CN111954669B - Nhe3抑制剂的晶型a及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
N,N’‑(10,17‑二氧代‑3,6,21,24‑四氧杂‑9,11,16,18‑四氮杂二十六碳烷‑1,26‑二基)双(4‑(6,8‑二氯‑2‑甲基‑1,2,3,‑四氢异喹啉‑4‑基)苯磺酰胺的晶型A,该晶型具有良好的光照稳定性、高温稳定性和高湿稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及晶型制备技术领域,具体涉及NHE3抑制剂的晶型A及其制备方法和应用。
背景技术
盐和体液积聚会促使包括心力衰竭、慢性肾病、终末期肾脏疾病、肝病等在内的许多疾病的发病和死亡。学术界也公认盐和体液积聚是引起高血压的风险因子。因此迫切需要一种能够减少钠潴留和体液潴留,同时不会以其他方式削弱肾脏中体液/Na动态平衡机制。
下述式(I)的N,N’-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六碳烷-1,26-二基)双(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺,又名Tenapanor,是一种钠氢交换体3(NHE3)抑制剂,由美国阿德利克斯公司开发(Ardelyx),已知其为具有治疗与体液潴留或盐超负荷有关的病症以及胃肠道病症的化合物(中国授权专利CN103819403B)。
中国授权专利文献CN103819403B公开了式(I)所示的化合物的制备方法,具体而言,如下述反应式所示,式(I)所示的化合物的制备方法为:将化合物1中加入化合物2,经酰基化反应制得式(I)所示的化合物。然后经HPLC法对残留物进行分离纯化,得到式(I)所示的化合物。
本发明人根据中国授权专利文献CN103819403B所公开的方法制备式(I)所示的化合物并进行分析的结果,发现所获得的生成物具有较差的稳定性,而且具有较高的吸湿性。尤其是根据中国授权专利文献CN103819403B所公开的方法制备式(I)所示的化合物而言,在较高温度、较高湿度以及较强光照的环境中均容易分解,有效成分的含量快速下降,且在RH45%的湿度条件下,10min内吸湿增重达到2%,因此,在使用过程中需要严格的管理,不适合用作医药原料。
发明内容
因此,本发明的目的在于提供上述式(I)所示的N,N’-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六碳烷-1,26-二基)双(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺的晶体A及其制备方法和用途,该晶体A具有良好的稳定性,且明显降低晶型A中残留的水分含量至0.4%以下。
本发明提供了一种下述式(I)所示的N,N’-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六碳烷-1,26-二基)双(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺的晶型A,使用Cu-Kɑ辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射,在11.1±0.2°、19.4±0.2°、19.9±0.2°、22.8±0.2°处有特征峰。
使用Cu-Kɑ辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射,还在8.6±0.2°、13.2±0.2°、13.5±0.2°、22.1±0.2°、23.8±0.2°处有特征峰。
使用Cu-Kɑ辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射,还在20.8±0.2°、23.1±0.2°、23.4±0.2°、24.4±0.2°、24.9±0.2°处有特征峰。
使用Cu-Kɑ辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射,还在5.9±0.2°、6.1±0.2°、11.8±0.2°、15.0±0.2°、15.5±0.2°、16.0±0.2°、17.2±0.2°处有特征峰。
所述晶型A的XRPD图谱数据为:
所述晶型A的XRPD图谱数据为:
峰编号 | 2θ(°) | 相对强度(%) |
1 | 5.913 | 7.3 |
2 | 6.098 | 7.6 |
3 | 8.587 | 8.2 |
4 | 11.14 | 69.3 |
5 | 11.816 | 16.8 |
6 | 13.219 | 37.8 |
7 | 13.498 | 31.1 |
8 | 15.013 | 12.7 |
9 | 15.532 | 14.7 |
10 | 15.973 | 14.3 |
11 | 17.209 | 12.9 |
12 | 19.426 | 69.2 |
