喹啉-8-甲醇溶于20-30mL的33％HBr/AcOH溶液中，加热至70℃，反应2小时，过程中有白色固体析出，通过LCMS检测确认反应完全，降温至室温，抽滤，固体用足量乙腈洗两次，烘干得3-甲基-8-溴甲基异喹啉氢溴酸盐。

前述(1)-(6)中的萃取，利用如权利要求2所述的超声萃取装置实施，具体步骤为。

(A)准备步骤：清洗并晾干萃取部，将萃取部完全套入外壳部内固定，再将外壳部套入圆环部内，以使得周缘(24)得以被圆环部(42)上部承托，将振头槽(27)左侧顶入主壳(22)上的凹坑内，使用电工胶布在振头槽高摄氏度多圈缠绕，将其固定在主壳(22)上。

(B)盖上步骤：打开上盖(13)，将欲萃取的混合物和溶剂倒入，放置破乳组件使球部在上开口之外且锥部向内，小心盖上上盖。

(C)震动晃动步骤：推动外壳部，使外壳部钟摆式前后晃动10-20次，手动空直外壳部大致静止，启动超声装置并使得振头以20KHz以上的频率震动1-2min，静置2-4min。

(D)重复步骤：重复步骤C3-5次。

(E)接取步骤：停止萃取，打开上盖，拿出破乳组件，用不同的玻璃器分别在出液口下方接取不同相态的混合物，萃取部的最后一种相态可从上口倒出。

优选地，前述所有试剂均为化学纯以上纯度，或者均为优级纯。所述水均为去离子水，优选地为双蒸水。

与现有技术相比，本发明的优点在于：一、在装置方面改进，该装置完美滴解决了两个问题；面对萃取环节实施难度大，过小的萃取装置容积过小，以及过大的萃取装置震动操作不便的问题；再者，本申请的超声装置结合方式独具特色，如果事先固定，则无法放入，而这种凹槽加胶带的方式，固定强度够，又易于拆卸，外壳2的形状解决了大型玻璃器的固定问题。观察槽解决了固定后的液面观察问题，可以透过其观察有机相的分离程度，非常方便，另外越是体积大，越存在破乳难题，聚四氟做的破乳组件用整块聚四氟削成，可以有效地解决破乳问题。还有就是，在下凹圈承托压力大时，可以为其外设有弧度的金属圈辅助固定，不用时可拆下。

目前现有技术中并无该产物制得的报道，与同类物质制备方法相比，本申请方法步骤精细考究，每一步原料利用率均非常高，有极大价值实现工业生产，通过本发明的方法精细设计，不仅有效地实现了合成，且产率较高，66g丙酮醛缩二甲醇(66g)可以获得3.2克3-甲基-8-溴甲基异喹啉氢溴酸盐，产率8.88％可达，有一定的工业生产价值，经济价值较大，本申请通过对于萃取环节的精心设计，体现了极强的发明构思和创造性，取得了良好的制备效果，在现有技术中并无较为类似的***息可供借鉴，本发明方案具有独创性。与之相对的是，利用传统萃取方式进行制备，在萃取环节至少要浪费一倍的时间，可以说没有实用价值。传统萃取设备容积不足，难以进行如上大量溶剂下的萃取，而且转移物料困难，在每次转移出和混合、分离时都要损失大部分，在物料少时，大量物质多次粘附在玻璃器的各个口颈处，进而严重影响了产率，申请人将萃取环节用传统器具进行，时间延长了一倍有余，相较本申请方法，产率至少降低了30％。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是装置整体示意图。

图2是左支撑部、右支撑部的侧向结构示意图。

图3是本发明的横杆部俯视示意图。

图4是本发明的超声装置视图。

图5是萃取部组成示意图。

图6是外壳部组成示意图。

图7是破乳组件侧向和正向示意图。

图8是3-甲基-8-溴甲基异喹啉氢溴酸盐的核磁图。

图9是3-甲基-8-溴甲基异喹啉氢溴酸盐的合成路线图。

附图标记：萃取部1、圆柱部11、上开口12、磨砂部121、上盖13、手柄部131、锥体部14、止液栓组15、止液栓151、止液栓柄152、止液腔153、出液口16、外壳部2、下凹圈21、主壳22、观察槽23、周缘24、承托部25、振头槽27、超声部3、振头31、换能器32、发生器33、电源34、加强电缆35、凹槽螺丝36、横杆部4、左横杆41、圆环部42、右横杆43、左支撑部5、左杆51、左底座52、左上环53、左铰接部54、左下环55、左凸缘56、左轴承57、右支撑部6、右杆61、右底座62、右上环63、右铰接部64、右下环65、右凸缘66、右轴承57、玻璃器7、破乳组件8、球部81、片部82、锥部83。

