CN111995649A

CN111995649A - 一种蝶啶酮核苷酸类似物及其药物组合物、制备方法和医药用途

Info

Publication number: CN111995649A
Application number: CN202010691636.0A
Authority: CN
Inventors: 张; 蒋晟
Original assignee: Hanhai Xintuo Hangzhou Biomedical Co ltd
Current assignee: Hanhai Xintuo Hangzhou Biomedical Co ltd
Priority date: 2020-04-09
Filing date: 2020-07-17
Publication date: 2020-11-27

Abstract

本发明涉及一种蝶啶酮核苷酸类似物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明具体公开了一种如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药。本发明的吡嗪甲酰胺核苷类似物对病毒RNA聚合酶具有很好的抑制活性，对病毒感染性疾病具有很好的治疗作用。本发明还公开了如式I所示化合物的制备方法及其应用。

Description

一种蝶啶酮核苷酸类似物及其药物组合物、制备方法和医药用途

技术领域

本发明属于创新药物化学领域，涉及一种蝶啶酮拟核苷类似物、其制备方法、药物组合物及应用。

背景技术

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)、流感、丙肝、艾滋病、中东综合征(MERS)、严重急性呼吸综合征(SARS)、埃博拉出血热等由RNA病毒感染所致的传染性疾病严重威胁人类的生命健康。RNA病毒突变率较高，对传统抑制病毒复制过程为主的抗病毒药物较易产生耐药性，也难以产生有效疫苗。因此，寻找新型抗病毒药物是亟待解决的关键科学问题。作为RNA病毒，病毒自身编码的RNA 依赖性RNA聚合酶(RdRp)对病毒的RNA复制起关键作用，RdRp抑制剂可作为抗RNA病毒的广谱抗病毒药物。

目前，利巴韦林、法匹拉韦等拟核苷酸类化合物是目前已上市的病毒RdRp 抑制剂。但是，现有广谱抗病毒药物结构单一、核苷酸类抗病毒药物体内转化活性代谢产物效率低，药物效果较差，长期使用产生耐药性。

发明内容

本发明为解决现有的技术问题，提供了一种蝶啶酮拟核苷酸类似物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的蝶啶酮拟核苷酸类似物对RdRp具有较好的抑制活性，且对病毒感染性疾病具有较好的治疗作用。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药，其结构如下所示：

其中，

表示单键或双键；

X为C(R⁵)、或、

Y为N或N(R⁶)；

R⁵为氢、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、-NR^5-1 R^5-2、或、C_1-6卤代烷氧基；

R^5-1和R^5-2独立地选自氢、未取代或R^5-1-1取代的C_1-6烷基、C_3-10环烷基、杂环烷基、未取代或R^5-1-2取代的C_6-10芳基、未取代或R^5-1-3取代的杂芳基、C_3-10环烷基-(C_1-4烷基)-、杂芳基-(C_1-4烷基)-、C_6-10芳基-(C_1-4烷基)-、杂环烷基-(C_1-4烷基)-、或、R^5-1和R^5-2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R^5-1-4取代的杂环烷基；其中所述的杂环烷基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基；所述的杂芳基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”5-10元杂芳基；

R^5-1-1为羟基、氰基、氨基、卤素或C_1-6烷基；

R^5-1-2和R^5-1-3独立地选自羟基、氰基、卤素、硝基、氨基、C_1-6的烷基、C_2-4炔基、C_1-6烷氧基、C_3-10环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基、或、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”5-10元杂芳基；

R^5-1-4为C_1-6烷基、羟基或氨基；

R⁶为氢、或、-(C＝O)R^6-1；

R^6-1为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或C_3-10环烷基；

R¹为氢、未取代或R^1-1取代的C_6-10芳基、C_6-10芳基-(C_1-4烷基)-、或、C_1-6烷基；

R^1-1为氘、卤素、羟基、氰基、硝基、未取代或R^1-1-1取代的C_1-6烷基、未取代或R^1-1-2取代的C_1-6烷氧基、-NR^1-1-3R^1-1-4、-(C＝O)R^1-1-5、-(C＝O)NR^1-1-6R^1-1-7、 -(C＝O)OR^1-1-8、或、-S(＝O)₂NR^1-1-9R^1-1-10；

R^1-1-1为羟基、氨基、氰基、卤素或C_1-4烷基；

R^1-1-2为卤素或C_1-4烷基；

R^1-1-3～R^1-1-10独立地选自氢或C_1-4烷基；

R²为未取代或R^2-1取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、NR^2-2R^2-3-(C_1-6烷基)-；

R^2-1为卤素、羟基或C_1-4的烷基；

R^2-2为氢或C_1-6烷基；

R^2-3为氢或C_1-6烷基；

R³为氢、氘、卤素、氰基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、未取代或R^3-1取代的C_1-6烷氧基、或、-NR^3-2R^3-3；

R^3-1为卤素；

R^3-2为氢或C_1-4烷基；

R^3-3为氢或C_1-4烷基；

R⁴为氢、氘、卤素、氰基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、未取代或R^4-1取代的C_1-6烷氧基、或、-NR^4-2R^4-3；

R^4-1为卤素；

R^4-2为氢或C_1-4烷基；

R^4-3为氢或C_1-4烷基。

在一个实施方案中，当X为C(R⁵)时，Y为N，X与Y之间双键连接；

在一个实施方案中，当X为

时，Y为N(R⁶)，X与Y之间单键连接；

在一个实施方案中，当R⁵为C_1-6烷氧基时，所述的C_1-6烷氧基为C_1-4烷氧基；

在一个实施方案中，当R⁵为C_1-6卤代烷基时，所述的C_1-6卤代烷基为C_1-4卤代烷基；

在一个实施方案中，当R⁵为C_1-6卤代烷氧基时，所述的C_1-6卤代烷氧基为 C_1-4卤代烷氧基；

在一个实施方案中，当R^5-1为未取代或R^5-1-1取代的C_1-6烷基时，所述的R^5-1-1的个数为一个或多个，当存在多个R^5-1-1时，所述的R^5-1-1可相同或不同；

在一个实施方案中，当R^5-1为未取代或R^5-1-1取代的C_1-6烷基时，所述的C_1-6烷基为C_1-4烷基；

在一个实施方案中，当R^5-1为C_3-10环烷基时，所述的C_3-10环烷基为C_3-6环烷基；

在一个实施方案中，当R^5-1为未取代或R^5-1-2取代的C_6-10芳基时，所述的 R^5-1-2的个数为一个或多个，当存在多个R^5-1-2时，所述的R^5-1-2可相同或不同；

在一个实施方案中，当R^5-1为未取代或R^5-1-2取代的C_6-10芳基时，所述的 C_6-10芳基为苯基；

在一个实施方案中，当R^5-1-2为C_1-4烷氧基时，所述的C_1-4烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；

在一个实施方案中，当R^5-1-2为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；

在一个实施方案中，当R^5-2为未取代或R^5-1-1取代的C_1-6烷基时，所述的R^5-1-1的个数为一个或多个，当存在多个R^5-1-1时，所述的R^5-1-1可相同或不同；

在一个实施方案中，当R^5-2为未取代或R^5-1-1取代的C_1-6烷基时，所述的C_1-6烷基为C_1-4烷基；

在一个实施方案中，当R^5-1和R^5-2与它们相连的氮原子一起形成未取代或 R^5-1-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10 元杂环烷基时，所述的R^5-1-4的个数为一个或多个，当存在多个R^5-1-4时，所述的 R^5-1-4可相同或不同；

在一个实施方案中，当R^5-1和R^5-2与它们相连的氮原子一起形成未取代或 R^5-1-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10 元杂环烷基时，所述的4-10元杂环烷基为4～6元杂环烷基；

在一个实施方案中，当R^5-1-4为C_1-6烷基时，所述C_1-6烷基为C_1-4烷基；

在一个实施方案中，当R^6-1为C_1-6烷基时，所述的C_1-6烷基为C_1-4烷基；

在一个实施方案中，当R^6-1为C_1-6卤代烷基时，所述的C_1-6卤代烷基为C_1-4卤代烷基；

在一个实施方案中，当R^6-1为C_3-10环烷基时，所述的C_3-10环烷基为C_3-6环烷基；

在一个实施方案中，当R¹为未取代或R^1-1取代的C_6-10芳基时，所述的R^1-1的个数为一个或多个，当存在多个R^1-1时，R^1-1可相同或不同；

在一个实施方案中，当R¹为C_6-10芳基-(C_1-4烷基)-时，所述的C_6-10芳基-(C_1-4烷基)-为苯基-(C_1-3烷基)；

在一个实施方案中，当R¹为未取代或R^1-1取代的C_6-10芳基时，所述的C_6-10芳基为苯基或萘基；

在一个实施方案中，当R^1-1为未取代或R^1-1-1取代的C_1-6烷基时，所述的R^1-1-1的个数为一个或多个，当存在多个R^1-1-1时，所述的R^1-1-1可相同或不同；

在一个实施方案中，当R^1-1为未取代或R^1-1-1取代的C_1-6烷基时，所述的C_1-6的烷基为C_1-4烷基；

在一个实施方案中，当R^1-1为未取代或R^1-1-2取代的C_1-6烷氧基时，所述的R^1-1-2的个数为一个或多个，当存在多个R^1-1-2时，所述的R^1-1-2可相同或不同；

在一个实施方案中，当R^1-1为未取代或R^1-1-2取代的C_1-6烷氧基时，所述的 C_1-6烷氧基为C_1-4烷氧基；

在一个实施方案中，当R^1-1-1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；

在一个实施方案中，当R^1-1-1为C_1-4烷基时，所述的C_1-4烷基为甲基、乙基、丙基或丁基；

在一个实施方案中，当R^1-1-2为C_1-4烷基时，所述的C_1-4烷基为甲基、乙基、丙基或丁基；

在一个实施方案中，当R^1-1-2为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；

在一个实施方案中，当R^1-1-3～R^1-1-10为C_1-4烷基时，所述的C_1-4烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、仲丁基、异丁基、异丙基或叔丁基；

在一个实施方案中，当R²为未取代或R^2-1取代的C_1-6的烷基时，所述的R^2-1的个数为一个或多个，当存在多个R^2-1时，所述的R^2-1可相同或不同；

在一个实施方案中，当R²为未取代或R^2-1取代的C_1-6的烷基时，所述的C_1-6的烷基为C_1-4烷基；

在一个实施方案中，当R²为C_1-6烷氧基-C_1-6烷基时，所述的C_1-6烷氧基-C_1-6烷基为C_1-4烷氧基-C_1-4烷基；

在一个实施方案中，当R²为NR^2-2R^2-3-(C_1-6烷基)-时，所述的NR^2-2R^2-3-(C_1-6烷基)-为NR^2-2R^2-3-(C_1-4烷基)-；

在一个实施方案中，当R^2-1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；

在一个实施方案中，当R^2-1为C_1-4烷基时，所述的C_1-4烷基为甲基、乙基或丙基；

在一个实施方案中，当R^2-2为C_1-6烷基时，所述的C_1-6烷基为C_1-4烷基；

在一个实施方案中，当R^2-3为C_1-6烷基时，所述的C_1-6烷基为C_1-4烷基；

在一个实施方案中，当R³为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴、或碘；

在一个实施方案中，当R³为C_1-6烷基时，所述的C_1-6烷基为C_1-4烷基；

在一个实施方案中，当R³为C_1-6卤代烷基时，所述的C_1-6卤代烷基为C_1-4卤代烷基；

在一个实施方案中，当R³为未取代或R^3-1取代的C_1-6烷氧基时，所述的R^3-1的个数为一个或多个，当存在多个R^3-1时，所述的R^3-1可相同或不同；

在一个实施方案中，当R³为未取代或R^3-1取代的C_1-6烷氧基时，所述的C_1-6烷氧基为C_1-4烷氧基；

在一个实施方案中，当R^3-1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；

在一个实施方案中，当R^3-2为C_1-4烷基时，所述的C_1-4烷基为甲基、乙基或丙基；

在一个实施方案中，当R^3-3为C_1-6烷基时，所述的C_1-6烷基为甲基、乙基或丙基；

在一个实施方案中，当R⁴为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；

在一个实施方案中，当R⁴为C_1-6的烷基时，所述的C_1-6的烷基为C_1-4烷基；

在一个实施方案中，当R⁴为C_1-6卤代烷基时，所述的C_1-6卤代烷基为C_1-4卤代烷基；

在一个实施方案中，当R⁴为未取代或R^4-1取代的C_1-6烷氧基时，所述的R^4-1的个数为一个或多个，当存在多个R^4-1时，所述的R^4-1可相同或不同；

在一个实施方案中，当R⁴为未取代或R^4-1取代的C_1-6烷氧基时，所述的C_1-6烷氧基为C_1-4烷氧基；

在一个实施方案中，当R^4-1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；

在一个实施方案中，当R^4-2和R^4-3独立地选自C_1-4烷基时，所述的C_1-4烷基为甲基、乙基或丙基；

在一个实施方案中，R⁵为C_1-6卤代烷基时，所述的C_1-6卤代烷基为-CF₃；

在一个实施方案中，当R⁵为C_1-6卤代烷氧基时，所述的C_1-6卤代烷氧基为 -OCF₃；

在一个实施方案中，当R^5-1为未取代或R^5-1-1取代的C_1-6烷基时，所述的R^5-1-1的个数为1个、2个或3个；

在一个实施方案中，当R^5-1为未取代或R^5-1-1取代的C_1-6烷基时，所述的C_1-6烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、仲丁基、异丁基或叔丁基；

在一个实施方案中，当R^5-1为C_3-10环烷基时，所述的C_3-10环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

在一个实施方案中，当R^5-1为未取代或R^5-1-2取代的C_6-10芳基时，所述的 R^5-1-2的个数为1个、2个、3个或4个；

在一个实施方案中，当R^5-2为未取代或R^5-1-1取代的C_1-6烷基时，所述的R^5-1-1的个数为1个、2个或3个；

在一个实施方案中，当R^5-2为未取代或R^5-1-1取代的C_1-6烷基时，所述的C_1-6烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、仲丁基、异丁基或叔丁基；

在一个实施方案中，当R^5-1和R^5-2与它们相连的氮原子一起形成未取代或 R^5-1-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10 元杂环烷基时，所述的R^5-1-4的个数为1个、2个或3个；

在一个实施方案中，当R^5-1和R^5-2与它们相连的氮原子一起形成未取代或 R^5-1-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10 元杂环烷基时，所述的4-10元杂环烷基为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或吗啉基；

在一个实施方案中，当R^6-1为C_1-6烷基时，所述的C_1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基；

在一个实施方案中，当R^6-1为C_1-6卤代烷基时，所述的C_1-6卤代烷基为-CF₃；

在一个实施方案中，当R^6-1为C_3-10环烷基时，所述的C_3-10环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

在一个实施方案中，当R¹为未取代或R^1-1取代的C_6-10芳基时，所述的R^1-1的个数为1个、2个、3个或4个；

在一个实施方案中，当R^1-1为未取代或R^1-1-1取代的C_1-6烷基时，所述的R^1-1-1的个数为1个、2个或3个；

在一个实施方案中，当R^1-1为未取代或R^1-1-1取代的C_1-6烷基时，所述的C_1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基

在一个实施方案中，当R^1-1为未取代或R^1-1-2取代的C_1-6烷氧基时，所述的 R^1-1-2的个数为一个或多个，当存在多个R^1-1-2时，所述的R^1-2的个数为1个、2 个或3个；

在一个实施方案中，当R^1-1为未取代或R^1-1-2取代的C_1-6烷氧基时，所述的 C_1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；

在一个实施方案中，当R^1-1为-NR^1-1-3R^1-1-4时，所述的-NR^1-1-3R^1-1-4为-NH₂、或、

在一个实施方案中，当R^1-1为-(C＝O)R^1-1-5时，所述的-(C＝O)R^1-1-5为

在一个实施方案中，当R^1-1为-(C＝O)NR^1-1-6R^1-1-7时，所述的 -(C＝O)NR^1-1-6R^1-1-7为

在一个实施方案中，当R^1-1为-(C＝O)OR^1-1-8时，所述的-(C＝O)OR^1-1-8为

在一个实施方案中，当R^1-1为-S(＝O)₂NR^1-1-9R^1-1-10时，所述的 -S(＝O)₂NR^1-1-9R¹ ^-1-10为

在一个实施方案中，当R¹为C_6-10芳基-(C_1-4烷基)-时，所述的C_6-10芳基-(C_1-4烷基)-为苄基、苯乙基或苯丙基；

在一个实施方案中，当R²为未取代或R^2-1取代的C_1-6烷基时，所述的R^2-1的个数为1个、2个或3个；

在一个实施方案中，当R²为未取代或R^2-1取代的C_1-6烷基时，所述的C_1-6的烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基或叔丁基；

在一个实施方案中，当R²为C_1-6烷氧基-C_1-6烷基时，所述的C_1-6烷氧基-C_1-6烷基为

在一个实施方案中，当R²为NR^2-2R^2-3-(C_1-6烷基)-时，所述的NR^2-2R^2-3-(C_1-6烷基)-为

在一个实施方案中，当R³为C_1-6烷基时，所述的C_1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；

在一个实施方案中，当R³为C_1-6卤代烷基时，所述的C_1-6卤代烷基为-CF₃；

在一个实施方案中，当R³为未取代或R^3-1取代的C_1-6烷氧基时，所述的C_1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；

在一个实施方案中，当R³为-NR^3-2R^3-3时，所述的-NR^3-2R^3-3为-NH₂、或、

在一个实施方案中，当R⁴为C_1-6烷基时，所述的C_1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；

在一个实施方案中，当R⁴为C_1-6卤代烷基时，所述的C_1-6卤代烷基为-CF₃；

在一个实施方案中，当R⁴为未取代或R^4-1取代的C_1-6烷氧基时，所述的R^4-1的个数为一个或多个，当存在多个R^4-1时，所述的R^4-1的个数为1个、2个或3 个；

在一个实施方案中，当R⁴为未取代或R^4-1取代的C_1-6烷氧基时，所述的C_1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。

在一个实施方案中，当R^5-1为未取代或R^5-1-1取代的C_1-6烷基时，所述的R^5-1-1取代的C_1-6烷基为

在一个实施方案中，当R^5-1为未取代或R^5-1-2取代的C_6-10芳基时，所述的 R^5-1-2取代的C_6-10芳基为

或、

在一个实施方案中，当R^5-2为未取代或R^5-1-1取代的C_1-6烷基时，所述的R^5-1-1取代的C_1-6烷基为

在一个实施方案中，当R^5-1和R^5-2与它们相连的氮原子一起形成未取代或 R^5-1-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10 元杂环烷基时，所述的R^5-1-4取代的4-10元杂环烷基为

或、

在一个实施方案中，当R^1-1为未取代或R^1-1-1取代的C_1-6烷基时，所述的R^1-1-1取代的C_1-6烷基为-CF₃、

或、

在一个实施方案中，当R^1-1为未取代或R^1-1-2取代的C_1-6烷氧基时，所述的 R^1-1-2取代的C_1-6烷氧基为-OCF₃；

在一个实施方案中，当R²为未取代或R^2-1取代的C_1-6烷基时，所述的R^2-1取代的C_1-6烷基为

或、

在一个实施方案中，当R³为未取代或R^3-1取代的C_1-6烷氧基时，所述的R^3-1取代的C_1-6烷氧基为-OCF₃；

在一个实施方案中，当R⁴为未取代或R^4-1取代的C_1-6烷氧基时，所述的R^4-1取代的C_1-6烷氧基为-OCF₃；

在一实施方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：

R⁵为C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、-NR^5-1 R^5-2、或、C_1-6卤代烷氧基；

