CN112028821A - 一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的合成方法 - Google Patents
一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种2‑甲基‑3‑甲氧基‑4‑氯吡啶的合成方法，就是使用固体光气替三氯氧磷进行氯化反应，使用有机碱进行催化反应，过程中通过溶剂低温回收副产光气，达到高效反应、减少污染、提高原料利用率等目的。本发明成本降低优势明显，安全方面也得到提升，环保方面优势更为明显，因而采用本发明工艺会提高收率，减少消耗和三废，降低成本，非常适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于精细化工制造领域，具体是医药中间体的合成，涉及一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的合成方法。
背景技术
潘多拉唑可以用来治疗由幽门螺旋杆菌引起的胃肠道疾病，也是效果较好的一种质子泵抑制剂类药物，已在国际上得到广泛应用。而2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐是合成种潘多拉唑两个中间体之一，现有技术中2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的合成方法是以麦芽酚为起始原料，在碱性条件下先甲基化反应，再经氨化、氯化得到2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶（B3），然后再通过双氧水氧化、甲醇钠甲氧基化、乙酰异构化、二次氯化成盐得到。2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶（B3）是2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的合成关键中间体，因为当前所有的文献报道中合成收率不是太高，三废严重，因而改进优化2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的合成工艺是非常必要的。
目前公开的合成2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的方法中，均以2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶（B2）为原料，采用大大过量的三氯氧磷作为反应物反应溶剂。但是在合成过程中三氯氧磷大大过量，反应过程中会有酸雾等危险，反应结束后三氯氧磷难除去，目前文献中的除去过量三氯氧磷的方法有减压蒸馏、加碱中和和冰水水解，这些处理方法不仅温度高、不易控制，收率低，而且处理后产生的废酸水污染严重，处理难度大，成为工业化生产的瓶颈，从而影响潘多拉唑的工业化生产。
发明内容
本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的生产难度高、收率低及污染严重的缺陷，提供一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶（B3）的合成方法，反应条件温和，工艺操作方便、安全、可靠，产物收率高，成本低廉，解决了现有技术存在的问题。
本发明采用的技术方案如下:
一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的合成方法
步骤1：称量固体光气，使用溶剂或吸收过光气的溶剂室温溶解完全。
步骤2：将已干燥好的2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶（B2）加入到溶剂中，可升温促进溶解。
步骤3：向B2溶液中加入催化剂，充分搅拌溶解。
步骤4：控制温度，向B2溶液中慢慢滴入固体光气溶液。
步骤5：重复步骤3和4。
步骤6：固体光气溶液滴加完毕，继续保温搅拌反应。
步骤7：保温结束，升温到制定温度后，搅拌保温反应。
步骤8：在步骤3到7的过程中体系会产生大量氯化氢和光气，产生的气体经过溶剂的多级低温吸收，然后用于步骤1的固体光气溶液配制过程。
步骤9：反应完成后，降温后向反应液中慢慢滴加氨水中和，调节PH值8左右。
步骤10：中和完毕，用压滤的方式除去固体杂质。静置，将下层油状物分出，上层水层用溶剂提取一次，合并有机相。
步骤11：将有机相溶液减压浓缩，剩余清液为产品2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶（B3）。
进一步，步骤1中光气溶液中光气含量5~50%，优选20~40%。光气用量（Kg）为原料B2用量（Kg）的0.1～5倍，优选1～3倍。固体光气包括二光气（氯甲酸三氯甲酯）和三光气（双(三氯甲基)碳酸酯）。
进一步，步骤2中干燥的B2含水量低于0.5%，优选低于0.3%。纯度94%以上，优选97%以上。