具体实施方式

下面结合附图对本发明的优选实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。

实施例1

一种超声萃取装置，其特征在于：包括萃取部1、外壳部2、超声部3、横杆部4、左支撑部5、右支撑部6、玻璃器7、破乳组件8。所述萃取装置可分为多个规格，例如萃取部的容积可以为1L、2L、3L、4L、5L，以应对不同需求。

所述萃取部1包括圆柱部11、上开口12、上盖13、锥体部14、止液栓组15、出液口16。所述萃取部1的主体部分自上而下地由上开口12、圆柱部11、锥体部14拼接而成，圆柱部11呈空心圆柱型，上开口12上大下小且内侧面为磨砂部121，上盖13与磨砂部121适配的外缘为磨砂面，上盖13上方中央具有手柄部131，锥体部14呈中空的圆锥型，锥体部14和出液口16之间具有止液栓组15，止液栓组15具有一止液腔153，止液腔153内具有一个与液体通路相垂直的水平通孔，其中塞入止液栓151，止液栓一侧具有止液栓柄152。为了防止液体压力过高导致止液栓被顶出，止液栓可配有皮筋或者专用的橡胶固定器，在加入液体之前就放置，用于固定止液栓柄152，防止被过大的压力顶出。

所述外壳部2包括下凹圈21、主壳22、观察槽23、周缘24、承托部25和振头槽27，所述下凹圈21与椎体部14的最上部贴合，所述主壳22和圆柱部11贴合，所述观察槽23为开在主壳22上的若干通槽，该若干通槽为高宽比和大小均不等且位置不定的若干菱形通槽，所述周缘24为承托部25下部的一周凸出边缘，所述承托部25内侧承托所述上开口12。所述主壳22上具有一个与振头槽27左侧相匹配的凹坑，所述振头槽27具有一个向下的与振头31适配的凹槽。下凹圈21、主壳22、观察槽23、周缘24、承托部25一体成型，对于较重的情形，为了防止下凹圈21变形导致萃取部滑出摔碎，可以在下凹圈21外部配有金属固定带，可以是铝合金制，用法兰和螺栓固定紧，其弧度紧贴下凹圈外部。

所述超声装置3包括振头31、换能器32、发生器33、电源34、加强电缆35，振头31和换能器32通过加强电缆35连接，振头31和换能器32的连接线包裹在加强电缆35之内，换能器32和发生器33连接，发生器33由电源34供电。所述振头31***凹槽中，并由凹槽螺丝36固定。所述振头的功率在60-100W之间，频率在15KHZ-100KHZ之间的某整数，振头某段为喇叭形附带一伸出的直柱，凹槽设置为与其同型适配，且凹槽上还具有对称的至少两个通孔，用于凹槽螺丝36透过且穿入振头上的螺丝孔而固定。

所述横杆部4中间为圆环部42，其内径与主壳22外径适配，周缘24得以被圆环部42上部承托，圆环部42左右分别与圆柱形的左横杆41和右横杆43一体连接。圆环部42与左横杆41和右横杆43可以是一体成型的不锈钢，也可以是焊接而成。

所述左支撑部5包括左杆51、左底座52、左上环53、左铰接部54、左下环55、左凸缘56、左轴承57，左支撑部5位于萃取部1左方，左底座52为中间具有一螺孔的圆柱形底座，左杆51下端向该螺孔内旋入固定，左杆51上端焊接连接左下环55，左下环55与上方同为半环形的左上环53扣合，左下环55和左上环53左侧通过左铰接部54铰接，右侧具有一对相适配的左凸缘56，所述左凸缘56由螺栓组固定，扣合的左下环55和左上环53内固定有左轴承57，左轴承57内孔***左横杆41。所述左轴承是滚珠轴承，内圈和外圈之间有一圈滚珠。

