发明内容
本发明涉及一类新型化合物、其药学可接受的盐及其药学组合物,以及作为药物的应用。
在一个方面,本发明提供式(I)所示的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中,
X选自CRX和N;
Y选自O和N,当Y是O时,无R4;
Z1、Z2、Z3、Z6和Z7独立选自CRX和N;
Z4和Z5独立选自C和N,其中当Z4和Z5中一个是N时,另一个则为C;
L选自-(CRCRD)u-、-(CRCRD)uO(CRCRD)t-、-(CRCRD)uNRA(CRCRD)t-和-(CRCRD)uS(CRCRD)t-;
每个R1独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、CN、NO2、-NRA1RB1、-ORA1、-C(O)RA1、-C(=NRE1)RA1、-C(=N-ORB1)RA1、-C(O)ORA1、-OC(O)RA1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)RB1、-C(=NRE1)NRA1RB1、-NRA1C(=NRE1)RB1、-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1C(S)NRA1RB1、-NRA1C(=NRE1)NRA1RB1、-S(O)rRA1、-S(O)(=NRE1)RB1、-N=S(O)RA1RB1、-S(O)2ORA1、-OS(O)2RA1、-NRA1S(O)rRB1、-NRA1S(O)(=NRE1)RB1、-S(O)rNRA1RB1、-S(O)(=NRE1)NRA1RB1、-NRA1S(O)2NRA1RB1、-NRA1S(O)(=NRE1)NRA1RB1、-P(O)RA1RB1和-P(O)(ORA1)(ORB1),其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个,独立选自RX的取代基取代;
R2选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、CN、-NRA2RB2、-ORA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2、-OC(O)RA2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)RB2和-S(O)rRA2,其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个,独立选自RX的取代基取代;
每个R3和R3’独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、CN、-NRA3RB3、-ORA3、-C(O)RA3、-C(O)ORA3、-OC(O)RA3、-C(O)NRA3RB3、-NRA3C(O)RB3和-S(O)rRA3,其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个,独立选自RX的取代基取代;
或“R2和R3”或“R2和R3’”连同与它们相连的碳原子一起形成一个C5-7环烷基或含1、2或3个杂原子的3-7元杂环基,其中杂原子独立选自氧、硫、氮和磷,该环未被取代或由1、2或3个RX取代基取代;
或R3和R3’连同与它们相连的碳原子一起形成一个C3-7环烷基或含1、2或3个杂原子的4-7元杂环基,其中杂原子独立选自氧、硫、氮和磷,该环未被取代或由1、2或3个RX取代基取代;
R4选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基,其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个,独立选自RX的取代基取代;
或R3和R4连同与它们相连的原子一起形成一个含0、1或2个额外杂原子的4-7元杂环基,其中杂原子独立选自氧、硫、氮和磷,该环未被取代或由1、2或3个RX取代基取代;
R5选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基和C3-10环烷基-C1-4烷基,其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个,独立选自RX的取代基取代;
R6选自氢、C1-10烷基、卤素、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基和C3-10环烷基-C1-4烷基,其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个,独立选自RX的取代基取代;
或R5和R6连同与它们相连的原子一起形成一个含0、1或2个额外杂原子的5-7元杂环基,其中杂原子独立选自氧、硫、氮和磷,该环未被取代或由1、2或3个RX取代基取代;
每个RA1、RA2、RA3、RB1、RB2和RB3独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基,其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个,独立选自RX的取代基取代;
或每个“RA1和RB1”、“RA2和RB2”和“RA3和RB3”一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环,该环可以是未被取代的或被1、2或3个选自RX的取代基取代;
RC和RD独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基,其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个,独立选自RX的取代基取代;
或每个RC和RD一起连同与它们相连的单个或多个碳原子共同构成一个含有0、1或2个独立选自氧,硫和氮的杂原子的3-12元环,该环可以是未被取代的或被1、2或3个选自RX的取代基取代;
RE1选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、-S(O)rRa1、-C(O)Ra1、C(O)ORa1、-C(O)NRa1Rb1和-S(O)rNRa1Rb1,其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RY的取代基取代;
每个RX独立选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、卤素、CN、NO2、-(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tORb1、-(CRc1Rd1)tC(O)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(=NRe1)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(=N-ORb1)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(O)ORb1、-(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1、-(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1、-(CRc1Rd1)tC(=NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)rRb1、-(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1、-(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1和-(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1),其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个,独立选自RY的取代基取代;
每个Ra1和Rb1独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基,其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个,独立选自RY的取代基取代;
或每个Ra1和Rb1一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧,硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环,该环可以是未被取代的或被1、2或3个选自RY的取代基取代;
每个Rc1和Rd1独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基,杂芳基和杂芳基-C1-4烷基,其中每个烷基,烯基,炔基,环烷基,杂环基,芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个,独立选自RY的取代基取代;
或每个Rc1和Rd1一起连同与它们相连的单个或多个碳原子共同构成一个含有0、1或2个独立选自氧,硫和氮的杂原子的3-12元环,该环可以是未被取代的或被1、2或3个选自RY的取代基取代;
每个Re1独立选自氢,C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、-ORa2、-SRa2、-S(O)rRa2、-C(O)Ra2、-C(O)ORa2、-S(O)rNRa2Rb2和-C(O)NRa2Rb2;
每个RY独立地选自C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,C3-10环烷基,C3-10环烷基-C1-4烷基,杂环基,杂环基-C1-4烷基,芳基,芳基-C1-4烷基,杂芳基,杂芳基-C1-4烷基,卤素,CN、NO2、-(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tORb2、-(CRc2Rd2)tC(O)Ra2、-(CRc2Rd2)tC(=NRe2)Ra2、-(CRc2Rd2)tC(=N-ORb2)Ra2、-(CRc2Rd2)tC(O)ORb2、-(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2、-(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2、-(CRc2Rd2)tC(=NRe2)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)Rb2、-(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)ORb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(S)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tS(O)rRb2、-(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)Rb2、-(CRc2Rd2)tN=S(O)Ra2Rb2、-(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2、-(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)rRb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)Rb2、-(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)2NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2和-(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2),其中每个烷基,烯基,炔基,环烷基,杂环基,芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个,独立选自羟基,CN,氨基,卤素,C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,C3-10环烷基,C1-10烷氧基,C3-10环烷氧基,C1-10烷硫基,C3-10环烷硫基,C1-10烷氨基,C3-10环烷氨基,二(C1-10烷基)氨基的取代基取代;
每个Ra2和每个Rb2独立选自氢,C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,C3-10环烷基,C3-10环烷基-C1-4烷基,C1-10烷氧基,C3-10环烷氧基,C1-10烷硫基,C3-10环烷硫基,C1-10烷氨基,C3-10环烷氨基,二(C1-10烷基)氨基,杂环基,杂环基-C1-4烷基,芳基,芳基-C1-4烷基,杂芳基和杂芳基-C1-4烷基,其中每个烷基,烯基,炔基,环烷基,烷氧基,环烷氧基,烷硫基,环烷硫基,烷氨基,环烷氨基,杂环基,芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个,独立选自羟基,CN,氨基,卤素,C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,C3-10环烷基,C1-10烷氧基,C3-10环烷氧基,C1-10烷硫基,C3-10环烷硫基,C1-10烷氨基,C3-10环烷氨基,二(C1-10烷基)氨基的取代基取代;
或每个Ra2和Rb2一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧,硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环,该环可以是未被取代的或被1或2个选自羟基,CN,氨基,卤素,C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,C3-10环烷基,C1-10烷氧基,C3-10环烷氧基,C1-10烷硫基,C3-10环烷硫基,C1-10烷氨基,C3-10环烷氨基,二(C1-10烷基)氨基的取代基取代;
每个Rc2和Rd2独立选自氢,卤素,C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,C3-10环烷基,C3-10环烷基-C1-4烷基,C1-10烷氧基,C3-10环烷氧基,C1-10烷硫基,C3-10环烷硫基,C1-10烷氨基,C3-10环烷氨基,二(C1-10烷基)氨基,杂环基,杂环基-C1-4烷基,芳基,芳基-C1-4烷基,杂芳基和杂芳基-C1-4烷基,其中每个烷基,烯基,炔基,环烷基,烷氧基,环烷氧基,烷硫基,环烷硫基,烷氨基,环烷氨基,杂环基,芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个,独立选自羟基,CN,氨基,卤素,C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,C3-10环烷基,C1-10烷氧基,C3-10环烷氧基,C1-10烷硫基,C3-10环烷硫基,C1-10烷氨基,C3-10环烷氨基,二(C1-10烷基)氨基的取代基取代;
或每个Rc2和Rd2一起连同与它们相连的单个或多个碳原子共同构成一个含有0、1或2个独立选自氧,硫和氮的杂原子的3-12元环,该环可以是未被取代的或被1,2或3个选自羟基,CN,氨基,卤素,C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,C3-10环烷基,C1-10烷氧基,C3-10环烷氧基,C1-10烷硫基,C3-10环烷硫基,C1-10烷氨基,C3-10环烷氨基,二(C1-10烷基)氨基的取代基取代;
每个Re2独立选自氢,CN,NO2,C1-10烷基,C3-10环烷基,C3-10环烷基-C1-4烷基,C1-10烷氧基,C3-10环烷氧基,-C(O)C1-4烷基,-C(O)C3-10环烷基,-C(O)OC1-4烷基,-C(O)OC3-10环烷基,-C(O)N(C1-4 alkyl)2,-C(O)N(C3-10环烷基)2,-S(O)2C1-4烷基,-S(O)2C3-10环烷基,-S(O)2N(C1-4烷基)2和-S(O)2N(C3-10环烷基)2;
m选自0、1、2、3和4;
n选自1、2、3和4;
p选自1、2、3和4;
每个r独立选自0、1和2;
每个t独立选自0、1、2、3和4;
每个u独立选自0、1、2、3和4。
另一方面,本发明提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐,其中R3是氢,化合物如式(II)所示:
另一方面,本发明提供式(I)的化合物,其中R3和R3’连同与它们相连的碳原子一起形成一个C3-7环烷基或含1、2或3个杂原子的4-7元杂环基,其中杂原子独立选自氧、硫、氮和磷,该环未被取代或由1、2或3个RX取代基取代。
另一方面,本发明提供药物组合物,其包含式(I)/(II)化合物或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的赋形剂。
另一方面,本发明提供用于调节TRK的方法,该方法包括对有需要的***或个体给予治疗有效量的式(I)/(II)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物,从而调节TRK。
另一方面,本发明还提供了一种治疗、改善或预防对抑制TRK响应的病症的方法,包括给予有需要的***或个体有效量的式(I)/(II)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物,或任选地与另一治疗药物联合使用,治疗上述病症。
或者,本发明提供了式(I)/(II)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由TRK介导的病症的药物中的用途。在特定实施例中,所述化合物可单独或与另一治疗药物联合使用治疗TRK介导的病症。
或者,本发明提供了式(I)/(II)化合物或其药学上可接受的盐,用于治疗TRK介导的病症。
特定地,其中所述病症包括但不仅限于自身免疫性疾病、移植性疾病,传染性疾病或细胞增殖异常疾病。
此外,本发明提供了治疗细胞增殖异常疾病的方法,该方法包括给予有需要的***或个体有效量的式(I)/(II)化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物,或任选地与另一治疗药物联合使用,治疗上述病症。
或者,本发明提供了式(I)/(II)化合物或药学上可接受的盐在制备用于治疗细胞增殖异常疾病的药物的用途。在特定实施例中,所述化合物可单独或与化疗剂联合使用治疗上述细胞增殖异常疾病。
特定地,其中所述细胞增殖异常疾病包括但不限于淋巴瘤,骨肉瘤,黑色素瘤或乳腺,肾,***,结肠直肠,甲状腺,卵巢,胰腺,神经元,肺,子宫或胃肠道肿瘤。
在使用本发明所述化合物的上述方法中,式(I)/(II)化合物或其药学上可接受的盐可被给予包含细胞或组织的***,或包括哺乳动物个体,如人或动物个体在内的个体。
术语
除非另有定义,本专利使用的所有技术和科学术语与该领域专业人员通常理解的含义相同。除非另有说明,本专利参考的所有专利、专利申请、公开披露的资料等全文纳入参考文献。如本专利中同一术语有多个定义,以本节中的定义为准。
需要理解的是,前文的一般描述和后文的详细描述仅仅是示范性的和解释性的,对任何权利要求都无限制性。在本专利申请中,使用的单数包含复数,除非另有说明。需要注意的是,说明书和所附权利要求书中,单数形式指代如“一”、“一个”、“这个”,包含复数指代,除非文中另有说明。还需注意的是,“或”代表“和/或”,除非另有说明。此外,“包含”、“包括”等类似术语不是限制性的。
化学术语标准定义可参照参考书籍,包括Carey和Sundberg"ADVANCED ORGANICCHEMISTRY第4版."A(2000)和B(2001)卷,Plenum Press,纽约。除非另有说明,本专利使用的质谱、核磁共振、高效液相色谱、红外和紫外光谱和药理学常规技术是现有技术。除非有特别定义,本专利中的分析化学、有机合成化学、药物和制药化学中所涉及的命名、实验方法和技术均是已知的。标准技术可用于化学合成、化学分析、药物制备、制剂和给药,以及治疗患者。反应和纯化技术可参考制造商说明书,或参考已知常用技术,或参照本专利中描述方法实施。上述的技术和操作可运用已知常规的和本说明书中所引用文献的方法实施。在说明书中,基团和取代基可由该领域专业人员选择,以形成稳定结构和化合物。
当用化学式指代取代基时,化学式中的取代基从左至右书写与从右至左书写相同。例如,CH2O与OCH2相同。
“取代”是指氢原子被一个取代基取代。需要注意的是,特定原子上的取代基是被其价态限制的。在定义部分,“Ci-j”是指包括起点和终点的范围,其中i和j都是整数,表示碳原子的数目。例如,C1-4,C1-10,C3-10等。
“至少一个”或“一个或多个”是指一个,两个,三个,四个,五个或更多个。
“烷基”是指具有特定碳原子数的分支和直链饱和脂肪族烃基团。除另有注明外,“烷基”是指C1-10烷基。例如,“C1-6烷基”中的“C1-6”指的是有1、2、3、4、5或6个碳原子的直线或分枝排列的基团。例如,“C1-8烷基”包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等。
“环烷基”是指单环或桥烃环体系。单环环烷基包含3-10个碳原子,无杂原子,无双键。单环***包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和环辛烷。单环环烷基包含一个或两个亚烷基桥,每个亚烷基桥包含1、2或3个碳原子,它们连接环系上两个不相邻的碳原子。桥烃环体系的代表性例子包含,但不仅限于,双环[3.1.1]庚烷,双环[2.2.1]庚烷,双环[2.2.2]辛烷,双环[3.2.2]壬烷,双环[3.3.1]壬烷,双环[4.2.1]壬烷,三环[3.3.1.03'7]壬烷,和三环[3.3.1.13'7]癸烷(金刚烷)。单环和桥烃环可通过环系中任意合适的原子与母环相连。
“烯基”是指含有2-10个碳原子且至少有一个碳碳双键的非芳香直线、分支或环状烃基。在一些实施例中,存在1个碳碳双键,多达4个非芳香性的碳碳双键可能存在。因此,“C2-6烯基”是指含有2-6个碳原子的烯基。烯基基团包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基中的直线、分枝或环状部分可能含有双键,且若标明取代烯基表示其可能被取代。
“炔基”是指含有2-10个碳原子且至少一个碳碳三键的直线、分枝或环状烃基。在一些实施例中,可存在3个碳碳三键。因此,“C2-6炔基”指含有2-6个碳原子的炔基。炔基基团包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基中的直线、分枝或环状部分可能含有三键,若标明取代炔基表示其可能被取代。
“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