13 | 19.864 | 75.8 |
14 | 20.442 | 14.4 |
15 | 20.841 | 35.8 |
16 | 22.139 | 50.5 |
17 | 22.776 | 100 |
18 | 23.059 | 26 |
19 | 23.398 | 25.2 |
20 | 23.773 | 27.4 |
21 | 24.395 | 30.3 |
22 | 24.934 | 26.4 |
所述晶型A具有基本上如图2所述的XRPD图谱。
利用差式扫描量热法,所述晶型A在140~150℃的温度下处具有特征吸收峰。
所述晶型A具有基本上如图3所示的DSC曲线。
所述晶型A的TGA曲线中,在100℃之前的失重为0.4%。
所述晶型A的TGA曲线基本上如图4所示。
本发明还提供了一种制备权利要求上述任一所述的晶型A的方法,包括如下步骤:
将无定形N,N’-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六碳烷-1,26-二基)双(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺中加入良溶剂溶解,经一次降温至室温后加入不良溶剂,然后二次降温,静置,析出固体,干燥,制得晶型A。
以18~24°/分钟的速度二次降温,优选以20°/分钟的速度二次降温。
所述良溶剂选自低级醇类有机溶剂、低级酮类有机溶剂或低级腈类有机溶剂;所述不良溶剂为甲基叔丁基醚。
所述低级醇类有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇,所述低级酮类有机溶剂选择丙酮;所述低级腈类有机溶剂选择乙腈。
所述良溶剂与不良溶剂的体积比为1:8-14。
本发明还提供了一种药物组合物,包括上述任一所述的晶型A和药学上可接受的赋形剂。
本发明还提供了一种医药有效量的上述任一所述的晶型A,或上述任一所述的制备方法制得的晶型A,或所述的药物组合物用于制备供抑制哺乳动物体内NHE介导的钠离子和氢离子的反向转运的药物中的用途。
本发明还提供了一种医药有效量的上述任一所述的晶型A,或上述任一所述的制备方法制得的晶型A,或所述的药物组合物用于制备供治疗哺乳动物与体液潴留或盐超负荷有关的病症的药物中的用途。
本发明还提供了一种医药有效量的上述任一所述的晶型A,或上述任一所述的制备方法制得的晶型A,或所述的药物组合物用于制备供治疗哺乳动物的选自由心力衰竭、慢性肾病、终末期肾脏疾病、肝病和过氧化物酶体增殖物活化受体γ激动剂诱发的体液潴留组成的群组的病症的药物中的用途;所述心力衰竭优选为充血性心力衰竭。
本发明还提供了一种医药有效量的上述任一所述的晶型A,或上述任一所述的制备方法制得的晶型A,或所述的药物组合物用于制备供治疗哺乳动物高血压、水肿和胃肠道病症的药物中的用途;
所述高血压优选为与膳食盐摄入量有关的高血压;所述水肿优选为是由化疗、经前体液超负荷或子痫前期引起;所述胃肠道病症优选为胃肠运动障碍、肠易激综合症、慢性便秘、功能性胃肠道病症或克罗恩病;所述慢性便秘更优选为慢性特发性便秘、囊性纤维化患者出现的慢性便秘、阿片类药物诱发的便秘或补钙剂诱发的便秘。
所述药物经口或直肠栓剂投与。
本发明还提供了一种治疗哺乳动物与体液潴留或盐超负荷有关的病症的方法,其包括向患者施用药学有效剂量的所述药物组合物的步骤。
本发明技术方案,具有如下优点:
1、本发明提供的式(I)化合物的晶型A,纯度高,在水、缓冲溶液或有机溶剂中具有较好的溶解性,利于成药。
2、本发明提供的式(I)化合物的晶型A,具有良好的光照稳定性、高温稳定性、加速稳定性和高湿稳定性,而且该晶型含水或其他溶剂的量低至0.4%,在相对湿度从0升至RH90%时,晶型A的引湿增重不高于1%,引湿缓慢,制备工艺简单,条件温和,质量稳定易于大规模工业生产。
3、本发明提供的式(I)化合物的晶型A与无定形相比,具有改进的粉体流动相,适合制备活性成分含量稳定的制剂。
4、本发明提供的式(I)化合物的晶型A与无定形相比,在动物体内药效更好,半衰期更长,暴露量更高。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案,下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图是本发明的一些实施方式,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例1无定形的X射线衍射图;
图2是本发明实施例2晶型A的X射线衍射图(标出出峰位置);
图3是本发明实施例2晶型A的DSC;
图4是本发明实施例2晶型A的TGA曲线;
图5是本发明实施例3晶型A的XRPD图谱;
图6是本发明实施例4晶型A的XRPD图谱;
图7是本发明实施例5晶型A的XRPD图谱;
图8是本发明实施例6晶型A的XRPD图谱;
图9是本发明实验例2中实施例1制得的无定形的DVS曲线;
图10是本发明实验例2中实施例2制得的晶型A的的DVS曲线;