所述右支撑部6包括右杆61、右底座62、右上环63、右铰接部64、右下环65、右凸缘66、右轴承57，右支撑部6位于萃取部1右方，右底座52为中间具有一螺孔的圆柱形底座，右杆61下端向该螺孔内旋入固定，右杆61上端焊接连接右下环65，右下环65与上方同为半环形的右上环63扣合，右下环65和右上环63右侧通过右铰接部64铰接，左侧具有一对相适配的右凸缘66，所述右凸缘56由螺栓组固定，扣合的右下环65和右上环63内固定有右轴承67，右轴承67内孔***右横杆43。所述左轴承是滚珠轴承，内圈和外圈之间有一圈滚珠。

所述玻璃器7位于出液口16下方。所述破乳组件8包括球部81、片部82和锥部83。聚四氟做的破乳组件用整块聚四氟削成，球部用于坠住整个组件，片部非常薄，锥部非常细，尖端为针状。破乳组件在实践中可以布置多个锥部高低不同的多个。

优选地，所述萃取部材质为玻璃。所述水平通孔内涂有凡士林。所述外壳部为尼龙PA66、聚四氟乙烯或工程塑料材质的任一种。所述振头槽27是使用电工胶布多圈缠绕固定在主壳22上。所述振头的工作功率在60-100W之间，工作频率在15KHZ-100KHZ之间，振头头部为喇叭形附带一伸出的直柱。所述横杆部4、左支撑部5、右支撑部6的材质为不锈钢。所述左轴承和右轴承均是滚珠轴承。所述左轴承和右轴承内外均可配设橡胶垫圈。所述玻璃器7是大容积广口容器或大口径漏斗与其他玻璃器皿的组合，例如是大烧杯、或广口瓶。所述破乳组件8是聚四氟乙烯材质。

实施例2

一种多取代溴甲基苯并含氮杂环化合物的制备方法，由于其需要的萃取剂量大，因此使用如前所述的一种超声萃取装置以进行，其特征在于，包括以下步骤。

(1)将64-68g丙酮醛缩二甲醇溶于1900-2100ml甲苯中，搅拌下加入105-115g邻溴苄胺，升温至约120摄氏度，反应至分水完毕，通过LCMS检测确认反应完全，浓缩得到淡黄色液体N-(2-溴苯基)-1，1-二甲氧基丙-2-亚胺。

(2)将165-175g的N-(2-溴苯基)-1，1-二甲氧基丙-2-亚胺溶于1600-1800ml的乙醇中，控温至30-35摄氏度以下，分批缓慢加入55-59g的硼氢化钠，加入完毕后，继续保持30-35摄氏度反应8-16h，通过LCMS检测确认反应完全，滴加300ml水，浓缩掉乙醇，加至少1L水溶解，选溶剂为每次500ml的乙酸乙酯进行萃取三次，将有机相用300ml饱和食盐水洗1-3次，浓缩得到淡黄色粘稠液体N-(2-溴苯基)-1，1-二甲氧基丙烷-2-胺。

(3)将206-210g五氧化二磷分批加入500ml浓硫酸中，保持温摄氏度不要太高。加毕，升温至70摄氏度，滴加135-145g的N-(2-溴苯基)-1，1-二甲氧基丙烷-2-胺用300ml二氯甲烷溶解后的溶液，滴毕，保持70摄氏度反应1h，冷却至室温，将混合物全部倒入冰水中，在外部用冰水混合物持续冷却的前提下，保持在25摄氏度以下用氢氧化钠调节混合物的pH值为9，选溶剂为每次500ml的乙酸乙酯进行萃取三次，浓缩，拌样过柱；得到黄色固体3-甲基-8-溴异喹啉。

(4)在氮气保护下，将9-11g的3-甲基-8-溴异喹啉溶于100mL四氢呋喃中，降温至-78℃，滴加1.5eq的2.5M的正丁基锂正己烷溶液，滴毕保温-78℃半小时，持续保温-78℃并TLC监测直至反应完全，继续保温-78℃，滴加14.6-18.1g DMF，加毕，保温1小时，通过LCMS检测确认反应完全，用适量饱和氯化铵溶液淬灭，将反应混合物升至室温，每次用50mL乙酸乙酯萃取3次，并将有机相合并，用50mL饱和食盐水洗，干燥，浓缩，拌样过柱，所得产品用20mL石油醚洗，共得到3-甲基异喹啉-8-甲醛3.1g黄色固体。