和/或，R^5-1为氢、未取代或R^5-1-1取代的C_1-6烷基、C_3-10环烷基、或、未取代或R^5-1-2取代的C_6-10芳基；

和/或，R^5-2为氢、或、C_1-6烷基、或R^5-1和R^5-2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R^5-1-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为 1-3个的”4-10元杂环烷基；

和/或，R^5-1-1为羟基；

和/或，R^5-1-2为氰基、卤素或C_1-6烷氧基；

和/或，R^5-1-4为C_1-6烷基或羟基；

和/或，R⁶为氢、或、-(C＝O)R^6-1；

和/或，R^6-1为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或C_3-10环烷基；

和/或，R¹为氢、未取代或R^1-1取代的C_6-10芳基、或、C_6-10芳基-(C_1-4烷基)-；

和/或，R^1-1为卤素、羟基、氰基、硝基、未取代或R^1-1-1取代的C_1-6烷基、未取代或R¹ ^-1-2取代的C_1-6烷氧基、-NR^1-1-3R^1-1-4、-(C＝O)R^1-1-5、-(C＝O)NR^1-1-6R^1-1-7、 -(C＝O)OR^1-1-8、或、-S(＝O)₂NR^1-1-9R^1-1-10；

和/或，R^1-1-1为羟基、氨基或卤素；

和/或，R^1-1-2为卤素；

和/或，R^1-1-5和R^1-1-8独立地选自C_1-4烷基；

和/或，R^1-1-6、R^1-1-7、R^1-1-9和R^1-1-10独立地选自氢；

和/或，R^2-1为羟基或C_1-4烷基；

和/或，R^2-2为C_1-6烷基；

和/或，R^2-3为C_1-6烷基；

和/或，R³为氢、卤素、氰基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、未取代或 R^3-1取代的C_1-6烷氧基、或、-NR^3-2R^3-3；

和/或，R⁴为氢、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、未取代或R^4-1取代的C_1-6烷氧基；

X为C(R⁵)、或、

Y为N或N(R⁶)；

当X为C(R⁵)时，Y为N，X与Y之间双键连接；

当X为

时，Y为N(R⁶)，X与Y之间单键连接；

R^5-1为氢、未取代或R^5-1-1取代的C_1-6烷基、C_3-10环烷基、或、未取代或R^5-1-2取代的C_6-10芳基；

R^5-2为氢、C_1-6烷基、或、R^5-1和R^5-2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R^5-1-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基；

R^5-1-1为羟基；

R^5-1-2为氰基、卤素或C_1-6烷氧基；

R^5-1-4为C_1-6烷基或羟基；

R⁶为氢、或、-(C＝O)R^6-1；

R^6-1为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或C_3-10环烷基；

R¹为氢、未取代或R^1-1取代的C_6-10芳基、或、C_6-10芳基-(C_1-4烷基)-；

R^1-1为卤素、羟基、氰基、硝基、未取代或R^1-1-1取代的C_1-6烷基、未取代或R^1-1-2取代的C_1-6烷氧基、-NR^1-1-3R^1-1-4、-(C＝O)R^1-1-5、-(C＝O)NR^1-1-6R^1-1-7、 -(C＝O)OR^1-1-8、或、-S(＝O)₂NR^1-1-9R^1-1-10；

R^1-1-1为羟基、氨基、或卤素；

R^1-1-2为卤素；

R^1-1-3和R^1-1-4独立地选自氢或C_1-4烷基；

R^1-1-5和R^1-1-8独立地选自C_1-4烷基；

R^1-1-6、R^1-1-7、R^1-1-9和R^1-1-10独立地选自氢；

R²为未取代或R^2-1取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、或、NR^2-2R^2-3-(C_1-6烷基)-；

R^2-1为羟基或C_1-4烷基；

R^2-2为氢或C_1-6烷基；

R^2-3为氢或C_1-6烷基；

R³为氢、卤素、氰基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、未取代或R^3-1取代的C_1-6烷氧基、或、-NR^3-2R^3-3；

R^3-1为卤素；

R^3-2为氢或C_1-4烷基；

R^3-3为氢或C_1-4烷基；

R⁴为氢、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、或、未取代或R^4-1取代的C_1-6烷氧基；

R^4-1为卤素。

X为C(R⁵)、或、

Y为N或N(R⁶)；

当X为C(R⁵)时，Y为N，X与Y之间双键连接；

当X为

时，Y为N(R⁶)，X与Y之间单键连接；

R⁵为C_1-6卤代烷基、或、-NR^5-1 R^5-2；

R^5-2为氢、未取代的C_1-6烷基、或、R^5-1和R^5-2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R^5-1-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为 1-3个的”4-10元杂环烷基；

R^5-1-1为羟基；

R^5-1-2为氰基、卤素或C_1-6烷氧基；

R^5-1-4为C_1-6烷基或羟基；

R⁶为氢、或、-(C＝O)R^6-1；

R^6-1为C_1-6卤代烷基；

R¹为氢、或、未取代或R^1-1取代的C_6-10芳基；

R^1-1-1为卤素；

R^1-1-2为卤素；

R^1-1-3和R^1-1-4独立地选自氢或C_1-4烷基；

R^1-1-5和R^1-1-8独立地选自C_1-4烷基；

R^1-1-6、R^1-1-7、R^1-1-9和R^1-1-10独立地选自氢；

R²为未取代或R^2-1取代的C_1-6烷基、或、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；

R^2-1为羟基；

R³为卤素、羟基、-NR^3-2R^3-3、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R^3-2为氢；

R^3-3为氢；

R⁴为氢、卤素或C_1-6卤代烷基。

在某一实施方案中，所述的式I所示化合物为：

其中，X、Y、R¹、R²、R³和R⁴的定义如前所述。

在某一实施方案中，所述的式I所示化合物可为以下任一结构：

本发明还提供了一种如式I所示化合物的制备方法，其包括以下两个步骤： (1)在溶剂中碱的作用下，将如式II所示化合物与如式III所示化合物进行取代反应；(2)在溶剂中，在酸性条件下，脱掉保护基，即可；

其中，X、Y、R¹、R²、R³和R⁴的定义如前所述；

在一个实施方案中，步骤一所述的溶剂可为本领域常规的溶剂，优选THF、 DCM、乙腈、1,4-二氧六环或DMF；

在一个实施方案中，步骤一所述的碱可为本领域常规的有机碱，优选N-甲基咪唑或DIPEA；

在一个实施方案中，步骤一所述的如式II所示化合物在溶剂中的摩尔浓度可为本领域常规的摩尔浓度，优选0.01-0.05mol/L，例如0.01-0.05mol/L，例如 0.0186mol/L、0.01925mol/L、0.03285mol/L。

在一个实施方案中，步骤一所述的如式III所示化合物和所述的如式II所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选0.8:1～1.5:1，例如1:1、1.1:1。

在一个实施方案中，步骤一所述的碱和所述的如式II所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-3:1，例如2:1。

在一个实施方案中，步骤一所述的取代反应的温度可为本领域常规的温度，优选50-90℃。

在一个实施方案中，步骤一所述的取代反应的进程可通过本领域常规的手段来监控(例如TLC、HPLC或LCMS)，所述的时间优选6-12小时，例如8小时。

在一个实施方案中，步骤二所述的溶剂为可为本领域常规的溶剂，优选THF 或1,4-二氧六环；

在一个实施方案中，步骤二所述的酸可为本领域常规的无机酸，优选30％稀盐酸；

在一个实施方案中，步骤二所述的脱保护基反应的温度可为本领域常规的温度，优选25-40℃。

在一个实施方案中，所述的反应结束后，较佳地，其还可进一步包括后处理步骤。所述的后处理的条件和操作可为本领域常规的后处理的条件和操作，其包括以下步骤：将反应液冷却，加入溶剂，萃取得有机层，干燥、过滤、除去滤液中的溶剂得残留物，将残留物分离纯化，即可。所述的冷却优选冷却至室温。所述的溶剂优选食盐水，例如饱和食盐水。所述的萃取的条件和操作可为本领域常规的条件和操作，所述的萃取的溶剂优选酯类溶剂，例如乙酸乙酯。所述的过滤的条件和操作可为本领域常规的条件和操作。所述的除去溶剂的条件和操作可为本领域常规的条件和操作，例如蒸干溶剂。所述的分离纯化优选柱层析分离。

如无特殊说明，本发明所述的“室温”指20-30℃。

本发明还提供了一种如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药在制备病毒RNA聚合酶抑制剂中的用途。

本发明还提供了一种如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药在制备预防或治疗病毒感染的药物中的用途。

进一步地，所述的病毒包括但不限于中东综合征相关冠状病毒(MERS-CoV)、严重急性呼吸综合征相关冠状病毒(SARS-CoV)、甲型流感病毒、乙型流感病毒、新型冠状病毒肺炎(COVID-19)、西班牙流感病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、狂犬病毒、禽流感病毒、骨髓灰质炎病毒、鼻病毒、腺病毒、埃博拉病毒、肠病毒、甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、肠病毒、HIV病毒、艾柯病毒、丝状病毒、麻疹病毒、黄热病病毒、日本脑炎病毒、西尼罗河病毒、新城病病毒、RS病毒、水泡性口炎病毒、流行性腮腺炎病毒、登革热病毒、柯萨奇病毒、轮状病毒或烟草花叶病毒。

本发明还提供了一种药物组合物，其包括上述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药，和药用辅料。

在所述的药物组合物中，所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药的用量可为治疗有效量。

本发明还提供了上述药物组合物在制备RNA聚合酶抑制剂中的用途。

本发明还提供了上述药物组合物在制备预防和抗病毒感染的药物中的用途。

所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。

本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。

本发明所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。

术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的游离体形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的游离体形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸(形成碳酸盐或碳酸氢盐)、磷酸(形成磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、硫酸(形成硫酸盐或硫酸氢盐)、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；有机酸盐还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的游离体形式。化合物的游离体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。

本发明的“药学上可接受的盐”可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。

术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，可通过低的能垒互相转换，具有不同能量。

术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，它可分为顺反异构体，对映异构体和构象异构体三种，也可分为对映异构体和非对映异构体两大类。所述的顺反异构体是因双键或成环碳原子的单键不能自由旋转而引起的的异构体。所述的对映异构体是指互为实物与镜像而不可重叠的立体异构体。所述的构象异构体是指由于单键的旋转而引起的立体异构体，例如椅式环己烷和船式环己烷。

术语“代谢产物”是指式I所示化合物或其盐通过体内代谢产生的药学活性产物。这种产物可以从例如所给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯、葡糖醛酸化、酶促裂解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢产物，包括使本发明的化合物与哺乳动物接触足够得到其代谢产物的一段时间的方法而产生的化合物。

代谢产物的鉴定典型地通过制备本发明化合物的放射性标记的同位素、将其以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)非肠道给予动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴、或人，允许充分的时间以发生代谢(典型地约30秒到30小时)和从尿、血液或其它生物样本分离其转化产物。这些产物容易分离，因为它们是被标记的(其它通过利用能够结合存在于代谢物中的抗原表位的抗体分离)。以常规的方式确定代谢物结构，例如，通过MS，LC/MS或NMR分析。通常，代谢物的分析是以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方法进行的。只要代谢物产物不是以其它方式在体内不能被发现，否则它们可用于本发明化合物的治疗剂量给药的检定测定法。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(³H)，碘-125(¹²⁵I)或C-14(¹⁴C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。

除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。可在体内转化以提供生物活性物质(即式I所示化合物)的任何化合物是在本发明的范围和主旨内的前药。例如，含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其通过在体内水解以得到式I所示化合物本身而充当前药。所述前药优选口服给药，这是因为水解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生。当酯本身具有活性或水解发生在血液中时，可使用肠胃外给药。

本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的

是指，相应的基团通过该位点与式I所示化合物中的其它片段、基团进行连接。

本发明中的“取代”可为一个或多个，当存在多个“取代”时，所述的“取代” 可为相同或不同。

术语“多个”可以列举例如2个、3个、或4个。

术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘。

术语“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基及其类似烷基。

术语“烷氧基”是指基团-O-R^Y，其中，R^Y为如上文所定义的烷基。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：

(1)本发明的吡嗪甲酰胺核苷酸类似物对RNA聚合酶具有很好的抑制活性，能够有效抑制RNA病毒的RNA复制和转录。

(2)本发明化合物对RNA病毒感染性疾病具有良好的治疗作用。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1：化合物(6)的合成

步骤一：N-(8-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-6-氟-2-氧代-2,4a,7,8-四氢蝶啶-4-基)苯甲酰胺(3)的合成

将化合物2(9g，31.45mmol)溶于DMF中，向上述溶液中加入K₂CO₃(13 g，94.35mmol)和化合物1(15g，31.45mmol)，室温下搅拌反应16h。待反应完全，减压蒸掉DMF，得到固体残渣。加入50mL DCM重新溶解上述残渣，加入水洗涤(20mL×2)，饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发掉溶剂后柱层析纯化得到白色固体3(14.7g，68％)。¹HNMR(300 MHz,Chloroform-d)δ9.64(s,1H),7.85–7.77(m,2H),7.51(ddt,J＝5.5,3.7,2.1Hz,3H),7.40–7.31(m,4H),7.31(dqt,J＝6.4,4.4,2.3Hz,11H),5.61(d,J＝5.8Hz, 1H),4.78(ddt,J＝12.0,3.6,1.0Hz,2H),4.69(dt,J＝12.2,1.1Hz,1H),4.65–4.58 (m,2H),4.54(ddt,J＝12.1,2.1,1.0Hz,2H),4.32–4.22(m,2H),4.12(d,J＝11.7 Hz,1H),4.02(t,J＝4.8Hz,1H),3.92(d,J＝11.7Hz,1H),3.49(dd,J＝10.1,4.2Hz, 1H),3.26(dd,J＝10.0,4.3Hz,1H).

步骤二：N-(8-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-6-氟-2- 氧代-2,8-二氢蝶啶-4-基)苯甲酰胺(4)的合成

称取化合物3(10g，14.51mmol)，加入80％醋酸水溶液(500mL)，反应液加热回流12h。反应由混悬液变成澄清的溶液，冷却至室温，减压蒸掉水和乙酸。柱层析纯化得到化合物4(4.84g，80％)。¹H NMR(300MHz,Chloroform-d) δ9.50(s,1H),8.03–7.94(m,2H),7.53(qd,J＝4.0,1.8Hz,3H),6.32(s,1H),5.34 (d,J＝5.6Hz,2H),5.15(d,J＝5.1Hz,1H),4.48(t,J＝7.2Hz,1H),3.99(dt,J＝6.5, 5.4Hz,1H),3.89(dq,J＝6.5,4.6Hz,1H),3.83–3.69(m,2H),3.50(ddd,J＝11.9, 7.2,4.6Hz,1H)。¹H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.42–7.35(m,2H),7.30– 7.24(m,2H),7.20(tt,J＝7.2,1.5Hz,1H),6.51(s,0H),6.47(s,0H),6.00(d,J＝5.7 Hz,1H),4.54(dd,J＝5.7,4.8Hz,1H),4.38–4.31(m,2H),4.20(d,J＝7.3Hz,1H), 4.20–4.11(m,1H),4.13–3.98(m,3H),3.93(ddd,J＝11.0,8.5,4.3Hz,1H),1.44(s, 2H),1.41–1.34(m,6H),1.24(t,J＝7.0Hz,3H).

步骤三：8-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-6-氟蝶啶2,4 (3H,8H)-二酮(5)的合成

称取化合物4(4g，9.59mmol)，加入氨的甲醇溶液(1M，10mL，9.59mmol), 室温下过夜反应。减压蒸掉溶剂，柱层析纯化得到化合物5(2.56g，86％)。¹H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.36(s,1H),6.32(s,1H),5.50–5.41(m,2H), 5.19(d,J＝5.1Hz,1H),4.59(t,J＝7.2Hz,1H),3.99(td,J＝6.0,5.2Hz,1H),3.98– 3.89(m,1H),3.87(dq,J＝6.3,4.6Hz,1H),3.72(ddd,J＝11.9,7.2,4.6Hz,1H), 3.50(ddd,J＝12.0,7.1,4.6Hz,1H)。

步骤四：6-氟-8-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3] 二氧代-4-基)蝶啶-2,4(3H,8H)-二酮(6)的合成

向化合物5(3.3g，10.38mmol)和2,2-二甲基丙烷(6.3mL，49.83mmol) 中加入丙酮(70mL)，然后向上述混悬液中缓慢滴加硫酸(18M，0.8mL， 13.5mmol)。反应液在室温下搅拌30min。然后升温至45℃，继续搅拌30min。冷却至室温，向反应液中依次加入碳酸氢钠(3g)和水(3mL)。上述混悬液搅拌15min后，减压蒸掉溶剂得到固体残渣。向固体残渣中加入乙酸乙酯(80mL) 和水(30mL)，乙酸乙酯萃取(2×30mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(1×30mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂，真空干燥得到固体化合物6(3.3g， 90％)。无需纯化，直接投入下一步反应。

实施例2：化合物S15的合成

步骤一：乙基((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯(8)的合成

向化合物7(2.2g，14.40mmol)中加入DCM(25mL)，冷却至-78℃。将二氯化磷酸苯酯(2.1mL，14.40mmol)加入到上述混悬液中，然后缓慢加入三乙胺(2.0mL，14.40mmol)。反应液升温至室温，搅拌反应3h。将反应冷却至 0℃，加入4-硝基苯酚(1.82g，13.09mmol)，缓慢加入三乙胺(2.0mL，14.40 mmol)。反应液升温至室温，搅拌反应3h。减压蒸掉溶剂，柱层析纯化得到化合物8(3.6g，70％)。¹H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.00–7.94(m,2H),7.53 –7.47(m,2H),7.42–7.35(m,2H),7.25–7.15(m,3H),4.53(d,J＝7.3Hz,1H), 4.22(dq,J＝10.1,7.0Hz,1H),4.13(dq,J＝9.9,6.9Hz,1H),4.05(p,J＝6.9Hz, 1H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H).

向化合物8(3.6g，9.14mmol)中加入异丙醚(16mL)，室温下轻轻搅拌 24h。停止搅拌，真空过滤得到滤饼，真空干燥得到单一构型的化合物9。

步骤二：乙基((S)-(((3aR,4R,6S,6aR)-6-(氟-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)- 基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯(10)的合成

室温下，向化合物6(1.1g，3.03mmol)、化合物9(1.4g，3.65mmol) 和氯化镁(288mg，3.30mmol)中加入乙腈(15mL)。将反应液升温至50℃，搅拌10min后，加入DIPEA(1.3mL，7.58mmol)。继续搅拌20min后，停止反应，加入乙酸乙酯(80mL)稀释反应液。有机相用5％稀柠檬酸洗涤(40mL)，饱和氯化铵洗涤(40mL)，饱和碳酸钾洗涤(2×40mL)，饱和食盐水洗涤(40 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸掉溶剂后柱层析纯化的得到化合物10(1.1 g，60％)。¹H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.42–7.35(m,2H),7.30–7.24(m, 2H),7.20(tt,J＝7.2,1.5Hz,1H),6.51(s,1H),6.47(s,1H),6.00(d,J＝5.7Hz,1H), 4.54(dd,J＝5.7,4.8Hz,1H),4.38–4.31(m,2H),4.20(d,J＝7.3Hz,1H),4.20– 4.11(m,1H),4.13–3.98(m,3H),3.93(ddd,J＝11.0,8.5,4.3Hz,1H),1.44(s,2H), 1.41–1.34(m,6H),1.24(t,J＝7.0Hz,3H).

