CN111936131B - 多西他赛制剂和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种组合物，其包含多西他赛、人血清白蛋白和氨基酸；所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸和半胱氨酸中的一种或多种，其中组合物中人血清白蛋白与多西他赛的重量比不小于60:1。本发明还涉及一种组合物，其包含多西他赛、人血清白蛋白、氨基酸以及糖醇或糖，所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸和半胱氨酸中的一种或多种，其中组合物中人血清白蛋白与多西他赛的重量比不小于60:1。

Description

多西他赛制剂和组合物
技术领域
本发明涉及用于治疗增殖性疾病的制剂和组合物，具体涉及包含多西他赛和人血清白蛋白的制剂和组合物，更具体涉及改善稳定性的包含多西他赛和人血清白蛋白的制剂和组合物。
背景技术
肠胃外使用的许多药物都不溶于水，且因此当施用于患者时，需用具有刺激性、过敏性或有毒的增溶剂、表面活性剂、溶剂和/或乳化剂来配制。例如参考Briggs等人，Anesthesis 37,1099(1982)以及Waugh等人，Am.J.Hosp.Pharmacists,48,1520(1991)。此外，许多这些药物，尤其是静脉内施用的那些药物，会引起不良的副作用，诸如静脉刺激、静脉炎、注射时烧灼和疼痛、静脉血栓形成、外渗以及其它与施药相关的副作用。另外，制剂中存在的游离药物在施药时经常诱发疼痛或刺激。
紫杉烷在治疗各种实体瘤中具有重要作用。作为第二代的半合成紫杉烷衍生物，多西他赛在抑制微管解聚中的效力约为紫杉醇的两倍，并且具有改变某些种类微管的独特能力，这不同于目前在临床上使用的大多数纺锤体毒素。然而，多西他赛具有极差的水溶性。市售多西他赛的临床静脉内施药是在每毫升含有40mg多西他赛和1040mg聚山梨醇酯80的高浓度溶液中配制的。这种浓溶液在施用之前必须用含有13％乙醇生理盐水稀释，并且因其稳定性有限而必须在4小时内使用。这些特性限制了多西他赛的施药。另外，已报道多西他赛施药与不可预知的(急性)过敏反应和累积性体液潴留的发生率相关。例如参考Trudeau ME等人，J Clin Oncol 1996；14:422-8,Piccart MJ等人，J NatlCancer Inst 1995；87:676-81,Bruno R等人，J Clin Oncol 1998；16:187-96。这些副作用已部分归因于聚山梨醇酯80的存在。
US 2005/0282734描述了紫杉醇与白蛋白的复合物。该发明中所述的制剂制备成功要求酸性pH。WO 2014/121033描述了喜树碱与白蛋白的复合物。US 2012/0076862描述了紫杉烷与白蛋白的纳米颗粒。US 2010/0076008描述了与HSA非共价结合的紫杉醇。WO2016/187147描述了多西他赛与HSA的复合物和组合物。WO 2018/081520描述了多西他赛与HSA的中性pH组合物。WO 2018/204386描述多西他赛与HSA的制剂和组合物。
多西他赛在各种条件下会降解。在碱性、中性或强酸性环境中，多西他赛的一种重要的降解途径是C7位置的羟基差向异构产生7-表多西他赛。药物丧失效力以及肿瘤细胞产生抗性则表明通过差向异构作用形成了7-表多西他赛。例如参考Boumique等人，DrugMetabolism and Disposition 30,1149-1152(2002),Czejka等人，Journal ofAnalytical Oncology 3,73-78(2014)，以及Mohsin等人，Drug Testing and Analysis,6,1076-1084(2014)。在新的多西他赛制剂的制备和药物的储存过程中需要防止和减少7-表多西他赛的形成。
WO 2016/155595描述了向多西他赛和白蛋白的纳米粒子制剂中添加氨基酸，诸如精氨酸来减少制剂中7-表多西他赛的形成。
因此，本领域中需要更稳定的多西他赛制剂。本申请中描述的组合物和方法有助于满足此需求。
发明内容
本文提供一种包含多西他赛、人血清白蛋白和氨基酸的组合物，所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸和半胱氨酸中的一种或多种，其中组合物中人血清白蛋白与多西他赛的重量比不小于60:1。在一些实施例中，组合物中氨基酸与多西他赛的重量比不小于0.2:1。在一些实施例中，组合物的pH为中性的(例如，组合物的pH为约5至约8、约5.5至约7.5或约5.5至约7，或组合物的pH为约5、约5.5、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8)。
在一些实施例中，组合物中人血清白蛋白与多西他赛的重量比不小于约70:1。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:70至约1:250。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:175。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:175。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:175。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:85至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:85至约1:125。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:125。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:125。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:85至约1:120。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:120。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:110。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:105。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80、约1:85、约1:90、约1:95、约1:100、约1:105、约1:110、约1:115、约1:120、约1:125、约1:130、约1:135、约1:140、约1:145、约1:150、约1:155、约1:160、约1:170、约1:180、约1:190、约1:200、约1:210、约1:220或约1:250。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:105。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:110。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:115。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:120。
在一些实施例中，组合物包含一种氨基酸。在一些实施例中，组合物中的氨基酸为天冬氨酸。在一些实施例中，组合物包含天冬氨酸。在一些实施例中，组合物中的氨基酸为谷氨酸。在一些实施例中，组合物包含谷氨酸。在一些实施例中，组合物包含一种氨基酸，其中组合物中的氨基酸为天冬氨酸。在一些实施例中，组合物包含一种氨基酸，其中组合物中的氨基酸为谷氨酸。在一些实施例中，组合物包含两种氨基酸。在一些实施例中，组合物包含两种氨基酸，其中组合物中的至少一种氨基酸为天冬氨酸或谷氨酸。在一些实施例中，组合物包含两种氨基酸，其中组合物中的至少一种氨基酸为天冬氨酸。在一些实施例中，组合物包含两种氨基酸，其中组合物中的至少一种氨基酸为谷氨酸。在一些实施例中，组合物中氨基酸与多西他赛的重量比不小于约0.5:1。在一些实施例中，组合物中氨基酸与多西他赛的重量比不小于约1:1。在一些实施例中，组合物中氨基酸与多西他赛的重量比不小于约2:1。在一些实施例中，组合物中氨基酸与多西他赛的重量比为约2:1。在一些实施例中，组合物中氨基酸与多西他赛的重量比为2:1。
在一些实施例中，组合物还包含糖醇或糖。在一些实施例中，组合物还包含糖醇。在一些实施例中，组合物中的糖醇选自甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇和木糖醇。在一些实施例中，组合物中的糖醇为甘露糖醇。在一些实施例中，组合物中的糖醇为山梨糖醇。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约5:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约10:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约15:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约20:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约25:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约50:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约75:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约100:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比为约5:1、约10:1、约15:1、约18:1、约20:1、约22:1、约25:1、约30:1、约35:1、约40:1、约50:1、约75:1或约100:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比为约20:1。在一些实施例中，组合物中甘露糖醇与多西他赛的重量比为约20:1。
在一些实施例中，组合物还包含糖。在一些实施例中，组合物中的糖选自葡萄糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、果糖、己糖和棉子糖。在一些实施例中，组合物中的糖为葡萄糖。在一些实施例中，组合物中的糖为乳糖。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约5:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约10:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约15:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约20:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约25:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约50:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约75:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约100:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比为约5:1、约10:1、约15:1、约18:1、约20:1、约22:1、约25:1、约30:1、约35:1、约40:1、约50:1、约75:1或约100:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比为约20:1。在一些实施例中，组合物中葡萄糖与多西他赛的重量比为约20:1。
在一些实施例中，人血清白蛋白为天然人血清白蛋白。在一些实施例中，人血清白蛋白为由人体血浆库中获得的天然人血清白蛋白。在一些实施例中，人血清白蛋白为重组人血清白蛋白。在一些实施例中，人血清白蛋白为无脂肪酸人血清白蛋白。在一些实施例中，人血清白蛋白基本上无脂肪酸。
在一些实施例中，组合物为固体制剂。在一些实施例中，组合物为水性制剂。在一些实施例中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液。在一些实施例中，固体制剂或水性制剂的pH为中性的(例如，组合物的pH为约5至约8、约5.5至约7.5或约5.5至约7，或组合物的pH为约5、约5.5、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8)。
本文还提供一种药物组合物，其包含如本文所述的多西他赛、人血清白蛋白和氨基酸、以及药学上可接受的载体，所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸或半胱氨酸中的一种或多种。在一些实施例中，本文提供一种药物组合物，其包含如本文所述的多西他赛、人血清白蛋白、氨基酸和糖醇或糖以及药学上可接受的载体，所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸或半胱氨酸中的一种或多种。
本文还提供一种治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含如本文所述的包含多西他赛、人血清白蛋白和氨基酸的组合物以及药学上可接受的载体，所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸或半胱氨酸中的一种或多种。在一些实施例中，本文提供一种治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含如本文所述的包含多西他赛、人血清白蛋白、氨基酸和糖醇或糖的组合物以及药学上可接受的载体，所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸或半胱氨酸中的一种或多种。
在一些实施例中，癌症为实体瘤癌症。在一些实施例中，癌症选自乳腺癌、非小细胞肺癌、***癌、胃癌、头颈癌、卵巢癌、胰腺癌和卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)。在一些实施例中，癌症为乳腺癌。在一些实施例中，癌症为非小细胞肺癌。在一些实施例中，癌症为***癌。在一些实施例中，癌症为胃癌。在一些实施例中，癌症为头颈癌。在一些实施例中，癌症为卵巢癌。在一些实施例中，癌症为胰腺癌。在一些实施例中，癌症为卡波西氏肉瘤。
本文还提供一种包含多西他赛、人血清白蛋白和糖醇或糖的组合物，其中组合物中人血清白蛋白与多西他赛的重量比不小于60:1。在一些实施例中，组合物的pH为中性的(例如，组合物的pH为约5至约8、约5.5至约7.5或约5.5至约7，或组合物的pH为约5、约5.5、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8)。
在一些实施例中，组合物中人血清白蛋白与多西他赛的重量比不小于约70:1。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:70至约1:250。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:175。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:175。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:175。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:85至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:85至约1:125。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:125。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:125。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:85至约1:120。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:120。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:110。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:105。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80、约1:85、约1:90、约1:95、约1:100、约1:105、约1:110、约1:115、约1:120、约1:125、约1:130、约1:135、约1:140、约1:145、约1:150、约1:155、约1:160、约1:170、约1:180、约1:190、约1:200、约1:210、约1:220或约1:250。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:105。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:110。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:115。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:120。
在一些实施例中，组合物包含糖醇。在一些实施例中，组合物中的糖醇选自甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇和木糖醇。在一些实施例中，组合物中的糖醇为甘露糖醇。在一些实施例中，组合物中的糖醇为山梨糖醇。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约5:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约10:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约15:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约20:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约25:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约50:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约75:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约100:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比为约5:1、约10:1、约15:1、约18:1、约20:1、约22:1、约25:1、约30:1、约35:1、约40:1、约50:1、约75:1或约100:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比为约20:1。在一些实施例中，组合物中甘露糖醇与多西他赛的重量比为约20:1。