(5)将2.7-3.3g的3-甲基异喹啉-8-甲醛溶于30mL甲醇中，分批加入1.25-1.52g硼氢化钠，加毕，室温下反应1小时，通过LCMS检测确认反应完全，用外置冰水浴降温至0℃，滴加30mL饱和氯化铵溶液淬灭，每次用50mL乙酸乙酯萃取3次，并将有机相合并，用50mL饱和食盐水洗，干燥浓缩，PE/EA＝1:1前提下，100-200目硅胶过柱纯化,得3-甲基异喹啉-8-甲醇。

(6)将1.8-2g的3-甲基异喹啉-8-甲醇溶于20-30mL的33％HBr/AcOH溶液中，加热至70℃，反应2小时，过程中有白色固体析出，通过LCMS检测确认反应完全，降温至室温，抽滤，固体用足量乙腈洗两次，烘干得3-甲基-8-溴甲基异喹啉氢溴酸盐。

实施例3

一种多取代溴甲基苯并含氮杂环化合物的制备方法，由于其需要的萃取剂量大，因此使用如前所述的一种超声萃取装置以进行，其特征在于，包括以下步骤。

(1)将68g丙酮醛缩二甲醇溶于2100ml甲苯中，搅拌下加入113.33g邻溴苄胺，升温至约120摄氏度，反应至分水完毕，通过LCMS检测确认反应完全，浓缩得到淡黄色液体N-(2-溴苯基)-1，1-二甲氧基丙-2-亚胺。收率100％。

(2)将175g的N-(2-溴苯基)-1，1-二甲氧基丙-2-亚胺溶于1800ml的乙醇中，控温至32摄氏度以下，分批缓慢加入59g的硼氢化钠，加入完毕后，继续保持32摄氏度反应10h，通过LCMS检测确认反应完全，滴加300ml水，浓缩掉乙醇，加至少1L水溶解，选溶剂为每次500ml的乙酸乙酯进行萃取三次，将有机相用300ml饱和食盐水洗1次，浓缩得到淡黄色粘稠液体N-(2-溴苯基)-1，1-二甲氧基丙烷-2-胺。收率83.4％。

(3)将210g五氧化二磷分批加入500ml浓硫酸中，保持温摄氏度不要太高。加毕，升温至70摄氏度，滴加145g的N-(2-溴苯基)-1，1-二甲氧基丙烷-2-胺用300ml二氯甲烷溶解后的溶液，滴毕，保持70摄氏度反应1h，冷却至室温，将混合物全部倒入冰水中，在外部用冰水混合物持续冷却的前提下，保持在25摄氏度以下用氢氧化钠调节混合物的pH值为9，选溶剂为每次500ml的乙酸乙酯进行萃取三次，浓缩，拌样过柱；得到黄色固体3-甲基-8-溴异喹啉。收率47.9％。

(4)在氮气保护下，将11g 3-甲基-8-溴异喹啉溶于100mL四氢呋喃中，降温至-78℃，滴加1.5eq的2.5M的正丁基锂正己烷溶液，滴毕保温-78℃半小时，持续保温-78℃并TLC监测直至反应完全，继续-78℃保温，滴加18g DMF，加毕，保温1小时，通过LCMS检测确认反应完全，用适量饱和氯化铵溶液淬灭，将反应混合物升至室温，每次用50mL乙酸乙酯萃取3次，并将有机相合并，用50mL饱和食盐水洗，干燥，浓缩，拌样过柱，所得产品用20mL石油醚洗，共得到3-甲基异喹啉-8-甲醛。收率：40.9％。

(5)将3.3g的3-甲基异喹啉-8-甲醛溶于30mL甲醇中，分批加入1.51g硼氢化钠，加毕，室温下反应1小时，通过LCMS检测确认反应完全，用外置冰水浴降温至0℃，滴加30mL饱和氯化铵溶液淬灭，每次用50mL乙酸乙酯萃取3次，并将有机相合并，用50mL饱和食盐水洗，干燥浓缩，PE/EA＝1:1前提下，100-200目硅胶过柱纯化,得3-甲基异喹啉-8-甲醇。收率：64.2％。

(6)将2g的3-甲基异喹啉-8-甲醇溶于25mL的33％HBr/AcOH溶液中，加热至70℃，反应2小时，过程中有白色固体析出，通过LCMS检测确认反应完全，降温至室温，抽滤，固体用足量乙腈洗两次，烘干得3-甲基-8-溴甲基异喹啉氢溴酸盐。收率92.2％。