步骤三：化合物S15的合成

乙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

将化合物10(1g，1.7mmol)溶于THF(10mL)中，0℃下，缓慢向上述溶液中加入30％稀盐酸(2mL)。反应液升温至室温，搅拌反应5h。向反应液中加水(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(4mL)，调节pH至8.0。乙酸乙酯萃取 (10mL)，有机相饱和食盐水洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸掉溶剂柱层析纯化得到化合物S15(465mg，50％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆) δ7.42–7.34(m,2H),7.28–7.22(m,2H),7.25–7.16(m,1H),6.50(s,1H),6.46(s,1H),5.84(d,J＝6.0Hz,1H),5.32(d,J＝5.1Hz,1H),4.67(d,J＝4.8Hz,1H),4.27– 4.18(m,1H),4.22–4.13(m,2H),4.16–3.98(m,4H),3.98–3.89(m,2H),1.43(d, J＝6.6Hz,3H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ172.69, 172.63,161.74,161.72,157.76,155.75,153.36,153.30,152.16,152.10,135.51, 135.40,129.44,129.42,124.62,120.59,120.55,110.52,110.36,92.52,92.49,81.76, 81.71,73.70,72.12,72.11,67.44,67.39,61.16,52.07,52.02,16.95,16.90,14.39.

以下实施例3～53中的化合物S1～S14和S16～S52均可按上述实施例的合成方法获得，只需更换相应的原料即可。

实施例3：化合物S1的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2,4-二氧代-3,4-二

氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-硝基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.99–7.93(m,2H),7.53–7.47(m,2H),6.44 (s,1H),6.40(s,1H),5.42(d,J＝6.0Hz,1H),5.32(d,J＝5.1Hz,1H),5.01(hept,J＝ 6.2Hz,1H),4.48(d,J＝4.9Hz,1H),4.31(d,J＝7.3Hz,1H),4.13–3.98(m,4H), 3.93(ddd,J＝11.0,8.4,4.4Hz,1H),3.85(dq,J＝6.0,5.0Hz,1H),1.37(d,J＝6.8 Hz,3H),1.24(dd,J＝25.0,6.1Hz,6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ173.00, 172.94,161.74,161.72,157.76,155.75,155.48,155.42,153.36,153.30,141.05, 135.51,135.40,125.63,125.61,119.81,119.77,110.54,110.38,92.53,92.50,81.46, 81.41,73.72,72.50,72.49,68.12,67.44,67.39,52.50,52.45,21.59,17.15,17.10.

实施例4：化合物S2的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4- 二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-氰基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.73–7.67(m,2H),7.30–7.24(m,2H),6.52(s, 1H),6.48(s,1H),5.49(d,J＝5.9Hz,1H),5.33(d,J＝5.1Hz,1H),5.01(hept,J＝ 6.2Hz,1H),4.52–4.42(m,2H),4.13–3.99(m,3H),3.97–3.89(m,2H),3.90– 3.82(m,1H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H),1.24(dd,J＝25.0,6.1Hz,6H).¹³C NMR(125 MHz,DMSO-d₆)δ173.01,172.95,161.74,161.72,157.76,155.75,154.00,153.94, 153.36,153.30,135.51,135.40,133.56,133.54,119.92,119.88,118.36,110.52, 110.36,104.30,92.53,92.50,81.46,81.41,73.72,72.33,72.32,68.20,67.44,67.39, 52.50,52.45,21.59,17.11,17.06.

实施例5：化合物S3的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.12–7.04(m,4H),6.44(s,1H),6.40(s,2H), 5.48(d,J＝6.0Hz,1H),5.33(d,J＝5.1Hz,1H),5.00(dq,J＝12.4,6.2Hz,1H), 4.50(d,J＝4.7Hz,1H),4.33(d,J＝7.4Hz,1H),4.13–3.98(m,4H),3.93(ddd,J＝ 11.0,8.4,4.4Hz,1H),3.86(dq,J＝6.0,5.1Hz,1H),2.32(s,2H),1.35(d,J＝6.8Hz, 3H),1.24(dd,J＝24.9,6.2Hz,6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ173.01, 172.95,161.74,161.72,157.76,155.75,153.36,153.30,151.92,151.86,135.51, 135.40,132.42,129.60,129.59,119.57,119.53,110.52,110.36,92.53,92.50,81.46, 81.41,73.72,72.11,72.10,68.20,67.44,67.39,52.50,52.45,21.59,20.50,17.11, 17.06.

实施例6：化合物S4的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-氨甲基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.22(dt,J＝8.4,1.0Hz,2H),7.14–7.07(m, 2H),6.52(s,1H),6.48(s,1H),5.49(d,J＝6.0Hz,1H),5.33(d,J＝5.1Hz,1H),5.01 (hept,J＝6.2Hz,1H),4.49(d,J＝5.1Hz,1H),4.26(d,J＝7.3Hz,1H),4.15–3.83 (m,8H),2.68(dt,J＝7.1,5.7Hz,1H),2.54(dt,J＝7.1,5.7Hz,1H),1.38(d,J＝6.8 Hz,3H),1.24(dd,J＝25.0,6.1Hz,6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ172.99, 172.93,161.74,161.72,157.76,155.75,153.36,153.30,152.63,152.58,137.92, 135.51,135.40,128.47,128.46,119.75,119.71,110.52,110.36,92.53,92.50,81.46, 81.41,73.72,72.33,72.32,68.20,67.44,67.39,52.50,52.45,45.48,21.59,17.11, 17.06.

实施例7：化合物S5的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-氨基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ6.98–6.92(m,2H),6.73–6.67(m,2H),6.43 (s,2H),6.39(s,1H),5.51(d,J＝6.0Hz,1H),5.33(d,J＝5.1Hz,1H),5.01(hept,J＝ 6.2Hz,1H),4.90(s,1H),4.54(d,J＝5.1Hz,1H),4.37(d,J＝7.5Hz,1H),4.13– 3.98(m,3H),3.97–3.88(m,2H),3.90–3.81(m,1H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H),1.24 (dd,J＝24.9,6.2Hz,6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ173.01,172.95,161.74, 161.72,157.76,155.75,153.36,153.30,148.22,148.16,143.87,135.51,135.40, 121.50,121.46,116.02,116.00,110.52,110.36,92.53,92.50,81.46,81.41,73.72, 72.11,72.10,68.20,67.44,67.39,52.50,52.45,21.59,17.11,17.06.

实施例8：化合物S6的合成

甲基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-二甲氨基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.02–6.96(m,2H),6.57–6.51(m,2H),6.43 (s,1H),6.39(s,1H),5.33(d,J＝5.1Hz,1H),4.95(d,J＝6.0Hz,1H),4.50(d,J＝ 5.1Hz,1H),4.17–3.89(m,9H),3.78(tt,J＝5.8,5.0Hz,1H),3.67(s,2H),2.94(s, 4H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ172.98,172.92, 161.74,161.72,157.76,155.75,153.36,153.30,148.83,148.78,147.21,135.51, 135.40,120.59,120.55,114.52,114.51,110.52,110.36,92.53,92.50,81.46,81.41, 73.72,72.11,72.10,67.44,67.39,52.60,51.93,51.89,40.23,17.43,17.38.

实施例9：化合物S7的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氯-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲氧基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.06–7.00(m,2H),6.96–6.90(m,3H),5.49 (d,J＝6.0Hz,2H),5.33(d,J＝5.1Hz,1H),5.01(hept,J＝6.2Hz,1H),4.51–4.41 (m,2H),4.14–4.05(m,2H),4.08–3.99(m,2H),3.97–3.89(m,2H),3.87(tt,J＝ 5.8,5.0Hz,1H),3.79(s,2H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H),1.24(dd,J＝25.0,6.1Hz, 6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ173.00,172.94,161.52,154.22,153.37, 153.11,148.76,148.70,140.61,132.02,123.64,120.69,120.65,114.33,114.32, 92.53,81.46,81.41,73.73,72.33,72.32,68.12,67.44,67.39,55.37,52.50,52.45, 21.59,17.11,17.06.

实施例10：化合物S8的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氰基-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-碘苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.69–7.63(m,2H),7.51(s,1H),6.94–6.88 (m,2H),5.50(d,J＝5.9Hz,1H),5.33(d,J＝5.1Hz,1H),5.01(dq,J＝12.5,6.2Hz, 1H),4.50(d,J＝5.2Hz,1H),4.44(d,J＝7.5Hz,1H),4.13–3.99(m,4H),3.97– 3.89(m,2H),3.90–3.82(m,1H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H),1.23(dd,J＝25.1,6.2Hz, 6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ173.02,172.96,162.77,154.19,153.37, 152.77,152.71,141.32,138.64,138.62,137.79,122.70,122.66,118.59,114.87, 92.26,85.99,81.42,81.37,73.73,72.40,72.38,68.12,67.40,67.35,52.50,52.45, 21.59,17.23,17.18.

实施例11：化合物S9的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(3-氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.39(td,J＝7.9,5.0Hz,1H),7.22(ddd,J＝ 7.6,2.2,1.1Hz,1H),6.98(tdd,J＝7.8,2.2,1.2Hz,1H),6.83(dt,J＝8.0,2.3Hz, 1H),6.61(s,1H),6.57(s,1H),5.38–5.30(m,2H),5.01(hept,J＝6.2Hz,1H),4.50 (d,J＝4.7Hz,1H),4.39(d,J＝7.3Hz,1H),4.13–4.04(m,2H),4.08–4.00(m,1H), 3.98–3.84(m,3H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),1.24(dd,J＝24.9,6.2Hz,6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ173.01,172.95,163.79,161.77,161.74,161.72, 157.76,155.75,153.54,153.48,153.48,153.42,153.36,153.30,135.51,135.40, 130.21,130.14,117.25,117.23,117.21,117.19,110.52,110.36,109.03,108.87, 106.15,106.11,105.99,105.95,92.53,92.50,81.46,81.41,73.72,72.11,68.20,67.43, 67.39,52.50,52.45,21.59,17.11,17.06.

实施例12：化合物S10的合成

乙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-三氟甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4- 二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-乙酰基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.79–7.72(m,2H),7.38(s,2H),7.33–7.27 (m,2H),5.52(d,J＝6.0Hz,1H),5.32(d,J＝5.1Hz,1H),4.50(d,J＝4.9Hz,1H), 4.32(d,J＝7.5Hz,1H),4.22(dq,J＝10.1,6.9Hz,1H),4.13–3.97(m,6H),3.93 (ddd,J＝11.0,8.4,4.4Hz,1H),3.86(tt,J＝5.7,5.0Hz,1H),2.58(s,2H),1.36(d,J ＝6.8Hz,3H),1.25(t,J＝6.9Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ196.34, 172.91,172.85,162.00,154.60,154.55,153.44,153.37,142.83,142.57,142.32, 142.06,134.22,134.21,134.19,134.17,130.87,130.09,130.07,125.66,123.52, 121.50,121.47,121.43,121.40,121.37,119.84,119.80,119.23,92.65,81.46,81.41, 73.76,72.25,72.23,67.40,67.35,61.16,52.07,52.02,26.35,17.32,17.27,14.39.

实施例13：化合物S11的合成

(1-羟基乙基)((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)- 基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.42–7.34(m,2H),7.25–7.16(m,3H),6.48 (d,J＝20.0Hz,1H),5.46(d,J＝6.0Hz,1H),5.11(d,J＝5.1Hz,1H),4.50(d,J＝ 5.0Hz,1H),4.46(dt,J＝12.1,6.4Hz,1H),4.26(dt,J＝12.1,6.5Hz,1H),4.22(d,J ＝7.3Hz,1H),4.13–3.84(m,8H),3.78(ddt,J＝13.0,7.4,6.6Hz,1H),2.70(t,J＝ 7.2Hz,1H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ172.99, 172.93,161.74,161.72,157.76,155.75,153.36,153.30,152.16,152.10,135.51, 135.40,129.44,129.42,124.62,120.59,120.55,110.52,110.36,92.52,92.49,81.46, 81.41,73.70,72.11,72.10,67.44,67.39,66.32,60.53,52.15,52.11,17.42,17.38.

实施例14：化合物S12的合成

(2-羟基丙基-2-基)((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)- 基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.42–7.34(m,2H),7.27–7.16(m,3H),6.47 (s,1H),6.43(s,1H),5.49(d,J＝5.9Hz,1H),5.33(d,J＝5.1Hz,1H),4.83(s,1H), 4.53–4.48(m,2H),4.13–4.02(m,3H),4.06–3.99(m,3H),3.93(ddd,J＝11.0,8.4, 4.4Hz,1H),3.88(ddd,J＝10.3,5.9,5.0Hz,1H),1.54(s,2H),1.49(s,2H),1.37(d, J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ172.86,172.80,161.74,161.72, 157.76,155.75,153.36,153.30,152.16,152.10,135.51,135.40,129.44,129.42, 124.62,120.59,120.55,110.52,110.36,100.25,92.53,92.50,81.46,81.41,73.72, 72.11,72.10,67.44,67.39,52.17,52.12,26.70,17.69,17.65.

实施例15：化合物S13的合成

甲基4-(((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(((S)-1-甲氧基-1-丙酸-2-基)氨基)磷酰基)氧代)苯甲酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.00–7.94(m,2H),7.31–7.25(m,2H),6.51 (s,1H),6.47(s,1H),5.53(d,J＝6.0Hz,1H),5.33(d,J＝5.1Hz,1H),4.49(d,J＝ 5.2Hz,1H),4.15(d,J＝7.3Hz,1H),4.13–4.07(m,1H),4.11–4.04(m,3H),4.03 (p,J＝6.9Hz,1H),3.97–3.89(m,2H),3.90(s,2H),3.86(tt,J＝5.8,5.0Hz,1H), 3.67(s,2H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ173.11, 173.05,166.82,161.74,161.72,157.76,155.75,154.80,154.74,153.36,153.30, 135.51,135.40,131.65,131.63,122.66,119.69,119.65,110.52,110.36,92.53,92.50, 81.46,81.41,73.72,72.33,72.32,67.44,67.39,52.56,52.19,51.93,51.89,17.43, 17.38.

实施例16：化合物S14的合成

甲基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(3,4-二氯苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.26–7.18(m,2H), 6.45(d,J＝20.0Hz,1H),5.51(d,J＝6.0Hz,1H),5.11(d,J＝5.1Hz,1H),4.51(d,J ＝5.1Hz,1H),4.28(d,J＝7.3Hz,1H),4.13–4.02(m,2H),4.05–3.99(m,1H), 3.97–3.89(m,2H),3.91–3.83(m,1H),3.66(s,2H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ173.21,173.16,161.74,161.72,157.76,155.75, 153.36,153.30,150.90,150.84,135.51,135.40,130.94,130.27,128.74,120.42, 120.38,119.18,119.14,110.52,110.36,92.52,92.49,81.46,81.41,73.70,72.13, 67.44,67.39,52.56,51.93,51.89,17.43,17.38.

实施例17：化合物S16的合成

甲基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.42–7.34(m,2H),7.28–7.16(m,3H),6.36(s, 1H),6.32(s,1H),5.91(d,J＝6.0Hz,1H),5.32(d,J＝5.1Hz,1H),4.50(d,J＝4.9 Hz,1H),4.27(d,J＝7.3Hz,1H),4.13–4.05(m,1H),4.09–3.98(m,4H),3.93(ddd, J＝11.0,8.4,4.4Hz,1H),3.83–3.75(m,1H),3.67(s,2H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H). ¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ172.82,172.77,161.74,161.72,157.76,155.75, 153.36,153.30,152.16,152.10,135.51,135.40,129.44,129.42,124.64,120.48, 120.44,110.52,110.36,92.52,92.49,81.73,81.68,73.74,72.12,72.11,67.45,67.40, 52.62,51.93,51.89,16.93,16.89.

实施例18：化合物S17的合成

正丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4- 二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.42–7.34(m,2H),7.24–7.15(m,3H),6.68 (s,1H),6.64(s,1H),5.40(d,J＝5.9Hz,1H),5.11(d,J＝5.0Hz,1H),4.50(d,J＝ 5.0Hz,1H),4.39(d,J＝7.3Hz,1H),4.17–3.98(m,5H),3.99–3.83(m,3H),1.87 –1.74(m,1H),1.74–1.60(m,1H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H),0.95(t,J＝7.6Hz,3H). ¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ172.98,172.92,161.74,161.72,157.76,155.75, 153.36,153.30,152.16,152.10,135.51,135.40,129.44,129.42,124.62,120.59, 120.55,110.52,110.36,92.52,92.49,81.46,81.41,73.70,72.11,72.10,67.44,67.39, 66.26,52.15,52.10,22.18,16.95,16.90,13.11.

实施例19：化合物S18的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4- 二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.42–7.34(m,2H),7.20(tt,J＝7.4,1.5Hz, 2H),7.18–7.12(m,2H),6.51(d,J＝20.0Hz,1H),5.48(d,J＝5.9Hz,1H),5.11(d, J＝5.1Hz,1H),5.01(hept,J＝6.2Hz,1H),4.50(d,J＝5.1Hz,1H),4.42(d,J＝7.3 Hz,1H),4.13–4.00(m,3H),3.98–3.88(m,2H),3.86(ddd,J＝10.6,5.8,4.9Hz, 1H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H),1.23(dd,J＝25.1,6.2Hz,6H).¹³C NMR(125MHz, DMSO-d₆)δ173.01,172.95,161.74,161.72,157.76,155.75,153.36,153.30,152.16, 152.10,135.51,135.40,129.44,129.42,124.62,120.59,120.55,110.52,110.36, 92.52,92.49,81.46,81.41,73.70,72.11,72.10,68.19,67.44,67.39,52.50,52.45, 21.59,17.11,17.06.

实施例20：化合物S19的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4- 二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.43–7.37(m,2H),7.14–7.08(m,2H),6.45 (s,1H),6.41(s,1H),5.31(d,J＝5.3Hz,1H),5.06(d,J＝6.0Hz,1H),5.00(dq,J＝ 12.4,6.2Hz,1H),4.50(d,J＝5.1Hz,1H),4.22(d,J＝7.3Hz,1H),4.14(dt,J＝6.4, 5.4Hz,1H),4.13–3.99(m,3H),3.93(ddd,J＝11.0,8.4,4.4Hz,1H),3.74(tt,J＝ 5.8,5.0Hz,1H),1.40(d,J＝6.8Hz,3H),1.24(dd,J＝25.0,6.1Hz,6H).¹³C NMR (125MHz,DMSO d6)δ173.00,172.94,161.74,161.72,157.76,155.75,153.36, 153.30,152.34,152.29,135.51,135.40,129.34,129.32,129.28,120.92,120.88, 110.52,110.36,92.53,92.50,81.46,81.41,73.72,72.14,72.12,68.20,67.44,67.39, 52.50,52.45,21.59,17.11,17.06.

实施例21：化合物S20的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4- 二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-三氟甲基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.70–7.64(m,2H),7.27–7.21(m,2H),6.47 (d,J＝20.0Hz,2H),5.48(d,J＝6.0Hz,1H),5.32(d,J＝5.1Hz,1H),5.01(dq,J＝ 12.5,6.2Hz,1H),4.49(d,J＝5.1Hz,1H),4.38(d,J＝7.3Hz,1H),4.13–4.00(m, 3H),3.97–3.88(m,2H),3.86(tt,J＝5.8,5.0Hz,1H),1.37(d,J＝6.7Hz,3H),1.24 (dd,J＝25.0,6.1Hz,6H).¹³CNMR(125MHz,DMSO-d₆)δ173.00,172.94,161.83, 161.81,157.76,155.75,153.36,153.30,152.61,152.56,135.51,135.40,127.27, 126.84,126.83,126.81,126.80,126.78,126.76,126.75,126.73,125.13,124.22, 123.96,123.71,123.45,122.98,120.84,120.22,120.20,120.19,120.17,120.15, 120.13,110.54,110.38,92.54,92.51,81.46,81.41,73.78,72.40,72.39,68.12,67.40, 67.35,52.50,52.45,21.59,17.15,17.10.