进一步，步骤2中使用的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙腈、DMF和DMAC，优选二氯甲烷和乙腈。溶剂使用量（L）为原料用量（Kg）的1～10倍，优选2～6倍。
进一步，步骤3中使用的催化剂包括三乙胺、三甲胺、DMF、DMAC、三苯胺、N´,N´-二甲基苯胺和N´,N´-二乙基苯胺，优选三乙胺。催化剂使用量（L）为原料用量（Kg）的0.01～0.5倍，优选0.1～0.4倍。
进一步，步骤3、4和5中添加催化剂和光气溶液是分批次添加，最少分为2个批次。添加时控制溶液温度0~20℃。光气溶液滴加时间不少于1小时。
进一步，在步骤3-7的过程中体系中产生的大量氯化氢和气体光气，经过第三溶剂的多级低温吸收，然后替代步骤1所述的第一溶剂，用于固体光气溶液配制。所述第三溶剂可以选择与第一溶剂相同的溶剂及其组合。
进一步，步骤6中滴加完毕后搅拌保温反应1~24小时，优选2~8小时。
进一步，步骤7中体系L温到30~70℃，优选40~55℃；搅拌保温2~48小时，优,8~16小时。
进一步，步骤8中的光气低温吸收，温度-40~0℃，优选-20~-10℃。
进一步，步骤9中反应完成后，降温到0~20℃，慢慢滴加氨水，调节PH值8左右。氨水浓度1～40%，优选10～30%。氨水使用量（L）为原料用量（Kg）的0.2～8倍，优选1～3倍。
进一步，步骤10中萃取溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、环己烷、苯、甲苯等非水溶性有机溶剂，从工艺角度最好与步骤1中使用相同溶剂，优选二氯甲烷。溶剂使用量（L）为原料用量（Kg）的1～10倍，优选2～6倍。
进一步，步骤11中减压蒸去萃取剂采用分子蒸馏、闪蒸、降膜蒸发器等快速蒸馏设备快速蒸馏出萃取剂，蒸馏时间0.1分钟～8小时，优选1分钟～0.5小时；温度40℃～60℃；真空度95KPa～101KPa。
本发明使用固体光气替三氯氧磷进行氯化反应，使用有机碱进行催化反应，过程中通过溶剂低温回收副产光气，达到高效反应、减少污染、提高原料利用率等目的。
本发明成本降低优势明显，吨消耗三光气约1.5吨，三氯氧磷吨消耗2吨以上，但固体光气法收率会提高10%，原料成本下降明显。
本发明安全方面也得到提升，三氯氧磷属剧毒液体，遇水剧烈反应***，反应阶段存在三氯氧磷蒸馏回收过程，生产安全隐患较高。而固体光气，可以方便 的运输和保存，并且生产过程中不存在蒸馏过程，安全可控性强。
本发明环保方面优势更为明显，三氯氧磷工艺因为转化率低，高盐废水多，还存在固废，每吨产品产生约12吨废水（含真空泵废水），100KG固废（沥青加盐，不可处理）。三光气工艺转化率高，工艺废水每吨约3吨，主要为含氯化铵废水，尾气吸收塔产废盐酸9吨，固废每吨产品约20KG。并且工艺产生的污水成分单一，好处理。
因而采用本发明工艺会提高收率，减少消耗和三废，降低成本，非常适合于工业化生产。
图1是本发明2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶（B3）的合成方法的流程图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例，对本发明作进一步详细阐述。应当理解，所述实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的保护范围。此外应理解，在阅读了本发明描述的内容以后，本领域技术人员可以对本发明做各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所限定的保护范围。
实施例1
将已干燥好的150g原料2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶（即B2，纯度95.0%，主要杂质4.5%，含水量0.3%）放入至烧瓶中，开启搅拌，加入500mL二氯甲烷，加热回流溶解，约3小时。后倒入5L反应釜。再向反应釜加入三乙胺25mL，充分搅拌溶解。
称量三光气225g加入圆底烧瓶中，加入400 mL二氯甲烷，室温溶解完全。将三光气溶液倒入反应釜上的恒压滴液漏斗。开启冷媒循环，降温到制定温度（釜内5-15℃）后，三光气溶液慢慢滴入，确保尾气吸收装置中气泡不是太剧烈，滴加时间不少于2小时。滴加完后，向反应釜补加入三乙胺25mL，然后再滴加新的由三光气225g溶于400 mL二氯甲烷的溶液。
滴加完毕，搅拌保温8小时。保温结束，将反应釜反应液压入另外一台反应釜。开启反应釜导热油循环，升温到制定温度（釜内40-55℃）后，搅拌保温12小时。
反应完成后，自然降温后将反应液放出。在冰水浴条件下向反应液中慢慢滴加氨水，调节PH值8左右。中和完毕，用压滤的方式除去固体杂质。静置1-2小时，将下层油状物分出，上层水层用二氯甲烷200mL提取一次，水层分出。合并有机相，搅拌均匀。
将有机相溶液减压浓缩（真空度0.09，料温60℃），减压浓缩完成后清液为产品151g，纯度97%。
如图1所示，生产中氯化釜中溢出的光气通过三级吸收釜第三溶剂（二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙腈中的一种）的吸收，吸收光气的第三溶剂返回混合釜作为第一溶剂使用。