“烷氧基”,其单独使用或与其他术语合用,是指与单个氧原子以单键相连的烷基。烷氧基与另一分子通过氧原子相连。烷氧基可以表示为-O-烷基。“C1-10烷氧基”是指含有1-10个碳原子的烷氧基,可为直链或分支结构。烷氧基包括但不仅限于,甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“环烷氧基”,其单独使用或与其他术语合用,是指与单个氧原子以单键相连的环烷基。环烷氧基与另一分子通过氧原子相连。环烷氧基可以表示为-O-环烷基。“C3-10环烷氧基”是指含有3-10个碳原子的环烷氧基。环烷氧基包括但不仅限于,环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“烷硫基”,其单独使用或与其他术语合用,是指与单个硫原子以单键相连的烷基。烷硫基与另一分子通过硫原子相连。烷硫基可以表示为-S-烷基。“C1-10烷硫基”是指含有1-10个碳原子的烷硫基,可为直链或分支结构。烷硫基包括但不仅限于,甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基等。
“环烷硫基”,其单独使用或与其他术语合用,是指与单个硫原子以单键相连的环烷基。环烷硫基与另一分子通过硫原子相连。环烷硫基可以表示为-S-环烷基。“C3-10环烷硫基”是指含有3-10个碳原子的环烷硫基。环烷硫基包括但不仅限于,环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基等。
“烷氨基”,其单独使用或与其他术语合用,是指与单个氮原子以单键相连的烷基。烷氨基与另一分子通过氮原子相连。烷氨基可以表示为-NH(烷基)。“C1-10烷氨基”是指含有1-10个碳原子的烷氨基,可为直链或分支结构。烷氨基包括但不仅限于,甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、戊氨基、己氨基等。
“环烷氨基”,其单独使用或与其他术语合用,是指与单个氮原子以单键相连的环烷基。环烷氨基与另一分子通过氮原子相连。环烷氨基可以表示为-NH(环烷基)。“C3-10环烷氨基”是指含有3-10个碳原子的环烷氨基。环烷氨基包括但不仅限于,环丙氨基、环丁氨基、环戊氨基、环己氨基等。
“二(烷基)氨基”,其单独使用或与其他术语合用,是指与一个氮原子以单键相连的两个烷基。二(烷基)氨基与另一分子通过氮原子相连。二(烷基)氨基可以表示为-N(烷基)2。“二(C1-10烷基)氨基”是指两个烷基部分分别含有1-10个碳原子的二(C1-10烷基)氨基,可为直链或分支结构。
“芳基”包括:5元和6元芳香碳环,例如苯基;至少有一个芳香碳环的双环,例如萘基、茚满和1,2,3,4-四氢喹啉和至少有一个芳香碳环的三环,例如芴。若芳基取代基为二环或三环且其中至少有一环为非芳香环,那么应认为是通过芳环联接。“芳基”可含有5-20个碳原子(C5-20芳基),例如6-14个碳原子(C6-14芳基)或6-10个碳原子(C6-10芳基),例如,苯基,萘基,茚满基,芴基等。
例如,芳基包括5元和6元芳香碳环,这些芳香碳环与含有一个或多个选自N,O和S的杂原子的5-7元杂环稠合,条件是联接位点是芳香碳环。由取代的苯类衍生物形成的且在环原子上存在自由价电子的二价自由基,被命名为取代的亚苯基自由基。衍生自一价多环烃自由基的其名字以“-基”结尾的二价自由基,其是在含有自由价电子上的碳原子上再去掉一个氢原子而得到的,其名称为在单价自由基名字加上“-亚(-idene)”,例如,有两个连接位点的萘基就被称为亚萘基。然而芳基的定义不包含杂芳基,也不与之重叠,单独定义如下。因此,如果一个或多个芳香碳环与杂环的芳环稠合,所形成的环系应被认为是此处定义的杂芳基,而不是芳基。
“杂芳基”单独或与其他术语组合使用,是指
5元到8元的芳香单环,该环含有选自N,O和S的,数目为1到4个,在某些实施例中为1到3个的杂原子,其余均为碳原子;
8元到-12元双环,该环含有选自N,O和S的,数目为1到4个,在某些实施例中为1到3个的杂原子,其余均为碳原子,且其中至少有一个杂原子出现在芳环中;和
11元到14元三环。该环含有选自N,O和S的,数目为1到4个,在某些实施例中为1到3个的杂原子,其余均为碳原子,且其中至少有一个杂原子出现在芳环中。
当杂芳基中S和O的总数大于1时,这些杂原子彼此不相邻。在一些实施例中,杂芳基中S和O的总数不大于2。在一些实施例中,杂芳基中S和O的总数不大于1。
杂芳基的例子包括但不限于(连接位点的编号优先,指定为1位)2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶,2,3-吡嗪基,3,4-吡嗪基,2,4-嘧啶基,3,5-嘧啶基,1-吡唑基,2,3吡唑基,2,4-咪唑啉基,异噁唑基,噁唑基,噻唑基,噻重氮基,四唑基,噻吩基,苯并噻吩基,呋喃基,苯并呋喃基,苯并咪唑啉基,二氢吲哚基,吡地嗪基,***基,喹啉基,吡唑基和5,6,7,8-四氢异喹啉基。
进一步地,杂芳基包括但不限于吡咯基,异噻唑基,三嗪基,吡嗪基,哒嗪基,吲哚基,苯并三氮唑基,喹喔啉基和异喹啉基。根据下面对杂环基的定义,“杂芳基”包括含氮杂芳基的N氧化衍生物。
一价杂芳基自由基的命名以“-基”结尾,其衍生的二价自由基的就是在含有自由价电子上的碳原子上再去掉一个氢原子而得到的,该二价自由基的命名系在一价自由基的名称加上“-亚(-idene)”,例如:有两个连接位点的吡啶基被称为吡啶亚基。杂芳基的定义不包含如上定义的芳基,也不与之重叠。
若杂芳基的取代基为二环或三环,并且其中至少一环为非芳香性的或不含杂原子,那么通常认为分别是通过芳香环或含杂原子的环联接的。
“杂环”(和由此衍变的如“杂环的”或“杂环基”)泛指单一的环状脂肪烃,通常有3至7个环原子,至少含2个碳原子,此外还含有1-3个独立地选自氧、硫、氮和磷的杂原子,亦指含有至少一个上述杂原子的组合。或者,上述定义中的杂环可以是多环***(例如,双环),其中两个或多个环可以通过稠合、桥接或螺环链接,其中至少一个环中包含一个或多个独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子。“杂环”亦指与5元和6元芳香碳环稠合的含有一个或多个选自氧、硫、氮和磷的杂原子的5元到7元杂环,条件是连接位点在杂环上。杂环可以是饱和的或含有一到多个双键(即部分不饱和)。杂环可以被氧代(oxo)取代。杂环上的碳原子或杂原子均可是联接位点,前提是形成一个稳定的结构。当杂环上有取代基时,该取代基可以和杂环上的任何杂原子或碳原子连接,前提是形成一个稳定的化学结构。此处所述的杂环与杂芳基定义不重叠。
适宜的杂环包括,例如(连接位点优先排序为1)1-吡咯烷基,2-吡咯烷基,2,4-咪唑烷基,2,3-吡唑烷酮基,1-哌啶基,2-哌啶基,2-哌啶基,4-哌啶基和2,5-哌嗪基。也包括2-吗啉基和3-吗啉基(氧原子位置编号优先为1)。含取代基的杂环也包括被一个或多个氧代取代的环系,如哌啶基-N-氧化物,吗啉基-N氧化物,1-氧代-1-硫代吗啉基和1,1-二氧代-1-硫代吗啉基。双环杂环包括,例如,
此处所用的“芳基-烷基”是指芳基取代的烷基。示例的芳烷基包括苄基,苯乙基和萘甲基等。在一些实施中,芳烷基含7-20或7-11个碳原子。当使用“芳基C1-4烷基”时,其中“C1-4”是指烷基部分而不是芳基部分的碳原子数。同样地,当使用“芳基C1-10烷基”时,其中“C1-10”是指烷基部分而不是芳基部分的碳原子数。
此处所用的“杂环基-烷基”是指杂环基取代的烷基。当使用“杂环基C1-10烷基”时,其中“C1-10”是指烷基部分而不是杂环基部分的碳原子数。
此处所用的“环烷基-烷基”是指环烷基取代的烷基。当使用“C3-10环烷基烷基”时,其中“C3-10”是指环烷基部分而不是烷基部分的碳原子数。当使用“C3-7环烷基烷基”时,其中“C3-7”是指环烷基部分而不是烷基部分的碳原子数。当使用“C3-8环烷基烷基”时,其中“C3-8”是指环烷基部分而不是烷基部分的碳原子数。当使用“环烷基C1-10烷基”时,其中“C1-10”是指烷基部分而不是环烷基部分的碳原子数。
此处所用的“杂芳基-烷基”是指杂芳基取代的烷基。当使用“杂芳基C1-4烷基”时,其中“C1-4”是指环烷基部分而不是杂芳基部分的碳原子数。同样地,当使用“杂芳基C1-10烷基”时,其中“C1-10”是指烷基部分而不是杂芳基部分的碳原子数。
为避免歧义,例如:当提到烷基,环烷基,杂环基烷基,芳基,和/或其杂芳基取代时,其意是指每个这些基团单独地取代,或是指这些基团混合取代。亦即:如果R1是芳烷基,芳基部分可为未被取代的或被至少一个,独自选自RX的取代基取代,烷基部分也可为未被取代的或被至少一个,独自选自RX的取代基。
“药学上可接受的盐”,是指与药学上可接受的无毒的碱或酸,包括无机或有机碱和无机或有机酸制成的盐。无机碱的盐可以选自,例如:铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、二价锰、钾、钠、锌盐。进一步,药学上可接受的无机碱的盐可选自铵,钙,镁,钾,钠盐。在固体盐中可能存在一个或多个晶体结构,也有可能存在水合物的形式。药学上可接受的有机无毒碱的盐可选自,例如:伯胺,仲胺和叔胺盐,取代胺包括自然存在的取代胺,环胺,碱性离子交换树脂,如精氨酸,甜菜碱,咖啡碱,胆碱,N,N-二苄基乙二胺,二乙胺,2-二乙氨基乙醇,2-二甲氨基乙醇,乙醇胺,乙二胺,N-乙基吗啉,N-乙基哌啶,葡萄糖胺,氨基葡萄糖,组氨酸,海巴明胺,异丙胺,赖氨酸,甲葡糖胺,吗啉,哌嗪,哌啶,多胺树脂,普鲁卡因,嘌呤,可可碱,三乙胺,三甲胺,三丙胺,氨丁三醇。
当本专利所指化合物是碱时,需要与至少一种药学上可接受的无毒酸制备其盐,这些酸选自无机和有机酸。例如,选自醋酸,苯磺酸,苯甲酸,樟脑磺酸,柠檬酸,乙烷磺酸,富马酸,葡萄糖酸,谷氨酸,氢溴酸,盐酸,羟乙磺酸,乳酸,马来酸,苹果酸,扁桃酸,甲烷磺酸,粘酸,硝酸,扑酸,泛酸,磷酸,琥珀酸,硫酸,酒石酸,对甲苯磺酸。在一些实施例中,可选择这些酸,例如:柠檬酸,氢溴酸,盐酸,马来酸,磷酸,硫酸,富马酸,酒石酸。
至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐的“给与”或“给药”是指为需要治疗的个体提供本发明中的化合物或其药学可接受的盐。
“有效量”是指目标化合物或其药学上可接受的盐能够引起组织、***、动物或人类出现可被研究人员、兽医、临床医生或其他临床人员观察到的生物学或医学反应的剂量。
“组合物”,包括:包含特定量的特定成分的产品,以及任何直接或间接这些特定量的特定成分的组合而成的产品。药学组合物,包含:包含有效成分和作为载体的惰性成分的产品,以及任何两个或两个以上的成分直接或间接,通过组合、复合或聚集而制成的产品,或通过一个或更多的成分分解产生的产品,或通过一个或更多的成分发生其他类型反应或相互作用产生的产品。
“药学可接受”是指与制剂中的其它组分相容,并且对服用者无不可接受的毒害。
“个体”是指患有疾病、病症之类的个体,包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括,但不仅限于,哺乳类的任何成员:人类,非人类的灵长类动物如黑猩猩,和其他猿类和猴子;农场动物如牛、马、绵阳、山羊、猪;家畜如兔、狗和猫;实验动物包括啮齿类如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳类动物包括,但不仅限于,鸟类、鱼类等。本发明的一个实施例中,哺乳动物为人类。
“治疗”包括缓解、减轻或改善疾病或症状,预防其他症状,改善或预防症状的潜在代谢因素,抑制疾病或症状,例如,阻止疾病或症状发展,减轻疾病或症状,促进疾病或症状缓解,或使疾病或症状的病征停止,和延生至包括预防。“治疗”还包括实现治疗性获益和/或预防性获益。治疗性获益是指根除或改善所治疗的病症。此外,治疗性获益通过根除或改善一个或多个与潜在疾病相关的生理病征达到,尽管患者可能仍患有潜在疾病,但可观察到患者疾病的改善。预防性获益是指,患者为预防某种疾病风险而服用组合物,或患者出现一个或多个疾病生理病症时服用,尽管尚未诊断此疾病。
“保护基”(Pg)是指一类用于与化合物上其它官能团反应而阻隔或保护特定官能团的取代基。例如,“氨基保护基”是指联接在氨基上阻隔或保护化合物上氨基官能团的取代基。适合的氨基保护基团包括乙酰基、三氟基,叔丁酯基(BOC),叔丁酯基(CBZ)和氯甲酸-9-芴基甲酯(Fmoc)。同样,“羟基保护基”是指一类羟基取代基可有效阻挡或保护羟基功能。适当的保护基包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基”是指一类羧基取代基能有效阻挡或保护羧基的功能。常用羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph,氰乙基,2-(三甲硅基)乙基,2-(三甲硅基)乙氧基甲基,2-(对甲苯磺酰胺)乙基,2-(对硝基苯硫基)乙基,2-(二苯基膦)-乙基,硝基乙基等。对于保护基的一般描述和使用说明,见参考文献:T.W.Greene,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991。
“NH保护基”包含,但不仅限于,三氯乙氧基甲酰基、三溴乙氧基甲酰基、苄氧羰基、对硝基苄甲酰基、邻溴苄氧羰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、叔戊氧羰基、叔丁氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、4-(苯偶氮基)苄氧羰基、2-糠基氧羰基、二苯基甲氧羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧羰基、邻苯二甲酰、琥珀酰、丙氨酰、亮氨酰、1-金刚烷氧羰基、8-喹啉基氧羰基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、2-硝基苯基硫醇、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、N,N-二甲基氨基亚甲基、苯亚甲基、2-羟基苯亚甲基、2-羟基-5-氯苯亚甲基、2-羟基-l-萘基亚甲基、3-羟基-4-吡啶基亚甲基、亚环己基、2-乙氧基羰基亚环己基、2-乙氧基羰基亚环戊基、2-乙酰基亚环己基、3,3-二甲基-5-氧亚环己基、二苯基磷酰基、5-甲基-2-氧基-2H-l,3-二氧基-4-基-甲基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基和三苯基硅烷基。
“C(O)OH”保护基包含,但不仅限于,甲基、乙基、正丙基、异丙基、1,1-二甲基丙基、正丁基、苯基、萘基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、双(对甲氧苯基)甲基、乙酰甲基、苯甲酰甲基、对硝基苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、对甲磺酰苯甲酰甲基、2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、特戊酰氧基甲基、苯二甲酰亚胺甲基、琥珀酰亚胺甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、苄基氧基甲基、甲基硫基甲基、2-甲基硫基乙基、苯基硫基甲基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、二乙基异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基和叔丁基甲氧基苯基硅烷基。
“OH或SH”保护基包含,但不仅限于,苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-溴苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2,2,2-三溴乙氧基羰基、2-(三甲基硅烷)乙氧基羰基、2-(苯磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯基磷鎓基)乙氧基羰基、2-糠基氧基羰基、1-金刚烷氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、4-乙氧基-1-萘基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、乙酰基、甲酸基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基硅烷基乙基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基(苯基甲基)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、苄基氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯-乙氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、二乙基异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基和叔丁基甲氧基苯基硅烷基。
本发明化合物中可能存在几何异构体。本发明化合物可能存在E或Z构型的碳-碳双键或碳-氮双键,其中“E”代表按Cahn-Ingold-Prelog优先规则,较优的取代基在碳-碳双键或碳-氮双键的异侧,而“Z”代表较优的取代基在碳-碳双键或碳-氮双键的同侧。本发明化合物也可能以“E”和“Z”异构体的混合物形式存在。环烷基或杂环基周围的取代基可以定为顺式或反式构型。此外,本发明包括由金刚烷环系周围取代基排列不同形成的不同异构体及其混合物。金刚烷环系中的一个单环周围的两个取代基被定为Z或E相对构型。例如,见C.D.Jones,M.Kaselj,R.N.Salvatore,W.J.le Noble J.Org.Chem.1998,63,2758-2760。
本发明化合物可能含有R或S构型的不对称取代的碳原子,“R”和“S”的定义见IUPAC 1974Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,PureAppl.Chem.(1976)45,13-10。含有不对称取代碳原子的化合物,若R和S构型的量相同,则为外消旋体。若其中一种构型比另一构型的量更多,则手性碳原子的构型以量多的构型表示,优选对映体过量约85-90%,更优选约95-99%,进一步99%以上。因此,本发明包含外消旋混合物、相对和绝对立体异构体、和相对和绝对立体异构体的混合物。
同位素富集或标记化合物
本发明化合物可以同位素标记或富集的形式存在,包含一个或多个与自然界最普遍原子质量和质量数不同的原子。同位素可以为放射性或非放射性同位素。原子如氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括,但不仅限于,2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl和125I。含有这些原子的其他同位素和/或其他原子也在本发明范围内。
在另一实施例中,同位素标记化合物含有氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。因此,当一个取代基被描述为氢时,它还包含了同位素等效物,例如氘和氚,特别是氘(D)。本发明的同位素标记化合物可使用该领域专业人员熟知的方法获得。这些同位素标记化合物可通过参照本发明实施例和反应式示,将非标记试剂替换为同位素标记试剂而得到。在某些例子中,可用同位素标记实际处理化合物,将原子替换为同位素原子,例如,将氢替换为氘可通过氘代酸如D2SO4/D2O的作用交换。除此之外,相关合成步骤和中间体可参见,例如Lizondo,J etal,Drugs Fut,21(11),1116(1996);Brickner,S J et al.,J Med Chem,39(3),673(1996);Mallesham,B et al,Org Lett,5(7),963(2003);PCT公开号WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754;美国专利号7538189、7534814、7531685、7528131、7521421、7514068、7511013;和美国专利申请公开号20090137457、20090131485、20090131363、20090118238、20090111840、20090105338、20090105307、20090105147、20090093422、20090088416和20090082471,具体方法见参考文献。
本发明同位素标记化合物可作为TRK抑制剂药效结合试验的标准。含同位素的化合物可用于药学研究,评价非同位素标记母体化合物的作用机制和代谢途径,研究化合物的体内代谢归转(Blake et al.J.Pharm.Sci.64,3,367-391(1975))。这类代谢研究对于设计安全有效的治疗药物十分重要,可判断是患者服用的体内活性化合物或是母体化合物的代谢产物具有毒性或致癌性(Foster et al.,Advances in Drug Research Vol.14,pp.2-36,Academic press,London,1985;Kato et al,J.Labelled Comp.Radiopharmaceut.,36(10):927-932(1995);Kushner et al.,Can.J.Physiol.Pharmacol,77,79-88(1999))。
此外,含非反射性活性同位素的药物,例如氘代药物,称为“重药(heavy drugs)”,可用于治疗与TRK活性相关的疾病和病症。化合物中某种同位素比例超过其自然丰度被称为富集。富集的量例如,从约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至100mol%。在哺乳动物中,将15%一般原子替换为重同位素是有效的,并可持续数日至数周,包括啮齿类和犬,且不良反应较少(zajka D M和Finkel A J,Ann.N.Y.Acad.Sci.1960 84:770;Thomson J F,Ann.New York Acad.Sci1960 84:736;Czakja D M et al.,Am.J.Physiol.1961 201:357)。将人体内高达15-23%的体液替换为氘代并未引起毒性(Blagojevic N et al.in"Dosimetry&TreatmentPlanning for Neutron Capture Therapy",Zamenhof R,Solares G and Harling OEds.1994.Advanced Medical Publishing,Madison Wis.pp.125-134;DiabetesMetab.23:251(1997))。
药物适当的同位素标记可以改变其物理化学性质,例如pKa和液体溶解性。如果同位素取代影响了配体-受体相互作用区域,那么这些作用和改变可能影响药物分子的药效反应。而稳定同位素标记分子的某些物理性质与未标记分子不同,但化学和生物学性质相同,仅有一个重要区别:由于重同位素的质量增加,任何包含重同位素和另一原子的化学键比轻同位素更强。相应的,代谢或酶转化位点存在同位素会减缓该反应,从而改变其药代动力学特征或药效。
在实施方案(1)中,本发明提供式(I)所示的化合物,
或其药学上可接受的盐,其中,
X选自CRX和N;
Y选自O和N,当Y是O时,无R4;
Z1、Z2、Z3、Z6和Z7独立选自CRX和N;
Z4和Z5独立选自C和N,其中当Z4和Z5中一个是N时,另一个则为C;
L选自-(CRCRD)u-、-(CRCRD)uO(CRCRD)t-、-(CRCRD)uNRA(CRCRD)t-和-(CRCRD)uS(CRCRD)t-;
每个R1独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、CN、NO2、-NRA1RB1、-ORA1、-C(O)RA1、-C(=NRE1)RA1、-C(=N-ORB1)RA1、-C(O)ORA1、-OC(O)RA1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)RB1、-C(=NRE1)NRA1RB1、-NRA1C(=NRE1)RB1、-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1C(S)NRA1RB1、-NRA1C(=NRE1)NRA1RB1、-S(O)rRA1、-S(O)(=NRE1)RB1、-N=S(O)RA1RB1、-S(O)2ORA1、-OS(O)2RA1、-NRA1S(O)rRB1、-NRA1S(O)(=NRE1)RB1、-S(O)rNRA1RB1、-S(O)(=NRE1)NRA1RB1、-NRA1S(O)2NRA1RB1、-NRA1S(O)(=NRE1)NRA1RB1、-P(O)RA1RB1和-P(O)(ORA1)(ORB1),其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个,独立选自RX的取代基取代;