实施例22：化合物S21的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4- 二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-溴苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.58–7.52(m,2H),7.18–7.12(m,2H),6.60 (d,J＝20.0Hz,2H),5.37–5.29(m,2H),5.01(p,J＝6.2Hz,1H),4.50(d,J＝4.7Hz, 1H),4.38(d,J＝7.3Hz,1H),4.13–3.99(m,3H),3.97–3.84(m,3H),1.36(d,J＝ 6.7Hz,3H),1.24(dd,J＝25.0,6.1Hz,6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ173.00,172.94,161.74,161.72,157.76,155.75,153.36,153.30,152.53,152.48, 135.51,135.40,132.32,132.31,121.53,121.49,114.89,110.52,110.36,92.53,92.49, 81.46,81.41,73.73,72.14,72.12,68.12,67.40,67.35,52.50,52.45,21.59,17.11, 17.06.

实施例23：化合物S22的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4- 二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.23–7.16(m,2H),7.06–6.98(m,2H),6.42 (s,1H),6.38(s,1H),5.33(d,J＝5.1Hz,1H),5.02(dq,J＝12.4,6.2Hz,1H),4.97(d, J＝6.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.1Hz,1H),4.23(d,J＝7.3Hz,1H),4.15–3.99(m, 4H),3.93(ddd,J＝11.0,8.4,4.4Hz,1H),3.77(tt,J＝5.8,5.0Hz,1H),1.39(d,J＝ 6.8Hz,3H),1.24(dd,J＝24.9,6.2Hz,6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ 173.01,172.95,161.74,161.72,158.48,157.76,156.46,155.75,153.36,153.30, 151.51,151.49,151.46,151.43,135.51,135.40,121.64,121.60,121.57,121.53, 116.16,116.14,116.00,115.98,110.52,110.36,92.53,92.50,81.46,81.41,73.72, 72.11,72.10,68.20,67.44,67.39,52.50,52.45,21.59,17.11,17.06.

实施例24：化合物S23的合成

甲基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲酰氨基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.66–7.60(m,2H),7.24–7.18(m,2H),7.02 (s,2H),6.43(d,J＝20.0Hz,1H),5.33(d,J＝5.1Hz,1H),5.09(d,J＝6.0Hz,1H), 4.50(d,J＝5.1Hz,1H),4.14(d,J＝7.3Hz,1H),4.08(ddd,J＝10.8,8.4,4.3Hz, 1H),4.08–3.98(m,4H),3.97–3.88(m,2H),3.74(tt,J＝5.8,5.0Hz,1H),3.67(s, 2H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ172.98,172.92, 168.73,161.74,161.72,157.76,155.75,154.55,154.49,153.36,153.30,135.51, 135.40,130.66,129.88,129.86,119.55,119.51,110.52,110.36,92.53,92.50,81.46, 81.41,73.72,72.11,72.10,67.44,67.39,52.60,51.93,51.89,17.43,17.38.

实施例25：化合物S24的合成

甲基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-7-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)- 基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-氨基磺酰基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.85–7.78(m,2H),7.44–7.38(m,2H),7.21 (d,J＝9.9Hz,2H),5.98(d,J＝6.0Hz,1H),5.32(d,J＝5.3Hz,1H),4.48(d,J＝4.6 Hz,1H),4.21(d,J＝7.3Hz,1H),4.08(ddd,J＝10.9,8.4,4.4Hz,1H),4.07–3.95 (m,5H),3.97–3.83(m,2H),3.66(s,2H),2.29(s,2H),1.84(d,J＝9.9Hz,1H),1.35 (d,J＝6.7Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ173.21,173.16,161.95,161.92, 161.78,159.77,155.19,155.14,154.13,154.07,153.61,145.90,145.74,136.70, 128.37,128.35,125.48,125.36,120.31,120.27,89.03,89.00,81.44,81.40,73.87, 72.23,72.21,67.39,67.35,52.56,51.93,51.89,17.70,17.65,17.30,17.26.

实施例26：化合物S25的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(3,4-二氯苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝2.2Hz, 1H),7.10(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.42(s,1H),6.38(s,1H),5.51(d,J＝6.0Hz,1H), 5.33(d,J＝5.1Hz,1H),5.01(hept,J＝6.2Hz,1H),4.49(d,J＝5.0Hz,1H),4.29(d, J＝7.3Hz,1H),4.13–3.83(m,6H),1.36(d,J＝6.7Hz,3H),1.24(dd,J＝25.0,6.1 Hz,6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ173.00,172.94,161.74,161.72,157.76, 155.75,153.36,153.30,150.86,150.81,135.51,135.40,130.84,130.27,128.58, 120.42,120.38,119.18,119.14,110.52,110.36,92.53,92.50,81.46,81.41,73.76, 72.23,68.12,67.40,67.35,52.50,52.45,21.59,17.11,17.06.

实施例27：化合物S26的合成

甲基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(3-氯-4-氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.22(dd,J＝5.0,2.1Hz,2H),7.19–7.08(m, 2H),6.40(s,1H),6.36(s,1H),5.40(d,J＝6.0Hz,1H),5.11(d,J＝5.1Hz,1H),4.50 (dd,J＝3.9,1.4Hz,1H),4.30(d,J＝7.3Hz,1H),4.08(ddd,J＝10.8,8.4,4.3Hz, 1H),4.07–3.99(m,3H),3.93(ddd,J＝11.0,8.4,4.4Hz,1H),3.86(tt,J＝6.0,5.0 Hz,1H),3.66(s,2H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ 172.98,172.92,161.74,161.72,157.76,156.20,155.75,154.19,153.36,153.30, 147.85,147.82,147.79,147.77,135.51,135.40,120.49,120.33,120.22,120.18, 120.16,120.12,119.28,119.24,119.21,119.17,116.62,116.46,110.52,110.36, 92.52,92.49,81.46,81.41,73.70,72.13,67.44,67.39,52.56,51.93,51.89,17.43, 17.38.

实施例28：化合物S27的合成

甲基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(3-氯-4-甲氧基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.33(dd,J＝1.7,0.6Hz,2H),7.01–6.93(m, 2H),6.58(s,1H),6.54(s,1H),5.31(d,J＝5.2Hz,1H),5.05(d,J＝6.0Hz,1H),4.49 (d,J＝5.1Hz,1H),4.13–3.88(m,8H),3.83(dt,J＝6.4,5.3Hz,1H),3.77(tt,J＝5.8,5.0Hz,1H),3.67(s,2H),1.42(d,J＝6.5Hz,3H).¹³C NMR(125MHz, DMSO-d₆)δ173.21,173.16,161.74,161.72,157.76,155.75,153.36,153.30,148.64, 146.98,146.93,135.51,135.40,122.04,120.27,120.23,119.59,119.55,113.91, 110.52,110.36,92.53,92.50,81.46,81.41,73.72,72.13,67.44,67.39,56.63,52.56, 51.93,51.89,17.43,17.38.

实施例29：化合物S28的合成

乙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(3,5-二氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ6.80–6.72(m,2H),6.45(s,1H),6.41(s,1H), 5.50(d,J＝6.0Hz,1H),5.31(d,J＝5.2Hz,1H),4.69(d,J＝5.0Hz,1H),4.22(dq,J ＝10.1,7.0Hz,1H),4.13–4.07(m,1H),4.10–4.06(m,1H),4.09–3.94(m,5H), 3.97–3.87(m,1H),3.90–3.83(m,1H),1.46(d,J＝6.6Hz,3H),1.24(t,J＝6.9Hz, 3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ172.87,172.81,163.74,163.68,161.74, 161.73,161.72,161.66,157.76,155.75,153.78,153.73,153.72,153.66,153.66, 153.60,153.36,153.30,135.51,135.40,110.52,110.36,104.18,104.16,104.14, 104.12,104.02,104.00,103.98,103.96,97.13,96.97,96.81,92.53,92.50,81.46, 81.41,73.72,72.13,67.43,67.39,61.16,52.07,52.02,16.95,16.90,14.39.

实施例30：化合物S29的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-甲氧基-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.42–7.34(m,2H),7.19(tt,J＝7.8,1.4Hz, 3H),6.63(s,1H),5.52(d,J＝5.9Hz,1H),5.35(d,J＝5.1Hz,1H),5.00(dq,J＝12.4, 6.2Hz,1H),4.51(d,J＝5.1Hz,1H),4.30(d,J＝7.4Hz,1H),4.13–3.97(m,5H), 3.98–3.86(m,2H),3.92(s,3H),1.35(d,J＝6.7Hz,3H),1.24(dd,J＝24.9,6.2Hz, 6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ173.01,172.95,161.78,156.28,153.36, 153.35,152.16,152.10,138.27,137.26,129.44,129.42,124.62,120.59,120.55, 92.36,81.46,81.41,73.72,72.11,72.10,68.20,67.44,67.39,54.27,52.50,52.45, 21.59,17.11,17.06.

实施例31：化合物S30的合成

乙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-羟基-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(3-氯苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.55(s,1H),7.35–7.26(m,2H),7.22–7.15 (m,2H),6.43(s,1H),5.44(d,J＝6.0Hz,1H),5.33(d,J＝5.3Hz,1H),4.51(d,J＝ 5.1Hz,1H),4.37(d,J＝7.3Hz,1H),4.22(dq,J＝10.1,7.0Hz,1H),4.13–3.98(m, 6H),3.98–3.85(m,2H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),1.24(t,J＝6.9Hz,3H).¹³C NMR (125MHz,DMSO-d₆)δ172.87,172.81,161.92,153.92,153.45,153.36,151.95, 151.89,135.52,133.90,132.31,129.72,124.70,121.34,121.30,118.71,118.67, 92.75,81.46,81.41,73.70,72.11,67.44,67.39,61.16,52.07,52.02,16.95,16.90, 14.39.

实施例32：化合物S31的合成

乙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氨基-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.42–7.34(m,2H),7.26–7.16(m,3H),6.97 (s,2H),6.53(s,1H),5.48(d,J＝6.0Hz,1H),5.33(d,J＝5.1Hz,1H),4.51(d,J＝ 5.1Hz,1H),4.35(d,J＝7.3Hz,1H),4.22(dq,J＝9.9,6.9Hz,1H),4.13–4.06(m, 1H),4.10–3.96(m,4H),3.99–3.89(m,2H),3.82–3.74(m,1H),1.35(d,J＝6.8 Hz,3H),1.23(t,J＝6.9Hz,3H).¹³CNMR(125MHz,DMSO-d₆)δ172.69,172.63, 161.42,154.23,153.37,153.04,152.16,152.10,138.71,137.02,129.44,129.42, 124.62,120.59,120.55,92.44,81.76,81.71,73.72,72.12,72.11,67.44,67.39,61.16, 52.07,52.02,16.95,16.90,14.39.

实施例33：化合物S32的合成

2-羟丙基-2-基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-三氟甲氧基-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶 -8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.42–7.34(m,2H),7.24–7.17(m,2H),7.16 –7.10(m,2H),6.76(s,1H),6.09(d,J＝6.0Hz,1H),5.29(d,J＝5.1Hz,1H),4.83(s, 1H),4.50(d,J＝5.3Hz,1H),4.32(d,J＝7.3Hz,1H),4.19(dt,J＝6.3,5.4Hz,1H), 4.14–4.01(m,5H),3.93(ddd,J＝10.8,8.4,4.5Hz,1H),3.74(tt,J＝5.8,5.0Hz, 1H),1.56(s,2H),1.51(s,2H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(125MHz, DMSO-d₆)δ172.83,172.77,161.97,153.37,152.03,151.98,148.25,148.17,148.08, 147.99,137.06,132.43,132.42,129.44,129.42,124.62,122.10,120.59,120.55, 119.95,117.81,115.66,100.25,92.36,81.46,81.41,73.76,72.25,72.23,67.40,67.35, 52.18,52.13,26.67,18.02,17.97.

实施例34：化合物S33的合成

甲基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-三氟甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4- 二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.46–7.39(m,3H),7.13–7.07(m,2H),5.89 –5.84(m,1H),5.35–5.30(m,1H),4.51(d,J＝4.7Hz,1H),4.30(d,J＝7.3Hz,1H), 4.08(ddd,J＝10.8,8.4,4.3Hz,1H),4.07–3.98(m,2H),3.98–3.88(m,5H),3.67 (s,2H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ173.21,173.16, 161.92,153.44,153.37,152.34,152.29,142.83,142.57,142.32,142.06,134.22, 134.21,134.19,134.17,129.34,129.32,129.28,125.66,123.52,121.50,121.47, 121.43,121.40,121.37,120.92,120.88,119.23,92.65,81.46,81.41,73.78,72.33, 72.32,67.44,67.39,52.56,51.93,51.89,17.43,17.38.

实施例35：化合物S34的合成

甲基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(7-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.42–7.34(m,2H),7.24–7.16(m,3H),7.00 (q,J＝1.0Hz,2H),5.53(d,J＝5.7Hz,1H),5.12(d,J＝4.9Hz,1H),4.50(d,J＝4.9 Hz,1H),4.20(d,J＝7.3Hz,1H),4.14(dq,J＝6.4,4.4Hz,1H),4.12–3.98(m,3H), 3.97–3.90(m,1H),3.93–3.84(m,2H),3.67(s,2H),2.28(d,J＝1.1Hz,3H),1.40 (d,J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ172.82,172.77,164.17,157.39, 154.09,152.16,152.10,135.21,132.06,129.44,129.42,125.24,124.64,120.48, 120.44,88.71,81.72,81.67,73.90,71.95,71.93,67.45,67.40,52.62,51.93,51.89, 16.93,16.91,16.89.

实施例36：化合物S35的合成

甲基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(7-甲氧基-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(3,4-二氯苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(d,J＝2.2Hz, 1H),7.13(s,1H),7.05(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.58(d,J＝6.0Hz,1H),5.01(d,J＝ 5.1Hz,1H),4.49(d,J＝5.1Hz,1H),4.18(d,J＝7.3Hz,1H),4.12–3.98(m,7H), 3.97–3.88(m,2H),3.81(s,2H),3.67(s,2H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR (125MHz,DMSO-d₆)δ173.21,173.16,163.94,154.33,153.85,150.90,150.84, 150.38,135.12,130.84,130.27,128.58,123.73,120.42,120.38,119.18,119.14, 88.69,82.05,82.00,73.70,71.95,67.43,67.39,56.65,52.56,51.93,51.89,17.43, 17.38.

实施例37：化合物S36的合成

甲基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(7-三氟甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4- 二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.96(s,1H),7.42–7.34(m,2H),7.24–7.16 (m,1H),7.17–7.10(m,2H),5.66–5.58(m,1H),5.34–5.27(m,1H),4.55–4.48 (m,1H),4.17(d,J＝7.4Hz,1H),4.17–3.98(m,5H),3.97–3.86(m,3H),3.67(s, 2H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H).¹³CNMR(125MHz,DMSO-d₆)δ172.98,172.92, 170.58,170.32,170.07,169.81,163.92,156.47,156.43,156.40,156.37,153.75, 152.16,152.10,135.33,129.44,129.42,126.21,124.62,124.07,122.79,122.76, 122.72,122.69,121.92,120.59,120.55,119.78,88.50,88.48,88.47,88.45,81.44, 81.40,73.95,72.14,72.12,67.43,67.39,52.56,51.93,51.89,17.43,17.38.

实施例38：化合物S37的合成

甲基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(7-氯-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(3-氯-4-甲氧基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.40(s,1H),7.18(d,J＝2.2Hz,1H),6.97(dd, J＝8.4,2.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),5.64(d,J＝5.9Hz,1H),5.30(d,J＝ 5.1Hz,1H),4.49(d,J＝5.0Hz,1H),4.26(d,J＝7.3Hz,1H),4.14–4.01(m,5H), 4.04–3.93(m,2H),3.97–3.88(m,4H),3.67(s,2H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ173.21,173.16,163.54,156.14,153.42,149.92, 148.64,146.96,146.91,134.77,125.81,122.04,120.27,120.23,119.61,119.57, 113.91,88.11,81.44,81.40,73.84,71.95,67.43,67.39,56.63,52.56,51.93,51.89, 17.43,17.38.

实施例39：化合物S38的合成

乙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(7-三氟甲氧基-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)- 基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(3,5-二氟苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ6.96(s,1H),6.75(tt,J＝8.1,2.2Hz,1H),6.69 (ddd,J＝8.3,1.9,0.9Hz,2H),5.57(d,J＝6.0Hz,1H),5.33(d,J＝5.1Hz,1H),4.57 (d,J＝7.3Hz,1H),4.49(d,J＝4.8Hz,1H),4.22(dq,J＝10.1,6.9Hz,1H),4.13– 4.05(m,1H),4.08–3.94(m,5H),3.97–3.88(m,2H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),1.25 (t,J＝6.9Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ172.91,172.85,164.01,163.74, 163.68,161.73,161.66,154.20,153.85,153.68,153.63,153.62,153.56,153.56, 153.50,152.49,152.41,152.32,152.23,135.14,124.80,124.20,122.06,119.92, 117.77,104.19,104.16,104.15,104.12,104.03,104.00,103.99,103.96,97.14,96.98, 96.82,88.70,82.05,82.00,73.70,72.07,67.39,67.35,61.16,52.07,52.02,17.91, 17.86,14.39.

实施例40：化合物S39的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-7-氯-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)- 基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.42–7.34(m,2H),7.24–7.16(m,3H),5.56 (d,J＝5.7Hz,1H),5.30(d,J＝4.8Hz,1H),5.01(hept,J＝6.2Hz,1H),4.50(d,J＝ 4.8Hz,1H),4.36(d,J＝7.3Hz,1H),4.17–3.99(m,4H),4.00–3.88(m,3H),1.37 (d,J＝6.7Hz,3H),1.24(dd,J＝25.0,6.1Hz,6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆) δ173.00,172.94,161.40,161.38,161.34,159.32,153.07,153.00,152.98,152.16, 152.10,129.44,129.42,124.84,124.73,124.62,121.43,121.27,120.59,120.55, 88.86,88.83,81.72,81.68,73.80,71.96,71.94,68.20,67.43,67.39,52.50,52.45, 21.59,17.11,17.06.

实施例41：化合物S40的合成

甲基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-甲基-7-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)- 基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(3-氯苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.30(t,J＝7.8Hz,2H),7.23–7.15(m,2H), 7.11(ddd,J＝7.6,2.3,1.2Hz,2H),5.61(d,J＝6.0Hz,1H),4.88(d,J＝5.1Hz,1H), 4.53(d,J＝5.1Hz,1H),4.22(d,J＝7.3Hz,1H),4.16–4.01(m,4H),4.05–3.98(m, 1H),3.99–3.88(m,2H),3.66(s,2H),2.64(s,2H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ172.98,172.92,161.73,153.39,151.95,151.89, 151.60,151.18,151.12,149.58,137.14,136.98,132.31,129.72,127.55,127.50, 124.70,121.34,121.30,118.71,118.67,88.85,88.80,81.72,81.68,73.82,73.79, 71.95,67.43,67.39,52.57,51.93,51.89,17.43,17.38,17.02,16.98.