在一些实施例中，组合物包含糖。在一些实施例中，组合物中的糖选自葡萄糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、果糖、己糖和棉子糖。在一些实施例中，组合物中的糖为葡萄糖。在一些实施例中，组合物中的糖为乳糖。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约5:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约10:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约15:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约20:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约25:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约50:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约75:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约100:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比为约5:1、约10:1、约15:1、约18:1、约20:1、约22:1、约25:1、约30:1、约35:1、约40:1、约50:1、约75:1或约100:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比为约20:1。在一些实施例中，组合物中葡萄糖与多西他赛的重量比为约20:1。
在一些实施例中，人血清白蛋白为天然人血清白蛋白。在一些实施例中，人血清白蛋白为由人体血浆库中获得的天然人血清白蛋白。在一些实施例中，人血清白蛋白为重组人血清白蛋白。在一些实施例中，人血清白蛋白为无脂肪酸人血清白蛋白。在一些实施例中，人血清白蛋白基本上无脂肪酸。
本文还提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中组合物中7-表多西他赛与多西他赛的重量比不大于1:100，且其中组合物中人血清白蛋白与多西他赛的重量比不小于60:1。在一些实施例中，组合物的pH为中性的(例如，组合物的pH为约5至约8、约5.5至约7.5或约5.5至约7，或组合物的pH为约5、约5.5、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8)。
在一些实施例中，组合物中7-表多西他赛与多西他赛的重量比不大于1:200。在一些实施例中，组合物中7-表多西他赛与多西他赛的重量比不大于1:300。在一些实施例中，组合物中7-表多西他赛与多西他赛的重量比不大于1:500。在一些实施例中，组合物中7-表多西他赛与多西他赛的重量比不大于1:1000。在一些实施例中，组合物中7-表多西他赛与多西他赛的重量比不大于1:2000。
在一些实施例中，组合物中人血清白蛋白与多西他赛的重量比不小于70:1。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:70至约1:250。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:175。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:175。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:175。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:85至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:85至约1:125。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:125。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:125。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:85至约1:120。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:120。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:110。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:105。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80、约1:85、约1:90、约1:95、约1:100、约1:105、约1:110、约1:115、约1:120、约1:125、约1:130、约1:135、约1:140、约1:145、约1:150、约1:155、约1:160、约1:170、约1:180、约1:190、约1:200、约1:210、约1:220或约1:250。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:105。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:110。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:115。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:120。
在一些实施例中，人血清白蛋白为天然人血清白蛋白。在一些实施例中，人血清白蛋白为由人体血浆库中获得的天然人血清白蛋白。在一些实施例中，人血清白蛋白为重组人血清白蛋白。在一些实施例中，人血清白蛋白为无脂肪酸人血清白蛋白。在一些实施例中，人血清白蛋白基本上无脂肪酸。
在一些实施例中，组合物还包含糖醇或糖。在一些实施例中，组合物还包含糖醇。在一些实施例中，组合物中的糖醇选自甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇和木糖醇。在一些实施例中，组合物中的糖醇为甘露糖醇。在一些实施例中，组合物中的糖醇为山梨糖醇。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约5:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约10:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约15:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约20:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约25:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约50:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约75:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约100:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比为约5:1、约10:1、约15:1、约18:1、约20:1、约22:1、约25:1、约30:1、约35:1、约40:1、约50:1、约75:1或约100:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比为约20:1。在一些实施例中，组合物中甘露糖醇与多西他赛的重量比为约20:1。
在一些实施例中，组合物还包含糖。在一些实施例中，组合物中的糖选自葡萄糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、果糖、己糖和棉子糖。在一些实施例中，组合物中的糖为葡萄糖。在一些实施例中，组合物中的糖为乳糖。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约5:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约10:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约15:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约20:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约25:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约50:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约75:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约100:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比为约5:1、约10:1、约15:1、约18:1、约20:1、约22:1、约25:1、约30:1、约35:1、约40:1、约50:1、约75:1或约100:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比为约20:1。在一些实施例中，组合物中葡萄糖与多西他赛的重量比为约20:1。
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语为本发明所属领域一般技术人员通常所理解的相同含义。本文中用于描述本发明的方法和材料，也可以使用本领域中已知的其它合适方法和材料。所述材料、方法和实施例只是用于解释说明，而非限定。本文中提到的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献都以引用的方式整体并入本文。出现冲突时，以本说明书(包括定义)为准。
具体实施例
本文提供一种包含多西他赛、人血清白蛋白和氨基酸的组合物，所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸或半胱氨酸中的一种或多种，其中组合物中人血清白蛋白与多西他赛的重量比不小于60:1。在一些实施例中，组合物中氨基酸与多西他赛的重量比不小于0.2:1。在一些实施例中，组合物的pH为中性的(例如，组合物的pH为约5至约8、约5.5至约7.5、约5.5至约6.5或约5.5至约7，或组合物的pH为约5、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8)。
WO 2016/155595描述了向多西他赛和白蛋白的纳米粒子制剂中添加氨基酸(诸如精氨酸)来减少制剂中7-表多西他赛的形成。我们惊讶地发现，在我们制备的多西他赛和人血清白蛋白的制剂中添加精氨酸实际上增加了7-表多西他赛的形成，而添加天冬氨酸或谷氨酸降低7-表多西他赛的形成。参考在本文实施例部分所述的实验结果。
在一些实施例中，组合物中7-表多西他赛与多西他赛的重量比不大于1:100。在一些实施例中，组合物中7-表多西他赛与多西他赛的重量比不大于1:200。在一些实施例中，组合物中7-表多西他赛与多西他赛的重量比不大于1:300。在一些实施例中，组合物中7-表多西他赛与多西他赛的重量比不大于1:500。在一些实施例中，组合物中7-表多西他赛与多西他赛的重量比不大于1:1000。在一些实施例中，组合物中7-表多西他赛与多西他赛的重量比不大于1:2000。
在一些实施例中，组合物中人血清白蛋白与多西他赛的重量比不小于约70:1。在一些实施例中，组合物中人血清白蛋白与多西他赛的重量比不小于约80:1。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:70至约1:250。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:175。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:175。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:175。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:85至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:85至约1:125。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:125。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:125。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:85至约1:120。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:120。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:110。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:105。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80、约1:85、约1:90、约1:95、约1:100、约1:105、约1:110、约1:115、约1:120、约1:125、约1:130、约1:135、约1:140、约1:145、约1:150、约1:155、约1:160、约1:170、约1:180、约1:190、约1:200、约1:210、约1:220或约1:250。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:105。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:110。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:115。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:120。
在一些实施例中，组合物包含至少一种氨基酸。在一些实施例中，组合物包含一种氨基酸。在一些实施例中，组合物中的氨基酸为天冬氨酸。在一些实施例中，组合物中的氨基酸为谷氨酸。在一些实施例中，组合物包含天冬氨酸。在一些实施例中，组合物包含谷氨酸。在一些实施例中，组合物包含一种氨基酸，其为天冬氨酸。在一些实施例中，组合物包含一种氨基酸，其为谷氨酸。在一些实施例中，组合物包含两种氨基酸。在一些实施例中，组合物包含天冬氨酸和谷氨酸。在一些实施例中，组合物包含两种氨基酸，其中组合物中的至少一种氨基酸为天冬氨酸或谷氨酸。在一些实施例中，组合物包含两种氨基酸，其中组合物中的至少一种氨基酸为天冬氨酸。在一些实施例中，组合物包含两种氨基酸，其中组合物中的至少一种氨基酸为谷氨酸。在一些实施例中，组合物中氨基酸与多西他赛的重量比不小于约0.5:1。在一些实施例中，组合物中氨基酸与多西他赛的重量比不小于约1:1。在一些实施例中，组合物中氨基酸与多西他赛的重量比不小于约2:1。在一些实施例中，组合物中氨基酸与多西他赛的重量比为约2:1。在一些实施例中，组合物中氨基酸与多西他赛的重量比为2:1。在一些实施例中，组合物包含天冬氨酸，其中组合物中天冬氨酸与多西他赛的重量比不小于约0.5:1。在一些实施例中，组合物包含天冬氨酸，其中组合物中天冬氨酸与多西他赛的重量比不小于约1:1。在一些实施例中，组合物包含天冬氨酸，其中组合物中天冬氨酸与多西他赛的重量比为约2:1。在一些实施例中，组合物包含天冬氨酸，其中组合物中天冬氨酸与多西他赛的重量比为2:1。在一些实施例中，组合物包含谷氨酸，其中组合物中谷氨酸与多西他赛的重量比为约2:1。在一些实施例中，组合物包含谷氨酸，其中组合物中谷氨酸与多西他赛的重量比为2:1。
在一些实施例中，组合物包含一种氨基酸，其中组合物中氨基酸与多西他赛的重量比为约0.5:1至约50:1。在一些实施例中，组合物包含一种氨基酸，其中组合物中氨基酸与多西他赛的重量比为约0.5:1至约20:1。在一些实施例中，组合物包含一种氨基酸，其中组合物中氨基酸与多西他赛的重量比为约0.5:1至约10:1。在一些实施例中，组合物包含一种氨基酸，其中组合物中氨基酸与多西他赛的重量比为约1:1至约5:1。在一些实施例中，组合物包含一种氨基酸，其中组合物中氨基酸与多西他赛的重量比为约1.5:1至约2.5:1。在一些实施例中，组合物包含一种氨基酸，其中组合物中氨基酸与多西他赛的重量比为约2:1。在一些实施例中，组合物包含天冬氨酸，其中组合物中天冬氨酸与多西他赛的重量比为约0.5:1至约5:1。在一些实施例中，组合物包含天冬氨酸，其中组合物中天冬氨酸与多西他赛的重量比为约1:1至约3:1。在一些实施例中，组合物包含天冬氨酸，其中组合物中天冬氨酸与多西他赛的重量比为约1.5:1至约2.5:1。在一些实施例中，组合物包含天冬氨酸，其中组合物中天冬氨酸与多西他赛的重量比为约2:1。在一些实施例中，组合物包含谷氨酸，其中组合物中谷氨酸与多西他赛的重量比为约0.5:1至约5:1。在一些实施例中，组合物包含谷氨酸，其中组合物中谷氨酸与多西他赛的重量比为约1.5:1至约2.5:1。在一些实施例中，组合物包含谷氨酸，其中组合物中谷氨酸与多西他赛的重量比为约2:1。
通过实验我们惊讶的发现，向组合物中添加糖醇或糖会降低组合物中7-表多西他赛的形成。参考在本文实施例部分所述的实验结果。
在一些实施例中，组合物还包含糖醇或糖。在一些实施例中，组合物还包含糖醇。在一些实施例中，组合物中的糖醇选自甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇和木糖醇。在一些实施例中，组合物中的糖醇为甘露糖醇。在一些实施例中，组合物中的糖醇为山梨糖醇。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约5:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约10:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约15:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约20:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约25:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约50:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约75:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约100:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比为约5:1、约10:1、约15:1、约18:1、约20:1、约22:1、约25:1、约30:1、约35:1、约40:1、约50:1、约75:1或约100:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比为约20:1。在一些实施例中，组合物中的糖醇为甘露糖醇，其中组合物中甘露糖醇与多西他赛的重量比不小于约5:1。在一些实施例中，组合物中的糖醇为甘露糖醇，其中组合物中甘露糖醇与多西他赛的重量比不小于约10:1。在一些实施例中，组合物中的糖醇为甘露糖醇，其中组合物中甘露糖醇与多西他赛的重量比为约20:1。在一些实施例中，组合物中的糖醇为山梨糖醇，其中组合物中山梨糖醇与多西他赛的重量比为约20:1。