经计算，总收率为9.67％，我们用同等条件，只是萃取使用普通器皿进行萃取，其他条件完全一样，结果收率只有7.03％，明显较低，而且时间要长一半左右。

实施例4

一种多取代溴甲基苯并含氮杂环化合物的制备方法，由于其需要的萃取剂量大，因此使用如前所述的一种超声萃取装置以进行，其特征在于，包括以下步骤。

(1)将66g丙酮醛缩二甲醇溶于2200ml甲苯中，搅拌下加入110g邻溴苄胺，升温至约120摄氏度，反应至分水完毕，通过LCMS检测确认反应完全，浓缩得到淡黄色液体N-(2-溴苯基)-1，1-二甲氧基丙-2-亚胺。收率100％。

(2)将170g的N-(2-溴苯基)-1，1-二甲氧基丙-2-亚胺溶于1700ml的乙醇中，控温至33摄氏度以下，分批缓慢加入57g的硼氢化钠，加入完毕后，继续保持33摄氏度反应12h，通过LCMS检测确认反应完全，滴加300ml水，浓缩掉乙醇，加至少1L水溶解，选溶剂为每次500ml的乙酸乙酯进行萃取三次，将有机相用300ml饱和食盐水洗2次，浓缩得到淡黄色粘稠液体N-(2-溴苯基)-1，1-二甲氧基丙烷-2-胺。收率：82.3％。

(3)将208g五氧化二磷分批加入500ml浓硫酸中，保持温度不要太高。加毕，升温至70摄氏度，滴加140g的N-(2-溴苯基)-1，1-二甲氧基丙烷-2-胺用300ml二氯甲烷溶解后的溶液，滴毕，保持70摄氏度反应1h，冷却至室温，将混合物全部倒入冰水中，在外部用冰水混合物持续冷却的前提下，保持在25摄氏度以下用氢氧化钠调节混合物的pH值为9，选溶剂为每次500ml的乙酸乙酯进行萃取三次，浓缩，拌样过柱；得到黄色固体3-甲基-8-溴异喹啉。收率：46.3％。

(4)在氮气保护下，将10g 3-甲基-8-溴异喹啉溶于100mL四氢呋喃中，降温至-78℃，滴加1.5eq的2.5M的正丁基锂正己烷溶液，滴毕保温-78℃半小时，持续保温-78℃并TLC监测直至反应完全，继续保温-78℃，滴加16.4g DMF，加毕，保温1小时，通过LCMS检测确认反应完全，用适量饱和氯化铵溶液淬灭，将反应混合物升至室温，每次用50mL乙酸乙酯萃取3次，并将有机相合并，用50mL饱和食盐水洗，干燥，浓缩，拌样过柱，所得产品用20mL石油醚洗，共得到3-甲基异喹啉-8-甲醛3.1g黄色固体。收率：40.3％。

(5)将3g的3-甲基异喹啉-8-甲醛溶于30mL甲醇中，分批加入1.37g硼氢化钠，加毕，室温下反应1小时，通过LCMS检测确认反应完全，用外置冰水浴降温至0℃，滴加30mL饱和氯化铵溶液淬灭，每次用50mL乙酸乙酯萃取3次，并将有机相合并，用50mL饱和食盐水洗，干燥浓缩，PE/EA＝1:1前提下，100-200目硅胶过柱纯化,得1.9克白色固体3-甲基异喹啉-8-甲醇。收率：63.3％。

(6)将1.9g的3-甲基异喹啉-8-甲醇溶于20mL的33％HBr/AcOH溶液中，加热至70℃，反应2小时，过程中有白色固体析出，通过LCMS检测确认反应完全，降温至室温，抽滤，固体用足量乙腈洗两次，烘干得3.2克3-甲基-8-溴甲基异喹啉氢溴酸盐。收率91.4％。

经计算，总收率为8.88％，我们用同等条件，只是萃取使用普通器皿进行萃取，其他条件完全一样，结果收率只有6.73％，明显较低，而且时间要长一半左右。

实施例5

前述(1)-(10)中的萃取，利用所述的超声萃取装置实施，具体步骤为。

(A)准备步骤：清洗并晾干萃取部，将萃取部完全套入外壳部内固定，再将外壳部套入圆环部内，以使得周缘(24)得以被圆环部(42)上部承托，将振头槽(27)左侧顶入主壳(22)上的凹坑内，使用电工胶布在振头槽高摄氏度多圈缠绕，将其固定在主壳(22)上。该凹坑的深度可为5mm，该凹坑可以与振头槽左侧紧贴适配，***即可初步固定，减轻胶布的固定压力，该振头槽左侧可以进一步具有与凹坑内的特定凸部配合的凹部，以增强固定效果。电工胶布可以由一条方便拆装的皮带替代，拆装更加容易，固定效果更好。