实施例42：化合物S41的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-二甲氨基-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)- 基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.42–7.34(m,2H),7.24–7.16(m,1H),7.15 (dq,J＝8.2,1.7Hz,2H),6.56(s,1H),5.48(d,J＝5.9Hz,1H),5.32(d,J＝5.1Hz, 1H),5.00(dq,J＝12.4,6.2Hz,1H),4.50(d,J＝5.1Hz,1H),4.31(d,J＝7.3Hz,1H), 4.13–3.84(m,5H),3.05(s,5H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H),1.24(dd,J＝25.0,6.1Hz, 6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ173.01,172.95,162.03,161.82,153.40, 153.37,152.16,152.10,139.85,138.55,129.44,129.42,124.62,120.59,120.55, 91.80,81.46,81.41,73.73,72.33,72.32,68.20,67.44,67.39,52.50,52.45,38.63, 21.59,17.11,17.06.

实施例43：化合物S42的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘基-1-基氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.32(dt,J＝8.0,0.7Hz,1H),7.81(dt,J＝7.7, 1.3Hz,1H),7.72–7.61(m,2H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.46(ddd,J＝8.1,7.0,1.3 Hz,1H),7.26–7.20(m,1H),6.49(s,1H),6.45(s,1H),5.55(d,J＝6.0Hz,1H),5.32 (d,J＝5.1Hz,1H),5.01(dq,J＝12.5,6.2Hz,1H),4.49(d,J＝5.2Hz,1H),4.32(dt, J＝6.6,5.5Hz,1H),4.16(d,J＝7.3Hz,1H),4.13–3.99(m,3H),3.93(ddd,J＝11.0, 8.4,4.4Hz,1H),3.86(tt,J＝5.8,5.0Hz,1H),1.33(d,J＝6.8Hz,3H),1.24(dd,J＝ 25.1,6.2Hz,6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ173.00,172.94,161.83,161.81, 157.76,155.75,153.36,153.30,149.06,149.00,135.51,135.40,134.09,128.19, 128.15,127.71,126.74,126.42,125.44,123.86,122.63,114.85,114.81,110.54, 110.38,92.54,92.51,81.46,81.41,73.77,72.49,68.12,67.43,67.39,52.50,52.45, 21.59,17.15,17.10.

实施例44：化合物S43的合成

2-甲氧基乙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)- 基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.42–7.34(m,2H),7.28–7.16(m,3H),7.13 (s,1H),5.47(d,J＝6.0Hz,1H),5.01(hept,J＝6.2Hz,1H),4.87(d,J＝5.1Hz,1H), 4.50(d,J＝5.1Hz,1H),4.28(d,J＝7.3Hz,1H),4.13–3.83(m,7H),1.35(d,J＝ 6.8Hz,3H),1.23(dd,J＝25.1,6.2Hz,6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ 173.00,172.94,161.51,153.37,153.10,152.16,152.10,136.57,136.40,129.44, 129.42,128.28,124.62,120.60,120.56,92.13,81.46,81.41,73.74,72.14,72.12, 68.12,67.40,67.35,52.50,52.45,21.59,17.11,17.06.

实施例45：化合物S44的合成

2-(二甲基氨基)-乙基(R)-(苄氧基)(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.38–7.27(m,5H),6.41(s,1H),6.37(s,1H), 5.32(dd,J＝5.6,2.7Hz,2H),5.06–4.92(m,2H),4.51–4.43(m,2H),4.33(dt,J＝ 11.4,6.4Hz,1H),4.15(dt,J＝11.3,6.5Hz,1H),4.07(ddd,J＝11.0,8.4,4.4Hz, 1H),4.05–3.94(m,5H),3.91(ddd,J＝11.0,8.4,4.4Hz,1H),3.77(tt,J＝5.8,5.0 Hz,1H),2.86(dt,J＝13.0,6.6Hz,1H),2.69(dt,J＝12.9,6.4Hz,1H),2.54(s,4H), 1.36(d,J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ173.02,172.97,161.74, 161.72,157.76,155.75,153.36,153.30,138.81,138.75,135.51,135.40,128.69, 128.28,128.21,128.18,110.54,110.38,92.52,92.49,81.76,81.72,73.72,72.50, 72.49,68.96,68.91,67.47,67.42,63.05,57.74,52.15,52.11,45.01,17.06,17.01.

实施例46：化合物S45的合成

甲基((R)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.85(s,1H),6.40(d,J＝20.0Hz,1H),5.48(d, J＝6.0Hz,1H),5.14(d,J＝5.1Hz,1H),4.51(d,J＝5.1Hz,1H),4.33(d,J＝7.3Hz, 1H),4.11–3.98(m,4H),3.96–3.86(m,2H),3.78(tt,J＝5.8,4.7Hz,1H),3.67(s, 2H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ172.96,172.90, 161.67,161.64,157.75,155.74,153.38,153.35,153.28,135.49,135.37,110.52, 110.36,92.51,92.47,81.93,81.88,73.74,71.90,71.88,65.44,65.39,52.58,52.20, 52.15,17.44,17.39.

实施例47：化合物S46的合成

乙基((R)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.63(s,1H),6.29(s,1H),6.25(s,1H),5.47(d, J＝5.9Hz,1H),5.26(d,J＝5.1Hz,1H),4.50(d,J＝5.1Hz,1H),4.45(d,J＝7.3Hz, 1H),4.21(dq,J＝10.1,7.0Hz,1H),4.14–3.97(m,4H),3.96–3.87(m,2H),3.85(tt, J＝5.8,4.8Hz,1H),1.40(d,J＝6.7Hz,3H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H).¹³C NMR(125 MHz,DMSO-d₆)δ172.81,172.75,161.69,161.66,157.75,155.74,153.38,153.36, 153.30,135.49,135.37,110.52,110.36,92.51,92.48,81.81,81.77,73.74,71.90, 71.88,65.54,65.50,61.12,52.33,52.28,17.43,17.38,14.37.

实施例48：化合物S47的合成

异丙基((R)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.05(s,1H),5.55(d,J＝6.0Hz,1H),5.30(d, J＝5.1Hz,1H),5.00(dq,J＝12.5,6.2Hz,1H),4.49(d,J＝5.3Hz,1H),4.28(d,J＝ 7.3Hz,1H),4.12–3.98(m,3H),3.97–3.87(m,4H),3.71(tt,J＝6.0,4.9Hz,1H), 1.40(d,J＝6.8Hz,3H),1.24(dd,J＝25.1,6.2Hz,6H).¹³C NMR(125MHz, DMSO-d₆)δ173.24,173.18,161.51,153.38,153.10,136.57,136.40,128.28,92.13, 82.03,81.99,73.73,71.92,71.90,68.13,65.49,65.44,52.74,52.69,21.59,17.14, 17.09.

实施例49：化合物S48的合成

正丙基((R)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氯-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ6.83(s,1H),5.48(d,J＝6.0Hz,1H),5.26(d, J＝5.1Hz,1H),4.49(d,J＝5.1Hz,1H),4.41(d,J＝7.4Hz,1H),4.21–4.12(m, 2H),4.12–3.86(m,7H),3.78(tt,J＝5.8,5.0Hz,1H),1.86–1.74(m,1H),1.74– 1.62(m,1H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H).¹³C NMR(125MHz, DMSO-d₆)δ172.94,172.89,161.52,153.38,153.11,140.45,132.02,123.64,92.52, 82.03,81.99,73.71,71.90,71.88,66.54,65.53,65.48,52.40,52.35,22.14,17.46, 17.41,13.11.

实施例50：化合物S49的合成

异丙基((R)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-三氟甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)- 基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.73(s,1H),7.38(s,1H),5.48(d,J＝6.0Hz, 1H),5.32(d,J＝5.1Hz,1H),5.00(dq,J＝12.5,6.2Hz,1H),4.61(d,J＝7.3Hz,1H), 4.52(d,J＝5.1Hz,1H),4.11–3.99(m,3H),3.96–3.81(m,4H),1.39(d,J＝6.8Hz, 3H),1.24(dd,J＝24.9,6.2Hz,6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ173.24, 173.18,161.92,153.44,153.37,142.83,142.57,142.32,142.06,134.22,134.20, 134.19,134.17,125.66,123.52,121.50,121.47,121.43,121.40,121.37,119.23, 92.65,81.95,81.90,73.73,71.92,71.91,68.19,65.50,65.45,52.74,52.69,21.59, 16.95,16.90.

实施例51：化合物S50的合成

异丙基((R)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-三氟甲氧基-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)- 基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.70(s,1H),6.76(s,1H),5.46(d,J＝6.0Hz, 1H),5.33(d,J＝5.1Hz,1H),5.00(dq,J＝12.5,6.2Hz,1H),4.54(d,J＝7.3Hz,1H), 4.49(d,J＝5.1Hz,1H),4.11–3.98(m,3H),3.96–3.83(m,4H),1.37(d,J＝6.8Hz, 3H),1.24(dd,J＝24.9,6.2Hz,6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ173.24, 173.18,161.80,153.36,153.35,148.29,148.21,148.12,148.03,137.06,132.57, 132.56,132.55,122.10,119.95,117.81,115.67,92.36,81.95,81.90,73.73,72.04, 72.02,68.19,65.37,65.32,52.74,52.69,21.59,16.95,16.90.

实施例52：化合物S51的合成

异丙基((R)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-甲氧基-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ6.63(s,1H),5.94(d,J＝6.0Hz,1H),5.28(d, J＝5.2Hz,1H),5.00(dq,J＝12.5,6.2Hz,1H),4.51(d,J＝5.1Hz,1H),4.28(d,J＝ 7.3Hz,1H),4.11–3.98(m,3H),3.91(s,3H),3.96–3.85(m,4H),3.80–3.72(m, 1H),1.46(d,J＝6.7Hz,3H),1.23(dd,J＝25.0,6.1Hz,6H).¹³C NMR(125MHz, DMSO-d₆)δ173.26,173.21,161.78,156.28,153.36,153.35,138.27,137.26,92.35, 81.81,81.77,73.77,71.96,71.95,68.13,65.45,65.40,54.28,52.74,52.69,21.59, 17.14,17.09.

实施例53：化合物S52的合成

乙基((R)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氰基-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.63(s,1H),7.31(s,1H),5.49(d,J＝6.0Hz, 1H),5.26(d,J＝5.1Hz,1H),4.56–4.48(m,2H),4.21(dq,J＝10.1,7.0Hz,1H), 4.14–3.97(m,5H),3.97–3.81(m,3H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H),1.26(t,J＝7.0Hz, 3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ172.79,172.74,162.79,154.18,153.38, 141.32,137.79,118.58,114.94,92.31,81.81,81.77,73.71,71.90,71.88,65.54,65.50, 61.12,52.32,52.28,17.46,17.41,14.36.

实施例54：化合物(14)的合成

步骤一：8-((2R,3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-6- 氟-3-(2,2,2-三氟乙酰基)蝶啶-2,4(3H,8H)-二酮(12)的合成

将化合物11(8.7g，31.45mmol)溶于DMF中，向上述溶液中加入K₂CO3 (13g，94.35mmol)和化合物1(15g，31.45mmol)，室温下搅拌反应16h。待反应完全，减压蒸掉DMF，得到固体残渣。加入50mL DCM重新溶解上述残渣，加入水洗涤(20mL×2)，饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发掉溶剂后柱层析纯化得到白色固体12(17.1g，80％)。¹H NMR (300MHz,DMSO-d₆)δ7.40–7.26(m,15H),6.12(d,J＝5.6Hz,1H),4.78(ddt,J＝ 12.1,2.9,1.1Hz,2H),4.62(ddt,J＝12.0,7.6,1.0Hz,2H),4.56(ddt,J＝12.1,11.3, 1.1Hz,2H),4.39–4.33(m,2H),4.26(dd,J＝5.7,4.9Hz,1H),4.10(t,J＝4.8Hz,1H),3.49(dd,J＝10.0,4.3Hz,1H),3.25(dd,J＝10.1,4.2Hz,1H).

步骤二：8-((2R,3R,4R,5R)-3,4-双羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-6-氟-3-(2,2,2- 三氟乙酰基)蝶啶-2,4(3H,8H)-二酮(13)的合成

将化合物12(12.2g，17.88mmol)溶于无水DCM(100mL)中，氮气保护，置于-78℃下，将1M BCl₃(72mL，71.53mmol)缓慢滴加至上述溶液中。待滴加完毕，将反应温度缓慢升温至-40℃，维持此温度搅拌2h。然后再将反应温度降至-78℃，甲醇(20mL)缓慢滴加至反应液。溶于甲醇(40mL)的三乙胺(26mL)缓慢滴加至上述反应液中。待滴加完毕，反应液升温至室温。然后，减压蒸掉溶剂，得到固体残渣。向固体残渣中加入100mL正己烷打浆，过滤，洗涤滤饼，最终得到滤饼。再向滤饼中加入甲醇(100mL)，升温至45℃。然后向上述混悬液中加入水(100mL)，45℃减压蒸发掉易挥发物质，最终剩余大概80mL水。混悬液冷却至室温，真空过滤得到滤饼，真空干燥得到化合物 13(4.8g，65％)。¹H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.39(d,J＝20.0Hz,1H),5.48 (d,J＝5.7Hz,1H),5.38(d,J＝4.9Hz,1H),5.14(d,J＝4.9Hz,1H),4.48(t,J＝7.2 Hz,1H),4.02–3.92(m,2H),3.88(dq,J＝6.3,4.8Hz,1H),3.73(ddd,J＝12.0,7.3, 4.6Hz,1H),3.50(ddd,J＝11.9,7.1,4.6Hz,1H).

步骤三：6-氟-8-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3] 二氧代-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙酰基)蝶啶-2,4(3H,8H)-二酮(14)合成

向化合物13(4.3g，10.38mmol)和2,2-二甲基丙烷(6.3mL，49.83mmol) 加入丙酮(70mL)，然后向上述混悬液中缓慢滴加硫酸(18M，0.8mL，13.5mmol)。反应液在室温下搅拌30min。然后升温至45℃，继续搅拌30min。冷却至室温，向反应液中依次加入碳酸氢钠(3g)和水(3mL)。上述混悬液搅拌15min后，减压蒸掉溶剂得到固体残渣。向固体残渣中加入乙酸乙酯(80mL)和水(30mL)，乙酸乙酯萃取(2×30mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(1×30mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂，真空干燥得到固体化合物14(3.1g，90％)。无需纯化，直接投入下一步反应。

实施例55：化合物S53的合成

步骤一：乙基((S)-(((3aR,4R,6S,6aR)-6-(6-氟-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二酰基-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯(15)的合成

室温下，向化合物14(1.4g，3.03mmol)、化合物9(1.4g，3.65mmol) 和氯化镁(288mg，3.30mmol)中加入乙腈(15mL)。将反应液升温至50℃，搅拌10min后，加入DIPEA(1.3mL，7.58mmol)。继续搅拌20min后，停止反应，加入乙酸乙酯(80mL)稀释反应液。有机相用5％稀柠檬酸洗涤(40mL)，饱和氯化铵洗涤(40mL)，饱和碳酸钾洗涤(2×40mL)，饱和食盐水洗涤(40 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸掉溶剂后柱层析纯化的得到化合物15(1.3 g，62％)。¹H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.42–7.34(m,2H),7.24–7.16(m, 3H),6.43(d,J＝20.0Hz,1H),6.01(d,J＝5.7Hz,1H),4.56(dd,J＝5.8,4.9Hz,1H), 4.33(t,J＝4.9Hz,1H),4.27(dt,J＝4.9,4.2Hz,1H),4.26–4.16(m,3H),4.13– 4.04(m,1H),4.08–3.98(m,2H),3.93(ddd,J＝11.0,8.5,4.3Hz,1H),1.44(s,2H), 1.41–1.35(m,6H),1.25(t,J＝6.9Hz,3H).

步骤二：化合物S53的合成

乙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷脂酰)-L-丙氨酸酯

将化合物15(1g，1.7mmol)溶于THF(10mL)中，0℃下，缓慢向上述溶液中加入30％稀盐酸(2mL)。反应液升温至室温，搅拌反应5h。向反应液中加水(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(4mL)，调节pH至8.0。乙酸乙酯萃取 (10mL)，有机相饱和食盐水洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸掉溶剂柱层析纯化得到化合物S53(465mg，50％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆) δ7.42–7.34(m,2H),7.24–7.16(m,3H),6.52(s,1H),6.48(s,1H),5.50(d,J＝5.9Hz,1H),5.32(d,J＝5.1Hz,1H),4.49(d,J＝5.1Hz,1H),4.34(d,J＝7.3Hz,1H), 4.21–3.98(m,4H),3.98–3.89(m,2H),3.87(qd,J＝5.7,4.6Hz,1H),1.36(d,J＝ 6.8Hz,3H),1.25(t,J＝6.9Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ172.91, 172.85,164.61,164.35,164.10,163.84,159.82,159.79,159.76,159.75,159.73, 159.70,157.84,155.82,154.33,154.30,154.27,154.23,152.79,152.73,152.03, 151.98,136.26,136.15,129.44,129.42,124.62,120.59,120.55,119.38,117.24, 115.10,112.95,109.72,109.56,92.54,92.50,81.46,81.41,73.76,72.25,72.23,67.40, 67.35,61.16,52.07,52.02,17.91,17.86,14.39.

以下实施例56～79中的化合物S54～S77均可按上述实施例的合成方法获得，只需更换相应的原料即可。

实施例56：化合物S54的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氯-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷脂酰)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.42–7.34(m,2H),7.24–7.16(m,3H),6.89 (s,1H),5.57(d,J＝5.8Hz,1H),5.32(d,J＝5.1Hz,1H),5.01(hept,J＝6.2Hz,1H), 4.48(d,J＝5.1Hz,1H),4.33(d,J＝7.3Hz,1H),4.13–3.98(m,3H),3.97–3.82(m, 3H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H),1.23(dd,J＝25.1,6.2Hz,6H).¹³C NMR(125MHz, DMSO-d₆)δ173.02,172.97,164.79,164.54,164.28,164.02,159.99,159.95,159.92, 159.89,154.56,154.52,154.49,154.46,152.54,152.03,151.98,141.28,132.08, 129.44,129.42,124.64,122.81,120.57,120.53,119.40,117.26,115.12,112.97,92.50, 81.42,81.37,73.79,72.22,72.21,68.12,67.40,67.35,52.50,52.45,21.59,17.98, 17.94.

实施例57：化合物S55的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷脂酰)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.45–7.39(m,2H),7.13–7.07(m,2H),6.45 (d,J＝20.0Hz,1H),5.85(d,J＝6.0Hz,1H),5.32(d,J＝5.1Hz,1H),5.01(p,J＝ 6.2Hz,1H),4.75(d,J＝5.3Hz,1H),4.16–4.04(m,4H),4.06–3.89(m,2H),3.79 (tt,J＝6.0,4.8Hz,1H),1.48(d,J＝6.5Hz,3H),1.24(dd,J＝24.9,6.2Hz,6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ173.02,172.97,164.79,164.54,164.28,164.02, 160.13,160.10,160.07,160.07,160.04,160.01,158.00,155.98,154.56,154.52, 154.49,154.46,152.79,152.73,152.12,152.06,136.25,136.14,129.34,129.32, 129.21,120.92,120.88,119.40,117.26,115.12,112.97,109.70,109.54,92.50,92.47, 81.42,81.37,73.78,72.43,72.42,68.12,67.40,67.35,52.50,52.45,21.59,17.98, 17.94.

实施例58：化合物S56的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氯-3-环丙基甲酰基-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-溴苯氧基)磷脂酰)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.58–7.52(m,2H),7.18–7.11(m,2H),6.95 (s,1H),5.49(d,J＝6.0Hz,1H),5.33(d,J＝5.1Hz,1H),5.01(hept,J＝6.2Hz,1H), 4.48(d,J＝5.1Hz,1H),4.42(d,J＝7.3Hz,1H),4.13–3.99(m,3H),3.97–3.89(m, 2H),3.87(tt,J＝5.7,4.7Hz,1H),2.30(p,J＝6.5Hz,1H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H), 1.23(dd,J＝24.9,6.2Hz,6H),0.90(dd,J＝6.5,1.8Hz,4H).¹³C NMR(125MHz, DMSO-d₆)δ173.02,172.97,170.57,160.55,155.30,152.53,152.40,152.34,141.43, 132.32,132.31,132.08,122.81,121.53,121.49,114.92,92.50,81.44,81.40,73.79, 72.44,72.42,68.12,67.40,67.35,52.47,52.42,21.59,17.98,17.94,14.80,6.99.