实施例2
将实施例1中的尾气进行三级吸收，每级用400ML二氯甲烷，吸收温度-10℃。以一级和二级吸收液分别溶解新称量三光气150g，溶液分两批次投料。
其他与实施例同，减压浓缩完成后清液为产品150 g，纯度97%。
实施例3
将已干燥好的30g原料2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶（B2，纯度95.0%，主要杂质4.5%，含水量0.3%）和78g二氯甲烷加入500ml 三颈瓶中,搅拌溶清。保持40℃以下，向溶清的溶液中缓慢滴加146g三氯氧磷。
滴加完毕，缓慢升温至60～65℃蒸出二氯甲烷，到82～85℃基本不出馏分（二氯甲烷与三氯氧磷混合物）后，在82～85℃保温回流7h。
反应完全后，75～80℃下减压（0.095MPa）下蒸出多余的POCl3。
将上述料液缓慢加到180g碎冰水中搅拌淬灭，升温到50-55℃，搅拌2小时水解完毕。水相降温25℃以下，用约60g氨水中和到pH=8.停止搅拌静置2h。
用150mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相。在60℃下、减压旋干后，即得棕色芳香味B3产品26.5g，纯度96.7%。
Claims (6)
1.一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的合成方法，其特征在于包括以下步骤:
步骤1：称量固体光气，使用第一溶剂室温下完全溶解成固体光气含量为5~50%的光气溶液；所述固体光气为二光气氯甲酸三氯甲酯、三光气双三氯甲基碳酸酯中的一种；第一溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙腈中的一种；
步骤2：将已干燥好的原料2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶B2加入到第二溶剂中形成B2溶液，升温促进溶解，所述干燥的B2含水量低于0.5%，纯度94%以上，用量比为每kg原料B2使用第二溶剂1～10升；第二溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙腈、DMF和DMAC中的一种；
步骤3：向B2溶液中加入催化剂，充分搅拌溶解，用量为每Kg原料B2使用催化剂0.01～0.5升，催化剂为三乙胺、三甲胺、DMF、DMAC、三苯胺、N´,N´-二甲基苯胺和N´,N´-二乙基苯胺中的一种；
步骤4：控制温度，向B2溶液中慢慢滴入光气溶液，控制固体光气与原料B2的重量比为0.1～5:1；
步骤5：重复步骤3和4；
步骤6：光气溶液滴加完毕，保持温度在0～20℃搅拌反应1~24小时；
步骤7：保温结束，升温到制定温度30~70℃后，搅拌保温反应2~48小时；
步骤8：反应完成后，降温-40~0℃后向反应液中慢慢滴加氨水中和，调节PH值7-8；
步骤9：中和完毕，用压滤的方式除去固体杂质，静置，将下层油状物分出，上层水层用萃取剂萃取一次，合并到油状物；萃取剂为非水溶性有机溶剂二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、环己烷、苯、甲苯中的一种，用量为每Kg水层原料使用萃取剂1～10升；
步骤10：将油状物减压浓缩，剩余清液为产品2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶B3。
2.如权利要求1所述的一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的合成方法，其特征在于: 在步骤3-7的过程中体系中产生的大量氯化氢和气体光气，经过第三溶剂的多级低温吸收，然后替代步骤1所述的第一溶剂，用于固体光气溶液配制。
3.如权利要求1所述的一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的合成方法，其特征在于:步骤3、4和5中添加催化剂和光气溶液是分批次添加，最少分为2个批次，添加时控制溶液温度0~20℃。
4.如权利要求1所述的一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的合成方法，其特征在于:步骤6中滴加完毕后搅拌保温反应优选2~8小时。
5.如权利要求1所述的一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的合成方法，其特征在于:步骤7中体系升温优选40~55℃，搅拌保温优选8~16小时。
6.如权利要求1所述的一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的合成方法，其特征在于:步骤11中蒸去溶剂时间0.1分钟～8小时，温度40℃～60℃；真空度95KPa～101KPa。
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