在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比为约2:1至约200:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比为约5:1至约100:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比为约5:1至约50:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比为约5:1至约40:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比为约5:1至约30:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比为约10:1至约50:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比为约10:1至约30:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比为约15:1至约30:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比为约15:1至约25:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比为约20:1至约25:1。
在一些实施例中，组合物中甘露糖醇与多西他赛的重量比为约5:1至约50:1。在一些实施例中，组合物中甘露糖醇与多西他赛的重量比为约10:1至约100:1。在一些实施例中，组合物中甘露糖醇与多西他赛的重量比为约5:1至约50:1。在一些实施例中，组合物中甘露糖醇与多西他赛的重量比为约5:1至约40:1。在一些实施例中，组合物中甘露糖醇与多西他赛的重量比为约5:1至约30:1。在一些实施例中，组合物中甘露糖醇与多西他赛的重量比为约10:1至约50:1。在一些实施例中，组合物中甘露糖醇与多西他赛的重量比为约15:1至约30:1。在一些实施例中，组合物中甘露糖醇与多西他赛的重量比为约15:1至约25:1。在一些实施例中，组合物中山梨糖醇与多西他赛的重量比为约10:1至约50:1。在一些实施例中，组合物中山梨糖醇与多西他赛的重量比为约15:1至约30:1。在一些实施例中，组合物中山梨糖醇与多西他赛的重量比为约15:1至约25:1。
在一些实施例中，组合物还包含糖。在一些实施例中，组合物中的糖选自葡萄糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、果糖、己糖和棉子糖。在一些实施例中，组合物中的糖为葡萄糖。在一些实施例中，组合物中的糖为乳糖。在一些实施例中，组合物中的糖为蔗糖。在一些实施例中，组合物中的糖为麦芽糖。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约5:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约10:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约15:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约20:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约25:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约50:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约75:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约100:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比为约5:1、约10:1、约15:1、约18:1、约20:1、约22:1、约25:1、约30:1、约35:1、约40:1、约50:1、约75:1或约100:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比为约20:1。在一些实施例中，组合物中的糖为葡萄糖，其中组合物中葡萄糖与多西他赛的重量比不小于约10:1。在一些实施例中，组合物中的糖为葡萄糖，其中组合物中葡萄糖与多西他赛的重量比为约20:1。在一些实施例中，组合物中的糖为乳糖，其中组合物中乳糖与多西他赛的重量比为约20:1。
在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比为约2:1至约200:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比为约5:1至约100:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比为约10:1至约50:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比为约15:1至约30:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比为约15:1至约25:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比为约20:1至约25:1。
在一些实施例中，组合物中葡萄糖与多西他赛的重量比为约10:1至约50:1。在一些实施例中，组合物中葡萄糖与多西他赛的重量比为约15:1至约30:1。在一些实施例中，组合物中葡萄糖与多西他赛的重量比为约15:1至约25:1。在一些实施例中，组合物中乳糖与多西他赛的重量比为约10:1至约50:1。在一些实施例中，组合物中乳糖与多西他赛的重量比为约15:1至约30:1。在一些实施例中，组合物中乳糖与多西他赛的重量比为约15:1至约25:1。
在本文中，术语“人血清白蛋白”指的是天然人血清白蛋白和重组人血清白蛋白。按照Cohn分级分离过程(Cohn fractionation process，例如参考Cohn EJ等人，J.Am.Chem.Soc.1946；68:459-475)，通过改变pH和添加乙醇从人体血浆中沉淀出天然人血清白蛋白和其它血浆蛋白。通过控制pH和乙醇含量，可控制血浆蛋白的分馏与纯化。Cohn分级分离过程中最后沉淀的蛋白之一为天然人血清白蛋白。沉淀之后，获得粗天然人血清白蛋白的湿糊状物。通过后续生物加工步骤(纯化、过滤、巴氏杀菌等)生产出纯化、稳定的天然人血清白蛋白用于商业用途(例如参考Lin JJ等人，Pharmaceutical Research 2000；17:391-6)。重组人血清白蛋白可作为天然人血清白蛋白替代物，是一种高度纯化的无动物、病毒和朊病毒的产品，其与天然人血清白蛋白的结构等同(例如参考Bosse D等人，J.Clin.Pharmacol.2005；45:57-67)。原核生物和真核生物的各种宿主可生产出重组人血清白蛋白(例如参考Chen Z等人，Biochimica et Biophysica Acta 2013；1830:5515-5525)。
人血清白蛋白(HSA)是相对分子质量为65K的高度可溶性球状蛋白质，由585个氨基酸组成。HSA是血浆中最丰富的蛋白质，占人体血浆胶体渗透压的70-80％。HSA的氨基酸序列含有总计17个二硫键、一个游离硫醇(Cys 34)和一个单独的色氨酸(Trp 214)。已有研究表明静脉内注射HSA溶液可用于预防和治疗低血容量性休克(例如参考Tullis,JAMA,237,355-360,460-463,(1977)和Houser等人，Surgery,Gynecology and Obstetrics,150,811-816(1980))，也可结合换血疗法用于治疗新生儿高胆红素血症(例如参考Finlayson,Seminars in Thrombosis and Hemostasis,6,85-120,(1980))。
人血清白蛋白(HSA)具有多个疏水性结合位点(对于中链和长链脂肪酸而言总计七个，HSA的内源性配体)，并且结合多种药物，尤其是中性和带负电荷的疏水性化合物(例如参考Goodman等人，The Pharmacological Basis of Therapeutics,第9版,McGraw-HillNew York(1996))。已有研究表明在HSA的亚结构域IIA和IIIA中具有两个高亲和力的结合位点，其表面附近具有带电赖氨酸和精氨酸残基的高度拉长疏水腔，作为极性配体特征的连接点(例如参考Fehske等人，Biochem.Pharmcol.,30,687-92(1981),Vorum,Dan.Med.Bull.,46,379-99(1999),Kragh-Hansen,Dan.Med Bull.,1441,131-40(1990),Curry等人，Nat.Struct.Biol.,5,827-35(1998),Sugio等人，Protein.Eng.,12,439-46(1999),He等人，Nature,358,209-15(1992)和Carter等人，Adv.Protein.Chem.,45,153-203(1994))。
在一些实施例中，人血清白蛋白为天然人血清白蛋白。在一些实施例中，人血清白蛋白为由人体血浆库中获得的天然人血清白蛋白。在一些实施例中，人血清白蛋白为重组人血清白蛋白。在一些实施例中，人血清白蛋白为无脂肪酸人血清白蛋白。在一些实施例中，人血清白蛋白基本上无脂肪酸。
用于输液的人血清白蛋白溶液是市售的。那些溶液必须补充稳定剂以便进行巴氏杀菌和储存，避免白蛋白自发聚合。通常稳定剂单独或组合使用N-乙酰基色氨酸和辛酸或其钠盐。
在一些实施例中，人血清白蛋白为美国药典规定的用于输液的市售人血清白蛋白溶液。在一些实施例中，人血清白蛋白包含美国药典规定的用于输液的市售人血清白蛋白溶液。在一些实施例中，人血清白蛋白为冻干形式的美国药典规定的用于输液的市售人血清白蛋白溶液。在一些实施例中，人血清白蛋白为将美国药典规定的用于输液的市售人血清白蛋白溶液冻干获得的冻干粉末。在一些实施例中，美国药典规定的用于输液的市售人血清白蛋白溶液作为人血清白蛋白的来源。在一些实施例中，美国药典规定的用于输液的人血清白蛋白溶液为5％的美国药典规定的人血清白蛋白溶液(w/v)。在一些实施例中，美国药典规定的用于输液的人血清白蛋白溶液为20％的美国药典规定的人血清白蛋白溶液(w/v)。在一些实施例中，美国药典规定的用于输液的人血清白蛋白溶液为25％的美国药典规定的人血清白蛋白溶液(w/v)。在一些实施例中，人血清白蛋白为通过稀释美国药典规定的用于输液的市售人血清白蛋白溶液而制备的水性溶液。在一些实施例中，人血清白蛋白为通过用水稀释美国药典规定的用于输液的市售人血清白蛋白溶液而制备的水性溶液。在一些实施例中，人血清白蛋白为由美国药典规定的用于输液的市售人血清白蛋白溶液制备的冻干粉末。
在一些实施例中，组合物包含至少一种人血清白蛋白的稳定剂。在一些实施例中，组合物包含两种人血清白蛋白的稳定剂。在一些实施例中，稳定剂是N-乙酰基色氨酸或其药学上可接受的盐，以及辛酸或其药学上可接受的盐(例如，其钠盐)。在一些实施例中，稳定剂是N-乙酰基色氨酸或其药学上可接受的盐(例如，其钠盐)。在一些实施例中，稳定剂是辛酸或其药学上可接受的盐(例如，其钠盐)。
体外研究表明多西他赛可与大约94％的蛋白结合，其中主要是α1-酸性糖蛋白、白蛋白和脂蛋白。在三位癌症患者中，多西他赛可与约97％的血浆蛋白的体外结合。参考多西他赛处方信息。
在本文中，术语“多西他赛”指的是CAS号为114977-28-5以及具有以下化学结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
多西他赛是一种介于白色与几乎为白色之间的粉末。具有高度亲脂性，几乎不溶于水。
此外，多西他赛是一种适用于乳腺癌、非小细胞肺癌、激素抵抗性***癌、胃腺癌和头颈部鳞状细胞癌的微管抑制剂。
在一些实施例中，术语“多西他赛”包括多西他赛药学上可接受的盐。
在本文中，术语“药学上可接受的盐”指的是保留本发明化合物的具有的生物活性并且展现最低的不良毒理效应的盐。这些药学上可接受的盐可在化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或将游离酸或游离碱形式的纯化化合物分别与合适的碱或酸反应来制备。在一些实施例中，药学上可接受的盐可能优于各自的游离碱或游离酸，因为这些盐使分子具有更大的稳定性或溶解性，从而有利于配制成剂型。碱性化合物通常能够通过用合适的酸进行处理而形成药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括药学上可接受的无机酸和药学上可接受的有机酸。具有代表性的药学上可接受的酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲基硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、醋酸盐、羟基乙酸盐、苯基醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、对氨基水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、扁桃酸盐、单宁酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、双羟萘酸盐、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、甲磺酸盐(mesylate)、乙磺酸盐(esylate)、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐(besylate)、对氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(tosylate)、萘-2-磺酸盐、乙二磺酸盐、二硫化氢物(hydrogen bisulfide)、酒石酸氢盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、对溴苯基磺酸盐、碳酸盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、癸酸盐(caprate)、丙酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和2,5-二羟基苯甲酸盐。合适的碱包括药学上可接受的无机碱和药学上可接受的有机碱。具有代表性的药学上可接受的碱加成盐包括碱金属(包括钠、钾和锂)的氢氧化物；碱土金属(诸如钙和镁)的氢氧化物；其它金属(诸如铝和锌)的氢氧化物；氨、有机胺，诸如未取代的或羟基取代的单-、二-或三-烷基胺、二环己胺；三丁胺；吡啶；N-甲胺、N-乙胺；二乙胺；三乙胺；单-、双-或三-(2-OH-(C1-C6)-烷基胺)，诸如N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；吗啉；硫代吗啉；哌啶；吡咯烷以及氨基酸，诸如精氨酸、赖氨酸等。
在一些实施例中，多西他赛可为具有1、2或3当量的水溶剂合物的多西他赛。在一些实施例中，多西他赛可为具有三当量的水溶剂合物的多西他赛。在一些实施例中，多西他赛为多西他赛三水合物。在一些实施例中，多西他赛为多西他赛一水合物。在一些实施例中，多西他赛为无水多西他赛。在一些实施例中，多西他赛可为具有一当量的丙酮溶剂合物的多西他赛。在一些实施例中，多西他赛可为例如在WO2010091650或US2012007167中公开的多西他赛溶剂合物中的任一种，其公开内容以整体引用的方式并入本文中。
在一些实施例中，多西他赛为结晶体。在一些实施例中，多西他赛为在WO2012115402、US8410294、US20100197944、US20100099897、US8357811、US20100160653或US20070142457中公开的晶形中的任一种，其公开内容以整体引用的方式并入本文中。
在一些实施例中，多西他赛为无定形的。在一些实施例中，多西他赛为在WO2008102374中公开的无定形形式中的任一种，其公开内容以整体引用的方式并入本文中。
在本文中，术语“7-表多西他赛”指的是CAS号为153381-68-1以及具有以下化学结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在本文中，术语“天冬氨酸”指的是一种具有以下化学结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，天冬氨酸为L-天冬氨酸。L-天冬氨酸的CAS登录号为56-84-8。在一些实施例中，天冬氨酸为D-天冬氨酸。D-天冬氨酸的CAS登录号为1783-96-6。在一些实施例中，天冬氨酸为L-天冬氨酸和D-天冬氨酸的混合物。优选的天冬氨酸为L-天冬氨酸。
在一些实施例中，术语“天冬氨酸”包括天冬氨酸的药学上可接受的盐。在一些实施例中，术语“天冬氨酸”包括L-天冬氨酸的药学上可接受的盐。在一些实施例中，天冬氨酸可为L-天冬氨酸的盐酸盐。
在本文中，术语“谷氨酸”指的是一种具有以下化学结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，谷氨酸为L-谷氨酸。L-谷氨酸的CAS登录号为56-86-0。在一些实施例中，谷氨酸为D-谷氨酸。D-谷氨酸的CAS登录号为6893-26-1。在一些实施例中，谷氨酸为L-谷氨酸和D-谷氨酸的混合物。优选的谷氨酸为L-谷氨酸。
在一些实施例中，术语“谷氨酸”包括谷氨酸的药学上可接受的盐。在一些实施例中，术语“谷氨酸”包括L-谷氨酸的药学上可接受的盐。在一些实施例中，谷氨酸可为L-谷氨酸的盐酸盐。
在本文中，术语“半胱氨酸”指的是一种具有以下化学结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，半胱氨酸为L-半胱氨酸。L-半胱氨酸的CAS登录号为52-90-4。在一些实施例中，半胱氨酸为D-半胱氨酸。半胱氨酸的CAS登录号为921-01-7。在一些实施例中，半胱氨酸为L-半胱氨酸和D-半胱氨酸的混合物。优选的半胱氨酸为L-半胱氨酸。
在一些实施例中，术语“半胱氨酸”包括半胱氨酸的药学上可接受的盐。在一些实施例中，术语“半胱氨酸”包括L-半胱氨酸的药学上可接受的盐。在一些实施例中，半胱氨酸可为L-半胱氨酸的盐酸盐。
在本文中，术语“糖醇”通常指的是由糖衍生的包含多元醇的有机化合物。糖醇也称作多元醇(polyhydric alcohol)、聚醇(polyalcohol)、醛醇(alditol)或多羟糖醇(glycitol)。糖醇是白色水溶性固体，可天然存在，也可由糖工业化生产制备。具有代表性的糖醇的示例包括甘油,赤藓糖醇,苏糖醇,***糖醇,木糖醇、核糖醇,甘露糖醇、山梨糖醇、半乳糖醇(galactiol),岩藻糖醇,肌醇、麦芽糖醇(malitiol)和蔗糖.