(B)盖上步骤：打开上盖(13)，将欲萃取的混合物和溶剂倒入，放置破乳组件使球部在上开口之外且锥部向内，小心盖上上盖。上盖上可以另设放气孔，放气孔配有放气阀，放气阀在提拉到一定程度时可以允许气体通过，用于调节内外气压。破乳组件可以布置多个锥部高低不同的多个。

(C)震动晃动步骤：推动外壳部，使外壳部钟摆式前后晃动16次，手动空直外壳部大致静止，启动超声装置并使得振头以30KHz的频率震动2min，静置2min。

(D)重复步骤：重复步骤C4次。每次重复开始前可以经观察槽确认基本稳定分层。

(E)接取步骤：停止萃取，打开上盖，拿出破乳组件，用不同的玻璃器分别在出液口下方接取不同相态的混合物，萃取部的最后一种相态可从上口倒出。

实施例6

前述(1)-(10)中的萃取，具体步骤为。

(A)准备步骤：清洗并晾干萃取部，将萃取部完全套入外壳部内固定，再将外壳部套入圆环部内，以使得周缘(24)得以被圆环部(42)上部承托，将振头槽(27)左侧顶入主壳(22)上的凹坑内，使用电工胶布在振头槽高摄氏度多圈缠绕，将其固定在主壳(22)上。该凹坑的深度可为7mm，该凹坑可以与振头槽左侧紧贴适配，***即可初步固定，减轻胶布的固定压力，该振头槽左侧可以进一步具有与凹坑内的特定凸部配合的凹部，以增强固定效果。电工胶布可以由一条方便拆装的皮带替代，拆装更加容易，固定效果更好。

(B)盖上步骤：打开上盖(13)，将欲萃取的混合物和溶剂倒入，放置破乳组件使球部在上开口之外且锥部向内，小心盖上上盖。上盖上可以另设放气孔，放气孔配有放气阀，放气阀在提拉到一定程度时可以允许气体通过，用于调节内外气压。破乳组件可以布置多个锥部高低不同的多个。

(C)震动晃动步骤：推动外壳部，使外壳部钟摆式前后晃动20次，手动空直外壳部大致静止，启动超声装置并使得振头以45KHz的频率震动2min，静置4min。

(D)重复步骤：重复步骤C5次。每次重复开始前可以经观察槽确认基本稳定分层。

(E)接取步骤：停止萃取，打开上盖，拿出破乳组件，用不同的玻璃器分别在出液口下方接取不同相态的混合物，萃取部的最后一种相态可从上口倒出。

优选地，前述所有试剂均为化学纯以上纯度，或者均为优级纯。所述水均为去离子水，优选地为双蒸水。上述剂量配比选择均是最初实验室制得的数据，实际制备中，为了量大好制，一般是至少乘10倍剂量起算的，则此时普通萃取设备不敷使用，需要专门萃取设备，应对大剂量萃取。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims (3)

1.一种超声萃取装置，其特征在于：

包括萃取部(1)、外壳部(2)、超声部(3)、横杆部(4)、左支撑部(5)、右支撑部(6)、玻璃器(7)、破乳组件(8)，

所述萃取部(1)包括圆柱部(11)、上开口(12)、上盖(13)、锥体部(14)、止液栓组(15)、出液口(16)；所述萃取部(1)的主体部分自上而下地由上开口(12)、圆柱部(11)、锥体部(14)拼接而成，圆柱部(11)呈空心圆柱型，上开口(12)上大下小且内侧面为磨砂部(121)，上盖(13)与磨砂部(121)适配的外缘为磨砂面，上盖(13)上方中央具有手柄部(131)，锥体部(14)呈中空的圆锥型，锥体部(14)和出液口(16)之间具有止液栓组(15)，止液栓组(15)具有一止液腔(153)，止液腔(153)内具有一个与液体通路相垂直的水平通孔，其中塞入止液栓(151)，止液栓一侧具有止液栓柄(152)；