R2选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、CN、-NRA2RB2、-ORA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2、-OC(O)RA2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)RB2和-S(O)rRA2,其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个,独立选自RX的取代基取代;
每个R3和R3’独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、CN、-NRA3RB3、-ORA3、-C(O)RA3、-C(O)ORA3、-OC(O)RA3、-C(O)NRA3RB3、-NRA3C(O)RB3和-S(O)rRA3,其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个,独立选自RX的取代基取代;
或“R2和R3”或“R2和R3’”连同与它们相连的碳原子一起形成一个C5-7环烷基或含1、2或3个杂原子的3-7元杂环基,其中杂原子独立选自氧、硫、氮和磷,该环未被取代或由1、2或3个RX取代基取代;
或R3和R3’连同与它们相连的碳原子一起形成一个C3-7环烷基或含1、2或3个杂原子的4-7元杂环基,其中杂原子独立选自氧、硫、氮和磷,该环未被取代或由1、2或3个RX取代基取代;
R4选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基,其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个,独立选自RX的取代基取代;
或R3和R4连同与它们相连的原子一起形成一个含0、1或2个额外杂原子的4-7元杂环基,其中杂原子独立选自氧、硫、氮和磷,该环未被取代或由1、2或3个RX取代基取代;
R5选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基和C3-10环烷基-C1-4烷基,其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个,独立选自RX的取代基取代;
R6选自氢、C1-10烷基、卤素、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基和C3-10环烷基-C1-4烷基,其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个,独立选自RX的取代基取代;
或R5和R6连同与它们相连的原子一起形成一个含0、1或2个额外杂原子的5-7元杂环基,其中杂原子独立选自氧、硫、氮和磷,该环未被取代或由1、2或3个RX取代基取代;
每个RA1、RA2、RA3、RB1、RB2和RB3独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基,其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个,独立选自RX的取代基取代;
或每个“RA1和RB1”、“RA2和RB2”和“RA3和RB3”一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环,该环可以是未被取代的或被1、2或3个选自RX的取代基取代;
RC和RD独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基,其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个,独立选自RX的取代基取代;
或每个RC和RD一起连同与它们相连的单个或多个碳原子共同构成一个含有0、1或2个独立选自氧,硫和氮的杂原子的3-12元环,该环可以是未被取代的或被1、2或3个选自RX的取代基取代;
RE1选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、-S(O)rRa1、-C(O)Ra1、C(O)ORa1、-C(O)NRa1Rb1和-S(O)rNRa1Rb1,其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RY的取代基取代;
每个RX独立选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、卤素、CN、NO2、-(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tORb1、-(CRc1Rd1)tC(O)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(=NRe1)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(=N-ORb1)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(O)ORb1、-(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1、-(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1、-(CRc1Rd1)tC(=NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)rRb1、-(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1、-(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1和-(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1),其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个,独立选自RY的取代基取代;
每个Ra1和Rb1独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基,其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个,独立选自RY的取代基取代;
或每个Ra1和Rb1一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧,硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环,该环可以是未被取代的或被1、2或3个选自RY的取代基取代;
每个Rc1和Rd1独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基,杂芳基和杂芳基-C1-4烷基,其中每个烷基,烯基,炔基,环烷基,杂环基,芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个,独立选自RY的取代基取代;
或每个Rc1和Rd1一起连同与它们相连的单个或多个碳原子共同构成一个含有0、1或2个独立选自氧,硫和氮的杂原子的3-12元环,该环可以是未被取代的或被1、2或3个选自RY的取代基取代;
每个Re1独立选自氢,C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、-ORa2、-SRa2、-S(O)rRa2、-C(O)Ra2、-C(O)ORa2、-S(O)rNRa2Rb2和-C(O)NRa2Rb2;
每个RY独立地选自C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,C3-10环烷基,C3-10环烷基-C1-4烷基,杂环基,杂环基-C1-4烷基,芳基,芳基-C1-4烷基,杂芳基,杂芳基-C1-4烷基,卤素,CN、NO2、-(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tORb2、-(CRc2Rd2)tC(O)Ra2、-(CRc2Rd2)tC(=NRe2)Ra2、-(CRc2Rd2)tC(=N-ORb2)Ra2、-(CRc2Rd2)tC(O)ORb2、-(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2、-(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2、-(CRc2Rd2)tC(=NRe2)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)Rb2、-(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)ORb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(S)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tS(O)rRb2、-(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)Rb2、-(CRc2Rd2)tN=S(O)Ra2Rb2、-(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2、-(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)rRb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)Rb2、-(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)2NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2和-(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2),其中每个烷基,烯基,炔基,环烷基,杂环基,芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个,独立选自羟基,CN,氨基,卤素,C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,C3-10环烷基,C1-10烷氧基,C3-10环烷氧基,C1-10烷硫基,C3-10环烷硫基,C1-10烷氨基,C3-10环烷氨基,二(C1-10烷基)氨基的取代基取代;
每个Ra2和每个Rb2独立选自氢,C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,C3-10环烷基,C3-10环烷基-C1-4烷基,C1-10烷氧基,C3-10环烷氧基,C1-10烷硫基,C3-10环烷硫基,C1-10烷氨基,C3-10环烷氨基,二(C1-10烷基)氨基,杂环基,杂环基-C1-4烷基,芳基,芳基-C1-4烷基,杂芳基和杂芳基-C1-4烷基,其中每个烷基,烯基,炔基,环烷基,烷氧基,环烷氧基,烷硫基,环烷硫基,烷氨基,环烷氨基,杂环基,芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个,独立选自羟基,CN,氨基,卤素,C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,C3-10环烷基,C1-10烷氧基,C3-10环烷氧基,C1-10烷硫基,C3-10环烷硫基,C1-10烷氨基,C3-10环烷氨基,二(C1-10烷基)氨基的取代基取代;
或每个Ra2和Rb2一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧,硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环,该环可以是未被取代的或被1或2个选自羟基,CN,氨基,卤素,C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,C3-10环烷基,C1-10烷氧基,C3-10环烷氧基,C1-10烷硫基,C3-10环烷硫基,C1-10烷氨基,C3-10环烷氨基,二(C1-10烷基)氨基的取代基取代;
每个Rc2和Rd2独立选自氢,卤素,C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,C3-10环烷基,C3-10环烷基-C1-4烷基,C1-10烷氧基,C3-10环烷氧基,C1-10烷硫基,C3-10环烷硫基,C1-10烷氨基,C3-10环烷氨基,二(C1-10烷基)氨基,杂环基,杂环基-C1-4烷基,芳基,芳基-C1-4烷基,杂芳基和杂芳基-C1-4烷基,其中每个烷基,烯基,炔基,环烷基,烷氧基,环烷氧基,烷硫基,环烷硫基,烷氨基,环烷氨基,杂环基,芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个,独立选自羟基,CN,氨基,卤素,C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,C3-10环烷基,C1-10烷氧基,C3-10环烷氧基,C1-10烷硫基,C3-10环烷硫基,C1-10烷氨基,C3-10环烷氨基,二(C1-10烷基)氨基的取代基取代;
或每个Rc2和Rd2一起连同与它们相连的单个或多个碳原子共同构成一个含有0、1或2个独立选自氧,硫和氮的杂原子的3-12元环,该环可以是未被取代的或被1,2或3个选自羟基,CN,氨基,卤素,C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,C3-10环烷基,C1-10烷氧基,C3-10环烷氧基,C1-10烷硫基,C3-10环烷硫基,C1-10烷氨基,C3-10环烷氨基,二(C1-10烷基)氨基的取代基取代;
每个Re2独立选自氢,CN,NO2,C1-10烷基,C3-10环烷基,C3-10环烷基-C1-4烷基,C1-10烷氧基,C3-10环烷氧基,-C(O)C1-4烷基,-C(O)C3-10环烷基,-C(O)OC1-4烷基,-C(O)OC3-10环烷基,-C(O)N(C1-4 alkyl)2,-C(O)N(C3-10环烷基)2,-S(O)2C1-4烷基,-S(O)2C3-10环烷基,-S(O)2N(C1-4烷基)2和-S(O)2N(C3-10环烷基)2;
m选自0、1、2、3和4;
n选自1、2、3和4;
p选自1、2、3和4;
每个r独立选自0、1和2;
每个t独立选自0、1、2、3和4;
每个u独立选自0、1、2、3和4。
在另一个实施方案(2)中,本发明提供实施方案(1)的化合物或其药学上可接受的盐,其中n是1或2,R3和R3’独立选自氢、卤素、C1-10烷基、-ORA3和C3-10环烷基,其中每个烷基和环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RX的取代基取代。
在另一个实施方案(3)中,本发明提供实施方案(2)的化合物或其药学上可接受的盐,其中n是1或2,R3和R3’独立选自氢、F、甲基和OH。
在另一个实施方案(4)中,本发明提供实施方案(1)-(3)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中n是1或2,R3’是H,化合物如式(II)所示:
在另一个实施方案(5)中,本发明提供实施方案(1)的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3和R3’连同与它们相连的碳原子一起形成一个C3-7环烷基或含1、2或3个杂原子的4-7元杂环基,其中杂原子独立选自氧、硫、氮和磷,该环未被取代或由1、2或3个RX取代基取代。
在另一个实施方案(6)中,本发明提供实施方案(5)的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3和R3’连同与它们相连的碳原子一起形成环丙基或环丁基。
在另一个实施方案(7)中,本发明提供实施方案(1)-(6)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中X是CH。
在另一个实施方案(8)中,本发明提供实施方案(1)-(6)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中X是N。
在另一个实施方案(9)中,本发明提供实施方案(1)-(8)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1选自C1-10烷基、C3-10环烷基、卤素和CN,其中烷基和环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RX的取代基取代。
在另一个实施方案(10)中,本发明提供实施方案(9)的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1是F,m是1。
在另一个实施方案(11)中,本发明提供实施方案(1)-(10)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中L选自-(CRCRD)uO(CRCRD)t-、-CRCRD-、-NRA-和-(CRCRD)uS(CRCRD)t-。
在另一个实施方案(12)中,本发明提供实施方案(11)的化合物或其药学上可接受的盐,其中L选自-O-、-CH2-、-NH-和-S-。
在另一个实施方案(13)中,本发明提供实施方案(1)-(12)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2选自氢、C1-10烷基和C3-10环烷基,其中烷基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个,独立选自RX的取代基取代。
在另一个实施方案(14)中,本发明提供实施方案(13)的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2选自氢和甲基。
在另一个实施方案(15)中,本发明提供实施方案(1)-(14)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中Y是O,R4不存在。
在另一个实施方案(16)中,本发明提供实施方案(1)-(14)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中Y是N。
在另一个实施方案(17)中,本发明提供实施方案(16)的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4选自氢、C1-10烷基和C3-10环烷基,其中烷基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个,独立选自RX的取代基取代。
在另一个实施方案(18)中,本发明提供实施方案(17)的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4选自氢和甲基。
在另一个实施方案(19)中,本发明提供实施方案(1)-(16)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3和R4连同与它们相连的原子一起形成一个含0、1或2个额外杂原子的4-7元杂环基,其中杂原子独立选自氧、硫、氮和磷,该环未被取代或由RX取代基取代。
在另一个实施方案(20)中,本发明提供实施方案(19)的化合物或其药学上可接受的盐,其中R
3和R
4连同与它们相连的原子一起形成
在另一个实施方案(21)中,本发明提供实施方案(1)-(20)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5和R6独立选自氢、C1-10烷基、C3-10环烷基和杂环基,其中每个烷基、环烷基和杂环基分别是未被取代的或被至少一个,独立选自RX的取代基取代。
在另一个实施方案(22)中,本发明提供实施方案(21)的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5和R6独立选自氢、甲基、CD3和乙基。
在另一个实施方案(23)中,本发明提供实施方案(1)-(20)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5和R6连同与它们相连的原子一起形成一个含0、1或2个额外杂原子的5-7元杂环基,其中杂原子独立选自氧、硫、氮和磷,该环未被取代或由RX取代基取代。
在另一个实施方案(24)中,本发明提供实施方案(23)的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5和R6连同与它们相连的原子一起形成一个不含额外杂原子的5-6元杂环。
在另一个实施方案(25)中,本发明提供实施方案(24)的化合物或其药学上可接受的盐,其中式(I)中的子结构式(Ⅲ)
是/>
其中符号/>
表示与分子其余部分的连接点。
在另一个实施方案(26)中,本发明提供实施方案(1)-(24)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中p是1。
在另一个实施方案(27)中,本发明提供实施方案(1)-(26)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中Z4是N,Z5是C。
在另一个实施方案(28)中,本发明提供实施方案(1)-(26)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中Z4是C,Z5是N。
在另一个实施方案(29)中,本发明提供实施方案(1)-(28)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中Z1和Z7是N,Z2、Z3和Z6是CRX,RX选自氢、卤素、OH、CN、NO2、C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂芳基-C1-4烷基、-(CRc1Rd1)tNRa1Rb1和-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1。
在另一个实施方案(30)中,本发明提供实施方案(29)的化合物或其药学上可接受的盐,其中R
X选自氢、NH
2、
在另一个实施方案(31)中,本发明提供的化合物选自,
和其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案(32)中,本发明提供药物组合物,其包含实施方案(1)-(31)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
在另一个实施方案(33)中,本发明提供了治疗、改善或预防对抑制TRK响应的病况的方法,包括给予有此需要的个体有效量的实施方案(1)-(31)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,或其药物组合物,任选地与第二治疗剂联合使用。