实施例59：化合物S57的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氯-3-乙酰基-2,4-二氧代-3,4-二氢蝶啶 -8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-三氟甲基苯氧基)磷脂酰)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.71–7.65(m,2H),7.31–7.24(m,2H),6.86 (s,1H),5.58(d,J＝6.0Hz,1H),5.32(d,J＝5.1Hz,1H),5.01(hept,J＝6.2Hz,1H), 4.50(d,J＝5.1Hz,1H),4.24(d,J＝7.3Hz,1H),4.13–3.88(m,6H),3.75(tt,J＝ 5.8,4.7Hz,1H),2.38(s,2H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),1.24(dd,J＝24.9,6.2Hz, 6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ173.02,172.97,171.25,160.38,155.14, 152.76,152.71,152.53,141.48,132.08,127.26,126.94,126.93,126.91,126.90, 126.88,126.86,126.85,126.83,125.11,124.21,123.96,123.70,123.45,122.97, 122.81,120.83,120.50,120.48,120.47,120.45,120.43,120.41,92.50,81.42,81.37, 73.79,72.20,72.18,68.12,67.40,67.35,52.50,52.45,24.94,21.59,17.98,17.94.

实施例60：化合物S58的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氯-4-甲氧基-2-氧代蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-三氟甲基苯氧基)磷脂酰)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.70–7.64(m,2H),7.29–7.22(m,2H),7.17 (s,1H),5.47(d,J＝5.9Hz,1H),5.31(d,J＝5.3Hz,1H),5.01(hept,J＝6.2Hz,1H), 4.50(d,J＝5.1Hz,1H),4.33(d,J＝7.3Hz,1H),4.17–4.00(m,4H),3.98–3.90(m, 3H),3.93–3.83(m,1H),3.74(qd,J＝5.7,4.7Hz,1H),1.36(d,J＝6.7Hz,3H),1.23 (dd,J＝25.1,6.2Hz,6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ179.58,173.00,172.94, 158.56,152.68,152.62,146.06,142.34,140.72,127.27,126.91,126.89,126.88, 126.86,126.84,126.83,126.81,126.80,125.13,124.22,123.96,123.71,123.45, 122.98,120.84,120.35,120.34,120.32,120.30,120.28,120.26,118.02,90.07,81.56, 81.51,73.94,72.12,72.10,68.12,67.40,67.35,54.37,52.50,52.45,21.59,17.80, 17.75.

实施例61：化合物S59的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2-氧代-4-三氟甲基蝶啶-8(2H)-基)-3,4- 二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷脂酰)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.42–7.34(m,2H),7.20(tt,J＝7.3,1.5Hz, 1H),7.15–7.08(m,2H),6.73(s,1H),6.69(s,1H),5.40(d,J＝6.0Hz,1H),5.32(d, J＝5.1Hz,1H),5.01(hept,J＝6.2Hz,1H),4.48(d,J＝5.1Hz,1H),4.42(d,J＝7.3 Hz,1H),4.13–4.00(m,2H),3.98–3.85(m,2H),3.73(tt,J＝5.8,5.0Hz,1H),1.38 (d,J＝6.8Hz,3H),1.24(dd,J＝25.0,6.1Hz,6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆) δ178.83,178.82,178.80,178.79,173.00,172.94,158.80,156.79,152.16,152.10, 146.12,146.10,146.09,146.07,146.05,146.04,146.02,146.01,145.97,145.95, 145.71,145.69,145.46,145.43,145.20,145.18,143.61,143.58,143.55,143.52, 143.50,143.47,143.43,143.40,138.77,138.61,129.44,129.42,124.62,123.59, 121.45,120.60,120.56,119.31,117.17,89.94,89.91,81.60,81.55,73.88,72.50, 72.48,68.12,67.44,67.39,52.50,52.45,21.59,17.15,17.10.

实施例62：化合物S60的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氯-2-氧代-4-三氟甲基蝶啶-8(2H)-基)-3,4- 二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷脂酰)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.42–7.34(m,2H),7.20(tt,J＝7.3,1.5Hz, 1H),7.16–7.10(m,2H),7.04(s,1H),5.39(d,J＝5.9Hz,1H),5.29(d,J＝5.1Hz, 1H),5.01(hept,J＝6.2Hz,1H),4.48(d,J＝5.1Hz,1H),4.40(d,J＝7.3Hz,1H), 4.13–4.00(m,3H),3.94(ddd,J＝10.8,8.5,4.5Hz,1H),3.88(dt,J＝6.4,5.3Hz, 1H),3.77–3.69(m,1H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H),1.24(dd,J＝25.0,6.1Hz,6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ180.00,179.98,179.97,179.95,173.00,172.94, 152.16,152.10,145.55,145.53,145.51,145.50,145.16,144.91,144.65,144.40, 142.59,142.56,142.53,142.49,140.88,138.77,129.44,129.42,124.62,122.52, 120.60,120.56,120.38,118.23,116.09,89.94,81.60,81.55,73.94,72.40,72.38, 68.12,67.40,67.35,52.50,52.45,21.59,17.15,17.10.

实施例63：化合物S61的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2-氧代4-三氟甲氧基蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷脂酰)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.42–7.35(m,2H),7.28–7.22(m,2H),7.25 –7.16(m,1H),6.50(s,0H),6.46(s,0H),5.49(d,J＝6.0Hz,1H),5.31(d,J＝5.3Hz, 1H),5.01(hept,J＝6.2Hz,1H),4.51(d,J＝5.3Hz,1H),4.42(d,J＝7.3Hz,1H), 4.13–4.00(m,3H),3.97–3.86(m,2H),3.75(tt,J＝5.8,5.0Hz,1H),1.36(d,J＝ 6.8Hz,3H),1.24(dd,J＝25.0,6.1Hz,6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ 176.57,173.00,172.94,158.72,156.71,152.16,152.10,150.87,150.84,150.78, 150.75,150.69,150.67,150.60,150.58,146.89,146.83,138.70,138.54,129.44, 129.42,126.42,126.41,126.31,126.30,126.29,125.24,124.62,123.10,120.95, 120.60,120.56,118.81,90.12,90.09,81.60,81.55,73.95,72.40,72.38,68.12,67.40, 67.35,52.50,52.45,21.59,17.15,17.10.

实施例64：化合物S62的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2-氧代-3-环丙基甲酰基蝶啶-8(2H)-基)- 3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷脂酰)-L-丙氨酸

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.42–7.34(m,2H),7.26–7.17(m,3H),6.43 (d,J＝20.0Hz,1H),5.49(d,J＝6.0Hz,1H),5.32(d,J＝5.1Hz,1H),5.02(hept,J＝ 6.2Hz,1H),4.49(d,J＝5.1Hz,1H),4.28(d,J＝7.3Hz,1H),4.13–3.99(m,4H), 3.93(ddd,J＝11.0,8.4,4.4Hz,1H),3.81–3.73(m,1H),2.16(p,J＝6.5Hz,1H), 1.35(d,J＝6.8Hz,3H),1.24(dd,J＝25.0,6.1Hz,6H),1.10–0.93(m,4H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ173.00,172.94,170.70,160.42,160.40,157.84, 155.82,155.21,152.78,152.72,152.03,151.98,136.33,136.22,129.44,129.42, 124.62,120.60,120.56,109.72,109.56,92.54,92.51,81.46,81.41,73.78,72.25, 72.23,68.12,67.40,67.35,52.50,52.45,21.59,17.15,17.10,14.80,6.99.

实施例65：化合物S63的合成

异丙基((R)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-3,4-二氢蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷脂酰)-L-丙氨酸

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.71(s,1H),6.27(s,1H),5.54(d,J＝6.0Hz, 1H),5.11(d,J＝5.1Hz,1H),5.00(hept,J＝6.2Hz,1H),4.50(d,J＝5.1Hz,1H), 4.41(d,J＝7.3Hz,1H),4.11–3.74(m,6H),1.28(dd,J＝24.1,6.5Hz,6H),1.21(d, J＝6.2Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ173.29,173.23,164.53,164.28, 164.02,163.77,159.82,159.79,159.76,159.75,159.73,159.70,157.84,155.82, 154.33,154.30,154.27,154.23,152.78,152.72,136.26,136.15,119.39,117.25, 115.10,112.96,109.70,109.54,92.52,92.49,81.69,81.64,73.70,72.14,72.12,68.20, 65.37,65.32,52.74,52.69,21.59,16.94,16.89.

实施例66：化合物S64的合成

异丙基((R)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-2-氧代-4-三氟甲基蝶啶-8(2H)-基)-3,4- 二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷脂酰)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.78(s,1H),6.25(d,J＝20.0Hz,1H),5.44(d, J＝6.0Hz,1H),5.32(d,J＝5.1Hz,1H),5.01(p,J＝6.2Hz,1H),4.61(d,J＝7.3Hz, 1H),4.48(d,J＝5.1Hz,1H),4.11–3.96(m,3H),3.92(ddd,J＝11.0,8.4,4.4Hz, 1H),3.86(dt,J＝6.4,5.5Hz,1H),3.75–3.66(m,1H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H),1.24 (dd,J＝24.9,6.2Hz,6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ178.83,178.82,178.80, 178.79,173.24,173.18,158.80,156.79,146.12,146.10,146.09,146.07,146.05, 146.04,146.02,146.01,145.97,145.95,145.71,145.69,145.46,145.43,145.20, 145.18,143.61,143.58,143.55,143.52,143.50,143.47,143.43,143.40,138.77, 138.61,123.59,121.45,119.31,117.17,89.90,89.87,82.09,82.05,73.91,71.96, 71.94,68.19,65.50,65.45,52.74,52.69,21.59,16.95,16.90.

实施例67：化合物S65的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-4-氨基-2-氧代蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷脂酰)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.42–7.34(m,2H),7.24–7.15(m,3H),7.04 (d,J＝7.0Hz,1H),6.92(d,J＝7.1Hz,1H),6.52(d,J＝20.0Hz,1H),5.35–5.29(m, 2H),5.00(dq,J＝12.4,6.2Hz,1H),4.51(d,J＝5.1Hz,1H),4.39(d,J＝7.3Hz,1H), 4.13–3.97(m,3H),3.93(ddd,J＝11.0,8.4,4.4Hz,1H),3.76(dt,J＝6.3,5.4Hz, 1H),3.74–3.66(m,1H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),1.23(dd,J＝25.1,6.2Hz,6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ176.89,172.92,172.87,158.37,156.40,156.37, 156.35,144.16,144.10,138.70,138.54,132.00,131.98,130.77,129.79,129.77, 129.69,128.89,128.80,123.91,123.80,89.99,89.95,82.11,82.06,73.88,72.15, 68.19,66.30,66.25,52.72,52.67,21.59,17.56,17.51.

实施例68：化合物S66的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-4-乙基氨基-2-氧代蝶啶-8(2H)-基)-3,4- 二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷脂酰)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.42–7.35(m,2H),7.24–7.15(m,3H),6.47 (s,1H),5.74(t,J＝3.7Hz,1H),5.32(dd,J＝5.6,3.4Hz,2H),5.01(hept,J＝6.2Hz, 1H),4.49(d,J＝5.1Hz,1H),4.40(d,J＝7.3Hz,1H),4.13–3.96(m,3H),3.93(ddd, J＝11.0,8.4,4.4Hz,1H),3.81–3.65(m,4H),1.39–1.29(m,6H),1.24(dd,J＝ 25.0,6.1Hz,6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ175.49,172.93,172.87,158.68, 156.67,155.77,155.75,145.57,145.51,141.83,141.72,138.70,138.54,132.03, 132.01,130.77,129.79,129.77,129.70,128.89,128.80,89.99,89.95,81.88,81.83, 73.89,72.14,68.20,66.30,66.25,52.72,52.67,38.88,21.59,17.56,17.51,14.39.

实施例69：化合物S67的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-4-二乙氨基-2-氧代蝶啶-8(2H)-基)-3,4- 二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷脂酰)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.38(tt,J＝7.3,1.5Hz,2H),7.24–7.16(m, 3H),6.44(s,1H),5.46(d,J＝5.9Hz,1H),5.30(d,J＝5.3Hz,1H),5.01(hept,J＝ 6.2Hz,1H),4.48(d,J＝5.1Hz,1H),4.38(d,J＝7.3Hz,1H),4.13–3.89(m,4H), 3.87(dt,J＝6.4,5.3Hz,1H),3.74–3.55(m,5H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H),1.29– 1.18(m,12H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ180.21,172.96,172.91,158.76, 156.74,154.51,154.49,143.73,143.66,143.41,143.30,138.70,138.54,131.99, 131.96,130.77,129.79,129.77,129.70,128.89,128.80,89.99,89.95,81.88,81.83, 73.88,72.69,68.20,66.30,66.25,52.74,52.69,44.02,21.59,17.65,17.61,13.20.

实施例70：化合物S68的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-4-(2-羟乙基)氨基-2-氧代蝶啶-8(2H)-基)- 3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷脂酰)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.42–7.34(m,2H),7.24–7.13(m,3H),5.87 (t,J＝3.6Hz,1H),5.47(d,J＝6.0Hz,1H),5.30(d,J＝5.2Hz,1H),5.01(hept,J＝ 6.2Hz,1H),4.49(d,J＝5.1Hz,1H),4.46–4.36(m,2H),4.13–4.01(m,2H),4.05 –3.98(m,1H),3.97–3.83(m,3H),3.83–3.59(m,4H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H), 1.24(dd,J＝25.0,6.1Hz,6H).¹³CNMR(125MHz,DMSO-d₆)δ175.46,172.94, 172.88,158.69,156.68,156.51,156.48,145.57,145.51,141.83,141.71,138.70, 138.54,131.99,131.96,130.77,129.79,129.77,129.70,128.89,128.80,89.99,89.95, 81.88,81.83,73.88,72.53,68.20,66.30,66.25,60.69,52.72,52.67,44.47,21.59, 17.56,17.51.

实施例71：化合物S69的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-4-环丙氨基-2-氧代蝶啶-8(2H)-基)-3,4- 二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷脂酰)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.42–7.35(m,2H),7.24–7.14(m,3H),6.51 (s,1H),5.81(d,J＝9.5Hz,1H),5.35–5.28(m,2H),5.01(hept,J＝6.2Hz,1H), 4.49(d,J＝5.1Hz,1H),4.40(d,J＝7.3Hz,1H),4.13–3.97(m,3H),3.93(ddd,J＝ 11.0,8.4,4.4Hz,1H),3.76(dt,J＝6.3,5.4Hz,1H),3.70(ddd,J＝10.6,5.8,4.9Hz, 1H),3.06(dp,J＝9.3,5.7Hz,1H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),1.24(dd,J＝25.0,6.1 Hz,6H),0.85–0.75(m,2H),0.73–0.63(m,2H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ 175.63,172.93,172.88,158.68,156.67,156.14,156.11,145.99,145.93,138.70, 138.54,131.99,131.96,130.77,129.79,129.77,129.70,128.89,128.80,123.20, 123.09,89.99,89.95,81.88,81.83,73.88,72.53,68.20,66.30,66.25,52.72,52.67, 24.76,21.59,17.65,17.61,6.54.

实施例72：化合物S70的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-4-苯氨基-2-氧代蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷脂酰)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.42(s,1H),7.74–7.67(m,2H),7.42–7.34 (m,2H),7.24–7.13(m,5H),6.84(tt,J＝6.9,1.1Hz,1H),6.48(s,1H),5.44–5.37 (m,1H),5.34–5.27(m,1H),5.01(hept,J＝6.2Hz,1H),4.55–4.49(m,1H),4.46 (d,J＝7.3Hz,1H),4.13–3.97(m,3H),3.93(ddd,J＝11.0,8.4,4.4Hz,1H),3.75– 3.66(m,2H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H),1.24(dd,J＝25.0,6.1Hz,6H).¹³C NMR(125 MHz,DMSO-d₆)δ175.49,172.96,172.91,158.68,156.67,153.86,153.84,146.14, 146.07,139.99,138.70,138.54,131.96,131.93,130.77,129.79,129.77,129.70, 128.89,128.80,128.58,123.53,123.48,123.42,121.43,90.10,90.07,81.88,81.83, 73.98,72.56,68.12,66.33,66.28,52.74,52.69,21.59,17.65,17.61.

实施例73：化合物S71的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-4-((4-氟苯基)氨基)-2-氧代蝶啶-8(2H)- 基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷脂酰)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.39(s,1H),7.78–7.70(m,2H),7.42–7.34 (m,2H),7.24–7.13(m,3H),6.97–6.89(m,2H),6.48(s,1H),5.44–5.37(m,1H), 5.34–5.27(m,1H),5.01(dq,J＝12.5,6.2Hz,1H),4.55–4.49(m,1H),4.46(d,J＝ 7.3Hz,1H),4.13–3.97(m,3H),3.93(ddd,J＝11.0,8.4,4.4Hz,1H),3.75–3.66(m, 2H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H),1.24(dd,J＝25.1,6.2Hz,6H).¹³C NMR(125MHz, DMSO-d₆)δ175.49,172.97,172.91,160.00,158.70,157.98,156.69,153.91,153.89, 146.14,146.07,138.71,138.55,138.49,138.46,131.99,131.96,130.81,129.81, 129.79,129.70,128.88,128.79,123.83,123.72,123.22,123.15,115.77,115.60, 89.73,89.70,81.82,81.77,73.95,72.66,68.12,66.20,66.15,52.74,52.70,21.59, 17.65,17.61.

实施例74：化合物S72的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-4-((4-甲氧基-2-氯-苯基)氨基)-2-氧代蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷脂酰)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.81(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.42– 7.34(m,2H),7.19(ddd,J＝14.5,7.7,1.4Hz,3H),6.83(d,J＝2.2Hz,1H),6.66(dd, J＝8.4,2.2Hz,1H),6.52(s,2H),5.34(d,J＝5.9Hz,1H),5.28(d,J＝5.1Hz,1H), 5.01(hept,J＝6.2Hz,1H),4.49(d,J＝5.1Hz,1H),4.40(d,J＝7.3Hz,1H),4.13– 3.96(m,3H),3.93(ddd,J＝11.0,8.4,4.4Hz,1H),3.83–3.73(m,3H),3.71(tt,J＝ 5.8,5.0Hz,1H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),1.24(dd,J＝24.9,6.2Hz,5H).¹³C NMR (125MHz,DMSO-d₆)δ174.77,173.02,172.96,158.85,156.84,153.87,153.84, 152.81,152.03,151.98,146.13,146.07,138.71,138.55,134.82,129.43,129.42, 124.65,123.76,123.65,123.26,122.91,120.59,120.55,115.63,113.37,89.81,89.78, 81.63,81.58,73.93,72.32,72.31,68.12,67.40,67.35,55.85,52.47,52.42,21.59, 17.86,17.81.