在本文中，术语“糖”指的是有甜味的可溶性碳水化合物。根据不同来源可以衍生出不同类型的糖。糖包括单糖、二糖以及低聚糖或多聚糖。果糖、半乳糖和葡萄糖都是单糖。乳糖、麦芽糖和蔗糖都是二糖。
适合肠胃外施药的制剂包括水性和非水性等渗无菌注射液，其中可含有使制剂可与预期受体的血液相容的抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，还包括水性和非水性无菌悬浮液，其中可包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。制剂可存在于单位剂量或多剂量的密封容器中，诸如安瓿或小瓶，可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，在使用前只需要即刻添加无菌液体赋形剂(例如，水)即可注射。
在一些实施例中，组合物为包含叔丁醇和水的水性组合物。在一些实施例中，所述水性组合物含有按重量计小于40％的叔丁醇。在一些实施例中，所述水性组合物含有按重量计小于35％的叔丁醇。在一些实施例中，所述水性组合物含有按重量计小于30％的叔丁醇。在一些实施例中，所述水性组合物含有按重量计小于25％的叔丁醇。在一些实施例中，所述水性组合物含有按重量计小于20％的叔丁醇。在一些实施例中，所述水性组合物含有按重量计小于15％的叔丁醇。在一些实施例中，所述水性组合物含有按重量计小于10％的叔丁醇。在一些实施例中，所述水性组合物含有按重量计约5％至约40％的叔丁醇。在一些实施例中，所述水性组合物含有按重量计约10％至约30％的叔丁醇。在一些实施例中，所述水性组合物含有按重量计约15％至约25％的叔丁醇。
在一些实施例中，组合物为包含叔丁醇、乙醇和水的水性组合物。在一些实施例中，所述水性组合物含有按重量计小于40％的叔丁醇和乙醇。在一些实施例中，所述水性组合物含有按重量计小于35％的叔丁醇和乙醇。在一些实施例中，所述水性组合物含有按重量计小于30％的叔丁醇和乙醇。在一些实施例中，所述水性组合物含有按重量计小于25％的叔丁醇和乙醇。在一些实施例中，所述水性组合物含有按重量计小于20％的叔丁醇和乙醇。在一些实施例中，所述水性组合物含有按重量计小于15％的叔丁醇和乙醇。在一些实施例中，所述水性组合物含有按重量计小于10％的叔丁醇和乙醇。在一些实施例中，所述水性组合物含有按重量计约5％至约40％的叔丁醇和乙醇。在一些实施例中，所述水性组合物含有按重量计约10％至约30％的叔丁醇和乙醇。在一些实施例中，所述水性组合物含有按重量计约15％至约25％的叔丁醇和乙醇。
在一些实施例中，组合物为固体制剂。例如，可通过冻干方式来生产固体制剂。技术人员也可采用其他方法生产固体制剂，诸如旋转蒸发。在一些实施例中，固体制剂的pH为中性的(例如，组合物的pH为约5至约8、约5.5至约7.5、约5.5至约6.5或约5.5至约7，或组合物的pH为约5、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8)。
在一些实施例中，组合物为水性制剂。在一些实施例中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施例中，水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施例中，水性制剂(例如，透明水性溶液)的pH为中性的(例如，组合物的pH为约5至约8、约5.5至约7.5、约5.5至约6.5、约5至约6、约5至约6.5或约5.5至约7，或组合物的pH为约5、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8)。
在本文中，水性溶液的“基本上不含溶剂”指的是含有按重量计小于0.5％的任何非水溶剂的水性溶液。在一些实施例中，水性溶液含有按重量计小于0.1％的任何非水溶剂。在一些实施例中，水性溶液含有按重量计小于0.05％的任何非水溶剂。在一些实施例中，水性溶液含有按重量计小于0.01％的任何非水溶剂。
在一些实施例中，水性制剂可基本上不含选自表面活性剂和聚山梨醇酯80的表面活性剂。在一些实施例中，水性制剂不含选自/>表面活性剂和聚山梨醇酯80的表面活性剂。
在本文中，术语“基本上不含表面活性剂”指的是制剂含有小于0.0005％、小于0.0003％或小于0.0001％的选自表面活性剂和聚山梨醇酯80的表面活性剂。
在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液。例如，制剂可为由无菌冻干粉末复溶的透明且稳定的水性溶液。在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液，其中所述水性制剂大体上不含除水以外的溶剂。在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液，其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。
在本文中，术语“透明水性溶液”指的是含有多西他赛和HSA的水性溶液，其在视觉观察时是透明且光学透明的并且基本上不含未溶解多西他赛的可见颗粒或沉淀。
术语“基本上不含未溶解多西他赛的可见颗粒或沉淀”可如下评估：在用0.22微米的过滤器过滤透明水性溶液后，过滤后的水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少95％。过滤前水性溶液中的多西他赛总量包括水性溶液中溶解的多西他赛以及未溶解多西他赛的颗粒或沉淀。水性溶液中多西他赛的量可使用HPLC的方法来测量。测量水性溶液中多西他赛的量的方法在本文所述的实验实施例中进行说明。所述方法通常为本发明所属领域一般技术人员所理解的。
视觉观察时，例如，术语“透明水性溶液”不包括乳状液。此外，术语“透明水性溶液”不包括浑浊或模糊的水性溶液。
在本文中，术语“微米(micron)”指的是毫米的千分之一的测量单位。在一些实施例中，术语“微米”指的是微米(micrometer)。
在本文中，术语“水性溶液”指的是其中至少一种溶剂为水并且水在溶剂混合物中的重量百分比为至少50％、至少60％、至少70％或至少90％的溶液。在一些实施例中，水性溶液为水是唯一溶剂的溶液。
在本文中，术语“水性溶剂”指的是包含至少50％、至少60％、至少70％、至少90％或至少95％的水的液体。在一些实施例中，水性溶剂为水。
在一些实施例中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在水中复溶的透明水性溶液。在一些实施例中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在0.9％生理盐水溶液中复溶的透明水性溶液。在一些实施例中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在5％葡萄糖水溶液中复溶的透明水性溶液。
在一些实施例中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在水性溶剂中复溶的透明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5至约8的pH值。在一些实施例中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在水中复溶的透明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5至约8的pH值。在一些实施例中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在0.9％生理盐水溶液中复溶的透明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5至约8的pH值。在一些实施例中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在5％葡萄糖水溶液中复溶的透明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5至约8的pH值。
在一些实施例中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在水性溶剂中复溶的透明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5.5至约7.5的pH值。在一些实施例中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在水中复溶的透明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5.5至约7.5的pH值。在一些实施例中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在0.9％生理盐水溶液中复溶的透明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5.5至约7.5的pH值。在一些实施例中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉末)在5％葡萄糖水溶液中复溶的透明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5.5至约7.5的pH值。
在前述实施例的一些方面，水性制剂中复溶固体(例如，包含多西他赛、HSA和天冬氨酸或谷氨酸的无菌冻干粉末)的浓度为每1ml水性溶剂中约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约100mg、约150mg或200mg。在前述实施例的一些方面，水性制剂中复溶固体(例如，包含多西他赛、HSA和天冬氨酸或谷氨酸的无菌冻干粉末)的浓度为每1ml水性溶剂中约10mg至每1ml水性溶剂中约250mg。在前述实施例的一些方面，水性制剂中复溶固体(例如，包含多西他赛、HSA和天冬氨酸或谷氨酸的无菌冻干粉末)的浓度为每1ml水性溶剂中约15mg至每1ml水性溶剂中约100mg。在前述实施例的一些方面，水性制剂中复溶固体(例如，包含多西他赛、HSA和天冬氨酸或谷氨酸的无菌冻干粉末)的浓度为每1ml水性溶剂中约20mg至每1ml水性溶剂中约50mg。在前述实施例的一些方面，水性制剂中复溶固体(例如，包含多西他赛、HSA和天冬氨酸或谷氨酸的无菌冻干粉末)的浓度为每1ml水性溶剂中约25mg至每1ml水性溶剂中约40mg。
在一些实施例中，水性制剂具有约4至约9的pH值。在一些实施例中，水性制剂具有约5至约8的pH值。在一些实施例中，水性制剂具有约4至约8的pH值。在一些实施例中，水性制剂具有约4至约6.5的pH值。在一些实施例中，水性制剂具有约5.5至约7.5的pH值。在一些实施例中，水性制剂具有约5.5至约6.5的pH值。在一些实施例中，水性制剂具有约5至约6的pH值。在一些实施例中，水性制剂具有约5至约7的pH值。在一些实施例中，水性制剂具有约5.5至约7的pH值。在一些实施例中，水性制剂具有约5至约6.5的pH值。在一些实施例中，水性制剂具有约5.5至约6的pH值。在一些实施例中，水性制剂具有约6至约6.5的pH值。在一些实施例中，水性制剂具有约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6.0、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的pH值。在一些实施例中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施例中，水性制剂不含除水以外的溶剂。
在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5至约8的pH值。在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5至约8的pH值，且其中水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5至约8的pH值，且其中水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5.5至约7的pH值，且其中水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5.5至约7的pH值，且其中水性制剂不含除水以外的溶剂。
在一些实施例中，在透明水性溶液通过0.22微米的过滤器过滤后，过滤后的水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少95％。在一些实施例中，在透明水性溶液通过0.22微米的过滤器过滤后，过滤后的水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少96％。在一些实施例中，在透明水性溶液通过0.22微米的过滤器过滤后，过滤后的水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少97％。在一些实施例中，在透明水性溶液通过0.22微米的过滤器过滤后，过滤后的水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少98％。在一些实施例中，在透明水性溶液通过0.22微米的过滤器过滤后，过滤后的水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少99％。在一些实施例中，在透明水性溶液通过0.22微米的过滤器过滤后，过滤后的水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少99.5％。在一些实施例中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施例中，水性制剂不含除水以外的溶剂。
在一些实施例中，在水性制剂(例如，透明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，过滤后的水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少95％、96％、97％、98％、99％或99.5％，其中所述透明水性溶液具有约5至约8的pH值，且其中所述透明水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施例中，在水性制剂(例如，透明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，过滤后的水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少95％、96％、97％、98％、99％或99.5％，其中所述透明水性溶液具有约5.5至约7的pH值，且其中所述透明水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。
在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液持续至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、10小时、12小时、24小时或72小时。在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液持续至少1小时。在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液持续至少2小时。在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液持续至少3小时。在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液持续至少4小时。在一些实施例中，水性制剂在约15℃至约25℃的温度下为透明水性溶液持续至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、10小时、12小时或24小时。在一些实施例中，水性制剂在约15℃至约25℃的温度下为透明水性溶液持续至少1小时。在一些实施例中，水性制剂在约15℃至约25℃的温度下为透明水性溶液持续至少2小时。在一些实施例中，水性制剂在约15℃至约25℃的温度下为透明水性溶液持续至少3小时。在一些实施例中，水性制剂在约15℃至约25℃的温度下为透明水性溶液持续至少4小时。在一些实施例中，水性制剂在约15℃至约25℃的温度下为透明水性溶液持续至少5小时。在一些实施例中，水性制剂在约15℃至约25℃的温度下为透明水性溶液持续至少6小时。在一些实施例中，水性制剂在约15℃至约25℃的温度下为透明水性溶液持续至少8小时。在一些实施例中，水性制剂在约1℃至约15℃的温度下为透明水性溶液持续至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、10小时、12小时、24小时或72小时。在一些实施例中，水性制剂在约1℃至约15℃的温度下为透明水性溶液持续至少3小时。在一些实施例中，水性制剂在约1℃至约15℃的温度下为透明水性溶液持续至少6小时。在一些实施例中，水性制剂在约1℃至约15℃的温度下为透明水性溶液持续至少12小时。在一些实施例中，水性制剂在约1℃至约15℃的温度下为透明水性溶液持续至少24小时。在一些实施例中，水性制剂在约2℃至约8℃的温度下为透明水性溶液持续至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、10小时、12小时、24小时或72小时。在一些实施例中，水性制剂在约2℃至约8℃的温度下为透明水性溶液持续至少6小时。在一些实施例中，水性制剂在约2℃至约8℃的温度下为透明水性溶液持续至少12小时。在一些实施例中，水性制剂在约2℃至约8℃的温度下为透明水性溶液持续至少24小时。在一些实施例中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施例中，水性制剂不含除水以外的溶剂。
在一些实施例中，水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约25℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃或约30℃的温度下为透明水性溶液持续至少2小时。在一些实施例中，水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约25℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃或约30℃的温度下为透明水性溶液持续至少3小时。在一些实施例中，水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约25℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃或约30℃的温度下为透明水性溶液持续至少4小时。在一些实施例中，水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约25℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃或约30℃的温度下为透明水性溶液持续至少5小时。在一些实施例中，水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约25℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃或约30℃的温度下为透明水性溶液持续至少6小时。在一些实施例中，水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约25℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃或约30℃的温度下为透明水性溶液持续至少8小时。在一些实施例中，水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约25℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃或约30℃的温度下为透明水性溶液持续至少12小时。在一些实施例中，水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约25℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃或约30℃的温度下为透明水性溶液持续至少24小时。在一些实施例中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施例中，水性制剂不含除水以外的溶剂。
在一些实施例中，水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.1mg至每1ml水性溶剂中约1mg。在一些实施例中，水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.1mg至每1ml水性溶剂中约0.8mg。在一些实施例中，水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.15mg至每1ml水性溶剂中约0.5mg。在一些实施例中，水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.2mg至每1ml水性溶剂中约0.4mg。在一些实施例中，水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.25mg至每1ml水性溶剂中约0.35mg。在一些实施例中，水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.15mg至每1ml水性溶剂中约0.3mg。在一些实施例中，水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.2mg至每1ml水性溶剂中约0.3mg。在一些实施例中，水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.1mg至每1ml水性溶剂中约0.25mg。在一些实施例中，水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.2mg至每1ml水性溶剂中约0.29mg。在一些实施例中，水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.15mg。在一些实施例中，水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.2mg。在一些实施例中，水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.25mg。在一些实施例中，水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.33mg。在一些实施例中，水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.4mg。在一些实施例中，水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.5mg。在一些实施例中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施例中，水性制剂不含除水以外的溶剂。