在另一个实施方案(34)中,本发明提供了实施方案(1)-(31)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗细胞增殖异常疾病的药物中的用途。
在另一方面,本发明提供了包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的试剂盒;以及包括以下一项或多项信息的说明书:成分应用于何种疾病状态、成分的储存信息、剂量信息以及如何使用成分的说明。在一个特殊变体中,试剂盒包含多剂量形式的化合物。
在另一方面,本发明提供了包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的制品;以及包装材料。在一种变化中,包装材料包括容器。在一个特殊变化中,所述容器包括标签,其标明一项或多项以下内容:化合物应用于何种疾病状态、储存信息、剂量信息和/或如何使用化合物的说明。在另一种变体中,制品包括多剂量形式的化合物。
在另一方面,本发明提供了一种治疗方法,包含向个体给予本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面,本发明提供了一种通过使本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与TRK接触从而抑制TRK的方法。
在另一方面,本发明提供了一种抑制TRK的方法,包括使本文公开的化合物或其药学上可接受的盐,出现在个体体内,以抑制体内TRK活性。
在另一方面,本发明提供了一种抑制TRK的方法,包括对个体给药第一化合物,此化合物在体内转化为第二化合物,其中第二化合物抑制体内TRK活性,且第二化合物是以上实施方案中任一项的化合物和变体。
在另一方面,本发明提供了一种治疗疾病状态的方法,其中TRK活性造成了该疾病状态的病理和/或症状,该方法包括使对该疾病状态治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐,出现在个体体内。
在另一方面,本发明提供了一种治疗疾病状态的方法,TRK活性造成了该疾病状态的病理和/或症状,该方法包含对个体给药第一化合物,此化合物在体内转化为第二化合物,其中第二化合物抑制体内TRK活性。值得注意的是,本发明所述化合物可以是转化前或转化后的化合物。
上述每个方法的变化中,疾病状态选自:癌性增殖性疾病(例如脑、肺、鳞状细胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、头、颈、肾脏区(renal)、肾、卵巢、***、结肠直肠、表皮、食道、睾丸、妇科或甲状腺癌);非癌性增殖性疾病(例如良性皮肤增生(如银屑病)、再狭窄和良性***肥大(BPH));胰腺炎;肾脏疾病;疼痛;防止胚泡着床;治疗与血管发生或血管生成相关疾病(例如肿瘤血管生成、急性和慢性炎症性疾病如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、炎性肠病、皮肤病如银屑病、湿疹和硬皮病、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、老年性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、卡波济氏肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、***癌、结肠癌和表皮样癌);哮喘;中性粒细胞趋化性(例如,心肌梗死和中风的再灌注损伤和炎症性关节炎);感染性休克;T细胞介导的疾病,其中免疫抑制很有价值(如预防器官移植排斥、移植物抗宿主病、红斑狼疮、多发性硬化和类风湿关节炎);动脉粥样硬化;抑制对生长因子混合物反应的角质细胞;肺慢性阻塞性疾病(COPD)和其他疾病。
在另一方面,本发明提供了一种治疗疾病状态的方法,TRK基因突变造成了该疾病状态的病理和/或症状,例如黑色素瘤、肺癌、结肠癌和其他类型肿瘤。
在另一方面,本发明涉及以上实施方案中任一项的化合物和变体作为药物的用途。在另一方面,本发明涉及以上实施方案中任一项的化合物和变体用于制备抑制TRK药物的用途。
在另一方面,本发明涉及以上实施方案中任一项的化合物和变体用于制备治疗TRK活性造成的病理和/或症状的疾病状态的药物的用途。
给药和药物组合物
一般地,本发明所述化合物将以治疗有效量经由任何本领域已知的普通及可接受的方式,单独或与一种或多种治疗剂合用给药。治疗有效量可以广泛变化,取决于受试者的疾病严重性、年龄和相对健康状况,所用化合物的药效以及其他本领域已知的因素。例如,对于肿瘤性疾病和免疫***疾病的治疗,所需剂量将根据给药模式,待治疗的具体病症和所需效果而异。
一般地,每日剂量为0.001至100mg/kg体重时可达到满意的结果,具体来说,从约0.03至2.5mg/kg体重。较大型哺乳动物的日剂量,如人类,可从约0.5mg至约2000mg,或更具体来说,从0.5mg至1000mg,以方便的形式给药,例如,以分剂量最多每日四次或以缓释形式。合适的口服给药的单位剂量形式包含约1至50mg活性成分。
本发明所述化合物可以以药物组合物形式给药,通过任何常规途径给药;例如经肠,例如口服,例如以片剂或胶囊形式,肠胃外,例如以可注射溶液或混悬液形式;或局部给药,例如以洗剂,凝胶剂,软膏剂或乳膏剂,或者以鼻或栓剂形式。
含有本发明所述的以游离碱或药学可接受盐型的化合物与至少一种药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物,可以常规方式通过混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥流程来制造。例如,药物组合物包含一个本发明所述化合物与至少一个药学可接受载体或稀释剂组合,可以以常规方式通过与药学可接受载体或稀释剂混合制成。用于口服的单位剂量形式包含,例如,从约0.1mg至约500mg活性物质。
在一个实施例中,药物组合物为活性成分的溶液,包括悬浮液或分散体,如等张水溶液。在仅包含活性成分或与如甘露醇的载体混合的冻干组合物的情况下,分散体或悬浮液可在使用前制备。药物组合物可以被灭菌和/或含有佐剂,如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。合适的防腐剂包括但不仅限于抗氧化剂如抗坏血酸,杀微生物剂,如山梨酸或苯甲酸。溶液或悬浮液还可以包含增稠剂,包括但不仅限于羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、明胶,或增溶剂,例如吐温80(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯)。
在油中的悬浮液可能包含作为油性成分的植物油,合成或半合成的油,常用于注射目的。实施例包括含有作为酸组分的具有8至22个碳原子,或在一些实施方案中,从12至22个碳原子的长链脂肪酸的液态脂肪酸酯。合适的液态脂肪酸酯包括但不限于月桂酸,十三烷酸,肉豆蔻酸,十五烷酸,棕榈酸,十七烷酸,硬脂酸,花生酸,山萮酸或相应的不饱和酸,例如油酸,反油酸,芥酸,巴西烯酸和亚油酸,如果需要,可以含有抗氧化剂,例如维生素E,3-胡萝卜素或3,5-二-叔丁基-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分可以具有六个碳原子,并且可以是单价或多价的,例如单-,二-或三价的醇。合适的醇组分包括但不限于甲醇,乙醇,丙醇,丁醇或戊醇或者其异构体,乙二醇和甘油。
其它合适的脂肪酸酯包括但不限于油酸乙酯,肉豆蔻酸异丙酯,棕榈酸异丙酯,
M2375,(聚氧乙烯甘油),/>
M1944 CS(通过醇解杏仁油制备的不饱和聚乙二醇化甘油酯,含有甘油酯和聚乙二醇酯),LABRASOL
TM(通过醇解TCM制备的饱和聚乙二醇化甘油酯,包含甘油酯和聚乙二醇酯;均可从法国GaKefosse公司获得),和/或
812(德国Hüls AG公司的链长为C8至C12的饱和脂肪酸甘油三酯),以及植物油如棉籽油,杏仁油,橄榄油,蓖麻油,芝麻油,豆油或花生油。
可以获得用于口服给药的药物组合物,例如,通过将活性成分与一种或多种固体载体混合,如果需要,颗粒化所得的混合物,并通过加入另外的赋形剂加工所述混合物或颗粒,以形式片剂或片芯。
合适的载体包括但不限于填充剂,例如糖,例如乳糖,蔗糖,甘露醇或山梨醇,纤维素制剂和/或磷酸钙,例如磷酸三钙或磷酸氢钙,和粘合剂,例如淀粉,例如玉米,小麦,大米或马铃薯淀粉,甲基纤维素,羟丙基甲基纤维素,羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮,和/或,如果需要的话,崩解剂,如上述淀粉,羧甲基淀粉,交联聚乙烯吡咯烷酮,藻酸或其盐,如藻酸钠。另外的赋形剂包括流动调节剂和润滑剂,例如硅酸,滑石粉,硬脂酸或其盐,如硬脂酸镁或硬脂酸钙,和/或聚乙二醇,或其衍生物。
可以为片剂芯提供合适的,可选肠溶的包衣,通过使用特别是,浓缩的糖溶液,其可包括***树胶,滑石,聚乙烯吡咯烷酮,聚乙二醇和/或二氧化钛,或者溶于合适有机溶剂或溶剂混合物的涂层溶液,或者,对于肠溶衣,合适的纤维素制剂的溶液,如邻苯二甲酸乙酸纤维素或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯溶液。染料或颜料可以加入片剂或片剂包衣中,例如用于标识目的或指示不同剂量的活性成分。
用于口服给药的药物组合物还可以包括硬胶囊,包括明胶或含有明胶和增塑剂,如甘油或山梨醇的软密封胶囊。硬胶囊剂可含有活性成分的颗粒的形式,例如与填充剂如玉米淀粉,粘合剂和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁,和任选的稳定剂混合。在软胶囊中,活性成分可以溶解或悬浮于合适的液体赋形剂如脂肪油,石蜡油或液体聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中,也可向其中加入稳定剂和洗涤剂,例如聚氧乙烯山梨糖醇的脂肪酸酯型,也可加入。
适用于直肠给药的药物组合物,例如栓剂,其包含活性成分和栓剂基质的组合。合适的栓剂基质是,例如,天然或合成的甘油三酯,石蜡烃,聚乙二醇或高级烷醇。
适于胃肠外给药的药物组合物可包含水溶性形式的活性成分,例如水溶性盐或包含增加粘度的物质的含水注射悬浮液,例如羧甲基纤维素钠,山梨糖醇的水溶液和/或葡聚糖,和,如果需要,稳定剂。将活性成分,任选地与赋形剂,也可以是在一个冷冻干燥的形式,并且可在非肠道给药前通过加入合适的溶剂制成的溶液。使用的解决方案,例如,用于胃肠外给药,也可以用作输注溶液。注射制剂的制备通常在无菌条件下,填充进,例如,安瓿或小瓶,和密封的容器中。
本发明还提供了药物组合,例如一种药盒,其包含a)本发明所公开的化合物,可以为游离形式或药学可接受的盐形式,和b)至少一种助剂。该药盒可以包含其使用说明书。
联合疗法
本专利所述化合物或药学可接受的盐可单独使用,或与其他治疗剂联合使用。
例如,使用佐剂(adjuvant)可增强本发明中的化合物的治疗效果(例如,单独使用辅佐药物的治疗性获益极小,但与另一种药物合用时,可增强个体的治疗性获益),或者,例如,本发明的化合物与另一个同样具有疗效的治疗剂合用可增强个体的治疗获益。例如,治疗痛风时,使用本发明的化合物时,合并使用另一种治疗痛风的药物,有可能会增强临床获益。或者,例如,如果使用本发明化合物的不良反应是恶心,那么可合用抗恶心的药物。或者,还可以联合的疗法包括,但不仅限于物理疗法、心理疗法、放射疗法、疾病区域的压迫疗法、休息、膳食改善等。无论何种疾病、病症或病况,两种疗法使个体的治疗受益应具有加成效应或协同效应。
在本专利化合物与其他治疗剂合用情况下,本专利化合物的药物组合物给药途径可与其他药物相同,或由于物理和化学性质不同,给药途径可以不相同。例如,本专利化合物口服给药可产生并维持良好血药水平,而另一种治疗剂可能需要静脉给药。因此本专利化合物与另一治疗剂可同时、先后或分别给药。
式(I)所示的化合物与如下一种或多种药物合用预期有效:烷化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢物、抗有丝***、抗增生、抗病毒剂、极光激酶抑制剂、其他细胞凋亡的启动子(例如,Bcl-xL的,Bcl-w和Bfl-1)抑制剂、死亡受体途径活化剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE(双特异性T细胞衔接器)的抗体、抗体药物偶联物、生物反应调节剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环氧合酶-2抑制剂、DVDs、白血病病毒癌基因同源基因(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、激素疗法、免疫制剂、细胞凋亡蛋白抑制剂的抑制剂(IAPs)、嵌入抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、JAK2抑制剂、针对哺乳动物的雷帕霉素抑制剂、微RNA、丝裂原活化的细胞外信号调节的激酶抑制剂、多价结合蛋白、非甾体类抗炎药(NSAIDs)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂类化疗药物、polo样激酶(PLK)抑制剂、磷酸肌醇3激酶(PI3K)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类视黄醇/三角肌植物生物碱、小抑制性核糖核酸(siRNAs)、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂和类似物。
实施例
式(I)/(II)化合物或其药学可接受的盐的合成方法有多种,在本实例中列举出的是具有代表性的方法。然而,需要指出的是,式(I)/(II)的化合物或其药学可接受的盐也可能通过其它合成方案的合成得到。
式(I)/(II)的某个化合物中,原子与其它原子之间的连接可能导致存在特殊的立体异构体(如手性中心)。合成式(I)/(II)的化合物或其药学可接受的盐可能产生不同异构体(对映异构体,非对映异构体)的混合物。除非特别说明是某个特定的立体构型,所列举的化合物均包括了其可能存在的不同立体异构体。
式(I)/(II)的化合物也可以制成药学可接受的酸加成盐,例如,通过将本发明化合物的游离碱的形式与药学可接受的无机或有机酸反应。或者将一个式(I)/(II)的化合物以游离酸的形式与药学可接受的无机或有机碱反应,将其制成药学可接受的碱加成盐。适宜于制备式(I)/(II)化合物的药学可接受盐的无机和有机的酸和碱已在本申请书的定义部分做了说明。此外,式(I)/(II)化合物盐的形式也可以通过使用起始原料或中间体的盐进行制备。
式(I)化合物的游离酸或游离碱可以通过其相应的碱加成盐或者酸加成盐制备得到。式(I)化合物的酸加成盐形式可转化成相应的游离碱,例如通过用合适的碱(如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理。式(I)化合物的碱加成盐形式可转化为相应的游离酸,例如通过用合适的酸(如盐酸等)处理。
一个式(I)的化合物或其一个药学可接受的盐的N-氧化物可通过本领域已知的方法制得。例如,N-氧化物可以通过将式(I)化合物的非氧化形式在0~80℃的条件下与氧化剂(如三氟过氧乙酸、过氧马来酸(permaleic acid)、过氧苯甲酸、过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸等)在惰性有机溶剂(如二氯甲烷等卤化烃)中反应得到。备择地,式(I)化合物的N-氧化物也可通过起始原料的N-氧化物制备得到。
非氧化形式的式(I)化合物可通过将其N-氧化物与还原剂(如硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷和三溴化磷等)在0~80℃的条件下在相应的惰性有机溶剂(如乙腈、乙醇和二氧六环水溶液等)中反应制得。
式(I)化合物的保护衍生物可以通过本领域人员熟知的方法制备得到。关于保护基团的加入和去除的详细技术描述参见:T.W.Greene,Protecting Groups in OrganicSynthesis,3rd edition,John Wiley&Sons,Inc.1999。
这些方法、路线与实施例中所使用的标志和常识,均与现行的科学文献相一致,例如,美国化学协会杂志或生物化学杂志。除非另有说明,标准的单字母或三字母的缩写通常指L型氨基酸残基。除非另有说明,所有使用的起始原料均从市场供应商购买得到,使用时并未进一步纯化。例如,在实例及整个说明书中会用到以下缩写:g(克)、mg(毫克)、L(升)、mL(毫升)、μL(微升)、psi(磅每平方英寸)、M(摩尔)、mM(毫摩尔)、i.v.(静脉注射)、Hz(赫兹)、MHz(兆赫)、mol(摩尔)、mmol(毫摩尔)、RT(环境温度)、min(分钟)、h(小时)、mp(熔点)、TLC(薄层色谱法)、Rt(保留时间)、RP(反相)、MeOH(甲醇)、i-PrOH(异丙醇)、TEA(三乙胺)、TFA(三氟乙酸)、TFAA(三氟乙酸酐)、THF(四氢呋喃)、DMSO(二甲基亚砜)、EtOAc(乙酸乙酯)、DME(1,2-二甲氧基乙烷)、DCM(二氯甲烷)、DCE(二氯乙烷)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMPU(N,N'-二甲基丙烯基脲)、CDI(1,1-羰基二咪唑)、IBCF(氯甲酸异丁酯)、HOAc(乙酸)、HOSu(N-羟基琥珀酰亚胺)、HOBT(1-羟基苯并三氮唑)、Et2O(***)、EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、BOC(叔丁氧羰基)、FMOC(9-芴基甲氧羰基)、DCC(二环己基碳二亚胺)、CBZ(苄氧羰基)、Ac(乙酰基)、atm(大气压)、TMSE(2-(三甲硅基)乙基)、TMS(三甲硅基)、TIPS(三异丙基硅基)、TBS(叔丁基二甲硅基)、DMAP(4-二甲基氨基吡啶)、Me(甲基)、OMe(甲氧基)、Et(乙基)、tBu(叔丁基)、HPLC(高效液相色谱法)、BOP(双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯)、TBAF(四正丁基氟化铵)、mCPBA(间氯过氧苯甲酸)。
醚或Et2O均是指***;盐水则是指饱和NaCl水溶液。除非另有说明,所有的温度均是指℃温度(摄氏度),所有的反应都是在室温下的惰性氛围中反应。
1H NMR谱采用Bruker AV 600核磁共振光谱仪记录。化学位移为以ppm表示。耦合常数均以赫兹为单位(Hz)。以分割模式描述表观多样性,并定为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)和br(宽峰)。
低分辨质谱(MS)和化合物纯度数据来自Shimadzu LC/MS单个四极杆***,该***配备有电喷雾离子检测器(ESI),紫外探测器(220和254nm)及蒸发光散射检测器(ELSD)。薄层层析法使用的是0.25mm旭泊化成硅胶板(60F-254),5%的磷钼酸乙醇溶液,茚三酮或p-甲氧基苯甲醛溶液并在紫外灯下观察。快速柱层析使用的是硅胶(200-300目,青岛海洋化工有限公司)。
合成方案
式(I)/(II)化合物或其药学上可接受的盐可由不同方法合成,一些示例性方法提供如下和实施例。其他合成方法可由本领域技术人员根据本发明披露的信息容易地提出。
在如下所述诸反应中可能有必要对活泼基团进行保护,以免这些活性基团参与其它不期望的反应:这些基团如羟基、氨基、亚胺基、含巯基或羧基,最终产物中含有这些基团。常用的保护基团可参考T.W.Greene and P.G.M.Wuts in"Protective Groups inOrganic Chemistry"John Wiley and Sons,1991。
本发明的所有化合物的合成方案由以下方案和实施例加以说明。所用起始原料源于市售商品或可根据已有工艺方法或者此处示例的方法制备。
下式所列的中间体根据文献得到,或根据本领域技术人员所熟知的方法合成。
作为说明,方案1披露了本发明公开的式(I)/(II)化合物的一种合成方法。以由商业提供的或者文献报道的中间体III为起始物,式V的中间体是通过Buchwald胺化反应或文献中已知的胺化条件的偶联生产,通过III与中间体IV的偶联来制备的。中间体V通过适当的官能化与式VI的中间体发生取代或交叉偶联反应制备式VII的中间体。酯VII的依次水解得到羧酸VIII。最后,式(I)/(II)的化合物可以通过VIII先脱掉保护基,然后在偶联剂的作用下发生分子内环化反应而制备。
作为式IV化合物的制备方法的示例,式IVa化合物的一条合成路线如合成方案2所示。以商业提供的或者文献已知IVa-A为起始物。氨基醇IVa-B可以用3-丁烯-1-醇与IVa-A通过Kulinkovich反应来制备。氨基的选择性保护得到式IVa-C的化合物,其可以进一步转化为IVa-D。最后,式IVa的中间体可以通过IVa-D在碱的存在下通过分子内环化,然后将氨基上的保护基脱保护而获得。
作为式IV化合物进一步制备方法的示例,式IVb化合物的一条合成路线如合成方案3所示。以商业提供的或者文献已知IVb-A为起始物。IVb-A水解生成羧酸IVb-B,然后IVb-B还原得到IVb-C。式IVb-F的中间体可依次通过IVb-C的羟基的甲磺酰化,取代反应和环丙烷化反应的三步来获得。IVb-F的水解得到式IVb-G的化合物,其可以通过Curtius重排进一步转化为IVb-H。最后,IVb-H的选择性脱保护得到式IVb的化合物。
作为式IV化合物另一个制备方法的示例,式IVc化合物的一条合成路线如合成方案4所示。以商业提供的或者文献已知的氰基化合物IVc-A为起始物。内酯IVc-B可以通过用(S)-2-(氯甲基)环氧乙烷与IVc-A反应制备。IVc-B的氨解得到式IVc-C的化合物,其通过Curtius重排然后分子内环化进一步转化为式IVc-D的化合物。IVc-D的水解产生氨基醇IVc-E。IVc-E中氨基的选择性保护得到IVc-F。将IVc-F中的羟基的甲磺酰化作为离去基团得到IVc-G,其可以通过取代反应进一步转化为式IVc-H的化合物。内酰胺IVc-K可以通过将IVc-H中的氰基转化为酰胺,IVc-I的保护基团的脱除和分子内环化的三个步骤来获得。最后,内酰胺IVc-K还原生产式IVc化合物。
在某些情况下,为了促进反应或避免不必要的反应产物产生,上述合成方案可根据情况调整顺序。为了使本发明被更充分地理解,提供了以下实施例。这些实施例只是示例,不应将其理解成是对本发明的限制。
中间体的制备
中间体A
1-(5-氟-2-羟基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-三氟乙酸铵(A)
2-(苄氧基)-5-氟苯腈(A-1)
标题化合物2-(苄氧基)-5-氟苯腈(A-1)根据专利WO 2007/89646制备。
2-(2-氨基-2-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)环丙基)乙-1-醇(A-2)
在-78℃下,向Ti(O-i-Pr)4(4.80mL,16.0mmol)的Et2O(40mL)溶液中逐滴加入环己基氯化镁(20.0mL,40.0mmol),混合物在-78℃下搅拌20min。然后加入3-丁烯-1-醇(0.668mL,8.0mmol)和2-(苄氧基)-5-氟苯腈(A-1)(3.64g,16.0mmol)的Et2O(430mL)溶液。将反应混合物升温至室温,并在室温下搅拌过夜。混合物冷却至0℃,用1N NaOH水溶液淬灭,并用EtOAc(2×100mL)萃取。用水(20ml)和盐水(20ml)依次洗涤有机相,Na2SO4干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化,PE/EtOAc(3:1~1:3)洗脱得到标题化合物2-(2-氨基-2-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)环丙基)乙-1-醇(A-2)。MS-ESI(m/z):302[M+1]+。