所述外壳部(2)包括下凹圈(21)、主壳(22)、观察槽(23)、周缘(24)、承托部(25)和振头槽(27)，所述下凹圈(21)与椎体部(14)的最上部贴合，所述主壳(22)和圆柱部(11)贴合，所述观察槽(23)为开在主壳(22)上的若干通槽，该若干通槽为高宽比和大小均不等且位置不定的若干菱形通槽，所述周缘(24)为承托部(25)下部的一周凸出边缘，所述承托部(25)内侧承托所述上开口(12)；所述主壳(22)上具有一个与振头槽(27)左侧相匹配的凹坑，所述振头槽(27)具有一个向下的与振头(31)适配的凹槽；

所述超声装置(3)包括振头(31)、换能器(32)、发生器(33)、电源(34)、加强电缆(35)，振头(31)和换能器(32)通过加强电缆(35)连接，振头(31)和换能器(32)的连接线包裹在加强电缆(35)之内，换能器(32)和发生器(33)连接，发生器(33)由电源(34)供电；所述振头(31)***凹槽中，并由凹槽螺丝(36)固定；

所述横杆部(4)中间为圆环部(42)，其内径与主壳(22)外径适配，周缘(24)得以被圆环部(42)上部承托，圆环部(42)左右分别与圆柱形的左横杆(41)和右横杆(43)一体连接；

所述左支撑部(5)包括左杆(51)、左底座(52)、左上环(53)、左铰接部(54)、左下环(55)、左凸缘(56)、左轴承(57)，左支撑部(5)位于萃取部(1)左方，左底座(52)为中间具有一螺孔的圆柱形底座，左杆(51)下端向该螺孔内旋入固定，左杆(51)上端焊接连接左下环(55)，左下环(55)与上方同为半环形的左上环(53)扣合，左下环(55)和左上环(53)左侧通过左铰接部(54)铰接，右侧具有一对相适配的左凸缘(56)，所述左凸缘(56)由螺栓组固定，扣合的左下环(55)和左上环(53)内固定有左轴承(57)，左轴承(57)内孔***左横杆(41)；

所述右支撑部(6)包括右杆(61)、右底座(62)、右上环(63)、右铰接部(64)、右下环(65)、右凸缘(66)、右轴承(57)，右支撑部(6)位于萃取部(1)右方，右底座(52)为中间具有一螺孔的圆柱形底座，右杆(61)下端向该螺孔内旋入固定，右杆(61)上端焊接连接右下环(65)，右下环(65)与上方同为半环形的右上环(63)扣合，右下环(65)和右上环(63)右侧通过右铰接部(64)铰接，左侧具有一对相适配的右凸缘(66)，所述右凸缘(56)由螺栓组固定，扣合的右下环(65)和右上环(63)内固定有右轴承(67)，右轴承(67)内孔***右横杆(43)；

所述玻璃器(7)位于出液口(16)下方；

所述破乳组件(8)包括球部(81)、片部(82)和锥部(83)。

2.如权利要求1所述的一种超声萃取装置，其特征在于：

所述萃取部材质为玻璃；所述水平通孔内涂有凡士林；

所述外壳部为尼龙PA66、聚四氟乙烯或工程塑料材质的任一种；

所述振头槽(27)是使用电工胶布多圈缠绕固定在主壳(22)上；

所述振头的工作功率在60-100W之间，工作频率在15KHZ-100KHZ之间，振头头部为喇叭形附带一伸出的直柱；

所述横杆部(4)、左支撑部(5)、右支撑部(6)的材质为不锈钢；

所述左轴承和右轴承均是滚珠轴承；所述左轴承和右轴承内外均可配设橡胶垫圈；

所述玻璃器(7)是大容积广口容器或大口径漏斗与其他玻璃器皿的组合；

所述破乳组件(8)是聚四氟乙烯材质。

3.一种多取代溴甲基苯并含氮杂环化合物的制备方法，由于其需要的萃取剂量大，因此使用如前所述的一种超声萃取装置以进行，其特征在于，包括以下步骤；

一种3-甲基-8-溴甲基异喹啉氢溴酸盐的制备方法，由于其需要的萃取剂量大，因此使用如前所述的一种超声萃取装置以进行，其特征在于，包括以下步骤。

(1)将64-68g丙酮醛缩二甲醇溶于1900-2100ml甲苯中，搅拌下加入105-115g邻溴苄胺，升温至约120摄氏度，反应至分水完毕，通过LCMS检测确认反应完全，浓缩得到淡黄色液体N-(2-溴苯基)-1，1-二甲氧基丙-2-亚胺；