在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液，其中水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.1mg至每1ml水性溶剂中约1mg。在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液，其中水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.1mg至每1ml水性溶剂中约0.5mg。在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液，其中水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.15mg至每1ml水性溶剂中约0.5mg。在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液，其中水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.15mg至每1ml水性溶剂中约0.33mg。在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液，其中水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.2mg至每1ml水性溶剂中约0.4mg。在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液，其中水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.2mg至每1ml水性溶剂中约0.3mg。在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液，其中水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.25mg至每1ml水性溶剂中约0.35mg。在一些实施例中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施例中，水性制剂不含除水以外的溶剂。
在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液，其中水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.1mg至每1ml水性溶剂中约1mg，且其中水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液，其中水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.15mg至每1ml水性溶剂中约0.5mg，且其中水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液，其中水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.2mg至每1ml水性溶剂中约0.4mg，且其中水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液，其中水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.2mg至每1ml水性溶剂中约0.3mg，且其中水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。
在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液，其中水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.1mg至每1ml水性溶剂中约1mg，其透明水性溶液通过0.22微米的过滤器过滤，过滤后的水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少95％。在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液，其中水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.1mg至每1ml水性溶剂中约1mg，其透明水性溶液通过0.22微米的过滤器过滤，过滤后的水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少96％。在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液，其中水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.1mg至每1ml水性溶剂中约1mg，其透明水性溶液通过0.22微米的过滤器过滤，过滤后的水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少98％。
本文还提供一种药物组合物，其包含如本文所述包含多西他赛、人血清白蛋白和氨基酸的组合物以及药学上可接受的载体；所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸和半胱氨酸中的一种或多种。在一些实施例中，本文提供一种药物组合物，其包含如本文所述的多西他赛、人血清白蛋白和氨基酸的组合物、糖醇或糖以及药学上可接受的载体；所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸和半胱氨酸中的一种或多种。
在一些实施例中，药物组合物还包含至少一种抗癌药物(例如本文所述的任一种抗癌药物)。在一些实施例中，药物组合物还包含选自辛酸钠和N-乙酰基色氨酸钠的稳定剂。
在本文中，术语“药学上可接受的载体”是指用于溶解药剂并将药剂传递给受试者的任何溶液。理想的药学上可接受的载体为生理盐水或水。其他药学上可接受的载体及其制剂可以为本领域技术人员所熟知的，例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences.(第20版),编者A.Gennaro,2003,Lippincon Williams&Wilkins中描述的载体。
本申请的药物组合物中的药学上可接受的载体包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(除HSA以外)、缓冲物质，诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、盐或电解质，诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁和纤维素基物质。
在一些实施例中，药物组合物不含选自表面活性剂和聚山梨醇酯80的表面活性剂。在一些实施例中，药物组合物基本上不含选自/>表面活性剂和聚山梨醇酯80的表面活性剂。
本文还提供一种治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含如本文所述包含多西他赛、人血清白蛋白和氨基酸的组合物以及药学上可接受的载体；所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸和半胱氨酸中的一种或多种。在一些实施例中，本文提供一种治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含如本文所述包含多西他赛、人血清白蛋白、氨基酸和糖醇或糖的组合物以及药学上可接受的载体；所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸和半胱氨酸中的一种或多种。
在本文中，术语“个体”、“患者”或“受试者”可互换使用，指的是包括哺乳动物在内的任何动物，，优选是小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，最优选是人类。
在一些实施例中，癌症选自膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结肠直肠癌、***、胃肠癌、泌尿生殖道癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌、皮肤癌和睾丸癌。
在一些实施例中，癌症选自肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、支气管肺癌鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌、小支气管肺泡癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤、胃肠癌、食道癌、鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤、胃癌、癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤、胰腺癌、导管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤、小肠癌、腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤、大肠癌或结肠癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤、泌尿生殖道癌、肾腺癌、威尔姆氏瘤(Wilm's tumor)(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病、膀胱癌、尿道癌、鳞状细胞癌、移行细胞癌、***癌、睾丸癌、***瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、***癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤、肝癌、肝癌肝细胞癌、胆管癌、肝母细胞癌、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、骨癌、骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤骨巨细胞瘤、神经***癌症、颅骨癌、骨瘤、血管瘤、肉芽肿瘤、黄色瘤、畸形性骨炎、脑膜癌、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病、脑癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤、脊髓癌、神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤、妇科癌症、子宫癌、子宫内膜癌、***(cancer of the cervix/cervical carcinoma)、肿瘤前宫颈发育不良、卵巢癌(cancer of the ovaries/ovarian carcinoma)、浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌、颗粒-卵泡膜细胞瘤、支持-睾丸型***瘤(Sertoli Leydigcell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤、外阴癌、鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤、***癌、透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、输卵管癌、血液癌(hematologic cancer/cancer of the blood)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、慢性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)(恶性淋巴瘤)、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、皮肤癌、恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、发育异常痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣、肾上腺癌和神经母细胞瘤。
在本文中，关于本发明的化合物或组合物的“有效量”、“治疗有效量”或“药物有效量”指的是足以在受试者体内诱发需要的生物学、药理学或治疗结果的量。其结果可能是减少、缓和、延迟、缩短时间；所述的时间是解决、缓解病征或症状所需的时间、预期观察到的副作用、毒性、病症或病况的潜在病理生理学的时间、发挥医学有益效果的时间以及生物***发生的任何其他所需改变的时间。在癌症治疗中，治疗效果通常是减少、缓和、限制和/或延迟生物的有害生理学表现、生长或转移。
在一些实施例中，癌症为实体瘤癌症。在一些实施例中，癌症选自乳腺癌、非小细胞肺癌、***癌、胃癌、头颈癌、卵巢癌、胰腺癌和卡波西氏肉瘤。在一些实施例中，癌症为乳腺癌。在一些实施例中，癌症为非小细胞肺癌。在一些实施例中，癌症为***癌。在一些实施例中，癌症为胃癌。在一些实施例中，癌症为头颈癌。在一些实施例中，癌症为卵巢癌。在一些实施例中，癌症为胰腺癌。在一些实施例中，癌症为卡波西氏肉瘤。
在一些实施例中，治疗癌症(例如，本文所述的任一种癌症)的方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文所述包含多西他赛、包含人血清白蛋白的蛋白质、至少一种选自天冬氨酸、谷氨酸和半胱氨酸的氨基酸、任选地包含糖醇或糖的组合物以及治疗有效量的用于治疗癌症的激酶的至少一种抑制剂的步骤；所述治疗癌症的激酶如下：PIM、Aktl、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphAl、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK和B-Raf。
在一些实施例中，治疗癌症(例如，本文所述的任一种癌症)的方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物和治疗有效量的至少一种抗癌药物的步骤，所述药物组合物包含如本文所述包含多西他赛、包含人血清白蛋白的蛋白质、至少一种选自天冬氨酸、谷氨酸和半胱氨酸的氨基酸和任选地包含糖醇或糖的组合物。抗癌药物的实例包括阿比特龙(aberaterone)、醋酸阿比特龙(aberaterone acetate)、阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、别嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷(azacitidine)、巴维昔单抗(bavituximab)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、蓓萨罗丁(bexarotene)、博来霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、静脉剂型白消安(busulfan intravenous)、口服白消安(busulfan oral)、卡普睾酮(calusterone)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿糖孢苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、放线菌素D(dactinomycin)、达肝素钠(dalteparin sodium)、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地尼白介素(denileukin/denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他赛(docetaxel)、阿霉素(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依库丽单抗(eculizumab)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、埃罗替尼(erlotinib)、雌氮芥(estramustine)、磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)、依托泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、柠檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、奥佐米星(ozogamicin)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸组氨瑞林(histrelin acetate)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、干扰素α2a(interferonα2a)、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、亚叶酸(leucovorin)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法仑(melphalan)、巯嘌呤(mercaptopurine)、甲氨喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、丝裂霉素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸诺龙(nandrolone phenpropionate)、奈拉滨(nelarabine)、诺非单抗(nofetumomab)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸二钠(pamidronate)、帕尼单抗(panitumumab)、培门冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、喷司他丁(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡霉素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗(rituximab)、鲁索替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、链脲佐菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、马来酸舒尼替尼(sunitinib maleate)、它莫西芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睾内酯(testolactone)、沙利度胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、拓扑替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、维甲酸(tretinoin)、乌拉莫司汀(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、伏立诺他(vorinostat)和唑来膦酸盐(zoledronate)。
在一些实施例中，如本文所述包含多西他赛、人血清白蛋白和氨基酸的组合物与抗癌药物同时施用(例如，在同一剂型中或在分开的剂型中)；所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸和半胱氨酸中的一种或多种。。
在一些实施例中，如本文所述包含多西他赛、人血清白蛋白和氨基酸的组合物与抗癌药物连续施用(例如，抗癌药物在多西他赛组合物之前或之后施用于受试者)；所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸和半胱氨酸中的一种或多种。
如本文所述包含多西他赛、人血清白蛋白和氨基酸的组合物可经由各种途径施用于个体(诸如人类)，所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸和半胱氨酸中的一种或多种。诸如肠胃外施用方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、口服、吸入、囊内、肌肉内、气管内、皮下、眼内、鞘内或经皮途径。例如，组合物可通过吸入方式来治疗呼吸道病况。组合物可用于治疗诸如肺纤维化、闭塞性细支气管炎、肺癌、支气管肺泡癌等呼吸道病况。在一些实施例中，纳米颗粒组合物通过静脉注射方式施药。在一些实施例中，如本文所述包含多西他赛、氨基酸、任选地包含糖醇或糖的组合物可通过静脉内途径施用于个体(诸如人类)，所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸和半胱氨酸中的至少一种。
本文所述的方法可单独执行或结合另一种治疗来执行，诸如结合外科手术、辐射、化疗、免疫疗法、基因疗法等治疗方法。另外，可以对具有更大风险发展成增殖性疾病的人进行治疗，从而抑制和/或延迟此疾病的发展。
如本领域一般技术人员所理解的，多西他赛的适当剂量将一般为在单独或与其它化疗剂组合施用多西他赛的临床治疗中已采用的剂量。可根据治疗的病况改变多西他赛的剂量。如本领域技术人员所公知的，适当的有效剂量也根据疾病的严重性、施药途径、受试者的性别、年龄和一般健康状况、赋形剂的使用、与其它治疗(诸如使用其它药剂)共同使用的可能性以及治疗医生的判断而变化。例如，可参考多西他赛的处方信息来确定选择有效剂量的指导准则。
本文还提供一种包含多西他赛、人血清白蛋白和糖醇或糖的组合物，其中组合物中人血清白蛋白与多西他赛的重量比不小于60:1。在一些实施例中，本文提供一种包含多西他赛、人血清白蛋白和糖醇的组合物，其中组合物中人血清白蛋白与多西他赛的重量比不小于60:1。在一些实施例中，本文提供一种包含多西他赛、人血清白蛋白和糖的组合物，其中组合物中人血清白蛋白与多西他赛的重量比不小于60:1。在一些实施例中，组合物的pH为中性的(例如，组合物的pH为约5至约8、约5.5至约7.5或约5.5至约7，或组合物的pH为约5、约5.5、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8)。
在一些实施例中，组合物中人血清白蛋白与多西他赛的重量比不小于约70:1。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:70至约1:250。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:175。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:175。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:175。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:85至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:85至约1:125。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:125。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:125。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:85至约1:120。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:120。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:110。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:105。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80、约1:85、约1:90、约1:95、约1:100、约1:105、约1:110、约1:115、约1:120、约1:125、约1:130、约1:135、约1:140、约1:145、约1:150、约1:155、约1:160、约1:170、约1:180、约1:190、约1:200、约1:210、约1:220或约1:250。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:105。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:110。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:115。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:120.