叔丁基(1-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)-2-(2-羟基乙基)环丙基)氨基甲酸酯(A-3)
在0℃下,向2-(2-氨基-2-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)环丙基)乙-1-醇(A-2)(1.10g,3.66mmol)的DCM(26mL)溶液中加入(Boc)2O(0.958g,4.39mmol)和Et3N(1.02mL,7.3mmol)。加入后,将混合物升温至室温并在室温下搅拌过夜。反应用水淬灭,混合物用DCM萃取。萃取液用盐水洗涤,硫酸钠干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化,PE/EtOAc(5:1~2:1)洗脱得到标题化合物叔丁基(1-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)-2-(2-羟基乙基)环丙基)氨基甲酸酯(A-3)。MS-ESI(m/z):402[M+1]+。
2-(2-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)乙基甲磺酸酯(A-
4)
在0℃下,向叔丁基(1-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)-2-(2-羟基乙基)环丙基)氨基甲酸酯(A-3)(1.10g,2.74mmol)的DCM(30mL)溶液中加入MsCl(0.300mL,4.65mmol)和Et3N(1.02mL,7.3mmol)。混合物在0℃下搅拌40min。用水淬灭反应并用DCM萃取。萃取液依次用水、0.5N HCl和盐水洗涤,Na2SO4干燥并浓缩得到标题化合物2-(2-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-环丙基)乙基甲磺酸酯(A-4)。MS-ESI(m/z):480[M+1]+。
叔丁基1-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸酯(A-5)
在0℃下,向2-(2-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)-2-((叔丁氧羰基)-氨基)环丙基)乙基甲磺酸酯(A-4)(1.27g,2.65mmol)的DMF(15mL)溶液中加入NaH(159mg,4.00mmol)。加入后,将混合物升温至室温并在室温下搅拌1.5h。反应冷却至0℃,用水淬灭并用EtOAc萃取。萃取液用水和盐水洗涤,Na2SO4干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化,PE/EtOAc(12:1~5:1)洗脱得到标题化合物叔丁基1-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸酯(A-5)。MS-ESI(m/z):384[M+1]+。
叔丁基1-(5-氟-2-羟基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸酯(A-6)
在H2(1atm)环境下,将叔丁基1-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]-己烷-2-甲酸酯(A-5)(0.19g,0.50mmol)和Pd/C(10%,190mg)在MeOH(20mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。混合物过滤,浓缩滤液得到标题化合物叔丁基1-(5-氟-2-羟基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸酯(A-6)。MS-ESI(m/z):294[M+1]+。
1-(5-氟-2-羟基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-三氟乙酸铵(A)
向叔丁基1-(5-氟-2-羟基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸酯(A-6)(12.6mg,0.043mmol)的DCM(1.5mL)溶液中加入TFA(0.5mL)。混合物在室温下搅拌0.5小时,浓缩得到1-(5-氟-2-羟基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-三氟乙酸铵(A)粗品,直接用于下一步反应。MS-ESI(m/z):194[M+1]+。
中间体B
1-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)环丙烷-1-胺(B)
在-78℃下,向2-(苄氧基)-5-氟苯腈(A-1)(1.13g,5.00mmol)的Et2O(25mL)溶液中逐滴加入Ti(O-i-Pr)4(1.81mL,5.50mmol)和EtMgCl(11.0mL,11.0mmol),混合物于-78℃下搅拌1h。混合物升温至室温。然后加入BF3.OEt2(1.27mL,10.0mmol),室温下搅拌1h。混合物用1N HCl水溶液(15ml)淬灭,再加入10%NaOH水溶液(45mL)。混合物用EtOAc(2×50ml)萃取。用水(20mL)和盐水(20mL)依次洗涤有机相,干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化,PE/EtOAc(5:1~1:1)洗脱得到标题化合物1-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)环丙烷-1-胺(B)。MS-ESI(m/z):258[M+1]+。
中间体C
1-(2-(苄氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷三氟乙酸铵(C)
2-(苄氧基)-5-氟烟腈(C-1)
向2-氯-5-氟烟腈(1.57g,10.0mmol)和苯甲醇(1.20g,11.0mmol)二氧六环(100mL)溶液中加入Pd(OAc)2(225mg,1.00mmol)、Cs2CO3(4.89g,15.0mmol)和[1,1'-联萘]-2-基二叔丁基磷酸盐(800mg,2.00mmol)。混合物在氮气保护下于70℃加热4h。浓缩混合物,残留物经硅胶柱层析纯化,PE/EtOAc(50:1)洗脱得到标题化合物2-(苄氧基)-5-氟烟腈(C-1)。MS-ESI(m/z):229[M+1]+。
2-(2-氨基-2-(2-(苄氧基)-5-氟吡啶-3-基)环丙基)乙-1-醇(C-2)
在-78℃下,向Ti(O-i-Pr)4(2.56g,9.00mmol)的Et2O(25mL)溶液中逐滴加入环己基氯化镁(11.3mL,22.5mmol),混合物在-78℃下搅拌20min。再向混合物中加入3-丁烯-1-醇(325mg,4.50mmol)和2-(苄氧基)-5-氟烟腈(C-1)(2.05g,9.00mmol)的Et2O(25mL)溶液。将反应混合物升温至室温,并在室温下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃,用1N NaOH水溶液淬灭,并用EtOAc(2×60mL)萃取。用水(20ml)和盐水(20ml)依次洗涤有机相,Na2SO4干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化,PE/EtOAc(2:1~1:1)洗脱得到标题化合物2-(2-氨基-2-(2-(苄氧基)-5-氟吡啶-3-基)环丙基)乙-1-醇(C-2)。MS-ESI(m/z):303[M+1]+。
叔丁基(1-(2-(苄氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-羟基乙基)环丙基)氨基甲酸酯
(C-3)
在0℃下,向2-(2-氨基-2-(2-(苄氧基)-5-氟吡啶-3-基)环丙基)-乙-1-醇(C-2)(130mg,0.430mmol)的DCM(5mL)溶液中加入(Boc)2O(113mg,0.520mmol)和Et3N(65mg,0.65mmol)。添加后,将混合物加热至室温并在室温下搅拌过夜。反应用水淬灭,混合物用DCM萃取。盐水洗涤,硫酸钠干燥,浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化,PE/EtOAc(3:1)洗脱得到标题化合物叔丁基(1-(2-(苄氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-羟基乙基)-环丙基)氨基甲酸酯(C-3)。MS-ESI(m/z):403[M+1]+。
2-(2-(2-(苄氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-环丙基)乙基甲磺
酸酯(C-4)
在0℃下,向叔丁基(1-(2-(苄氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-羟基乙基)环丙基)氨基甲酸酯(C-3)(239mg,0.590mmol)的DCM(10mL)溶液中加入MsCl(82mg,0.71mmol)和Et3N(90mg,0.89mmol)。混合物于0℃下将搅拌1h。用水淬灭反应并用DCM萃取。依次用水、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤,Na2SO4干燥并浓缩得到标题化合物2-(2-(2-(苄氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-环丙基)乙基甲磺酸酯(C-4)。MS-ESI(m/z):481[M+1]+。
叔丁基1-(2-(苄氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸酯(C-
5)
在0℃下,向2-(2-(2-(苄氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)乙基甲磺酸酯(C-4)(341mg,0.590mmol)的DMF(5mL)溶液中加入NaH(48.0mg,1.19mmol)。加入后,混合物升温至室温并在室温下搅拌过夜。将反应冷却至0℃,用水淬灭并用EtOAc萃取。水和盐水洗涤,硫酸钠干燥,然后浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化,PE/EtOAc(10:1)洗脱得到标题化合物叔丁基1-(2-(苄氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸酯(C-5)。MS-ESI(m/z):385[M+1]+。
1-(2-(苄氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷三氟乙酸铵(C)
在0℃下,向叔丁基1-(2-(苄氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸酯(C-5)(50mg,0.13mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(1.8mL)。混合物在室温下搅拌1h,浓缩得到1-(2-(苄氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷三氟乙酸(C)粗品,直接用于下一步反应。MS-ESI(m/z):285[M+1]+。
中间体D
乙基5-((1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)环丙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
酯(D)
5-氟-2-甲氧基烟腈(D-1)
向3-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶(7.085g,34.39mmol)的DMF(60mL)溶液中添加Zn(CN)2(8.076g,68.79mmol),锌粉(67.0mg,1.03)mmol),1,1'-双(二苯膦基)二茂铁(DPPF)(825mg,1.49mmol)和Pd2(dba)3(945mg,1.03mmol)。混合物在氮气保护下于100℃加热7小时。将混合物冷却至室温,用水(350mL)稀释,并用EtOAc(2×100mL)萃取。萃取液用水和盐水洗涤,经Na2SO4干燥,蒸发溶剂,得到黄色固体。残留物经硅胶柱层析纯化得到5-氟-2-甲氧基烟腈(D-1)。MS-ESI(m/z):153[M+1]+。
5-氟-2-甲氧基烟酸(D-2)
向5-氟-2-甲氧基烟腈(D-1)(2.95g,19.4mmol)的MeOH(35mL)溶液中加入5N NaOH(17mL)。将混合物加热回流5小时。却至室温,用水(50mL)稀释,并用浓盐酸酸化至pH=2~3。混合物用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩,得到5-氟-2-甲氧基烟酸(D-2)。MS-ESI(m/z):172[M+1]+。
(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(D-3)
向5-氟-2-甲氧基烟酸(D-2)(2.95g,17.0mmol)在THF(35mL)中的悬浮液中加入BH3-SMe2(2.0M THF溶液,17mL,34mmol)。将混合物在室温搅拌1h。用水(100mL)缓慢淬灭混合物,并用EtOAc萃取。将萃取液用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,并浓缩得到(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(D-3)。MS-ESI(m/z):158[M+1]+。
(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(D-4)
在室温下,向(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(D-3)(2.44g,15.5mmol)的DCM(35mL)溶液中加入TEA(2.79mL),然后再加入MsCl(1.87g,16.3mmol)。将混合物在室温搅拌1h。将混合物用水(100mL)稀释,并用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,并浓缩得到(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(D-4)。MS-ESI(m/z):236[M+1]+。
2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙腈(D-5)
在室温下,向(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酸甲酯(D-4)(3.00g,12.8mmol)的DMSO(30mL)溶液中加入NaCN(1.88g,38.3mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用水(100mL)稀释,并用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化,用5%~15%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱,得到2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙腈(D-5)。MS-ESI(m/z):167[M+1]+。
1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷-1-腈(D-6)
在0℃下,向2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙腈(D-5)(1.89g,11.4mmol)的DMF(15mL)溶液中加入NaH(60%,1.37g,34.2mmol)。将混合物在0℃下搅拌10分钟后加入1,2-二溴乙烷(4.28g,22.8mmol)的DMF(5mL)溶液。混合物在室温搅拌1h。将反应用水(100mL)稀释,并用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化,用10%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱,得到1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷-1-腈(D-6)。MS-ESI(m/z):193[M+1]+。
1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酸(D-7)
向1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷-1-腈(D-6)(1.96g,10.2mmol)的EtOH(45mL)溶液中加入5N NaOH(22mL)。将混合物加热回流8小时。混合物冷却至室温,用水(50mL)稀释,并用浓盐酸酸化至pH=2~3。混合物用EtOAc萃取,盐水洗涤,经Na2SO4干燥,浓缩,得到1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酸(D-7)。MS-ESI(m/z):212[M+1]+。
甲基(1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)环丙基)氨基甲酸酯(D-8)
向1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酸(D-7)(2.12g,10.1mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入Et3N(1.12g,11.1mmol),然后是DPPA(3.04g,11.1mmol)。将该混合物在100℃下加热2小时。然后加入MeOH(10mL)。混合物在80℃下再加热2小时。混合物冷却至室温,用水(100mL)稀释,并用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化,用20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱,得到甲基(1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)环丙基)氨基甲酸酯(D-8)。MS-ESI(m/z):241[M+1]+。
1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷-1-胺(D-9)
将(1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)环丙基)氨基甲酸酯(D-8)(640mg,2.67mmol)在32%HBr-HOAc(3mL)中的溶液于室温下搅拌8小时。混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释,并用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化,用30-50%EtOAc的己烷溶液洗脱,得到1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷-1-胺(D-9)。MS-ESI(m/z):183[M+1]+。
乙基5-((1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)环丙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲
酸酯(D-10)
向1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷-1-胺(D-9)(197mg,1.03mmol)和乙基5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(1a)(WO 2017/007759)(232mg,1.03mmol)的正丁醇(3.5mL)溶液中加入DIPEA(529mg,4.10mmol)。混合物在110℃下加热8小时。混合物冷却至室温,用水(30mL)稀释,并用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化,用40%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱,得到乙基5-((1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)环丙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(D-10)。MS-ESI(m/z):372[M+1]+。
乙基5-((1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)环丙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
酯(D)
向5-((1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)环丙基)-氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(D-10)(294mg,0.792mmol)的HOAc(1.5mL)溶液加入32%HBr-HOAc(1.5mL)。混合物在90℃下加热2小时。混合物冷却至室温,用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释,并用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化,用4%MeOH的DCM溶液洗脱,得到乙基5-((1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)环丙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(D)。MS-ESI(m/z):358[M+1]+。
中间体E
1-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)-N-甲基环丙烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸(E)
叔丁基(1-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)环丙基)氨基甲酸酯(E-1)
在室温下向1-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)环丙烷-1-胺(B)(0.24g,0.93mmol)的DCM(15mL)溶液中加入(Boc)2O(0.304g,1.39mmol)和Et3N(0.39mL,2.78mmol)并搅拌过夜。将反应用水淬灭,并将混合物用DCM萃取。萃取液用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化,用PE/EtOAc(20:1~5:1)洗脱,得到标题化合物叔丁基(1-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)环丙基)-氨基甲酸酯(E-1).MS-ESI(m/z):358[M+1]+.