图11是本发明实施例2的晶型A的DVS检测前后的XRPD对比图;
图12是本发明晶型A的光照稳定性XRPD对比图;
图13是本发明晶型A的高温稳定性XRPD对比图;
图14是本发明晶型A的高湿稳定性XRPD对比图。
具体实施方式
本发明下述实施例中原料药为上海皓元生物医药科技有限公司提供的N,N’-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六碳烷-1,26-二基)双(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺,化学纯度大于98%。
本申请采用的实验仪器及测试条件具体如下:
X射线粉末衍射仪XRPD
型号:德国布鲁克公司BRUKER D8 DISCOVER
方法:Cu靶Ka,电压40KV,电流40mA,测试角度3-45°,步长0.02,曝光时间0.2S,光管狭缝宽度1mm,探测器狭缝宽度2.7mm。
X射线单晶衍射仪SXRD
型号:德国布鲁克公司BRUKER D8 QUEST
方法:Cu靶电压40KV电流30mA
差式量热扫描仪DSC
型号:美国TA仪器公司TA 250
方法:升温速率10℃/min。
热重分析仪TGA
型号:美国TA仪器公司TA550,方法:升温速率10℃/min。
动态水分吸附仪DVS
型号:英国SMS公司DVS intrinsic,方法:25摄氏度,每步10%湿度,判断标准小于0.002%下,10min。
光照培养箱
型号:上海一恒科学仪器有限公司MGC-100
超声设备
型号:上海合金超声设备有限公司KQ-3200
可程式药品稳定恒温恒湿实验机
型号:上海普晗精密设备有限公司CMA-100C
实施例1原料药的XRPD分析
N,N’-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六碳烷-1,26-二基)双(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺由上海皓元生物医药科技有限公司购买,化学纯度大于98%。
测定获得的原料药的XRPD图谱如图1所示,在测量的XRPD图谱中没有观察到显示衍射角、晶面间距及相对强度的特定的峰,因此获得的原料药为无定形的化合物。
实施例2晶型A的制备
称取30mg原料药,加入0.5ml甲醇升温至50℃溶解,降温至室温后加入5ml甲基叔丁基醚,以20℃/min的速度快速降温至4℃,然后在4℃下放置24h,分离固液两相,固体放入真空干燥箱内,得到类白色粉末的晶型A,XRPD图谱见图2所示。
表1晶型A的特征峰
进一步的检测晶型A的DSC和TGA曲线如图3和4所示,其中,DSC曲线显示晶型A在145.9℃存在一吸收峰,TGA曲线显示晶型A在100℃之前的重量失重为0.4%,该失重百分数说明样品中含有非常少量的易挥发物质(小于0.4%),表明晶型A不是水合物或其他溶剂合物,也表明所得的晶型A得到了充分干燥。
实施例3晶型A的制备
称取20mg原料药,加入0.5ml乙醇升温至50℃溶解,降温至室温后加入5ml甲基叔丁基醚,以20℃/min的速度快速降温至4℃,然后在4℃下放置24h,分离固液两相,固体放入真空干燥箱内,得到类白色粉末的晶型A,XRPD图谱见图5所示,与实施例2中的图2基本一致。
实施例4晶型A的制备
称取50mg原料药,加入0.3ml四氢呋喃升温至50℃溶解,降温至室温后加入5ml甲基叔丁基醚,以20℃/min的速度快速降温至4℃,然后在4℃下放置24h,分离固液两相,固体放入真空干燥箱内,得到类白色粉末的晶型A,XRPD图谱见图6所示,与实施例2中的图2基本一致。
实施例5晶型A的制备
称取30mg原料药,加入0.5ml甲醇升温至50℃溶解,降温至室温后加入4ml甲基叔丁基醚,以24℃/min的速度快速降温至4℃,然后在4℃下放置24h,分离固液两相,固体放入真空干燥箱内,得到类白色粉末的晶型A,XRPD图谱见图7所示,与实施例2中的图2基本一致。
实施例6晶型A的制备
称取30mg原料药,加入0.5ml甲醇升温至50℃溶解,降温至室温后加入7ml甲基叔丁基醚,以18℃/min的速度快速降温至4℃,然后在4℃下放置24h,分离固液两相,固体放入真空干燥箱内,得到类白色粉末的晶型A,XRPD图谱见图8所示,与实施例2中的图2基本一致。
实验例1纯度的结果比较
利用HPLC分析测定实施例1中的无定形和实施例2~6制得晶型A的纯度,结果如下表所示。
表2晶型A和无定形原料药的纯度结果
实验例2吸湿性考察
对实施例1中的无定形和实施例2制得的晶型A进行水吸附性实验(DVS),得到DVS曲线,实验条件为25℃,相对湿度以RH10%的湿度变化步进,从RH0逐渐增加到RH90%,每个湿度固定平衡时间为10min。
到湿度RH90%完成时,无定形的引湿增重约7%(见图9),晶型A引湿增重不大于1%,且晶型A每步10分钟内重量变化小于0.02%(见图10和图11),说明晶型A具有明显降低的吸湿性,更有利于药物的运输和储存。
实验例3稳定性