在一些实施例中，组合物包含糖醇。在一些实施例中，组合物中的糖醇选自甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇和木糖醇。在一些实施例中，组合物中的糖醇为甘露糖醇。在一些实施例中，组合物中的糖醇为山梨糖醇。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约5:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约10:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约15:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约20:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约25:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约50:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约75:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约100:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比为约5:1、约10:1、约15:1、约18:1、约20:1、约22:1、约25:1、约30:1、约35:1、约40:1、约50:1、约75:1或约100:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比为约20:1。在一些实施例中，组合物中甘露糖醇与多西他赛的重量比为约20:1。在一些实施例中，组合物中山梨糖醇与多西他赛的重量比为约20:1。
在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比为约2:1至约200:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比为约5:1至约100:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比为约10:1至约50:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比为约15:1至约30:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比为约15:1至约25:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比为约20:1至约25:1。
在一些实施例中，组合物中甘露糖醇与多西他赛的重量比为约10:1至约50:1。在一些实施例中，组合物中甘露糖醇与多西他赛的重量比为约15:1至约30:1。在一些实施例中，组合物中甘露糖醇与多西他赛的重量比为约15:1至约25:1。在一些实施例中，组合物中山梨糖醇与多西他赛的重量比为约10:1至约50:1。在一些实施例中，组合物中山梨糖醇与多西他赛的重量比为约15:1至约30:1。在一些实施例中，组合物中山梨糖醇与多西他赛的重量比为约15:1至约25:1。
在一些实施例中，组合物包含糖。在一些实施例中，组合物中的糖选自葡萄糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、果糖、己糖和棉子糖。在一些实施例中，组合物中的糖为葡萄糖。在一些实施例中，组合物中的糖为乳糖。在一些实施例中，组合物中的糖为蔗糖。在一些实施例中，组合物中的糖为麦芽糖。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约5:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约10:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约15:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约20:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约25:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约50:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约75:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约100:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比为约5:1、约10:1、约15:1、约18:1、约20:1、约22:1、约25:1、约30:1、约35:1、约40:1、约50:1、约75:1或约100:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比为约20:1。在一些实施例中，组合物中葡萄糖与多西他赛的重量比为约20:1。在一些实施例中，组合物中乳糖与多西他赛的重量比为约20:1。
在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比为约2:1至约200:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比为约5:1至约100:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比为约10:1至约50:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比为约15:1至约30:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比为约15:1至约25:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比为约20:1至约25:1。
在一些实施例中，组合物中葡萄糖与多西他赛的重量比为约10:1至约50:1。在一些实施例中，组合物中葡萄糖与多西他赛的重量比为约15:1至约30:1。在一些实施例中，组合物中葡萄糖与多西他赛的重量比为约15:1至约25:1。在一些实施例中，组合物中乳糖与多西他赛的重量比为约10:1至约50:1。在一些实施例中，组合物中乳糖与多西他赛的重量比为约15:1至约30:1。在一些实施例中，组合物中乳糖与多西他赛的重量比为约15:1至约25:1。
在一些实施例中，组合物中7-表多西他赛与多西他赛的重量比不大于约1:100。在一些实施例中，组合物中7-表多西他赛与多西他赛的重量比不大于约1:200。在一些实施例中，组合物中7-表多西他赛与多西他赛的重量比不大于约1:300。在一些实施例中，组合物中7-表多西他赛与多西他赛的重量比不大于约1:500。在一些实施例中，组合物中7-表多西他赛与多西他赛的重量比大于约1:1000。在一些实施例中，组合物中7-表多西他赛与多西他赛的重量比不大于约1:2000。
在一些实施例中，人血清白蛋白为天然人血清白蛋白。在一些实施例中，人血清白蛋白为由人体血浆库中获得的天然人血清白蛋白。在一些实施例中，人血清白蛋白为重组人血清白蛋白。在一些实施例中，人血清白蛋白为无脂肪酸人血清白蛋白。在一些实施例中，人血清白蛋白基本上无脂肪酸。
本文还提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中组合物中7-表多西他赛与多西他赛的重量比不大于1:100，且其中组合物中人血清白蛋白与多西他赛的重量比不小于60:1。在一些实施例中，组合物的pH为中性的(例如，组合物的pH为约5至约8、约5.5至约7.5或约5.5至约7，或组合物的pH为约5、约5.5、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8)。
在一些实施例中，组合物中7-表多西他赛与多西他赛的重量比不大于1:200。在一些实施例中，组合物中7-表多西他赛与多西他赛的重量比不大于1:300。在一些实施例中，组合物中7-表多西他赛与多西他赛的重量比不大于1:500。在一些实施例中，组合物中7-表多西他赛与多西他赛的重量比不大于1:1000。在一些实施例中，组合物中7-表多西他赛与多西他赛的重量比不大于1:2000。在一些实施例中，组合物中7-表多西他赛与多西他赛的重量比不大于约1:200。在一些实施例中，组合物中7-表多西他赛与多西他赛的重量比不大于约1:300。在一些实施例中，组合物中7-表多西他赛与多西他赛的重量比不大于约1:500。在一些实施例中，组合物中7-表多西他赛与多西他赛的重量比不大于约1:1000。在一些实施例中，
在一些实施例中，组合物中人血清白蛋白与多西他赛的重量比不小于70:1。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:70至约1:250。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:175。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:175。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:175。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:85至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:85至约1:125。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:125。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:125。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:85至约1:120。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:120。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:110。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:105。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80、约1:85、约1:90、约1:95、约1:100、约1:105、约1:110、约1:115、约1:120、约1:125、约1:130、约1:135、约1:140、约1:145、约1:150、约1:155、约1:160、约1:170、约1:180、约1:190、约1:200、约1:210、约1:220或约1:250。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:105。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:110。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:115。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:120。
在一些实施例中，人血清白蛋白为天然人血清白蛋白。在一些实施例中，人血清白蛋白为由人体血浆库中获得的天然人血清白蛋白。在一些实施例中，人血清白蛋白为重组人血清白蛋白。在一些实施例中，人血清白蛋白为无脂肪酸人血清白蛋白。在一些实施例中，人血清白蛋白基本上无脂肪酸。
在一些实施例中，组合物还包含糖醇或糖。在一些实施例中，组合物还包含糖醇。在一些实施例中，组合物中的糖醇选自甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇和木糖醇。在一些实施例中，组合物中的糖醇为甘露糖醇。在一些实施例中，组合物中的糖醇为山梨糖醇。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约5:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约10:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约15:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约20:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约25:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约50:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约75:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约100:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比为约5:1、约10:1、约15:1、约18:1、约20:1、约22:1、约25:1、约30:1、约35:1、约40:1、约50:1、约75:1或约100:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比为约20:1。在一些实施例中，组合物中甘露糖醇与多西他赛的重量比为约20:1。
在一些实施例中，组合物还包含糖。在一些实施例中，组合物中的糖选自葡萄糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、果糖、己糖和棉子糖。在一些实施例中，组合物中的糖为葡萄糖。在一些实施例中，组合物中的糖为乳糖。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约5:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约10:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约15:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约20:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约25:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约50:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约75:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约100:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比为约5:1、约10:1、约15:1、约18:1、约20:1、约22:1、约25:1、约30:1、约35:1、约40:1、约50:1、约75:1或约100:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比为约20:1。在一些实施例中，组合物中葡萄糖与多西他赛的重量比为约20:1。
在一些实施例中，组合物为水性制剂。在一些实施例中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施例中，水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施例中，水性制剂(例如，透明水性溶液)的pH为中性的(例如，组合物的pH为约5至约8、约5.5至约7.5、约5.5至约6.5或约5.5至约7，或组合物的pH为约5、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8)。
在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液。在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液，其中水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。
在一些实施例中，水性制剂具有约4至约9的pH值。在一些实施例中，水性制剂具有约5至约8的pH值。在一些实施例中，水性制剂具有约5.5至约7.5的pH值。在一些实施例中，水性制剂具有约5.5至约6.5的pH值。在一些实施例中，水性制剂具有约5至约7的pH值。在一些实施例中，水性制剂具有约5.5至约7的pH值。在一些实施例中，水性制剂具有约5至约6.5的pH值。在一些实施例中，水性制剂具有约5至约6的pH值。在一些实施例中，水性制剂具有约5.5至约6的pH值。在一些实施例中，水性制剂具有约6至约6.5的pH值。在一些实施例中，水性制剂具有约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6.0、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的pH值。在一些实施例中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施例中，水性制剂不含除水以外的溶剂。
在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液持续至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、10小时、12小时、24小时或72小时。在一些实施例中，水性制剂在约15℃至约25℃的温度下为透明水性溶液持续至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、10小时、12小时或24小时。在一些实施例中，水性制剂在约2℃至约8℃的温度下为透明水性溶液持续至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、10小时、12小时或24小时。在一些实施例中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。
本文还提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的液体组合物，其中组合物中人血清白蛋白与多西他赛的重量比不小于60:1，其中组合物包含水、叔丁醇和乙醇，其中组合物的pH为约4至约8，且其中组合物中叔丁醇与乙醇的比率为约1:20至约100:1(v/v)。在一些实施例中，组合物中水的量与叔丁醇和乙醇合并量的比率为约3:2至约10:1(v/v)。在一些实施例中，液体组合物为透明水性溶液。
在一些实施例中，液体组合物包含氨基酸。在一些实施例中，液体组合物包含天冬氨酸。在一些实施例中，液体组合物包含谷氨酸。在一些实施例中，液体组合物包含糖醇或糖。在一些实施例中，液体组合物包含糖醇。在一些实施例中，液体组合物包含糖。在一些实施例中，液体组合物包含甘露糖醇。