叔丁基(1-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)环丙基)(甲基)氨基甲酸酯(E-2)
在0℃下,向(1-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(E-1)(0.27g,0.91mmol)的DMF(5mL)溶液中加入NaH(54.0mg,1.36mmol)。15分钟后,加入CH3I(0.20mL,3.2mmol),将混合物进一步搅拌1h。用水淬灭反应,并用EtOAc萃取。萃取液用水和盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化,用PE/EtOAc(20:1~5:1)洗脱,得到标题化合物叔丁基(1-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)环丙基)(甲基)氨基甲酸酯(E-2)。MS-ESI(m/z):372[M+1]+。
1-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)-N-甲基环丙烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯(E)
在0℃下,向叔丁基(1-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)环丙基)(甲基)氨基甲酸酯(E-2)(137mg,0.370mmol)的DCM(2.5mL)溶液中加入TFA(0.6mL)。将混合物在室温下搅拌1h,浓缩得到1-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)-N-甲基环丙烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸酯(E)粗品。无需进一步纯化直接用于下一步。MS-ESI(m/z):272[M+1]+。
中间体F
乙基6-(1-(5-氟-2-羟基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒
嗪-3-甲酸酯(F)
乙基6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸酯(F-1)
标题化合物乙基6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸酯(F-1)根据专利US2012/0065184制备。
乙基6-(1-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)咪唑并[1,2-
b]哒嗪-3-甲酸酯(F-2)
1-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷(170mg,0.600mmol),乙基6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸酯(F-1)(220mg,1.20mmol)和KF(348mg,6.00mmol)的DMSO(5mL)混合物溶液在120℃下搅拌24小时。反应冷却至室温,用水淬灭并用EtOAc萃取。萃取液用水和盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化,PE/EtOAc(5:1-1:1)洗脱,得到标题化合物乙基6-(1-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸酯(F-2)。MS-ESI(m/z):473[M+1]+。
乙基6-(1-(5-氟-2-羟基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒
嗪-3-甲酸酯(F)
乙基6-(1-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸酯(F-2)(75mg,0.16mmol)和Pd/C(10%,25mg)在甲醇(2mL)中的混合物在H2(1atm)气氛下于室温搅拌3h。然后将混合物过滤,并将滤液浓缩,得到标题化合物的乙基6-(1-(5-氟-2-羟基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸酯(F)。MS-ESI(m/z):383[M+1]+。
中间体G
乙基6-(1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)咪唑并-[1,
2-b]哒嗪-3-甲酸酯(G)
依照中间体F的合成方法,将1-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷替换为1-(2-(苄氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷制备了标题化合物乙基6-(1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)-2-氮杂双环-[3.1.0]己烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸酯(G)。MS-ESI(m/z):384[M+1]+。
中间体H
乙基5-((1R,5S)-1-(5-氟-2-羟基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并
[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(H)
2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙腈(H-1)
2-(溴甲基)-4-氟-1-甲氧基苯(6.00g,27.4mmol),NaCN(4.00g,81.6mmol)和n-Bu4NI(1.01g,2.74mmol)在DCM/H2O(60mL/60mL)中的混合物于室温搅拌6小时。饱和NaHCO3水溶液淬灭反应,并用DCM萃取。萃取液用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,蒸发,得到粗产物。经硅胶柱层析纯化,PE/EtOAc(10:1~6:1)洗脱,得到2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙腈(H-1)。
(1R,5S)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2-酮(H-2)
在-15℃下,向(S)-2-(氯甲基)环氧乙烷(3.38mL,39.1mmol)和2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙腈(H-1)(4.300g,26.06mmol)的THF(36mL)混合物中逐滴加入NaHMDS(32.5mL,65.2mmol)。混合物在-15℃下搅拌3小时。用水(40mL)淬灭反应,并搅拌5分钟。将混合物浓缩。将残余物用EtOH(35mL)稀释,并加入KOH(5.4g)。混合物在80℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温。加入浓HCl(25mL)。将混合物在60℃下搅拌3小时。将混合物用EtOAc萃取。萃取液依次用水和盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化,得到标题化合物(1R,5S)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-氧杂双环[3.1.0]己-2-酮(H-2)。MS-ESI(m/z):223[M+1]+。
(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(羟基甲基)环丙烷-1-甲酰胺(H-3)
(1R,5S)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-氧杂双环[3.1.0]己-2-酮(H-2)(2.09g,9.41mmol)的NH3/MeOH(7N/20mL)混合物在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化,用PE/EtOAc(3:1~1:1)洗脱,得到标题化合物(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(羟基甲基)环丙烷-1-甲酰胺(H-3)。MS-ESI(m/z):240[M+1]+。
(1R,6S)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-氧杂-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-酮(H-4)
在0℃下,向(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(羟基甲基)-环丙烷-1-甲酰胺(H-3)(675mg,2.82mmol)的CH3CN溶液(30mL)中加入碘苯二乙酸酯(1.36g,4.23mmol)。混合物升温至室温。并在室温搅拌13小时。用水淬灭反应,并用EtOAc萃取。萃取液依次用水和盐水洗涤,经Na2SO4干燥,浓缩,得到标题化合物(1R,6S)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-氧杂-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-酮(H-4)。MS-ESI(m/z):238[M+1]+。
((1S,2R)-2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲醇(H-5)
在70℃下,将(1R,6S)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-氧杂-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-酮(H-4)(480mg,2.02mmol)和NaOH(400mg,10.0mmol)的EtOH/H2O(3mL/3mL)混合溶液搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并浓缩。残留物用PE洗涤,并用EtOAc萃取。萃取液依次用水和盐水洗涤,干燥并浓缩,得到标题化合物((1S,2R)-2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲醇(H-5)。MS-ESI(m/z):212[M+1]+。
((1S,2R)-2-(苯亚甲基氨基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲醇(H-6)
((1S,2R)-2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲醇(H-5)(250mg,1.18mmol)和苯甲醛(152mg,1.42mmol)在DCM中的混合溶液于室温下搅拌过夜。混合物用DCM萃取。萃取液用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩,得到标题化合物的((1S,2R)-2-(((E)-苯亚甲基)氨基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲醇(H-6)粗品。MS-ESI(m/z):300[M+1]+。
((1S,2R)-2-(苯亚甲基氨基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲基甲磺酸酯(H-
7)
((1S,2R)-2-(苯亚甲基氨基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲醇(H-6)(352mg,1.17mmol),MsCl(137μL,1.75mmol)和Et3N(326μL,2.34mmol)的DCM(15mL)溶液在0℃下搅拌1.5小时。混合物用DCM萃取。萃取液用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩,得到标题化合物((1S,2R)-2-(((E)-苯亚甲基)氨基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)-甲基甲磺酸酯(H-7)粗品。MS-ESI(m/z):378[M+1]+。
2-((1R,2R)-2-(苯亚甲基氨基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)乙腈(H-8)
((1S,2R)-2-(苯亚甲基氨基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲基甲磺酸酯(H-7)(200mg,0.530mmol)和NaCN(116mg,2.42mmol)的DMF(6mL)混合溶液在45℃下搅拌4小时。反应混合物冷却至室温。并用EtOAc萃取。萃取液依次用水和盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩,得到标题化合物2-((1R,2R)-2-(((E)-苯亚甲基)氨基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)乙腈(H-8)粗品。MS-ESI(m/z):309[M+1]+。
2-((1R,2R)-2-(苯亚甲基氨基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)乙酰胺(H-9)
在冰水浴中,向2-((1R,2R)-2-(苯亚甲基氨基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)乙腈(H-8)(2.67g,8.66mmol)和K2CO3(3.00g,21.0mmol)的DMSO(80mL)混合溶液中分4批加入H2O2(30%,20mL,172mmol),并在室温下搅拌过夜。用水(200mL)稀释反应混合物,并用EtOAc(3×100mL)萃取。萃取液依次用水和盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩,得到标题化合物2-((1R,2R)-2-(((E)-苯亚甲基)氨基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)乙酰胺(H-9)粗品。MS-ESI(m/z):327[M+1]+。
2-((1R,2R)-2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)乙酰胺(H-10)
在0℃下,向2-((1R,2R)-2-(((E)-苯亚甲基)氨基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)乙酰胺(H-9)(616mg,1.89mmol)在CH3CN(6mL)的混合物中加入HCl(1N,10mL)。混合物升至室温并搅拌2小时。用PE/EtOAc(1:1)萃取,并用HCl(1N,10mL)洗涤。合并水相用PE/EtOAc(1:1)洗涤。用饱和Na2CO3水溶液将PH调节8~9,并用EtOAc(4×80mL)萃取,经Na2SO4干燥,浓缩,得到标题化合物2-((1R,2R)-2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)乙酰胺(H-10)粗品。MS-ESI(m/z):239[M+1]+。
(1R,5R)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮(H-11)
将2-((1R,2R)-2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)-乙酰胺(H-10)(327mg,1.37mmol)和浓HCl(1mL,12mmol)在MeOH(6.5mL)中的混合物于60℃下搅拌5h。将反应混合物冷却至0℃,加入Na2CO3(1.100g,10.38mmol)和水(13mL)。将混合物在60℃下搅拌3小时。混合物冷却至室温,并用DCM萃取,萃取液依次用HCl(1N)、水和盐水洗涤,经Na2SO4干燥,浓缩,得到标题化合物(1R,5R)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮(H-11)粗品。MS-ESI(m/z):222[M+1]+。
(1R,5S)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷(H-12)
在0℃下,向(1R,5R)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮(H-11)(247mg,1.12mmol)在无水THF(10mL)的混合物中逐滴加入硼烷二甲硫醚络合物溶液(10M,0.67mL)。然后将混合物升温至60℃并搅拌12h。混合物冷却至室温,用MeOH(7mL)和HCl水溶液(6N,6mL)淬灭。混合物在室温搅拌1h。用EtOAc(2×15mL)萃取混合物,使用NaOH(1.08g)将水层pH调至10,并用EtOAc萃取。萃取液依次用水和盐水洗涤,经Na2SO4干燥,并浓缩,得到标题化合物(1R,5S)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷(H-12)粗品。MS-ESI(m/z):208[M+1]+。
乙基5-((1R,5S)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑
并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(H-13)
(1R,5S)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氮杂双环-[3.1.0]己烷(H-12)的混合物(120mg,0.580mmol),乙基5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(1a)(WO 2017/007759)(177mg,0.700mmol)和DIPEA(0.50mL,2.9mmol)的正丁醇(4mL)溶液在125℃下搅拌19小时。将反应混合物冷却至室温,并用EtOAc萃取。萃取液依次用水和盐水洗涤,经Na2SO4干燥,浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化,PE/EtOAc(5:1~3:1)洗脱,得到产物乙基5-((1R,5S)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(H-13)。MS-ESI(m/z):397[M+1]+。
乙基5-((1R,5S)-1-(5-氟-2-羟基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并
[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(H)
在0℃下,向乙基5-((1R,5S)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(H-13)(0.15g,0.38mmol)的DCM(15mL)溶液中加入BBr3(0.64mL,0.65mmol),在相同温度下搅拌1.5h。然后加入另外的BBr3(0.64mL,0.65mmol),并在0℃下搅拌2h。用水淬灭反应。将混合物用DCM萃取。萃取液依次用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤,Na2SO4干燥,浓缩,得到标题化合物乙基5-((1R,5S)-1-(5-氟-2-羟基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(H)粗品。MS-ESI(m/z):383[M+1]+。
中间体I
乙基5-((1R,5S)-1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡
唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(I)
依照H的合成方法,将2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙腈(H-1)替换为2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙腈(D-5)制备了标题化合物I。MS-ESI(m/z):384[M+1]+。
中间体J
乙基5-((1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)环丙基)(甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-
3-甲酸酯(J)
乙基5-((1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)环丙基)(甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧
啶-3-甲酸酯(J-1)
在室温下,向乙基5-((1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)环丙基)氨基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(D-10)(331mg,0.892mmol)的DMF(5mL)溶液中加入NaH(60%,71.4mg,1.78mmol),并搅拌10分钟。然后滴加MeI(253mg,1.75mmol)并搅拌50分钟。将混合物用水(30mL)稀释,并用EtOAc(2×)萃取。将萃取液用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,浓缩得到乙基5-((1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)环丙基)(甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(J-1)粗品,直接用于下一步反应。MS-ESI(m/z):386[M+1]+。
乙基5-((1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)环丙基)(甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-
3-甲酸酯(J)
依照D的合成方法,将乙基5-((1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)环丙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(D-10)替换为乙基5-((1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)环丙基)(甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(J-1)制备了标题化合物J。MS-ESI(m/z):372[M+1]+。
实施例1
(13E,14E,6R)-35-氟-6-甲基-4-氧杂-22,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-
2(2,1)-双环[3.1.0]己烷-3(1,2)-苯环辛烷-8-酮(1)
乙基5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(1a)
标题化合物乙基5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(1a)根据专利WO 2017/007759制备。
乙基5-(1-(5-氟-2-羟基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧
啶-3-甲酸酯(1b)
在120℃下,将5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1a)(82.0mg,0.360mmol),1-(5-氟-2-羟基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-三氟乙酸铵(A)(96.0mg,0.330mmol)和DIPEA(0.40mL,2.4mmol)的n-BuOH(3mL)混合溶液搅拌6小时。将反应冷却至室温,用水淬灭并用EtOAc萃取。萃取液用水和盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化,PE/EtOAc(3:1~1:1)洗脱,得到标题化合物乙基5-(1-(5-氟-2-羟基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(1b)。MS-ESI(m/z):383[M+1]+。
(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基甲磺酸酯(1c)
标题化合物(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基甲磺酸酯(1c)根据文献J.Org.Chem.2010,75,2718–2721制备。
乙基5-(1-(2-((R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)-5-氟苯基)-2-氮杂双环
[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(1d)
向乙基5-(1-(5-氟-2-羟基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]-己-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(1b)(54.0mg,0.142mmol)的在DMF(3mL)溶液加入Cs2CO3(278mg,0.852mmol)。将混合物加热至70℃并搅拌30分钟。然后加入(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基甲磺酸乙酯(1c)(107mg,0.426mmol),将混合物在70℃搅拌过夜,冷却至室温,用水稀释,并用EtOAc萃取,萃取液用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩,残留物经硅胶柱层析纯化,PE/EtOAc(1:1)洗脱,得到乙基5-(1-(2-((R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-丙氧基)-5-氟苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(1d)。MS-ESI(m/z):540[M+1]+。
5-(1-(2-((R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)-5-氟苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]
己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(1e)
将乙基5-(1-(2-((R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)-5-氟苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(1d)(38mg,0.071mmol)和LiOH.H2O(40mg,0.95mmol)的MeOH/H2O(2mL/0.2mL)混合物在70℃搅拌4h。将混合物冷却至室温并浓缩。用0.5N HCl水溶液将残余物酸化至pH=3~4,并用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,浓缩,得到标题化合物5-(1-(2-((R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)-5-氟苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(1e)。MS-ESI(m/z):512[M+1]+。
(2R)-1-(2-(2-(3-羧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]-己烷-1-
基)-4-氟苯氧基)丙-2-三氟乙酸铵(1f)
在0℃下向5-(1-(2-((R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)-5-氟苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(1e)(35mg,0.069mmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(2mL)。将混合物在室温搅拌45分钟,并浓缩得到(2R)-1-(2-(2-(3-羧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-4-氟苯氧基)丙-2-三氟乙酸铵(1f)粗品,直接用于下一步反应。MS-ESI(m/z):412[M+1]+。
(13E,14E,6R)-35-氟-6-甲基-4-氧杂-22,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-
2(2,1)-双环[3.1.0]己烷-3(1,2)-苯环辛烷-8-酮(1)
在室温下,向(2R)-1-(2-(2-(3-羧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-4-氟苯氧基)丙-2-三氟乙酸铵(1f)(26.8mg,0.0650mmol)的DMF(11mL)溶液中加入HATU(30mg,0.078mmol)。然后在室温下向混合物中滴加DIPEA(0.11mL,0.65mmol)的DMF溶液,所得混合物搅拌过夜。用水(10mL)稀释混合物,并用EtOAc萃取。萃取液用盐水(40mL)洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。残留物通过制备型TLC纯化,用DCM/MeOH(20:1)洗脱,得到(13E,14E,6R)-35-氟-6-甲基-4-氧杂-22,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(2,1)-双环[3.1.0]己烷-3(1,2)-苯环辛烷-8-酮(1)。MS-ESI(m/z):394[M+1]+。
实施例2
(R,3'E,4'E)-5'-氟-7'-甲基螺[环丙烷-1,3'-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑
并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯环壬烷]-9'-酮(2)
乙基5-((1-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)环丙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯
(2a)
依照乙基5-(1-(5-氟-2-羟基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(1b)的合成方法,将1-(5-氟-2-羟基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-三氟乙酸铵(A)替换为1-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)-环丙烷-1-胺(B)制备了标题化合物乙基5-((1-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)环丙基)-氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(2a)。MS-ESI(m/z):447[M+1]+。
乙基5-((1-(5-氟-2-羟基苯基)环丙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(2b)
依照叔丁基1-(5-氟-2-羟基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸酯(A-6)的合成方法,将叔丁基1-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷e-2-甲酸酯(A-5)替换为乙基5-((1-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)环丙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(2a)制备了标题化合物乙基5-((1-(5-氟-2-羟基苯基)环丙基)氨基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(2b)。MS-ESI(m/z):357[M+1]+。
(R,3'E,4'E)-5'-氟-7'-甲基螺[环丙烷-1,3'-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑
并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯环壬烷]-9'-酮(2)
依照1的合成方法,将乙基5-(1-(5-氟-2-羟基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(1b)替换为乙基5-((1-(5-氟-2-羟基苯基)环丙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(2b)制备了标题化合物(R,3'E,4'E)-5'-氟-7'-甲基螺[环丙烷-1,3'-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯环壬烷]-9'-酮(2)。MS-ESI(m/z):368[M+1]+。
实施例3
(13E,14E,5S)-35-氟-5-甲基-4-氧杂-22,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-
2(2,1)-双环[3.1.0]己烷-3(1,2)-苯环辛烷-8-酮(3)
依照1的合成方法,将(R)-2-((叔丁氧羰基)-氨基)丙基甲磺酸酯(1c)替换为(R)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基甲磺酸酯制备了标题化合物(13E,14E,5S)-35-氟-5-甲基-4-氧杂-22,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(2,1)-双环[3.1.0]己烷-3(1,2)-苯环辛烷-8-酮(3)。MS-ESI(m/z):394[M+1]+。
实施例4
(S,3'E,4'E)-5'-氟-6'-甲基螺[环丙烷-1,3'-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑
并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯环壬烷]-9'-酮(4)
依照2的合成方法,将(R)-2-((叔丁氧羰基)-氨基)丙基甲磺酸酯(1c)替换为(R)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基甲磺酸酯制备了标题化合物(S,3'E,4'E)-5'-氟-6'-甲基螺[环丙烷-1,3'-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯环壬烷]-9'-酮(4)。MS-ESI(m/z):368[M+1]+。
实施例5
(13E,14E,6R)-35-氟-6-甲基-22,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-
吡啶-2(2,1)-双环[3.1.0]己烷环辛烷-8-酮(5)
乙基5-(1-(2-(苄氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并
[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(5a)
将乙基5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(1a)(44mg,0.20mmol)、1-(2-(苄氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷三氟乙酸铵(C)(37mg,0.13mmol)和DIPEA(98mg,0.78mmol)在n-BuOH(3.5mL)中的混合物在120℃搅拌12h。将反应冷却至室温,用水淬灭并用EtOAc萃取。萃取液用水和盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化,PE/EtOAc(3:1)洗脱,得到标题化合物乙基5-(1-(2-(苄氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(5a)。MS-ESI(m/z):474[M+1]+。
乙基5-(1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,
5-a]嘧啶-3-甲酸酯(5b)
在室温下,向乙基5-(1-(2-(苄氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(5a)(69mg,0.15mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(5mL),并在室温下搅拌21小时。浓缩反应混合物,用水淬灭并用DCM萃取。萃取液依次用水和饱和NaHCO3溶液洗涤,经Na2SO4干燥。蒸发溶剂,得到乙基5-(1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(5b)粗品,直接用于下一步反应。MS-ESI(m/z):384[M+1]+。
乙基5-(1-(5-氟-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]
己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(5c)
在0℃下,向乙基5-(1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]-己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(5b)(40mg,0.10mmol)的DCM(8mL)溶液中加入Tf2O(88.4mg,0.310mmol)和吡啶(83mg,1.0mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。用水淬灭反应,并用DCM萃取。萃取液依次用水和盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化,PE/EtOAc(3:1)洗脱,得到标题化合物乙基5-(1-(5-氟-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(5c)。MS-ESI(m/z):516[M+1]+。
叔丁基(R)-丁-3-炔-2-基氨基甲酸酯(5d)
标题化合物叔丁基(R)-丁-3-炔-2-基氨基甲酸酯(5d)根据专利WO 2006/065703制备。
乙基5-(1-(2-((R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁-1-炔-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-
氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(5e)
向乙基5-(1-(5-氟-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(5c)(23mg,0.045mmol)和(R)-丁-3-炔-2-基氨基甲酸叔丁酯(5d)(30.2mg,0.180mmol)在DMF(0.5mL)的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(6.3mg,0.0089mmol),CuI(1.7mg,0.0089mmol)和DIPEA(29mg,0.22mmol)。混合物在N2保护下于80℃加热18小时。将反应冷却至室温,用水淬灭并用EtOAc萃取。萃取液用水和盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化,PE/EtOAc(1.5:1)洗脱,得到标题化合物乙基5-(1-(2-((R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁-1-炔-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]-己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(5e)。MS-ESI(m/z):535[M+1]+。