实施例75：化合物S73的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-4-((4-氰基苯基)氨基)-2-氧代蝶啶-8(2H)- 基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷脂酰)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.71(s,1H),7.61–7.55(m,2H),7.42–7.32 (m,4H),7.24–7.17(m,1H),7.19–7.12(m,2H),6.38(s,1H),5.42(d,J＝5.9Hz, 1H),5.30(d,J＝5.3Hz,1H),5.01(dq,J＝12.5,6.2Hz,1H),4.50(d,J＝5.1Hz,1H), 4.41(d,J＝7.3Hz,1H),4.13–3.88(m,5H),3.72(tt,J＝5.8,5.0Hz,1H),1.38(d,J ＝6.8Hz,3H),1.24(dd,J＝25.1,6.2Hz,6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ 175.49,172.97,172.91,158.70,156.69,153.88,153.86,146.13,146.07,141.33, 138.71,138.55,133.20,131.99,131.96,130.81,129.81,129.79,129.70,128.88, 128.79,123.83,123.72,118.95,118.38,105.39,89.73,89.70,81.91,81.86,73.95, 72.66,68.12,66.20,66.15,52.74,52.70,21.59,17.99,17.94.

实施例76：化合物S74的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-4-(哌啶-1-基)-2-氧代蝶啶-8(2H)-基)- 3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷脂酰)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.42–7.34(m,2H),7.24–7.13(m,3H),6.48 (s,1H),5.46(d,J＝6.0Hz,1H),5.30(d,J＝5.3Hz,1H),5.02(hept,J＝6.2Hz,1H), 4.48(d,J＝5.3Hz,1H),4.39(d,J＝7.3Hz,1H),4.13–3.96(m,3H),3.93(ddd,J＝ 11.0,8.4,4.4Hz,1H),3.87(dt,J＝6.6,5.5Hz,1H),3.71(tt,J＝5.9,4.7Hz,1H), 3.59–3.47(m,4H),1.72(p,J＝6.2Hz,4H),1.63–1.54(m,2H),1.37(d,J＝6.8Hz, 3H),1.24(dd,J＝25.0,6.1Hz,6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ179.38, 172.96,172.91,158.76,156.74,153.75,153.73,143.74,143.67,143.41,143.30, 138.70,138.54,131.99,131.96,130.77,129.79,129.77,129.70,128.89,128.80, 90.10,90.07,81.88,81.83,73.93,72.69,68.12,66.31,66.26,52.74,52.69,49.24, 26.24,24.39,21.59,17.65,17.61.

实施例77：化合物S75的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-4-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代蝶啶-8(2H)- 基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷脂酰)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.42–7.34(m,2H),7.24–7.13(m,3H),6.49 (s,1H),5.46(d,J＝6.0Hz,1H),5.30(d,J＝5.3Hz,1H),5.01(hept,J＝6.2Hz,1H), 4.48(d,J＝5.1Hz,1H),4.39(d,J＝7.3Hz,1H),4.13–3.96(m,3H),3.93(ddd,J＝ 11.0,8.4,4.4Hz,1H),3.86(dt,J＝6.4,5.4Hz,1H),3.72(tt,J＝5.8,5.0Hz,1H), 3.63(dt,J＝8.7,7.3Hz,4H),1.99(p,J＝7.3Hz,2H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H),1.24 (dd,J＝25.0,6.1Hz,6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ179.55,172.93,172.88, 158.76,156.74,152.83,152.81,148.84,148.73,143.73,143.66,138.70,138.54, 131.99,131.96,130.77,129.79,129.77,129.70,128.89,128.80,89.99,89.95,81.88, 81.83,73.88,72.53,68.20,66.30,66.25,55.51,52.72,52.67,22.56,21.59,17.65, 17.61.

实施例78：化合物S76的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氟-4-(氮杂环戊烷-1-基)-2-氧代蝶啶-8(2H)- 基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷脂酰)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.42–7.34(m,2H),7.24–7.13(m,3H),6.47 (s,1H),5.46(d,J＝6.0Hz,1H),5.30(d,J＝5.3Hz,1H),5.02(hept,J＝6.2Hz,1H), 4.48(d,J＝5.1Hz,1H),4.39(d,J＝7.5Hz,1H),4.13–3.96(m,3H),3.93(ddd,J＝ 11.0,8.4,4.4Hz,1H),3.86(dt,J＝6.4,5.4Hz,1H),3.72(tdd,J＝6.0,3.7,1.6Hz, 5H),2.10(dddt,J＝14.8,8.0,5.1,1.7Hz,2H),1.91–1.80(m,2H),1.37(d,J＝6.8 Hz,3H),1.24(dd,J＝25.0,6.1Hz,6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ180.32, 172.96,172.91,158.76,156.74,154.85,154.83,143.74,143.67,143.45,143.34, 138.70,138.54,131.99,131.96,130.77,129.79,129.77,129.70,128.89,128.80, 89.99,89.95,81.88,81.83,73.88,72.69,68.20,66.30,66.25,52.74,52.69,49.47, 25.18,21.59,17.65,17.61.

实施例79：化合物S77的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氯-4-氨基-2-氧代蝶啶-8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷脂酰)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.38(tt,J＝7.5,1.7Hz,2H),7.24–7.16(m, 3H),7.06(d,J＝7.0Hz,1H),6.95(d,J＝7.0Hz,1H),6.55(s,1H),5.32(d,J＝6.0 Hz,1H),5.01(hept,J＝6.2Hz,1H),4.84(d,J＝5.1Hz,1H),4.50(d,J＝5.1Hz, 1H),4.16–3.89(m,5H),3.80(dt,J＝6.4,5.3Hz,1H),3.71(tt,J＝5.8,5.0Hz,1H), 1.43(d,J＝6.8Hz,3H),1.23(dd,J＝25.1,6.2Hz,6H).¹³C NMR(125MHz, DMSO-d₆)δ176.91,172.92,172.87,155.69,143.60,142.22,133.80,132.00,131.98, 130.77,129.79,129.77,129.69,128.89,128.80,117.16,89.98,81.94,81.89,73.89, 72.13,68.19,66.30,66.25,52.72,52.67,21.59,17.56,17.51.

实施例80：化合物S78的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代蝶啶-8(2H)- 基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷脂酰)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.42–7.34(m,2H),7.24–7.13(m,3H),6.92 (s,1H),5.43(d,J＝6.0Hz,1H),5.29(d,J＝5.1Hz,1H),5.01(hept,J＝6.2Hz,1H), 4.48(d,J＝5.1Hz,1H),4.39(d,J＝7.3Hz,1H),4.13–4.00(m,2H),4.02–3.90(m, 2H),3.93–3.83(m,2H),3.73(ddd,J＝5.7,4.8,0.7Hz,5H),3.18(ddd,J＝11.9,5.8, 4.8Hz,2H),2.90–2.81(m,2H),2.31(s,2H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H),1.23(dd,J＝ 25.1,6.2Hz,6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ178.21,173.00,172.95,153.58, 152.03,151.98,143.16,142.23,134.66,129.44,129.42,124.64,120.57,120.53, 118.48,89.82,81.56,81.51,73.97,72.12,72.10,68.12,67.40,67.35,52.50,52.45, 51.72,47.49,45.07,21.59,17.80,17.75.

实施例81：化合物S79的合成

异丙基((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(6-氯-4-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代蝶啶 -8(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷脂酰)-L-丙氨酸酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.42–7.34(m,2H),7.24–7.12(m,3H),6.89 (s,1H),5.44(d,J＝6.0Hz,1H),5.29(d,J＝5.1Hz,1H),5.01(hept,J＝6.2Hz,1H), 4.52–4.43(m,2H),4.39(d,J＝7.3Hz,1H),4.13–4.00(m,2H),4.02–3.90(m, 2H),3.93–3.83(m,1H),3.73(tt,J＝5.8,4.8Hz,1H),3.71–3.60(m,2H),3.62– 3.53(m,1H),3.47(dd,J＝10.9,3.4Hz,1H),2.97(d,J＝5.7Hz,1H),2.05(ddt,J＝ 13.0,6.2,5.1Hz,1H),1.85(dddd,J＝13.2,6.2,5.2,3.9Hz,1H),1.38(d,J＝6.8Hz, 3H),1.23(dd,J＝25.1,6.2Hz,6H).¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ180.38, 173.00,172.94,153.97,152.03,151.98,143.18,142.19,140.81,129.44,129.42, 124.62,120.59,120.55,118.48,90.10,81.60,81.55,73.94,73.28,72.25,72.23,68.12, 67.40,67.35,52.50,52.45,52.31,49.30,31.37,21.59,17.80,17.75.

实施例82：流感病毒RNA聚合酶抑制实验

采用构建的流感病毒RNA聚合酶活性依赖的荧光素酶报告***检测化合物对甲型流感病毒RNA聚合酶的抑制活性。用转染试剂Lipofectamine 2000将表达流感病毒RNA聚合酶的4个质粒(pHWl81-PB2、pHWl82-PBl、pHWl83-PA、 pHWl85-NP)与Rluc共转染293T细胞后，表达流感病毒RNA聚合酶的4个质粒在细胞内包装流感病毒的RNA聚合酶，然后RNA聚合酶启动Rluc基因表达荧光素酶，加荧光素酶底物后发出荧光，荧光越强说明RNA聚合酶的活性越强。因此，如果待测化合物作用于转染四个质粒之后的细胞，与阳性对照组相比，检测到的荧光信号越弱，说明待测化合物对病毒RNA聚合酶的活性越强。

具体操作步骤：

1)细胞培养与转染：293T细胞培养于含10％胎牛血清的DMEM培养基, 接种于24孔板(细胞数为4×10⁵/孔)，每孔0.5mL细胞悬浮液。培养24h后转染，转染试剂为Lipofectamine^TM 2000(2μL/孔)，每孔转染每种质粒各300ng，共1.5μL/孔，根据使用说明书进行转染。

2)给药：先将化合物采用DMSO溶解，配置成储备液，然后采用DMEM 培养基将待测化合物和阳性化合物法匹拉韦进行梯度稀释，得到所需浓度的化合物，每个化合物设置8个浓度点，每个浓度设置3个复孔。吸出原来的培养基，并给各个实验孔加0.5mL相应浓度的药液，给对照孔(有细胞，无待测化合物) 和空白孔(无细胞，有培养基)的各孔加0.5mLDMEM维持培养基，

放入培养箱中培养36h；

3)荧光素酶活性检测：①收集细胞于12孔中，每孔加入细胞裂解液(Promega) 100μL冰浴裂解细胞0.5h，4℃、12 000r·min^-1离心10min，收集上清液。取细胞裂解上清液5μL,放入白色不透明、平底的96孔板中,加入荧光素酶底物 (Promega)40μL混合后，用检测器测定荧光强度,确定细胞荧光素酶的相对活性；

其结果如下表1所示，实施例化合物对流感病毒RNA聚合酶具有较好的抑制活性；

表1 流感病毒RNA聚合酶抑制活性

实施例83：人RNA聚合酶抑制实验

将Hela细胞核萃取物做为实验中RNA聚合酶，用限制酶切割pCMP原本，然后纯化，用作DNA模板；

具体操作步骤：

1)将不同浓度的待测化合物加入96孔板中，每个化合物设置8个浓度，每个浓度设置3个复孔。然后，向每孔中加入反应缓冲液(Hela细胞核萃取物，3 mM MgCl₂，0.4mMATP、UTP和CTP，0.016mM GTP，16μg/mL DNA模板， [α-³²P]GTP)。30℃下培养1h后，将反应液滴加到DE81过滤器，然后用5％的Na₂HPO₄溶液将过滤器洗涤3次，持续30min，然后用蒸馏水洗涤1min。将过滤器干燥，并向其中加入闪烁鸡尾酒。用液体闪烁计数器测定放射性，记录实验结果，计算IC₅₀；

其结果如下表2所示，实施例化合物对人RNA聚合酶没有抑制活性；

表2 人RNA聚合酶抑制活性

实施例84：待测化合物细胞毒性以及抗流感病毒药效测试实验

待测化合物细胞毒性实验：

化合物对MDCK细胞的细胞毒作用采用MTT方法来检测，MTT法又称MTT 比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT(黄色的噻唑兰)可透过细胞膜进入细胞内，活细胞线粒体中的琥珀脱氢酶能使外源性MTT还原为难溶于水的蓝紫色的针状Formazan结晶并沉积在细胞中，结晶能被二甲基亚砜(DMSO) 溶解，用酶联免疫检测仪在490nm/570nm波长处检测其光吸收值，可间接反映活细胞数量。

1)将MDCK细胞接种于在96孔板中，每孔加入100μL细胞悬液；每孔细胞数量约为100000个，在5％CO₂，37℃孵育培养24h；

2)设置药物浓度梯度，每个浓度梯度设置3个复孔，将药物稀释到对应培养基中至所需终浓度，吸出96孔板中原有培养基，加入配好的含所需终浓度药物的培养基100μL，在5％CO₂，37℃孵育；并同时设置空白组(只含100μL 培养基，不含细胞，后续处理与其他各孔相同)与对照组(含有细胞与培养基)；

3)药物处理至44小时时每孔加入10μL MTT溶液(5mg/ml)，继续培养 4h(药物处理细胞共48小时)；

4)吸干净孔内培养液(如细胞出现悬浮，则先2500rpm离心5min再吸出培养基)。每孔加入150μL二甲基亚砜，振荡至结晶物充分溶解。在酶标仪上检测OD 490nm处各孔的吸光值；

5)计算抑制率：抑制率＝1-(加药组OD值-空白组OD值)/(对照组OD值 -空白组OD值)＝(对照组OD值-加药组OD值)/(对照组OD值-空白组的OD 值)；

6)采用Graphpad软件计算IC₅₀值；

待测化合物的抗流感活性采用空斑抑制法测定，具体操作步骤：

1)将MDCK细胞接种于96孔板(5×10⁵细胞/孔)，在5％CO₂，37℃孵育培养过夜；

2)流感病毒株A/PR/8/34采用无血清培养基稀释到100PFU/mL的病毒液，将病毒液(0.5mL/孔)加入到96孔板中，感染MDCK细胞1h；

3)完成接种和吸附后，弃掉病毒培养液，PBS(pH＝7.2)洗涤细胞1次；

3)向96孔板中加入80％琼脂、1％牛血血清蛋白和3μg/mL乙酰基胰蛋白酶以及EMEM培养基稀释到所需浓度的待测化合物和阳性对照法匹拉韦(设置8 个浓度，每个浓度3个复孔)，另外设置病毒对照孔(感染了病毒的细胞，不含待测待测化合物)和正常细胞孔(正常的细胞，不含待测化合物)。待混合物完全凝结后，上下翻转，培养72h；

4)培养完成后，去掉琼脂糖，室温下，细胞层采用70％乙醇固定3min；除掉乙醇，加入1mL结晶紫染色剂，室温下染色5min；除掉结晶紫染色剂，PBS 洗涤细胞两次；然后计算空斑数。通过与对病毒对照比较所得的百分率来表示斑抑制率；

5)采用GraphPad软件计算EC₅₀值；

6)最终计算化合物的选择指数(SI)，SI＝IC₅₀/EC₅₀；

具体实验结果如表3所示，实施例化合物对细胞毒性较小，对流感病毒感染具有较好的抑制活性，且具有较好的选择指数；

表3 待测化合物的细胞毒性、抗流感活性和选择指数

实施例85：抗新型冠状病毒(COVID-19)活性测试

待测化合物的抗新型冠状病毒活性检测具体操作步骤如下：

1)将MDCK细胞接种于96孔板(5×10⁴细胞/孔)，在5％CO₂，37℃孵育培养过夜；

2)新型冠状病毒(2019n-Cov)(MOI＝0.05)加入到96孔板中，感染MDCK 细胞2h，弃掉病毒液；

3)向96孔板中加入含有培养培养基稀释到所需浓度的待测化合物和阳性对照法匹拉韦(设置8个浓度，每个浓度3个复孔)，另外设置病毒对照孔(感染了病毒的细胞，不含待测待测化合物)和正常细胞孔(正常的细胞，不含待测化合物)；继续培养48h后，收集细胞上清液，采用裂解缓冲液裂解，用于后续的qRT-PCR测定RNA拷贝数；

4)收集100μL细胞上清液，按照MiniBEST病毒RNA/DNA提取试剂盒说明书提取病毒RNA；RNA采用不含RNase的水进行洗脱。反转录采用含有gDNA Eraser的PrimeScript RTReagent试剂盒进行，qRT-PCR采用StepOne Plus Real-time PCR***和TB Green PremixEx Taq II进行。

5)采用gDNA eraser去掉3μL total RNA中的基因组DNA，然后在20μL 反应液中合成第一链cDNA，2μL cDNA用作定量PCR的模板；以cDNA为模板，Spike基因受体结构域采用PCR扩增所用的引物：RBD-F: 5’-GCTCCATGGCCTAATATTACAAACTTGTGCC3’，RBD-R: 5’-TGCTCTAGACTCAAGTGTCTGTGGATCAC-3’，然后克隆到pMT/BiP/V5-His 载体中，通过测序确认后作为质粒标准品；

6)定量PCR的引物为RBD-qF1:5’-CAATGGTTTAACAGGCACAGG-3’， RBD-qR1:5’-CTCAAGTGTCTGTGGATCACG-3；反应条件：95℃预变性5min， 95℃变性15s，54℃退火15s，72℃延伸30s，反应循环数为40Cycles；

7)根据标准曲线计算拷贝数，采用GraphPad软件计算EC₅₀值；

8)最终计算化合物的选择指数(SI)，SI＝EC₅₀/IC₅₀；

具体实验结果如表5所示，实施例化合物对细胞毒性较小，对新冠状病毒肺炎具有较好的抑制活性，且具有较好的选择指数。

表5 待测化合物的细胞毒性、抗新型冠状病毒肺炎活性和选择指数

序列表

<110> 瀚海新拓（杭州）生物医药有限公司

<120> 一种蝶啶酮核苷酸类似物及其药物组合物、制备方法和医药用途

<130> 126-2004018IPU

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<151> 2020-04-09

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<170> SIPOSequenceListing 1.0

<210> 1

<211> 3

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 5’-GCTCCATGGCCTAATATTACAAACTTGTGCC3’

<400> 1

<210> 2

<211> 3

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 5’-TGCTCTAGACTCAAGTGTCTGTGGATCAC-3’

<400> 2

<210> 3

<211> 3

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 5’-CAATGGTTTAACAGGCACAGG-3’

<400> 3

<210> 4

<211> 3

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 5’-CTCAAGTGTCTGTGGATCACG-3

<400> 4

Claims

1.一种如通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药，其特征在于，其结构如下所示：

其中，

表示单键或双键；

X为C(R⁵)、或、

Y为N或N(R⁶)；

R⁵为氢、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、-NR^5-1R^5-2、或、C_1-6卤代烷氧基；

R^5-1-1为羟基、氰基、氨基、卤素或C_1-6烷基；

R^5-1-4为C_1-6烷基、羟基或氨基；

R⁶为氢、或、-(C＝O)R^6-1；

R^6-1为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或C_3-10环烷基；

R^1-1为氘、卤素、羟基、氰基、硝基、未取代或R^1-1-1取代的C_1-6烷基、未取代或R^1-1-2取代的C_1-6烷氧基、-NR^1-1-3R^1-1-4、-(C＝O)R^1-1-5、-(C＝O)NR^1-1-6R^1-1-7、-(C＝O)OR^1-1-8、或、-S(＝O)₂NR^1-1-9R^1-1-10；