在一些实施例中，组合物中人血清白蛋白与多西他赛的重量比不小于约70:1。在一些实施例中，组合物中人血清白蛋白与多西他赛的重量比不小于约80:1。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:70至约1:250。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:175。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:175。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:175。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:85至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:85至约1:125。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:125。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:125。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:85至约1:120。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:120。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:110。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:105。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80、约1:85、约1:90、约1:95、约1:100、约1:105、约1:110、约1:115、约1:120、约1:125、约1:130、约1:135、约1:140、约1:145、约1:150、约1:155、约1:160、约1:170、约1:180、约1:190、约1:200、约1:210、约1:220或约1:250。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:105。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:110。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:115。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:120。
在一些实施例中，组合物具有约5至约8的pH值。在一些实施例中，组合物具有约4至约7的pH值。在一些实施例中，组合物具有约5至约7的pH值。在一些实施例中，组合物具有约4至约6.5的pH值。在一些实施例中，组合物具有约5.5至约7.5的pH值。在一些实施例中，组合物具有约5至约6.5的pH值。在一些实施例中，组合物具有约4.5至约7.5的pH值。在一些实施例中，组合物具有约5.5至约7的pH值。在一些实施例中，组合物具有约4.5至约6.5的pH值。在一些实施例中，组合物具有约5.5至约6.5的pH值。在一些实施例中，组合物具有约5.0至约6.0的pH值。在一些实施例中，组合物具有约5.7至约6.3的pH值。在一些实施例中，组合物具有约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6.0、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的pH值。
在一些实施例中，组合物中叔丁醇与乙醇的比率为约1:20至约75:1(v/v)。在一些实施例中，组合物中叔丁醇与乙醇的比率为约1:15至约75:1(v/v)。在一些实施例中，组合物中叔丁醇与乙醇的比率为约1:10至约75:1(v/v)。在一些实施例中，组合物中叔丁醇与乙醇的比率为约1:5至约75:1(v/v)。在一些实施例中，组合物中叔丁醇与乙醇的比率为约1:3至约75:1(v/v)。在一些实施例中，组合物中叔丁醇与乙醇的比率为约1:20至约50:1(v/v)。在一些实施例中，组合物中叔丁醇与乙醇的比率为约1:15至约50:1(v/v)。在一些实施例中，组合物中叔丁醇与乙醇的比率为约1:10至约50:1(v/v)。在一些实施例中，组合物中叔丁醇与乙醇的比率为约1:5至约50:1(v/v)。在一些实施例中，组合物中叔丁醇与乙醇的比率为约1:10至约40:1(v/v)。在一些实施例中，组合物中叔丁醇与乙醇的比率为约1:5至约40:1(v/v)。在一些实施例中，组合物中叔丁醇与乙醇的比率为约1:5至约30:1(v/v)。在一些实施例中，组合物中叔丁醇与乙醇的比率为约1:5至约20:1(v/v)。在一些实施例中，组合物中叔丁醇与乙醇的比率为约1:3至约40:1(v/v)。在一些实施例中，组合物中叔丁醇与乙醇的比率为约1:3至约30:1(v/v)。在一些实施例中，组合物中叔丁醇与乙醇的比率为约1:3至约20:1(v/v)。在一些实施例中，组合物中叔丁醇与乙醇的比率为约1:2至约40:1(v/v)。在一些实施例中，组合物中叔丁醇与乙醇的比率为约1:2至约30:1(v/v)。在一些实施例中，组合物中叔丁醇与乙醇的比率为约1:2至约20:1(v/v)。在一些实施例中，组合物中叔丁醇与乙醇的比率为约1:1至约40:1(v/v)。在一些实施例中，组合物中叔丁醇与乙醇的比率为约1:1至约30:1(v/v)。在一些实施例中，组合物中叔丁醇与乙醇的比率为约1:1至约20:1(v/v)。在一些实施例中，组合物中叔丁醇与乙醇的比率为约1:1至约15:1(v/v)。在一些实施例中，组合物中叔丁醇与乙醇的比率为约1:1至约10:1(v/v)。在一些实施例中，组合物中叔丁醇与乙醇的比率为约1:1、约2:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约15:1或约19:1。在一些实施例中，组合物中叔丁醇与乙醇的比率为约7:1。
在一些实施例中，组合物中水的量与叔丁醇和乙醇合并量的比率为约3:2至约5:1(v/v)。在一些实施例中，组合物中水的量与叔丁醇和乙醇合并量的比率为约3:2至约4:1(v/v)。在一些实施例中，组合物中水的量与叔丁醇和乙醇合并量的比率为约3:2至约10:3(v/v)。在一些实施例中，组合物中水的量与叔丁醇和乙醇合并量的比率为约3:2至约3:1(v/v)。在一些实施例中，组合物中水的量与叔丁醇和乙醇合并量的比率为约2:1至约10:1(v/v)。在一些实施例中，组合物中水的量与叔丁醇和乙醇合并量的比率为约2:1至约5:1(v/v)。在一些实施例中，组合物中水的量与叔丁醇和乙醇合并量的比率为约2:1至约4:1(v/v)。在一些实施例中，组合物中水的量与叔丁醇和乙醇合并量的比率为约2:1至约10:3(v/v)。在一些实施例中，组合物中水的量与叔丁醇和乙醇合并量的比率为约2:1至约3:1(v/v)。在一些实施例中，组合物中水的量与叔丁醇和乙醇合并量的比率为约5:2(v/v)。
在一些实施例中，组合物中多西他赛的浓度为每1ml约0.1mg至每1ml约2mg。在一些实施例中，组合物中多西他赛的浓度为每1ml约0.1mg至每1ml约1.5mg。在一些实施例中，组合物中多西他赛的浓度为每1ml约0.2mg至每1ml约2mg。在一些实施例中，组合物中多西他赛的浓度为每1ml约0.2mg至每1ml约1.5mg。1ml至每1ml约2mg。在一些实施例中，组合物中多西他赛的浓度为每1ml约0.2mg至每1ml约1.0mg。
在一些实施例中，组合物中多西他赛的浓度为每1ml约0.25mg至每1ml约1.5mg。在一些实施例中，组合物中多西他赛的浓度为每1ml约0.5mg至每1ml约1.5mg。在一些实施例中，组合物中多西他赛的浓度为每1ml约0.25mg至每1ml约1mg。在一些实施例中，组合物中多西他赛的浓度为每1ml约0.5mg至每1ml约1mg。在一些实施例中，组合物中多西他赛的浓度为每1ml约0.3mg至每1ml约0.9mg。在一些实施例中，组合物中多西他赛的浓度为每1ml约0.4mg至每1ml约0.9mg。在一些实施例中，组合物中多西他赛的浓度为每1ml约0.5mg至每1ml约0.9mg。在一些实施例中，组合物中多西他赛的浓度为每1ml约0.5mg至每1ml约0.8mg。在一些实施例中，组合物中多西他赛的浓度为每1ml约0.6mg至每1ml约0.8mg。
在一些实施例中，在组合物通过0.22微米的过滤器过滤后，过滤后的水性溶液中的多西他赛的量为过滤前液体组合物中的多西他赛总量的至少95％。在一些实施例中，在组合物通过0.22微米的过滤器过滤后，过滤后的水性溶液中的多西他赛的量为过滤前液体组合物中的多西他赛总量的至少96％。在一些实施例中，在组合物通过0.22微米的过滤器过滤后，过滤后的水性溶液中的多西他赛的量为过滤前液体组合物中的多西他赛总量的至少97％。在一些实施例中，在组合物通过0.22微米的过滤器过滤后，过滤后的水性溶液中的多西他赛的量为过滤前液体组合物中的多西他赛总量的至少98％。在一些实施例中，在组合物通过0.22微米的过滤器过滤后，过滤后的水性溶液中的多西他赛的量为过滤前液体组合物中的多西他赛总量的至少99％。
在一些实施例中，液体组合物为透明水性溶液持续至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时或8小时。在一些实施例中，液体组合物为透明水性溶液持续至少1小时。在一些实施例中，液体组合物为透明水性溶液持续至少2小时。在一些实施例中，液体组合物为透明水性溶液持续至少3小时。在一些实施例中，液体组合物为透明水性溶液持续至少4小时。在一些实施例中，液体组合物为透明水性溶液持续至少6小时。
本文还提供一种包含多西他赛、人血清白蛋白和天冬氨酸的固体组合物，其中组合物中人血清白蛋白与多西他赛的重量比为约90:1至约150:1，其中组合物中天冬氨酸与多西他赛的重量比为约1:1至约3:1，且其中组合物中7-表多西他赛与多西他赛的重量比不大于1:125。在一些实施例中，组合物还包含甘露糖醇，其中组合物中甘露糖醇与多西他赛的重量比不小于5:1。
在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:120。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100。在一些实施例中，组合物中天冬氨酸与多西他赛的重量比为约1:1至约3:1。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100。在一些实施例中，组合物中天冬氨酸与多西他赛的重量比约2:1。在一些实施例中，组合物中甘露糖醇与多西他赛的重量比为约10:1至约50:1。在一些实施例中，组合物中甘露糖醇与多西他赛的重量比为约20:1。在一些实施例中，组合物中7-表多西他赛与多西他赛的重量比不大于1:200。在一些实施例中，组合物中7-表多西他赛与多西他赛的重量比不大于1:300。在一些实施例中，组合物中7-表多西他赛与多西他赛的重量比不大于1:500。
在一些实施例中，固体组合物包含10mg多西他赛。在一些实施例中，固体组合物包含约10mg多西他赛。在一些实施例中，固体组合物包含约10mg多西他赛、约20mg天冬氨酸和约200mg甘露糖醇。在一些实施例中，固体组合物包含约10mg多西他赛、约1g人血清白蛋白、约20mg天冬氨酸和约200mg甘露糖醇。在一些实施例中，固体组合物包含约10mg多西他赛、约1g人血清白蛋白和约20mg天冬氨酸。在一些实施例中，固体组合物包含约10mg多西他赛和约1g人血清白蛋白。在一些实施例中，固体组合物通过冻干法来制备。
在一些实施例中，固体组合物含有叔丁醇和乙醇作为残余溶剂。在一些实施例中，组合物中残余叔丁醇的量不大于3％。在一些实施例中，组合物中残余叔丁醇的量不大于2.5％。在一些实施例中，组合物中残余叔丁醇的量不大于2％。在一些实施例中，组合物中残余叔丁醇的量不大于1％。在一些实施例中，组合物中残余叔丁醇的量不大于0.5％。在一些实施例中，组合物中残余乙醇的量不大于1％。在一些实施例中，组合物中残余乙醇的量不大于0.5％。在一些实施例中，组合物中残余乙醇的量不大于0.2％。在一些实施例中，组合物中残余乙醇的量不大于0.1％。
试剂盒
本发明还包括治疗或预防疾病或病症的药物试剂盒，所述疾病或病症为本文所提到的任意一种疾病或病症。其包括一个或多个容器；所述容器用于包括包含如本文所述的多西他赛和人血清白蛋白的组合物的药物组合物。如本领域技术人员易于理解的，如果需要，所述试剂盒还可包括各种常规药物试剂盒组分中的一种或多种，诸如含有一种或多种药学上可接受的载体(例如，水、0.9％生理盐水或5％葡萄糖)的容器、其他容器等。试剂盒中还可包括插页或标签形式的说明书，说明施用组分的量(例如，如本文所述的剂量)、施药准则和/或混合各组分的准则。
制备方法
本文还提供制备如本文所述包含多西他赛、人血清白蛋白和氨基酸的组合物的方法，所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸和半胱氨酸中的一种或多种；或制备如本文所述包含多西他赛、人血清白蛋白、氨基酸和糖醇或糖的组合物的方法，所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸和半胱氨酸中的一种或多种。
在一些实施例中，所述方法包括将多西他赛在可与水混溶的极性有机溶剂中溶解，形成含有多西他赛的有机溶液；将含有多西他赛的有机溶液与含有人血清白蛋白的第一水性溶液混合以形成第二水性溶液，其中第二水性溶液为透明溶液。
在一些实施例中，所述方法还包括从第二水性溶液中去除所述可与水混溶的极性有机溶剂和水。
在一些实施例中，所述方法包括向包含人血清白蛋白和叔丁醇的第一水性溶液中添加有机溶液形成第二水性溶液；所述有机溶液为多西他赛溶解在包括乙醇的可与水混溶的极性有机溶剂中，其中第二水性溶液为透明溶液。
在一些实施例中，所述方法包括向包含人血清白蛋白和叔丁醇的第一水性溶液中添加有机溶液以形成第二水性溶液；所述有机溶液为多西他赛溶解在包括乙醇的可与水混溶的极性有机溶剂中。
在一些实施例中，所述方法包括向包含人血清白蛋白、天冬氨酸和叔丁醇的第一水性溶液中添加有机溶液以形成第二水性溶液，所述有机溶液为多西他赛溶解在乙醇溶剂中或多西他赛溶解在乙醇和叔丁醇的混合溶剂中；其中第二水性溶液为透明溶液。
在一些实施例中，所述方法包括向包含人血清白蛋白、天冬氨酸和叔丁醇的第一水性溶液中添加有机溶液以形成第二水性溶液；所述有机溶液为多西他赛溶解在乙醇溶剂中或多西他赛溶解在乙醇和叔丁醇的混合溶剂中。
在一些实施例中，所述方法包括向包含人血清白蛋白、天冬氨酸和叔丁醇的第一水性溶液中有机溶液以形成第二水性溶液；所述有机溶液为多西他赛溶解在乙醇溶剂中。
在一些实施例中，所述方法包括向包含人血清白蛋白、谷氨酸和叔丁醇的第一水性溶液中添加有机溶液以形成第二水性溶液，其中第二水性溶液为透明溶液；所述有机溶液为多西他赛溶解在乙醇溶剂中或多西他赛溶解在乙醇和叔丁醇的混合溶剂中。
非限制性的优选方法如下：
有机溶液的形成
在一些实施例中，将多西他赛溶解于极性有机溶剂(例如，醇，诸如甲醇、乙醇、叔丁醇和/或异丙醇；丙酮、四氢呋喃、乙腈；N,N-二甲基甲酰胺；或其混合物)中以形成有机溶液。
在本文中，术语“有机溶液”指的是其中至少一种溶剂为非水性溶剂且所述非水性溶剂在溶剂混合物中的重量百分比为至少50％、至少60％、至少70％或至少90％的溶液。在一些实施例中，有机溶液是不包含水作为溶剂的溶液。
在一些实施例中，术语“有机溶剂”和“非水性溶剂”可互换使用，并且指的是包含至少50％、至少60％、至少70％、至少90％或至少95％的除水以外的溶剂的液体。
极性有机溶剂可与水混溶。在一些实施例中，极性有机溶剂为醇。在一些实施例中，极性有机溶剂为乙醇。在一些实施例中，极性有机溶剂包含乙醇。在一些实施例中，极性有机溶剂包含醇。在一些实施例中，极性有机溶剂为乙醇或叔丁醇或其混合物。在一些实施例中，极性有机溶剂可为丙酮。在一些实施例中，极性有机溶剂为乙醇和叔丁醇的混合物。在一些实施例中，极性有机溶剂为乙醇和叔丁醇的混合物，其中乙醇和叔丁醇的比率(v/v)为约20:1至约1:100。在一些实施例中，极性有机溶剂为乙醇和叔丁醇的混合物，其中乙醇和叔丁醇的比率(v/v)为约5:1至约1:50。在一些实施例中，极性有机溶剂为乙醇和叔丁醇的混合物，其中乙醇和叔丁醇的比率(v/v)为约1:1至约1:20。在一些实施例中，极性有机溶剂为乙醇和叔丁醇的混合物，其中乙醇和叔丁醇的比率(v/v)为约1:2至约1:10。在一些实施例中，极性有机溶剂为乙醇和叔丁醇的混合物，其中乙醇和叔丁醇的比率(v/v)为约1:4至约1:10。在一些实施例中，极性有机溶剂为乙醇和叔丁醇的混合物，其中乙醇和叔丁醇的比率(v/v)为约1:5至约1:8。在一些实施例中，极性有机溶剂为乙醇和叔丁醇的混合物，其中乙醇和叔丁醇的比率(v/v)为约1:8。在一些实施例中，极性有机溶剂为乙醇和叔丁醇的混合物，其中乙醇和叔丁醇的比率(v/v)为约1:7。在一些实施例中，极性有机溶剂为乙醇和叔丁醇的混合物，其中乙醇和叔丁醇的比率(v/v)为约1:6。在一些实施例中，极性有机溶剂为乙醇和叔丁醇的混合物，其中乙醇和叔丁醇的比率(v/v)为约1:5。在一些实施例中，极性有机溶剂为乙醇和叔丁醇的混合物，其中乙醇和叔丁醇的比率(v/v)为约1:4。
第一水性溶液的形成
在一些实施例中，第一水性溶液包含用于输液的静脉注射人血白蛋白(人血清白蛋白)溶液(例如将美国药典规定的人血白蛋白制备成5％、20％或25％的蛋白溶液)。在一些实施例中，第一水性溶液包含用于输液的静脉注射人血白蛋白(人血清白蛋白)溶液(例如将美国药典规定的人血白蛋白制备成5％、20％或25％的蛋白溶液)和氨基酸；所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸或半胱氨酸中的一种或多种。在一些实施例中，第一水性溶液包含用于输液的静脉注射人血白蛋白(人血清白蛋白)溶液(例如将美国药典规定的人血白蛋白制备成5％、20％或25％的蛋白溶液)、氨基酸和糖醇或糖；所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸或半胱氨酸中的一种或多种。在一些实施例中，第一水性溶液包含用于输液的静脉注射人血白蛋白(人血清白蛋白)溶液(例如将美国药典规定的人血白蛋白制备成5％、20％或25％的蛋白溶液)、氨基酸和糖醇或糖的水溶液；所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸或半胱氨酸中的一种或多种。在一些实施例中，第一水性溶液包含用于输液的静脉注射人血白蛋白(人血清白蛋白)溶液(例如将美国药典规定的人血白蛋白制备成5％、20％或25％的蛋白溶液)、天冬氨酸和糖醇或糖的水溶液。在一些实施例中，第一水性溶液包含用于输液的静脉注射人血白蛋白(人血清白蛋白)溶液(例如将美国药典规定的人血白蛋白制备成5％、20％或25％的蛋白溶液)、谷氨酸和糖醇或糖的水溶液。在一些实施例中，第一水性溶液包含用于输液的静脉注射人血白蛋白(人血清白蛋白)溶液(例如将美国药典规定的人血白蛋白制备成5％、20％或25％的蛋白溶液)、天冬氨酸和甘露糖醇。
在一些实施例中，第一水性溶液包含极性有机溶剂。在一些实施例中，第一水性溶液包含醇。在一些实施例中，第一水性溶液包含乙醇或叔丁醇或其混合物。在一些实施例中，第一水性溶液包含叔丁醇。在一些实施例中，第一水性溶液包含乙醇。在一些实施例中，第一水性溶液包含天冬氨酸。在一些实施例中，第一水性溶液包含谷氨酸。在一些实施例中，第一水性溶液包含糖醇或糖。在一些实施例中，第一水性溶液包含甘露糖醇。在一些实施例中，第一水性溶液包含人血清白蛋白、天冬氨酸、甘露糖醇和叔丁醇。
在一些实施例中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每100mg人血清白蛋白约0.2mL至约10mL。在一些实施例中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每100mg人血清白蛋白约0.4mL至约5mL。在一些实施例中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每100mg人血清白蛋白约0.5mL至约2.5mL。在一些实施例中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每100mg人血清白蛋白约0.75mL至约2mL。在一些实施例中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每100mg人血清白蛋白约0.8mL至约1.5mL。在一些实施例中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每100mg人血清白蛋白约0.9mL至约1.2mL。在一些实施例中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每100mg人血清白蛋白约0.25mL、约0.5mL、约0.75mL、约0.9mL、约1mL、约1.1mL、约1.2mL、约1.5mL或约2mL。