乙基5-(1-(2-((R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-5-氟吡啶-3-基)-2-氮杂双环
[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(5f)
在H2(1atm)下,将乙基5-(1-(2-((R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁-1-炔-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(5e)(20mg,0.037mmol)和Pd(OH)2/C(20%,8mg)的MeOH(5mL)混合物在室温下搅拌5小时。然后将混合物过滤,滤液浓缩。残留物通过制备型TLC纯化,用DCM/MeOH(30:1)洗脱,得到标题化合物乙基5-(1-(2-((R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-5-氟吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(5f)。MS-ESI(m/z):539[M+1]+。
5-(1-(2-((R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-5-氟吡啶-3-基)-2-氮杂双环
[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(5g)
将乙基5-(1-(2-((R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-5-氟吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(5f)(12mg,0.022mmol)和LiOH.H2O(10mg,0.22mmol)在MeOH/H2O(5mL/1mL)中的混合物在70℃搅拌17h。将混合物冷却至室温并浓缩。用1N HCl水溶液将残余物酸化至pH=4~5,并用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,浓缩,得到标题化合物5-(1-(2-((R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-5-氟吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(5g)。MS-ESI(m/z):511[M+1]+。
(2R)-4-(3-(2-(3-羧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]-己烷-1-
基)-5-氟吡啶-2-基)丁烷-2-2,2,2-三氟乙酸铵(5h)
在0℃下向5-(1-(2-((R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-5-氟吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(5g)(11.4mg,0.0220mmol)的DCM(6mL)溶液中加入TFA(2mL)。混合物在室温搅拌40分钟,并浓缩以得到(2R)-4-(3-(2-(3-羧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)丁烷-2-2,2,2-三氟乙酸铵(5h)粗品,直接用于下一步反应。MS-ESI(m/z):411[M+1]+。
(13E,14E,6R)-35-氟-6-甲基-22,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-
吡啶-2(2,1)-双环[3.1.0]己烷环辛烷-8-酮(5)
在室温下,向(2R)-4-(3-(2-(3-羧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)丁烷-2-2,2,2-三氟乙酸铵(5h)(10mg,0.022mmol)的DMF(10mL)溶液中加入FDPP(9.0mg,0.022mmol)和DIPEA(30.0mg,0.22mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用水(50mL)稀释,并用EtOAc萃取。萃取液用盐水(40mL)洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。残留物通过制备性TLC纯化,DCM/MeOH(25:1)洗脱,得到标题化合物(13E,14E,6R)-35-氟-6-甲基-22,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(2,1)-双环[3.1.0]己烷环辛烷-8-酮(5)。MS-ESI(m/z):393[M+1]+。
实施例6
(13E,14E,6R)-35-氟-6-甲基-4-氧杂-22,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-
3(3,2)-吡啶-2(2,1)-双环[3.1.0]己烷环辛烷-8-酮(6)
乙基5-(1-(2-((R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2-氮杂双
环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(6a)
向乙基5-(1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(5b)(15mg,0.039mmol)的DMF(4mL)溶液中加入Cs2CO3(102mg,0.313mmol)。将混合物加热至70℃并搅拌30分钟。然后加入甲磺酸(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基甲磺酸酯(1c)(60mg,0.24mmol),将混合物在70℃搅拌3h。混合物冷却至室温,用水稀释,并用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。将残留物通过制备型TLC纯化,DCM/MeOH(30:1)洗脱,得到标题化合物乙基5-(1-(2-((R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(6a)。MS-ESI(m/z):541[M+1]+。
5-(1-(2-((R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2-氮杂双环
[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(6b)
将乙基5-(1-(2-((R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(6a)(28mg,0.052mmol)和LiOH.H2O(22mg,0.52mmol)的MeOH/H2O(5mL/1mL)混合物在70℃搅拌17h。将混合物冷却至室温并浓缩。残留物用1N HCl水溶液酸化至pH=5,并用DCM萃取。有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,并浓缩,得到标题化合物5-(1-(2-((R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(6b)。MS-ESI(m/z):513[M+1]+。
(2R)-1-((3-(2-(3-羧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]-己烷-
1-基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)丙-2-2,2,2-三氟乙酸铵(6c)
在0℃下,向5-(1-(2-((R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)-5-氟吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(6b)(26.5mg,0.0520mmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(0.7mL)。将混合物在室温搅拌40分钟,浓缩得到(2R)-1-((3-(2-(3-羧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)丙-2-2,2,2-三氟乙酸铵(6c)粗品,直接用于下一步反应。MS-ESI(m/z):413[M+1]+。
(13E,14E,6R)-35-氟-6-甲基-4-氧杂-22,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-
3(3,2)-吡啶-2(2,1)-双环[3.1.0]己烷环辛烷-8-酮(6)
在室温下向(2R)-1-((3-(2-(3-羧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)丙-2-2,2,2-三氟乙酸铵(6c)(21.4mg,0.0520mmol)的DMF(15mL)溶液中加入FDPP(20.0mg,0.0520mmol)和DIPEA(65.0mg,0.520mmol)。混合物在室温下搅拌18小时。然后将混合物用水(100mL)稀释,并用EtOAc萃取。萃取液用盐水(40mL)洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。残留物通过制备型TLC纯化,DCM/MeOH(20:1)洗脱,得到标题化合物(13E,14E,6R)-35-氟-6-甲基-4-氧杂-22,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(2,1)-双环[3.1.0]己烷环辛烷-8-酮(6)。MS-ESI(m/z):395[M+1]+。
实施例7
(13E,14E,5S)-35-氟-5-甲基-4-氧杂-22,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-
3(3,2)-吡啶-2(2,1)-双环[3.1.0]己烷环辛烷-8-酮(7)
依照6的合成方法,将(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基甲磺酸酯(1c)替换为(R)-1-((叔丁氧基-羰基)-氨基)丙-2-基甲磺酸酯制备了标题化合物(13E,14E,5S)-35-氟-5-甲基-4-氧杂-22,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(2,1)-双环[3.1.0]己烷环辛烷-8-酮(7)。MS-ESI(m/z):395[M+1]+。
实施例8
(R,3'E,4'E)-5'-氟-7'-甲基螺[环丙烷-1,3'-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑
并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶环壬烷]-9'-酮(8)
5-((1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)环丙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(8a)
向乙基5-((1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)环丙基)氨基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(D)(36mg,0.10mmol)的THF-MeOH(1∶1,1.5mL)溶液中加入5N NaOH(1mL)。混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用3N HCl酸化至pH=2~3。混合物经硅胶柱层析纯化,10%MeOH的DCM溶液洗脱,得到5-((1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)环丙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(8a)。MS-ESI(m/z):330[M+1]+。
(R)-5-((1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)环丙基)氨基)-N-(1-羟基丙-2-基)吡唑并
[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(8b)
向5-((1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)环丙基)氨基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(8a)(32.2mg,0.0980mmol)在DMF(1.0mL)的溶液中加入D-丙氨醇(14.7mg,0.196mmol)、HATU(56.0mg,0.147mmol)和DIPEA(25.0mg,0.196mmol)。将混合物在室温搅拌2h。用水(10mL)稀释混合物,并用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化,用5-10%MeOH的DCM溶液洗脱,得到(R)-5-((1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)环丙基)氨基)-N-(1-羟基丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(8b)。MS-ESI(m/z):387[M+1]+。
(R,3'E,4'E)-5'-氟-7'-甲基-2'-(甲基磺酰基)螺[环丙烷-1,3'-5-氧杂-2,8-二
氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶环壬烷]-9'-酮(8c)
向(R)-5-((1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)环丙基)氨基)-N-(1-羟基丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(8b)(13.6mg,0.0352mmol)在DCM(0.5mL)的溶液中加入甲磺酰氯(23mg,0.20mmol)和TEA(35mg,0.35mmol)。将混合物在室温搅拌5小时。用水(5mL)稀释,并用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化,5%MeOH的DCM溶液洗脱,得到(R,3'E,4'E)-5'-氟-7'-甲基-2'-(甲基磺酰基)螺[环丙烷-1,3'-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶环壬烷]-9'-酮(8c)。MS-ESI(m/z):447[M+1]+。
(7'R,E)-3a'-溴-5'-氟-7'-甲基螺[环丙烷-1,3'-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-
吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶环壬烷]-9'-酮(8d)
将(R,3'E,4'E)-5'-氟-7'-甲基-2'-(甲基磺酰基)螺-[环丙烷-1,3'-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶环壬烷]-9'-酮(8c)(7.5mg,0.017mmol)的32%HBr-HOAc(0.5mL)混合溶液在85℃下加热1小时。蒸发溶剂,得到(7'R,E)-3a'-溴-5'-氟-7'-甲基螺[环丙烷-1,3'-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶环壬烷]-9'-酮(8d)粗品,直接用于下一步反应。MS-ESI(m/z):449/451(1:1)[M+1]+。
(R,3'E,4'E)-5'-氟-7'-甲基螺[环丙烷-1,3'-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑
并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶环壬烷]-9'-酮(8)
向上述粗品(7'R,E)-3a'-溴-5'-氟-7'-甲基螺[环丙烷-1,3'-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶环壬烷]-9'-酮(8d)的MeOH(0.5mL)溶液中加入5N NaOH(0.5mL)。将混合物在室温搅拌4小时。混合物用水稀释并用DCM萃取。萃取液用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),并蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱层析纯化,用DCM-MeOH-NH4OH(92:7:1)洗脱,得到(R,3'E,4'E)-5'-氟-7'-甲基螺[环丙烷-1,3'-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶环壬烷]-9'-酮(8)。MS-ESI(m/z):369[M+1]+。
实施例9
(S,3'E,4'E)-5'-氟-6'-甲基螺[环丙烷-1,3'-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑
并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶环壬烷]-9'-酮(9)
(R)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基甲磺酸酯(9a)
向(R)-(2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(780mg,4.46mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(536mg,4.68mmol)和TEA(744mg,7.37mmol)。将混合物在室温搅拌2h。蒸发溶剂,将残留物溶于EtOAc(50mL)。用水和盐水洗涤溶液,干燥(Na2SO4),浓缩,得到(R)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基甲磺酸酯(9a)。MS-ESI(m/z):276[M+23]+。
乙基(S)-5-((1-(2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)环
丙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(9b)
向乙基5-((1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)环丙基)-氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(D)(47.0mg,0.132mmol)的DMF(1mL)溶液中加入(R)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烷-2-基甲磺酸酯(9a)(50.0mg,0.197mmol)和Cs2CO3(52.0mg,0.158mmol)。将混合物在70℃加热3小时。用水稀释并用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),并蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱层析纯化,用30%EtOAc的己烷溶液洗脱,得到乙基(S)-5-((1-(2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)-丙-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)环丙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(9b)。MS-ESI(m/z):515[M+1]+。
(S)-5-((1-(2-((1-氨基丙-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)环丙基)氨基)-吡唑并
[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(9c)
向乙基(S)-5-((1-(2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)环丙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(9b)(27.1mg,0.0527mmol)的1∶1MeOH-THF(1.5mL)溶液中加入5N NaOH(1mL)。混合物在60℃下加热4小时。冷却至室温,用水(6mL)稀释,用3N HCl酸化至pH=3~4,并用EtOAc萃取。将萃取液干燥(Na2SO4),并将溶剂蒸发,得到酸粗品。将酸粗品溶解在DCM(1mL)中,并添加TFA(0.5mL)。将混合物在室温搅拌1h。蒸发溶剂,得到氨基酸粗品,(S)-5-((1-(2-((1-氨基丙-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)环丙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(9c)三氟乙酸盐。MS-ESI(m/z):387[M+1]+。
(S,3'E,4'E)-5'-氟-6'-甲基螺[环丙烷-1,3'-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑
并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶环壬烷]-9'-酮(9)
向(S)-5-((1-(2-((1-氨基丙-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)环丙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(9c)(10mg,0.026mmol)的DMF(0.3mL)溶液中加入HATU(14.8mg,0.0390mmol)和DIPEA(13.4mg,0.104mmol)。将混合物在室温下搅拌14小时。用水稀释并用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),并蒸发溶剂。将残留物通过制备型TLC纯化,90:10:0.5DCM-MeOH-NH4OH洗脱,得到(S,3'E,4'E)-5'-氟-6'-甲基螺[环丙烷-1,3'-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶环壬烷]-9'-酮(9)。MS-ESI(m/z):369[M+1]+。
实施例10
(R,3'E,4'E)-5'-氟-7'-甲基螺[环丙烷-1,3'-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-
a]嘧啶-4(3,2)-吡啶环壬烷]-9'-酮(10)
乙基5-((1-(5-氟-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡啶-3-基)环丙基)-氨基)吡唑
并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(10a)
在0℃下,向乙基5-((1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)环丙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(D)(105mg,0.294mmol)在DCM(20mL)的溶液中加入吡啶(231mg,2.92mmol)和三氟甲酸酐(248mg,0.879mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。用水稀释反应物,并用DCM(2×)萃取。萃取液用盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化,30%EtOAc的己烷溶液洗脱,得到乙基5-((1-(5-氟-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡啶-3-基)环丙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(10a)。MS-ESI(m/z):490[M+1]+。
乙基(R)-5-((1-(2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丁-1-炔-1-基)-5-氟吡啶-3-基)环
丙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(10b)
向5-((1-(5-氟-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡啶-3-基)环丙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(10a)(112mg,0.229mmol)和(R)-丁-3-炔-2-基氨基甲酸叔丁酯(77.4mg,0.460mmol)在DMF(4mL)的溶液中添加(8.8mg,0.046mmol),Pd(PPh3)2Cl2(32.3mg,0.0460mmol)和二异丙胺(58mg,0.57mmol)。将该混合物在80℃下加热2小时。冷却至室温后,将反应用水稀释并用EtOAc(2×)萃取。萃取液用盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化,用40%EtOAc的己烷溶液洗脱,得到乙基(R)-5-((1-(2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丁-1-炔-1-基)-5-氟吡啶-3-基)环丙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(10b)。MS-ESI(m/z):509[M+1]+。
乙基(R)-5-((1-(2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-5-氟吡啶-3-基)环丙基)氨
基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(10c)
向乙基(R)-5-((1-(2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丁-1-炔-1-基)-5-氟吡啶-3-基)环丙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(10b)(116mg,0.228mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(20%,含有50%H2O,60mg)。混合物在氢气(1个大气压)中搅拌2小时。通过过滤除去催化剂,并将滤饼用MeOH洗涤。浓缩滤液。残余物通过硅胶柱层析纯化,40%EtOAc的己烷溶液洗脱,得到乙基(R)-5-((1-(2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-5-氟吡啶-3-基)环丙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(10c)。MS-ESI(m/z):513[M+1]+。
(R)-5-((1-(2-(3-氨基丁基)-5-氟吡啶-3-基)环丙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧
啶-3-羧酸(10d)
向乙基(R)-5-((1-(2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-5-氟吡啶-3-基)环丙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(10c)(91.4mg,0.178mmol)的1∶1MeOH-THF(4.5mL)溶液中加入5N NaOH(3mL)。将混合物在60℃加热3小时。将混合物冷却至室温,用水(20mL)稀释,用3N HCl酸化至pH=3~4,并用EtOAc萃取。将萃取液干燥(Na2SO4),并将溶剂蒸发,得到酸粗品。将粗品溶解在4N HCl-二氧六环(3mL)中。室温下搅拌1h。蒸发溶剂,得到氨基酸(R)-5-((1-(2-(3-氨基丁基)-5-氟吡啶-3-基)环丙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(10d)粗品的盐酸盐。MS-ESI(m/z):385[M+1]+。
(R,3'E,4'E)-5'-氟-7'-甲基螺[环丙烷-1,3'-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-
a]嘧啶-4(3,2)-吡啶环壬烷]-9'-酮(10)
向(R)-5-((1-(2-(3-氨基丁基)-5-氟吡啶-3-基)环丙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸盐酸盐(10d)(20mg,0.044mmol)的DMF(2mL)溶液中加入DIPEA(49mg,0.38mmol)。再在3小时内分四次加入FDPP(40mg,0.104mmol)。混合物在室温搅拌14小时。用水稀释并用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),并蒸发溶剂。残留物通过硅胶制备型TLC纯化,用90:10:0.5DCM-MeOH-NH4OH洗脱,得到(R,3'E,4'E)-5'-氟-7'-甲基螺[环丙烷-1,3'-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶环壬烷]-9'-酮(10)。MS-ESI(m/z):367[M+1]+。
实施例11
(R,3'E,4'E)-5'-氟-2',7'-二甲基螺[环丙烷-1,3'-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,
3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯环壬烷]-9'-酮(11)
依照实施例2的合成方法,将1-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)-环丙烷-1-胺(B)替换为1-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)-N-甲基环丙烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸(E)制备了标题化合物(R,3'E,4'E)-5'-氟-2',7'-二甲基螺[环丙烷-1,3'-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(1,2)-苯环壬烷]-9'-酮(11)。MS-ESI(m/z):382[M+1]+。
实施例12
(13E,14E,6R)-35-氟-6-甲基-22,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(2,1)-
双环[3.1.0]己烷-3(1,2)-苯环辛烷-8-酮(12A and 12B)
乙基5-(1-(5-氟-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)-2-氮杂双环-[3.1.0]己
烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(12a)
依照乙基5-(1-(5-氟-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(5c)的合成方法,将乙基5-(1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(5b)替换为乙基5-(1-(5-氟-2-羟基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(1b)制备了标题化合物乙基5-(1-(5-氟-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)-2-氮杂双环-[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(12a)。MS-ESI(m/z):515[M+1]+。
乙基5-(1-(2-((R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁-1-炔-1-基)-5-氟苯基)-2-氮杂双
环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(12b-A and 12b-B)
向乙基5-(1-(5-氟-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(12a)(84mg,0.16mmol)和(R)-丁-3-炔-2-基氨基甲酸叔丁酯(5d)(110mg,0.650mmol)在DMF(2.0mL)的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(23.0mg,0.0327mmol)、CuI(6.2mg,0.033mmol)和DIPEA(105mg,0.820mmol)。混合物在N2保护下于80℃加热18小时。将反应冷却至室温,用水淬灭并用EtOAc萃取。萃取液用水和盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。残留物通过制备型TLC纯化,得到标题化合物乙基5-(1-(2-((R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁-1-炔-1-基)-5-氟苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(12b-A)(上点)和乙基5-(1-(2-((R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁-1-炔-1-基)-5-氟苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(12b-B)(下点)。MS-ESI(m/z):534[M+1]+。
(13E,14E,6R)-35-氟-6-甲基-22,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(2,1)-
双环[3.1.0]己烷-3(1,2)-苯环辛烷-8-酮(12A和12B)
依照5的合成方法,将乙基5-(1-(2-((R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁-1-炔-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(5e)替换为乙基5-(1-(2-((R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁-1-炔-1-基)-5-氟苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(12b-A)或者乙基5-(1-(2-((R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁-1-炔-1-基)-5-氟苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(12b-B)制备了标题化合物(13E,14E,6R)-35-氟-6-甲基-22,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(2,1)-双环[3.1.0]己烷-3(1,2)-苯环辛烷-8-酮(12A和12B)。MS-ESI(m/z):392[M+1]+。
实施例13
(6R,E)-35-氟-6-甲基-4-氧杂-22,7-二氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2(2,
1)-双环[3.1.0]己烷-3(1,2)-苯环辛烷-8-酮(13)
依照1的合成方法,将乙基5-(1-(5-氟-2-羟基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(1b)替换为乙基6-(1-(5-氟-2-羟基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸酯(F)制备了标题化合物(6R,E)-35-氟-6-甲基-4-氧杂-22,7-二氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2(2,1)-双环[3.1.0]己烷-3(1,2)-苯环辛烷-8-酮(13)。MS-ESI(m/z):394[M+1]+。
实施例14
(6R,E)-35-氟-6-甲基-4-氧杂-22,7-二氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3(3,
2)-吡啶-2(2,1)-双环[3.1.0]己烷环辛烷-8-酮(14)
依照实施列1的合成方法,将乙基5-(1-(5-氟-2-羟基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(1b)替换为乙基6-(1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸酯(G)制备了标题化合物(6R,E)-35-氟-6-甲基-4-氧杂-22,7-二氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3(3,2)-吡啶-2(2,1)-双环[3.1.0]己烷环辛烷-8-酮(14)。MS-ESI(m/z):395[M+1]+。
实施例15
(13E,14E,21R,25S,6R)-35-氟-6-甲基-4-氧杂-22,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-
a]嘧啶-2(2,1)-双环[3.1.0]己烷-3(1,2)-苯环辛烷-8-酮(15)
乙基5-((1R,5S)-1-(2-((R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)-5-氟苯基)-2-氮杂
双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(15a)
向乙基5-((1R,5S)-1-(5-氟-2-羟基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(H)(120mg,0.320mmol)的DMF(5mL)溶液中加入Cs 2CO3(626mg,1.92mmol),将混合物在70℃下搅拌30分钟。在70℃下向反应混合物中加入(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基甲磺酸酯(238mg,0.960mmol),并在70℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温,用水稀释并用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化,PE/EtOAc(5:1~1:1)洗脱,得到标题化合物乙基5-((1R,5S)-1-(2-((R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)-5-氟苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(15a).MS-ESI(m/z):540[M+1]+.