分别将无定形原料药和实施例2制备的晶型A作为受试物进行如下检测。
(1)光照稳定性:分别将受试物置于25℃,4500Lux光照条件下测定5天和10天晶型稳定性,分别在实验期间第5天和第10天同一时刻取样,采用HPLC峰面积归一法测定含量,结果如表3和图12所示,结果显示,相比于无定形原料药,晶型A具有明显提高的光照稳定性。
(2)高温稳定性:分别将受试物置于60℃下测定5天和10天晶型稳定性,分别在实验期间第5天和第10天同一时刻取样,采用HPLC峰面积归一法测定含量,结果如表3和图13所示,相比于无定形原料药,晶型A具有明显提高的高温稳定性。
(3)高湿稳定性:分别将受试物置于40℃,湿度75%RH条件下测定5天和10天晶型稳定性,分别在实验期间第5天和第10天同一时刻取样,采用HPLC峰面积归一法测定含量,结果如表3和图14所示,相比于无定形原料药,晶型A具有明显提高的高湿稳定性。
表3晶型A和无定形原料药的稳定性实验结果
综上所述,本申请提供的N,N’-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六碳烷-1,26-二基)双(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺的晶型A具有良好的光照稳定性、高温稳定性和高湿稳定性。
显然,上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例,而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (12)
1.一种制备Tenapanor、即N,N’-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六碳烷-1,26-二基)双(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,-四氢异喹啉-4-基))苯磺酰胺的晶型A的方法,其特征在于,包括如下步骤:
将无定形N,N’-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六碳烷-1,26-二基)双(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,-四氢异喹啉-4-基))苯磺酰胺中加入良溶剂溶解,经一次降温至室温后加入不良溶剂,然后以18~24°/分钟的速度二次降温,静置,析出固体,干燥,制得晶型A;所述良溶剂为四氢呋喃;所述不良溶剂为甲基叔丁基醚,所述良溶剂与不良溶剂的体积比为1:8-14;
使用Cu-Kɑ辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射,在11.1±0.2°、19.4±0.2°、19.9±0.2°、22.8±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型A的制备方法,其特征在于,以20°/分钟的速度二次降温。
3.根据权利要求1或2所述的晶型A的制备方法,其特征在于,使用Cu-Kɑ辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射,还在8.6±0.2°、13.2±0.2°、13.5±0.2°、22.1±0.2°、23.8±0.2°处有特征峰。
4.根据权利要求1或2所述的晶型A的制备方法,其特征在于,使用Cu-Kɑ辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射,还在20.8±0.2°、23.1±0.2°、23.4±0.2°、24.4±0.2°、24.9±0.2°处有特征峰。
5.根据权利要求1或2所述的晶型A的制备方法,其特征在于,使用Cu-Kɑ辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射,还在5.9±0.2°、6.1±0.2°、11.8±0.2°、15.0±0.2°、15.5±0.2°、16.0±0.2°、17.2±0.2°处有特征峰。
6.根据权利要求1或2所述的晶型A的制备方法,其特征在于,所述晶型A的XRPD图谱数据为:
。
8.根据权利要求1或2所述的晶型A的制备方法,其特征在于,所述晶型A具有基本上如图2所述的XRPD图谱。
9.根据权利要求1或2所述的晶型A的制备方法,其特征在于,利用差示扫描量热法,所述晶型A在140~150℃的温度处具有特征吸收峰。
10.根据权利要求1或2所述的晶型A的制备方法,其特征在于,所述晶型A具有基本上如图3所示的DSC曲线。
11.根据权利要求1或2所述的晶型A的制备方法,其特征在于,所述晶型A的TGA曲线中,在100℃之前的失重为0.4%。
12.根据权利要求1或2所述的晶型A的制备方法,其特征在于,所述晶型A的TGA曲线基本上如图4所示。
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