(2)将165-175g的N-(2-溴苯基)-1，1-二甲氧基丙-2-亚胺溶于1600-1800ml的乙醇中，控温至30-35摄氏度以下，分批缓慢加入55-59g的硼氢化钠，加入完毕后，继续保持30-35摄氏度反应8-16h，通过LCMS检测确认反应完全，滴加300ml水，浓缩掉乙醇，加至少1L水溶解，选溶剂为每次500ml的乙酸乙酯进行萃取三次，将有机相用300ml饱和食盐水洗1-3次，浓缩得到淡黄色粘稠液体N-(2-溴苯基)-1，1-二甲氧基丙烷-2-胺；

(3)将206-210g五氧化二磷分批加入500ml浓硫酸中，保持温摄氏度不要太高。加毕，升温至70摄氏度，滴加135-145g的N-(2-溴苯基)-1，1-二甲氧基丙烷-2-胺用300ml二氯甲烷溶解后的溶液，滴毕，保持70摄氏度反应1h，冷却至室温，将混合物全部倒入冰水中，在外部用冰水混合物持续冷却的前提下，保持在25摄氏度以下用氢氧化钠调节混合物的pH值为9，选溶剂为每次500ml的乙酸乙酯进行萃取三次，浓缩，拌样过柱；得到黄色固体3-甲基-8-溴异喹啉；

(4)在氮气保护下，将9-11g的3-甲基-8-溴异喹啉溶于100mL四氢呋喃中，降温至-78℃，滴加1.5eq的2.5M的正丁基锂正己烷溶液，滴毕保温-78℃半小时，持续保温-78℃并TLC监测直至反应完全，继续保温-78℃，滴加14.6-18.1g DMF，加毕，保温1小时，通过LCMS检测确认反应完全，用适量饱和氯化铵溶液淬灭，将反应混合物升至室温，每次用50mL乙酸乙酯萃取3次，并将有机相合并，用50mL饱和食盐水洗，干燥，浓缩，拌样过柱，所得产品用20mL石油醚洗，共得到3-甲基异喹啉-8-甲醛3.1g黄色固体；

(5)将2.7-3.3g的3-甲基异喹啉-8-甲醛溶于30mL甲醇中，分批加入1.25-1.52g硼氢化钠，加毕，室温下反应1小时，通过LCMS检测确认反应完全，用外置冰水浴降温至0℃，滴加30mL饱和氯化铵溶液淬灭，每次用50mL乙酸乙酯萃取3次，并将有机相合并，用50mL饱和食盐水洗，干燥浓缩，PE/EA＝1:1前提下，100-200目硅胶过柱纯化,得3-甲基异喹啉-8-甲醇；

(6)将1.8-2g的3-甲基异喹啉-8-甲醇溶于20-30mL的33％HBr/AcOH溶液中，加热至70℃，反应2小时，过程中有白色固体析出，通过LCMS检测确认反应完全，降温至室温，抽滤，固体用足量乙腈洗两次，烘干得3-甲基-8-溴甲基异喹啉氢溴酸盐；

所述(1)-(6)中的萃取利用如权利要求2所述的超声萃取装置实施，具体步骤为：

(A)准备步骤：清洗并晾干萃取部，将萃取部完全套入外壳部内固定，再将外壳部套入圆环部内，以使得周缘(24)得以被圆环部(42)上部承托，将振头槽(27)左侧顶入主壳(22)上的凹坑内，使用电工胶布在振头槽高摄氏度多圈缠绕，将其固定在主壳(22)上；

(B)盖上步骤：打开上盖(13)，将欲萃取的混合物和溶剂倒入，放置破乳组件使球部在上开口之外且锥部向内，小心盖上上盖；

(C)震动晃动步骤：推动外壳部，使外壳部钟摆式前后晃动10-20次，手动空直外壳部大致静止，启动超声装置并使得振头以20KHz以上的频率震动1-2min，静置2-4min；

(D)重复步骤：重复步骤C3-5次；

(E)接取步骤：停止萃取，打开上盖，拿出破乳组件，用不同的玻璃器分别在出液口下方接取不同相态的混合物，萃取部的最后一种相态可从上口倒出。

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