R^1-1-1为羟基、氨基、氰基、卤素或C_1-4烷基；

R^1-1-2为卤素或C_1-4烷基；

R^1-1-3～R^1-1-10独立地选自氢或C_1-4烷基；

R^2-1为卤素、羟基或C_1-4的烷基；

R^2-2为氢或C_1-6烷基；

R^2-3为氢或C_1-6烷基；

R^3-1为卤素；

R^3-2为氢或C_1-4烷基；

R^3-3为氢或C_1-4烷基；

R^4-1为卤素；

R^4-2为氢或C_1-4烷基；

R^4-3为氢或C_1-4烷基。

2.如权利要求1所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药，其特征在于，

当X为C(R⁵)时，Y为N，X与Y之间双键连接；

或者，当X为

时，Y为N(R⁶)，X与Y之间单键连接；

和/或，当R⁵为C_1-6烷氧基时，所述的C_1-6烷氧基为C_1-4烷氧基；

和/或，当R⁵为C_1-6卤代烷基时，所述的C_1-6卤代烷基为C_1-4卤代烷基；

和/或，当R⁵为C_1-6卤代烷氧基时，所述的C_1-6卤代烷氧基为C_1-4卤代烷氧基；

和/或，当R^5-1为未取代或R^5-1-1取代的C_1-6烷基时，所述的R^5-1-1的个数为一个或多个，当存在多个R^5-1-1时，所述的R^5-1-1可相同或不同；

和/或，当R^5-1为未取代或R^5-1-1取代的C_1-6烷基时，所述的C_1-6烷基为C_1-4烷基；

和/或，当R^5-1为C_3-10环烷基时，所述的C_3-10环烷基为C_3-6环烷基；

和/或，当R^5-1为未取代或R^5-1-2取代的C_6-10芳基时，所述的R^5-1-2的个数为一个或多个，当存在多个R^5-1-2时，所述的R^5-1-2可相同或不同；

和/或，当R^5-1为未取代或R^5-1-2取代的C_6-10芳基时，所述的C_6-10芳基为苯基；

和/或，当R^5-1-2为C_1-6烷氧基时，所述的C_1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；

和/或，当R^5-1-2为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；

和/或，当R^5-2为未取代或R^5-1-1取代的C_1-6烷基时，所述的R^5-1-1的个数为一个或多个，当存在多个R^5-1-1时，所述的R^5-1-1可相同或不同；

和/或，当R^5-2为未取代或R^5-1-1取代的C_1-6烷基时，所述的C_1-6烷基为C_1-4烷基；

和/或，当R^5-1和R^5-2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R^5-1-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基时，所述的R^5-1-4的个数为一个或多个，当存在多个R^5-1-4时，所述的R^5-1-4可相同或不同；

和/或，当R^5-1和R^5-2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R^5-1-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基时，所述的4-10元杂环烷基为4～6元杂环烷基；

和/或，当R^5-1-4为C_1-6烷基时，所述的C_1-6烷基为C_1-4烷基；

和/或，当R^6-1为C_1-6烷基时，所述的C_1-6烷基为C_1-4烷基；

和/或，当R^6-1为C_1-6卤代烷基时，所述的C_1-6卤代烷基为C_1-4卤代烷基；

和/或，当R^6-1为C_3-10环烷基时，所述的C_3-10环烷基为C_3-6环烷基；

和/或，当R¹为未取代或R^1-1取代的C_6-10芳基时，所述的R^1-1的个数为一个或多个，当存在多个R^1-1时，R^1-1可相同或不同；

和/或，当R¹为C_6-10芳基-(C_1-4烷基)-时，所述的C_6-10芳基-(C_1-4烷基)-为苯基-(C_1-3烷基)；

和/或，当R¹为未取代或R^1-1取代的C_6-10芳基时，所述的C_6-10芳基为苯基或萘基；

和/或，当R^1-1为未取代或R^1-1-1取代的C_1-6烷基时，所述的R^1-1-1的个数为一个或多个，当存在多个R^1-1-1时，所述的R^1-1-1可相同或不同；

和/或，当R^1-1为未取代或R^1-1-1取代的C_1-6烷基时，所述的C_1-6的烷基为C_1-4烷基；

和/或，当R^1-1为未取代或R^1-1-2取代的C_1-6烷氧基时，所述的R^1-1-2的个数为一个或多个，当存在多个R^1-1-2时，所述的R^1-1-2可相同或不同；

和/或，当R^1-1为未取代或R^1-1-2取代的C_1-6烷氧基时，所述的C_1-6烷氧基为C_1-4烷氧基；

和/或，当R^1-1-1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；

和/或，当R^1-1-1为C_1-4烷基时，所述的C_1-4烷基为甲基、乙基、丙基或丁基；

和/或，当R^1-1-2为C_1-4烷基时，所述的C_1-4烷基为甲基、乙基、丙基或丁基；

和/或，当R^1-1-2为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；

和/或，当R^1-1-3～R^1-1-10为C_1-4烷基时，所述的C_1-4烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、仲丁基、异丁基、异丙基或叔丁基；

和/或，当R²为未取代或R^2-1取代的C_1-6的烷基时，所述的R^2-1的个数为一个或多个，当存在多个R^2-1时，所述的R^2-1可相同或不同；

和/或，当R²为未取代或R^2-1取代的C_1-6的烷基时，所述的C_1-6的烷基为C_1-4烷基；

和/或，当R²为C_1-6烷氧基-C_1-6烷基时，所述的C_1-6烷氧基-C_1-6烷基为C_1-4烷氧基-C_1-4烷基；

和/或，当R²为NR^2-2R^2-3-(C_1-6烷基)-时，所述的NR^2-2R^2-3-(C_1-6烷基)-为NR^2-2R^2-3-(C_1-4烷基)-；

和/或，当R^2-1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；

和/或，当R^2-1为C_1-4烷基时，所述的C_1-4烷基为甲基、乙基或丙基；

和/或，当R^2-2为C_1-6烷基时，所述的C_1-6烷基为C_1-4烷基；

和/或，当R^2-3为C_1-6烷基时，所述的C_1-6烷基为C_1-4烷基；

和/或，当R³为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴、或碘；

和/或，当R³为C_1-6烷基时，所述的C_1-6烷基为C_1-4烷基；

和/或，当R³为C_1-6卤代烷基时，所述的C_1-6卤代烷基为C_1-4卤代烷基；

和/或，当R³为未取代或R^3-1取代的C_1-6烷氧基时，所述的R^3-1的个数为一个或多个，当存在多个R^3-1时，所述的R^3-1可相同或不同；

和/或，当R³为未取代或R^3-1取代的C_1-6烷氧基时，所述的C_1-6烷氧基为C_1-4烷氧基；

和/或，当R^3-1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；

和/或，当R^3-2为C_1-4烷基时，所述的C_1-4烷基为甲基、乙基或丙基；

和/或，当R^3-3为C_1-4烷基时，所述的C_1-4烷基为甲基、乙基或丙基；

和/或，当R⁴为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；

和/或，当R⁴为C_1-6的烷基时，所述的C_1-6的烷基为C_1-4烷基；

和/或，当R⁴为C_1-6卤代烷基时，所述的C_1-6卤代烷基为C_1-4卤代烷基；

和/或，当R⁴为未取代或R^4-1取代的C_1-6烷氧基时，所述的R^4-1的个数为一个或多个，当存在多个R^4-1时，所述的R^4-1可相同或不同；

和/或，当R⁴为未取代或R^4-1取代的C_1-6烷氧基时，所述的C_1-6烷氧基为C_1-4烷氧基；

和/或，当R^4-1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；

和/或，当R^4-2为C_1-4烷基时，所述的C_1-4烷基为甲基、乙基或丙基；

和/或，当R^4-3为C_1-4烷基时，所述的C_1-4烷基为甲基、乙基或丙基。

3.如权利要求1所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药，其特征在于，

当R⁵为C_1-6卤代烷基时，所述的C_1-6卤代烷基为-CF₃；

和/或，当R⁵为C_1-6卤代烷氧基时，所述的C_1-6卤代烷氧基为-OCF₃；

和/或，当R^5-1为未取代或R^5-1-1取代的C_1-6烷基时，所述的R^5-1-1的个数为1个、2个或3个；

和/或，当R^5-1为未取代或R^5-1-1取代的C_1-6烷基时，所述的C_1-6烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、仲丁基、异丁基或叔丁基；

和/或，当R^5-1为C_3-10环烷基时，所述的C_3-10环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

和/或，当R^5-1为未取代或R^5-1-2取代的C_6-10芳基时，所述的R^5-1-2的个数为1个、2个、3个或4个；

和/或，当R^5-2为未取代或R^5-1-1取代的C_1-6烷基时，所述的R^5-1-1的个数为1个、2个或3个；

和/或，当R^5-2为未取代或R^5-1-1取代的C_1-6烷基时，所述的C_1-6烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、仲丁基、异丁基或叔丁基；

和/或，当R^5-1和R^5-2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R^5-1-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基时，所述的R^5-1-4的个数为1个、2个或3个；

和/或，当R^5-1和R^5-2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R^5-1-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基时，所述的4-10元杂环烷基为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或吗啉基；

和/或，当R^6-1为C_1-6烷基时，所述的C_1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基；

和/或，当R^6-1为C_1-6卤代烷基时，所述的C_1-6卤代烷基为-CF₃；

和/或，当R^6-1为C_3-10环烷基时，所述的C_3-10环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

和/或，当R¹为未取代或R^1-1取代的C_6-10芳基时，所述的R^1-1的个数为1个、2个、3个或4个；

和/或，当R^1-1为未取代或R^1-1-1取代的C_1-6烷基时，所述的R^1-1-1的个数为1个、2个或3个；

和/或，当R^1-1为未取代或R^1-1-1取代的C_1-6烷基时，所述的C_1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；

和/或，当R^1-1为未取代或R^1-1-2取代的C_1-6烷氧基时，所述的R^1-1-2的个数为一个或多个，当存在多个R^1-1-2时，所述的R^1-2的个数为1个、2个或3个；

和/或，当R^1-1为未取代或R^1-1-2取代的C_1-6烷氧基时，所述的C_1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；

和/或，当R^1-1为-NR^1-1-3R^1-1-4时，所述的-NR^1-1-3R^1-1-4为-NH₂、或、

和/或，当R^1-1为-(C＝O)R^1-1-5时，所述的-(C＝O)R^1-1-5为

和/或，当R^1-1为-(C＝O)NR^1-1-6R^1-1-7时，所述的-(C＝O)NR^1-1-6R^1-1-7为

和/或，当R^1-1为-(C＝O)OR^1-1-8时，所述的-(C＝O)OR^1-1-8为

和/或，当R^1-1为-S(＝O)₂NR^1-1-9R^1-1-10时，所述的-S(＝O)₂NR^1-1-9R^1-1-10为

和/或，当R¹为C_6-10芳基-(C_1-4烷基)-时，所述的C_6-10芳基-(C_1-4烷基)-为苄基、苯乙基或苯丙基；

和/或，当R²为未取代或R^2-1取代的C_1-6烷基时，所述的R^2-1的个数为1个、2个或3个；

和/或，当R²为未取代或R^2-1取代的C_1-6烷基时，所述的C_1-6的烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基或叔丁基；

和/或，当R²为C_1-6烷氧基-C_1-6烷基时，所述的C_1-6烷氧基-C_1-6烷基为

和/或，当R²为NR^2-2R^2-3-(C_1-6烷基)-时，所述的NR^2-2R^2-3-(C_1-6烷基)-为

和/或，当R³为C_1-6烷基时，所述的C_1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；

和/或，当R³为C_1-6卤代烷基时，所述的C_1-6卤代烷基为-CF₃；

和/或，当R³为未取代或R^3-1取代的C_1-6烷氧基时，所述的C_1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；

和/或，当R³为-NR^3-2R^3-3时，所述的-NR^3-2R^3-3为-NH₂、或、

和/或，当R⁴为C_1-6烷基时，所述的C_1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；

和/或，当R⁴为C_1-6卤代烷基时，所述的C_1-6卤代烷基为-CF₃；

和/或，当R⁴为未取代或R^4-1取代的C_1-6烷氧基时，所述的R^4-1的个数为一个或多个，当存在多个R^4-1时，所述的R^4-1的个数为1个、2个或3个；

和/或，当R⁴为未取代或R^4-1取代的C_1-6烷氧基时，所述的C_1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。

4.如权利要求1所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药，其特征在于，

当R^5-1为未取代或R^5-1-1取代的C_1-6烷基时，所述的R^5-1-1取代的C_1-6烷基为

和/或，当R^5-1为未取代或R^5-1-2取代的C_6-10芳基时，所述的R^5-1-2取代的C_6-10芳基为

和/或，当R^5-2为未取代或R^5-1-1取代的C_1-6烷基时，所述的R^5-1-1取代的C_1-6烷基为

和/或，当R^5-1和R^5-2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R^5-1-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基时，所述的R^5-1-4取代的4-10元杂环烷基为

和/或，当R^1-1为未取代或R^1-1-1取代的C_1-6烷基时，所述的R^1-1-1取代的C_1-6烷基为-CF₃、

和/或，当R^1-1为未取代或R^1-1-2取代的C_1-6烷氧基时，所述的R^1-1-2取代的C_1-6烷氧基为-OCF₃；

和/或，当R²为未取代或R^2-1取代的C_1-6烷基时，所述的R^2-1取代的C_1-6烷基为

和/或，当R³为未取代或R^3-1取代的C_1-6烷氧基时，所述的R^3-1取代的C_1-6烷氧基为-OCF₃；

和/或，当R⁴为未取代或R^4-1取代的C_1-6烷氧基时，所述的R^4-1取代的C_1-6烷氧基为-OCF₃。

5.如权利要求1所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药，其特征在于，

R⁵为C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、-NR^5-1R^5-2、或、C_1-6卤代烷氧基；

和/或，R^5-2为氢、或、C_1-6烷基、或R^5-1和R^5-2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R^5-1-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基；

和/或，R^5-1-1为羟基；

和/或，R^5-1-2为氰基、卤素或C_1-6烷氧基；

和/或，R^5-1-4为C_1-6烷基或羟基；

和/或，R⁶为氢、或、-(C＝O)R^6-1；

和/或，R^6-1为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或C_3-10环烷基；

和/或，R^1-1为卤素、羟基、氰基、硝基、未取代或R^1-1-1取代的C_1-6烷基、未取代或R^1-1-2取代的C_1-6烷氧基、-NR^1-1-3R^1-1-4、-(C＝O)R^1-1-5、-(C＝O)NR^1-1-6R^1-1-7、-(C＝O)OR^1-1-8、或、-S(＝O)₂NR^1-1-9R^1-1-10；

和/或，R^1-1-1为羟基、氨基或卤素；

和/或，R^1-1-2为卤素；

和/或，R^1-1-5和R^1-1-8独立地选自C_1-4烷基；

和/或，R^1-1-6、R^1-1-7、R^1-1-9和R^1-1-10独立地选自氢；

和/或，R^2-1为羟基或C_1-4烷基；

和/或，R^2-2为C_1-6烷基；

和/或，R^2-3为C_1-6烷基；

和/或，R³为氢、卤素、氰基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、未取代或R^3-1取代的C_1-6烷氧基、或、-NR^3-2R^3-3；

和/或，R⁴为氢、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、未取代或R^4-1取代的C_1-6烷氧基。

6.如权利要求1所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药，其特征在于，所述的如式I所示化合物为以下任一方案：

X为C(R⁵)、或、

Y为N或N(R⁶)；

当X为C(R⁵)时，Y为N，X与Y之间双键连接；

当X为

时，Y为N(R⁶)，X与Y之间单键连接；

R^5-2为氢或C_1-6烷基、或、R^5-1和R^5-2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R^5-1-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基；

R^5-1-1为羟基；

R^5-1-2为氰基、卤素或C_1-6烷氧基；

R^5-1-4为C_1-6烷基或羟基；

R⁶为氢、或、-(C＝O)R^6-1；

R^6-1为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或C_3-10环烷基；

R^1-1为卤素、羟基、氰基、硝基、未取代或R^1-1-1取代的C_1-6烷基、未取代或R^1-1-2取代的C_1-6烷氧基、-NR^1-1-3R^1-1-4、-(C＝O)R^1-1-5、-(C＝O)NR^1-1-6R^1-1-7、-(C＝O)OR^1-1-8、或、-S(＝O)₂NR¹ ^-1-9R^1-1-10；

R^1-1-1为羟基、氨基或卤素；

R^1-1-2为卤素；

R^1-1-3和R^1-1-4独立地选自氢或C_1-4烷基；

R^1-1-5和R^1-1-8独立地选自C_1-4烷基；

R^1-1-6、R^1-1-7、R^1-1-9和R^1-1-10独立地选自氢；

R^2-1为羟基或C_1-4烷基；

R^2-2为氢或C_1-6烷基；

R^2-3为氢或C_1-6烷基；

R^3-1为卤素；

R^3-2为氢或C_1-4烷基；

R^3-3为氢或C_1-4烷基；

R^4-1为卤素。

7.如权利要求1所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药，其特征在于，所述的如式I所示化合物为以下任一方案：

X为C(R⁵)、或、

Y为N或N(R⁶)；

当X为C(R⁵)时，Y为N，X与Y之间双键连接；

当X为

时，Y为N(R⁶)，X与Y之间单键连接；

R⁵为C_1-6卤代烷基、或、-NR^5-1R^5-2；

R^5-2为氢或未取代的C_1-6烷基、或、R^5-1和R^5-2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R⁵ ^-1-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基；

R^5-1-1为羟基；

R^5-1-2为氰基、卤素或C_1-6烷氧基；

R^5-1-4为C_1-6烷基或羟基；

R⁶为氢、或、-(C＝O)R^6-1；

R^6-1为C_1-6卤代烷基；

R¹为氢、或、未取代或R^1-1取代的C_6-10芳基；

R^1-1-1为卤素；

R^1-1-2为卤素；

R^1-1-3和R^1-1-4独立地选自氢或C_1-4烷基；

R^1-1-5和R^1-1-8独立地选自C_1-4烷基；

R^1-1-6、R^1-1-7、R^1-1-9和R^1-1-10独立地选自氢；

R^2-1为羟基；

R³为卤素、羟基、-NR^3-2R^3-3、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R^3-2为氢；

R^3-3为氢；

R⁴为氢、卤素或C_1-6卤代烷基。

8.如权利要求1所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药，其特征在于，结构式如下所示：

其中，X、Y、R¹、R²、R³和R⁴的定义如权利要求1-6中任一项所述。

9.如权利要求1所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药，其特征在于，所述的如式I所示化合物为以下任一化合物：

10.一种如权利要求1-9中任一项所述的如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下两个步骤：(1)在溶剂中碱的作用下，将如式II所示化合物与如式III所示化合物进行取代反应；(2)在溶剂中，在酸性条件下，脱掉保护基，即可；

其中，X、Y、R¹、R²、R³和R⁴的定义如权利要求1-9中任一项所述。

11.一种药物组合物，其包括如权利要求1-9中任一项所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药，和药用辅料。

12.一种如权利要求1-9所示的如通式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体、其前药、或、一种如权利要求11所述的药物组合物在制备病毒RNA聚合酶抑制剂中的用途。

13.一种如权利要求1-9中任一项所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体、其前药或一种如权利要求11所述的药物组合物在制备预防或治疗病毒感染的药物中的用途。

14.根据权利要求12和13所述的用途，其特征在于，所述的病毒为中东综合征相关冠状病毒(MERS-CoV)、严重急性呼吸综合征相关冠状病毒(SARS-CoV)、甲型流感病毒、乙型流感病毒、新型冠状病毒肺炎(COVID-19)、西班牙流感病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、狂犬病毒、禽流感病毒、骨髓灰质炎病毒、鼻病毒、腺病毒、埃博拉病毒、肠病毒、甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、肠病毒、HIV病毒、艾柯病毒、丝状病毒、麻疹病毒、黄热病病毒、日本脑炎病毒、西尼罗河病毒、新城病病毒、RS病毒、水泡性口炎病毒、流行性腮腺炎病毒、登革热病毒、柯萨奇病毒、轮状病毒或烟草花叶病毒。