5-((1R,5S)-1-(2-((R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)-5-氟苯基)-2-氮杂双环
[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(15b)
向乙基5-((1R,5S)-1-(2-((R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-丙氧基)-5-氟苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(15a)(77.0mg,0.143mmol)的MeOH(4mL)溶液中添加LiOH(133mg,3.17mmol)的H2O(0.7mL)溶液,在70℃下搅拌过夜,然后浓缩。用0.5N HCl将残留物的PH值调节为3~4,并用EtOAc萃取。萃取液依次用水和盐水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,得到5-((1R,5S)-1-(2-((R)-2-((叔丁氧羰基)-氨基)丙氧基)-5-氟苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(15b)粗品,直接用于下一步反应。MS-ESI(m/z):512[M+1]+。
(R)-1-(2-((1R,5S)-2-(3-羧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]
己烷-1-基)-4-氟苯氧基)丙-2-2,2,2-三氟乙酸铵(15c)
在0℃下,向5-((1R,5S)-1-(2-((R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)-5-氟苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(15b)(72mg,0.14mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(4mL)。然后将混合物加热至室温。并搅拌40分钟。浓缩反应混合物,得到(R)-1-(2-((1R,5S)-2-(3-羧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-4-氟苯氧基)丙-2-2,2,2-三氟乙酸铵(15c)粗品,直接用于下一步反应。MS-ESI(m/z):412[M+1]+。
(13E,14E,21R,25S,6R)-35-氟-6-甲基-4-氧杂-22,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-
a]嘧啶-2(2,1)-双环[3.1.0]己烷-3(1,2)-苯环辛烷-8-酮(15)
将(R)-1-(2-((1R,5S)-2-(3-羧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-4-氟苯氧基)丙-2-2,2,2-三氟乙酸铵(15c)(194mg,0.143mmol)、FDPP(55.0mg,0.143mmol)和DIPEA(0.300mL,1.82mmol)在DMF(40mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将该混合物用水稀释并用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。残留物通过制备型TLC纯化,得到标题化合物(13E,14E,21R,25S,6R)-35-氟-6-甲基-4-氧杂-22,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(2,1)-双环[3.1.0]己烷-3(1,2)-苯环辛烷-8-酮(15)。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.87(d,1H),8.27-8.26(m,2H),7.14(dd,1H),6.87-6.85(m,1H),6.72(dd,1H),6.20(d,1H),4.54(brs,1H),4.41(q,1H),4.24(d,1H),4.06(dd,1H),3.73-3.69(m,1H),2.66-2.60(m,1H),2.31(t,1H),2.14-2.10(m,1H),1.74-1.70(m,1H),1.47(d,3H),1.33(t,1H).MS-ESI(m/z):394[M+1]+。
实施例16
(13E,14E,21R,25S)-35-氟-4-氧杂-22,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2
(2,1)-双环[3.1.0]己烷-3(1,2)-苯环辛烷-8-酮(16)
依照15的合成方法,将(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基甲磺酸酯替换为2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基甲磺酸酯制备了标题化合物16。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.59(s,1H),8.27-8.26(m,2H),7.14(dd,1H),6.86(dt,1H),6.77(dd,1H),6.21(d,1H),4.45-4.41(m,1H),4.37-4.34(m,1H),4.18-4.16(m,1H),4.08-4.06(m,1H),3.67-3.64(m,1H),3.58-3.53(m,1H),2.66-2.60(m,1H),2.28-2.26(m,1H),2.17-2.13(m,1H),1.71-1.67(m,1H),1.26(t,1H).MS-ESI(m/z):380[M+1]+.
实施例17
(3'E,4'E)-5'-氟-2'-甲基二螺[环丙烷-1,3'-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑
并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶环壬烷-7',1”-环丙烷]-9'-酮(17)
依照15的合成方法,将乙基5-((1R,5S)-1-(5-氟-2-羟基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(H)和(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基甲磺酸酯替换为乙基5-((1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)环丙基)(甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(J)和(1-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)甲基甲磺酸酯制备了标题化合物17。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ9.30(s,1H),8.29(d,1H),8.27(s,1H),7.87(d,1H),7.61(dd,1H)6.26(d,1H),4.85(d,1H),3.56(d,1H),3.48(s,3H),2.61-2.57(m,1H),2.39-2.35(m,1H),1.47-1.40(m,2H),1.03-1.00(m,2H),0.93-0.92(m,1H),0.77-0.73(m,1H).MS-ESI(m/z):395[M+1]+。
实施例18
(21R,25S,6R,E)-35-氟-6-甲基-4-氧杂-22,7-二氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒
嗪-3(3,2)-吡啶-2(2,1)-双环[3.1.0]己烷环辛烷-8-酮(18)
依照15的合成方法,将2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙腈(H-1)和乙基5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(1a)替换为2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙腈(D-5)和乙基6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸酯(F-1)制备了标题化合物18。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.96(d,1H),8.18(s,1H),7.87(d,1H),7.79(d,1H),7.61(dd,1H),6.75(d,1H),4.96(dd,1H),4.65-4.62(m,1H),4.37-4.33(m,1H),4.14(d,1H),3.40(q,1H),2.67-2.61(m,1H),2.30(t,1H),2.26-2.23(m,1H),1.73-1.71(m,1H),1.50(d,3H),1.38(t,1H).MS-ESI(m/z):395[M+1]+。
实施例19
(13E,14E,21R,25S,6R)-35-氟-6-甲基-4-氧杂-22,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-
a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(2,1)-双环[3.1.0]己烷环辛烷-8-酮(19)
依照15的合成方法,将2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙腈(H-1)替换为2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙腈(D-5)制备了标题化合物19。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.47(d,1H),8.28-8.27(m,2H),7.86(d,1H),7.49(dd,1H),6.21(d,1H),4.95(dd,1H),4.51-4.50(m,1H),4.38-4.33(m,1H),4.07(dd,1H),3.65-3.61(m,1H),2.69-2.63(m,1H),2.27(t,1H),2.22-2.17(m,1H),1.78-1.74(m,1H),1.47(d,3H),1.32(t,1H).MS-ESI(m/z):395[M+1]+。
实施例20
(13E,14E,21R,25S,6R)-35-氟-6-甲基-22,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-
3(3,2)-吡啶-2(2,1)-双环[3.1.0]己烷环辛烷-8-酮(20)
依照10的合成方法,将乙基5-((1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)环丙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(D)替换为乙基5-((1R,5S)-1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(I)制备了标题化合物20。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.29(d,1H),8.26(d,1H),8.24(s,1H),8.06(d,1H),7.37(dd,1H),6.24(d,1H),4.35-4.31(m,1H),4.29-4.26(m,1H),3.72-3.67(m,1H),3.57(q,1H),2.81-2.77(m,2H),2.68-2.63(m,1H),2.33-2.29(m,1H),2.06-2.01(m,2H),1.68-1.67(m,1H),1.49(t,1H),1.40(d,3H).MS-ESI(m/z):393[M+1]+。
实施例21
(13E,14E,21R,25S,5R)-35-氟-5-甲基-4-氧杂-22,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-
a]嘧啶-2(2,1)-双环[3.1.0]己烷-3(1,2)-苯环辛烷-8-酮(21)
乙基5-((1R,5S)-1-(2-(((R)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苯
基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(21a)
在N2保护下,室温下向乙基5-((1R,5S)-1-(5-氟-2-羟基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(H)(1.50g,3.93mmol)和(S)-(2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.03g,5.90mmol)在THF(66mL)的溶液中加入PPh3(1.55g,5.90mmol)。然后滴加DIAD(1.27g,5.90mmol)。混合物在30℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物,再溶解于EtOAc中。溶液用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化,DCM/MeOH(200:1~100:1)洗脱,得到标题化合物乙基5-((1R,5S)-1-(2-(((R)-1-((叔丁氧羰基)-氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(21a)。MS-ESI(m/z):540[M+1]+。
(13E,14E,21R,25S,5R)-35-氟-5-甲基-4-氧杂-22,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-
a]嘧啶-2(2,1)-双环[3.1.0]己烷-3(1,2)-苯环辛烷-8-酮(21)
依照15的合成方法,将乙基5-((1R,5S)-1-(2-((R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)-5-氟苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(15a)替换为乙基5-((1R,5S)-1-(2-(((R)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(21a)制备了标题化合物21。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ9.23(s,1H),8.29-8.28(m,2H),7.13(dd,1H),6.90-6.87(m,1H),6.80-6.79(m,1H),6.23(d,1H),4.73-4.72(m,1H),4.31-4.27(m,1H),3.87-3.80(m,2H),3.59-3.55(m,1H),2.62-2.61(m,1H),2.30-2.28(m,1H),2.20-2.17(m,1H),1.70-1.68(m,1H),1.56(d,3H),1.22(t,1H).MS-ESI(m/z):394[M+1]+。
实施例22
(13E,14E,21R,25S,5S)-35-氟-5-甲基-4-氧杂-22,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-
a]嘧啶-2(2,1)-双环[3.1.0]己烷-3(1,2)-苯环辛烷-8-酮(22)
依照21的合成方法,将叔丁基(S)-(2-羟基丙基)氨基甲酸酯替换为叔丁基(R)-(2-羟基丙基)-氨基甲酸酯制备了标题化合物22。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.67(s,1H),8.28-8.26(m,2H),7.13(dd,1H),6.86-6.83(m,1H),6.80-6.78(m,1H),6.21(d,1H),4.56-4.53(m,1H),4.36-4.33(m,1H),4.10-4.06(m,1H),3.64-3.60(m,1H),3.31-3.27(m,1H),2.67-2.61(m,1H),2.32-2.29(m,1H),2.20-2.15(m,1H),1.71-1.67(m,1H),1.49(d,3H),1.23(t,1H).MS-ESI(m/z):394[M+1]+。
实施例23
(13E,14E,21R,25S)-35-氟-4-氧杂-22,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3
(3,2)-吡啶-2(2,1)-双环[3.1.0]己烷环辛烷-8-酮(23)
依照15的合成方法,将乙基5-((1R,5S)-1-(5-氟-2-羟基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(H)和(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基甲磺酸酯替换为乙基5-((1R,5S)-1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]-己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(I)和2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基甲磺酸酯制备了标题化合物23。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.19(brs,1H),8.29-8.28(m,2H),7.87(d,1H),7.50(dd,1H),6.22(d,1H),5.01-4.98(m,1H),4.34-4.30(m,2H),4.05-4.01(m,1H),3.65-3.55(m,2H),2.69-2.63(m,1H),2.26-2.20(m,2H),1.76-1.72(m,1H),1.27(t,1H).MS-ESI(m/z):381[M+1]+。
实施例24
(13E,14E,21R,25S,6S)-35-氟-6-甲基-4-氧杂-22,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-
a]嘧啶-2(2,1)-双环[3.1.0]己烷-3(1,2)-苯环辛烷-8-酮(24)
依照15的合成方法,将(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基甲磺酸酯替换为(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基甲磺酸酯制备了标题化合物24。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.40(s,1H),8.28-8.26(m,2H),7.16(dd,1H),6.88-6.85(m,2H),6.20(d,1H),4.39-4.31(m,2H),4.18-4.16(m,1H),4.09-4.06(m,1H),3.69-3.66(m,1H),2.63-2.58(m,1H),2.21(t,1H),2.11-2.07(m,1H),1.68-1.63(m,4H),1.20(t,1H).MS-ESI(m/z):394[M+1]+。
实施例25
(13E,14E,21R,25S,5R)-35-氟-5-甲基-4-氧杂-22,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-
a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(2,1)-双环[3.1.0]己烷环辛烷-8-酮(25)
依照15的合成方法,将乙基5-((1R,5S)-1-(5-氟-2-羟基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(H)替换为乙基5-((1R,5S)-1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(I)制备了标题化合物25。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.84(d,1H),8.30-8.28(m,2H),7.80(d,1H),7.44(dd,1H),6.22(d,1H),4.71-4.70(m,1H),4.26-4.22(m,1H),4.01(t,1H),3.90-3.86(m,1H),3.49-3.44(m,1H),2.67-2.65(m,1H),2.29-2.26(m,1H),2.21-2.19(m,1H),1.82(d,3H),1.74-1.71(m,1H),1.21(t,1H).MS-ESI(m/z):395[M+1]+。
实施例26
(13E,14E,21R,25S,5S)-35-氟-5-甲基-4-氧杂-22,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-
a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(2,1)-双环[3.1.0]己烷环辛烷-8-酮(26)
依照15的合成方法,将乙基5-((1R,5S)-1-(5-氟-2-羟基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(H)和叔丁基(S)-(2-羟基丙基)氨基甲酸酯替换为乙基5-((1R,5S)-1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(I)和叔丁基(R)-(2-羟基丙基)氨基甲酸酯制备了标题化合物26。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.38(d,1H),8.28-8.27(m,2H),7.85(d,1H),7.48(dd,1H),6.21(d,1H),5.32-5.28(m,1H),4.36-4.32(m,1H),4.15-4.11(m,1H),3.61-3.57(m,1H),3.29-3.26(m,1H),2.69-2.63(m,1H),2.26-2.19(m,2H),1.75-1.71(m,1H),1.48(d,3H),1.25(t,1H).MS-ESI(m/z):395[M+1]+。
实施例27
(13E,14E,21R,25S,6R)-35-氟-6-甲基-22,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-
2(2,1)-双环[3.1.0]己烷-3(1,2)-苯环辛烷-8-酮(27)
依照10的合成方法,将乙基5-((1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)环丙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(D)替换为乙基5-((1R,5S)-1-(5-氟-2-羟基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(H)制备了标题化合物27。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.26-8.24(m,3H),7.18(t,1H),7.05(dd,1H),6.88(dt,1H),6.23(d,1H),4.38-4.34(m,1H),4.26-4.22(m,1H),3.67-3.59(m,2H),2.75-2.71(m,1H),2.70-2.63(m,1H),2.24-2.19(m,3H),1.98-1.96(m,1H),1.65-1.62(m,1H),1.45-1.43(m,4H).MS-ESI(m/z):392[M+1]+。
实施例28
(13E,14E,21R,25S,6S)-35-氟-6-甲基-4-氧杂-22,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-
a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(2,1)-双环[3.1.0]己烷环辛烷-8-酮(28)
依照15的合成方法,将乙基5-((1R,5S)-1-(5-氟-2-羟基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(H)和(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基甲磺酸酯替换为乙基5-((1R,5S)-1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]-己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(I)和(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基甲磺酸酯制备了标题化合物28。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.09(brs,1H),8.30-8.28(m,2H),7.89(d,1H),7.52(dd,1H),6.21(d,1H),5.08(dd,1H),4.36-4.33(m,1H),4.29-4.27(m,1H),4.26-4.19(m,1H),3.61-3.56(m,1H),2.68-2.62(m,1H),2.22-2.14(m,2H),1.74-1.70(m,1H),1.57(d,3H),1.21(t,1H).MS-ESI(m/z):395[M+1]+。
实施例29
(21R,25S,6R,E)-35-氟-6-甲基-22,7-二氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3(3,
2)-吡啶-2(2,1)-双环[3.1.0]己烷环辛烷-8-酮(29)
依照10的合成方法,将乙基5-((1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)环丙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(D)替换为乙基5-((1R,5S)-1-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(I)制备了标题化合物29。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.65(d,1H),8.30(d,1H),8.13(s,1H),7.77(d,1H),7.49(dd,1H),6.78(d,1H),4.45-4.43(m,1H),4.36-4.32(m,1H),3.62-3.58(m,1H),3.42(q,1H),2.87-2.77(m,2H),2.63-2.60(m,1H),2.33-2.30(m,1H),2.10-2.03(m,2H),1.66-1.64(m,1H),1.54(t,1H),1.38(d,3H).MS-ESI(m/z):393[M+1]+。
表1中列出实施例30-100是基本上按照与实施例1-29相同的方法,使用的起始物料是商购或者根据文献方法制得。表1给出了实施例30-100的名称及结构。
表1
生物活性
MTS检测试剂盒购自Promega(Madison,WI,USA)。RPMI-1640培养基、胎牛血清和青霉素-链霉素购自Gibco(San Francisco,California,USA)。二甲基亚砜(DMSO)和嘌呤霉素购自Sigma(St.Louis.,MO,USA)。
通过测定化合物对KM12细胞增殖的抑制作用,检测化合物对TRK的抑制作用。KM12细胞培养于含10%胎牛血清的RPMI-1640培养基中。细胞满度达到40%-80%,消化细胞,将细胞按1000/孔的细胞浓度接种于96孔板,37℃,5%CO2孵育24h。96孔板中加入不同浓度(终浓度1000、333.3、111.1、37.0、12.3、4.1、1.4、0.16和0.15nM)的化合物,于37℃,5%CO2孵育72h。每孔按照每100μL培养基20μL MTS的浓度加入MTS。孵育2h后,每孔加入25μL 10%SDS终止反应。用酶标仪测量490nm和650nm处的吸收。用GraphPad Prism 5.0计算IC50。
通过测定化合物对TRK野生型或突变型融合蛋白(TPM3-TRKA、TPM3-TRKA-G595R、AFAP1-TRKB、ETV6-TRKC和ETV6-TRKC-G623R)过量表达的Ba/F3小鼠原B淋巴细胞稳转工程细胞增殖的抑制作用,检测化合物对TRK融合或突变的抑制作用。Ba/F3工程株细胞培养于含2ug/mL puromycin和10%胎牛血清的RPMI-1640培养基中。细胞满度达到40%-80%,收集细胞,将细胞分别按3×104/mL(Ba/F3-TPM3-TRKA)、1×105/mL(Ba/F3-TPM3-TRKA-G595R)、1×105/mL(Ba/F3-AFAP1-TRKB)、3×104/mL(Ba/F3-ETV6-TRKC)、3×104/mL(Ba/F3-ETV6-TRKC-G623R)的细胞浓度分别接种于96孔板,于37℃,5%CO2孵育4h。96孔板中加入不同浓度(终浓度10000、3333.3、1111.1、270.4、123.5、41.2、13.7、4.6和1.5nM)的化合物,于37℃,5%CO2内孵育72h。每孔按照每100μL培养基20μL MTS的浓度加入MTS。孵育2h后,每孔加入25μL 10%SDS终止反应。用酶标仪测量490nm和650nm处的吸收。利用GraphPad Prism5.0软件计算IC50。
根据本文中所述的生物学方法对上述制备的所选化合物进行试验。其结果如表2所示:
表2