在一些实施例中，组合物为包含多西他赛、人血清白蛋白、氨基酸和糖醇或糖的组合物，所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸或半胱氨酸中的一种或多种。该组合物可具有如本文所述的任意摩尔比或任意重量比的多西他赛与人血清白蛋白。
在一些实施例中，制备有机溶液和制备第一水性溶液同时进行。
在一些实施例中，制备有机溶液和制备第一水性溶液依次进行。在一些实施例中，制备有机溶液在制备第一水性溶液之前进行。在一些实施例中，制备第一水性溶液在制备有机溶液之前进行。
在一些实施例中，第一水性溶液的pH范围为约3至约9、约4至约8、约5至约8、约5至约7、约6至约7、约3至约5、约3至约7、约4至约6或约6至约6.5。在一些实施例中，第一水性溶液的pH为约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8。
第二水性溶液的形成
在一些实施例中，含有多西他赛的有机溶液与第一水性溶液混合以形成第二水性溶液。在一些实施例中，第二水性溶液为透明水性溶液。
在一些实施例中，第二水性溶液中水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约1:1至约1000:1的范围内。在一些实施例中，第二水性溶液中水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约1.5:1至约100:1的范围内。在一些实施例中，第二水性溶液中水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约1.5:1至约10:1的范围内。在一些实施例中，第二水性溶液中水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约1.5:1至约5:1的范围内。在一些实施例中，第二水性溶液中水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约2:1至约3:1的范围内。在一些实施例中，第二水性溶液中水的量与极性有机溶剂的量的体积比为约1.5:1、约2:1、约2.2:1、约2.3:1、约2.4:1、约2.5:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1或约10:1。
在一些实施例中，向第一水性溶液中添加有机溶液以形成第二水性溶液。在一些实施例中，向第一水性溶液中逐滴添加有机溶液以形成第二水性溶液。在一些实施例中，混合在搅拌下进行。在一些实施例中，混合在搅动下进行。
在一些实施例中，添加时间在约0.05min至约2小时的范围内。在一些实施例中，添加时间在约0.05min至约0.5小时的范围内。在一些实施例中，添加时间在约0.1min至约15min的范围内。在一些实施例中，添加时间小于约0.5小时。在一些实施例中，添加时间小于0.5小时。在一些实施例中，添加时间小于约15min。在一些实施例中，添加时间小于约10min。在一些实施例中，添加时间小于约5min。
在一些实施例中，在约0℃至约35℃的温度下进行添加。在一些实施例中，在约0℃至约25℃的温度下进行添加。在一些实施例中，在约0℃至约10℃的温度下进行添加。在一些实施例中，在约0℃至约5℃的温度下进行添加。在一些实施例中，在约5℃至约10℃的温度下进行添加。
在一些实施例中，第二水性溶液的pH范围为约3至约9、约4至约8、约5至约8、约5至约7、约6至约7、约3至约5、约3至约7、约4至约6或约6至约6.5。在一些实施例中，第一水性溶液的pH为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8。
在一些实施例中，第二水性溶液包含多西他赛、人血清白蛋白、天冬氨酸、甘露糖醇、乙醇和叔丁醇。在一些实施例中，第二水性溶液包含多西他赛、人血清白蛋白、天冬氨酸、糖醇或糖、乙醇和叔丁醇。在一些实施例中，第二水性溶液包含叔丁醇。在一些实施例中，第二水性溶液包含乙醇。在一些实施例中，第二水性溶液包含叔丁醇和乙醇。在一些实施例中，第二水性溶液包含叔丁醇、乙醇和水作为溶剂。
从第二水性溶液去除溶剂
在一些实施例中，从第二水性溶液中去除包括水和有机溶剂的溶剂来提供固体组合物。在一些实施例中，从第二水性溶液中同时去除包括水和有机溶剂的溶剂来提供固体组合物。在一些实施例中，通过冻干法去除溶剂。
在一些实施例中，在去除溶剂之前将第二水性溶液过滤。例如，在去除溶剂之前可用0.22微米的过滤器过滤第二水性溶液。
在本文中，术语“微米”指的是毫米的千分之一的测量单位。
固体组合物的复溶
在一些实施例中，将固体组合物与水混合。在一些实施例中，将固体组合物与0.45％生理盐水和2.5％葡萄糖的水性溶液混合。在一些实施例中，水性溶液为0.9％生理盐水溶液。在一些实施例中，水性溶液为5％葡萄糖溶液。在一些实施例中，混合为向固体中添加水或水溶液。在一些实施例中，混合为向水或水溶液中添加固体。在一些实施例中，混合使固体复溶。在一些实施例中，混合形成透明水性溶液。在一些实施例中，复溶溶液的pH范围为约5至约8、约5.5至约7.5、约5至约7、约5.5至约6.5、约4至约6或约5至约6.5。
通过所述方法制备组合物
在一些实施例中，本发明提供一种如本文所述包含多西他赛、人血清白蛋白和氨基酸和糖醇或糖的组合物；所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸和半胱氨酸中的一种或多种。所述组合物通过包括以下步骤的方法制备：
(i)制备多西他赛溶解在可与水混溶的极性有机溶剂中的有机溶液；
(ii)获得包含人血清白蛋白、氨基酸和糖醇或糖的第一水性溶液；所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸和半胱氨酸中的一种或多种；
(iii)向第一水性溶液中添加含有多西他赛的有机溶液，制备包含组合物的第二水性溶液，所述组合物包含多西他赛、人血清白蛋白和氨基酸和糖醇或糖；所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸和半胱氨酸中的一种或多种。
在一些实施例中，组合物中人血清白蛋白与多西他赛的重量比不小于约70:1。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:70至约1:250。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:175。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:175。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:175。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:85至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:85至约1:125。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:125。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:125。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:85至约1:120。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:120。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:110。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:105。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80、约1:85、约1:90、约1:95、约1:100、约1:105、约1:110、约1:115、约1:120、约1:125、约1:130、约1:135、约1:140、约1:145、约1:150、约1:155、约1:160、约1:170、约1:180、约1:190、约1:200、约1:210、约1:220或约1:250。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:105。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:110。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:115。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:120。
在一些实施例中，组合物包含一种氨基酸。在一些实施例中，组合物中的氨基酸为天冬氨酸。在一些实施例中，组合物中的氨基酸为谷氨酸。在一些实施例中，组合物中的氨基酸为半胱氨酸。在一些实施例中，组合物包含两种氨基酸。在一些实施例中，组合物包含天冬氨酸和谷氨酸。在一些实施例中，组合物包含两种氨基酸，其中组合物中的至少一种氨基酸为天冬氨酸或谷氨酸。在一些实施例中，组合物包含两种氨基酸，其中组合物中的至少一种氨基酸为天冬氨酸。在一些实施例中，组合物包含两种氨基酸，其中组合物中的至少一种氨基酸为谷氨酸。在一些实施例中，组合物中氨基酸与多西他赛的重量比不小于约0.5:1。在一些实施例中，组合物中氨基酸与多西他赛的重量比不小于约1:1。在一些实施例中，组合物中氨基酸与多西他赛的重量比不小于约2:1。在一些实施例中，组合物中氨基酸与多西他赛的重量比为约2:1。在一些实施例中，组合物中氨基酸与多西他赛的重量比为约2:1。
在一些实施例中，组合物还包含糖醇或糖。在一些实施例中，组合物还包含糖醇。在一些实施例中，组合物中的糖醇选自甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇和木糖醇。在一些实施例中，组合物中的糖醇为甘露糖醇。在一些实施例中，组合物中的糖醇为山梨糖醇。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约5:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约10:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约15:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约20:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约25:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约50:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约75:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比不小于约100:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比为约5:1、约10:1、约15:1、约18:1、约20:1、约22:1、约25:1、约30:1、约35:1、约40:1、约50:1、约75:1或约100:1。在一些实施例中，组合物中糖醇与多西他赛的重量比为约20:1。在一些实施例中，组合物中甘露糖醇与多西他赛的重量比为约20:1。
在一些实施例中，组合物还包含糖。在一些实施例中，组合物中的糖选自葡萄糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、果糖、己糖和棉子糖。在一些实施例中，组合物中的糖为葡萄糖。在一些实施例中，组合物中的糖为乳糖。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约5:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约10:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约15:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约20:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约25:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约50:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约75:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比不小于约100:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比为约5:1、约10:1、约15:1、约18:1、约20:1、约22:1、约25:1、约30:1、约35:1、约40:1、约50:1、约75:1或约100:1。在一些实施例中，组合物中糖与多西他赛的重量比为约20:1。在一些实施例中，组合物中葡萄糖与多西他赛的重量比为约20:1。
在一些实施例中，人血清白蛋白为天然人血清白蛋白。在一些实施例中，人血清白蛋白为由人体血浆库中获得的天然人血清白蛋白。在一些实施例中，人血清白蛋白为重组人血清白蛋白。在一些实施例中，人血清白蛋白为无脂肪酸人血清白蛋白。在一些实施例中，人血清白蛋白基本上无脂肪酸。
在一些实施例中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每100mg人血清白蛋白约0.4mL至约5mL。
在一些实施例中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每100mg人血清白蛋白约0.75mL至约2mL。
在一些实施例中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每100mg人血清白蛋白约1mL。
在一些实施例中，可与水混溶的极性有机溶剂为选自乙醇、异丙醇、叔丁醇和其混合物的醇。
在一些实施例中，可与水混溶的极性有机溶剂选自叔丁醇、乙醇和其混合物。
在一些实施例中，可与水混溶的极性有机溶剂为叔丁醇和乙醇的混合物。在一些实施例中，可与水混溶的极性有机溶剂为叔丁醇和乙醇的混合物，其中叔丁醇与乙醇的体积比为约4:1至约10:1。在一些实施例中，可与水混溶的极性有机溶剂为叔丁醇和乙醇的混合物，其中叔丁醇与乙醇的体积比为约7:1。
在一些实施例中，可与水混溶的极性有机溶剂包含乙醇。
在一些实施例中，可与水混溶的极性有机溶剂为乙醇。
在一些实施例中，第一水性溶液含有叔丁醇。
在一些实施例中，可与水混溶的极性有机溶剂为丙酮。
在一些实施例中，第一水性溶剂为水。
在一些实施例中，第一水性溶液含有叔丁醇和乙醇。
在一些实施例中，添加是逐滴进行的。
在一些实施例中，在约0℃至约25℃的温度下将有机溶液添加至第一水性溶液中。
在一些实施例中，在约0℃至约25℃的温度下进行混合(或添加)。在一些实施例中，在约0℃至约15℃的温度下进行混合(或添加)。在一些实施例中，在约0℃至约5℃的温度下进行混合(或添加)。在一些实施例中，在约5℃至约10℃的温度下进行混合。在一些实施例中，在约5℃至约15℃的温度下进行混合(或添加)。在一些实施例中，在约0℃至约10℃的温度下进行混合(或添加)。
在一些实施例中，第二水性溶液含有叔丁醇。
在一些实施例中，第二水性溶液含有叔丁醇和乙醇。
在一些实施例中，第二水性溶液中水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约1:1至约1000:1的范围内。在一些实施例中，第二水性溶液中水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约1.5:1至约100:1的范围内。在一些实施例中，第二水性溶液中水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约1.5:1至约10:1的范围内。在一些实施例中，第二水性溶液中水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约1.5:1至约5:1的范围内。在一些实施例中，第二水性溶液中水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约2:1至约3:1的范围内。在一些实施例中，水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约1.5:1至约5:1的范围内。在一些实施例中，水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约2:1至约3:1的范围内。在一些实施例中，第二水性溶液中水的量与极性有机溶剂的量的体积比为约1.5:1、约2:1、约2.2:1、约2.3:1、约2.4:1、约2.5:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1或约10:1。
在一些实施例中，所述方法还包括从第二水性溶液中去除有机溶剂(例如，叔丁醇、乙醇和其混合物)和水性溶剂(例如，水)的步骤，从而制备如本文所述包含多西他赛、人血清白蛋白和氨基酸和糖醇或糖的固体组合物；固体组合物中所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸或半胱氨酸中的一种或多种。
在一些实施例中，通过冻干法进行去除。
在一些实施例中，组合物为固体制剂。
在一些实施例中，组合物为水性制剂。在一些实施例中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施例中，水性制剂不含表面活性剂，所述表面活性剂选自表面活性剂和聚山梨醇酯80。在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液。在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液持续至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少8小时或至少24小时。
在一些实施例中，水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.1mg至每1ml水性溶剂中约1mg。在一些实施例中，水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.2mg至每1ml水性溶剂中约0.4mg。在一些实施例中，水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.2mg。在一些实施例中，水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.25mg。在一些实施例中，水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.3mg。
在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液，其中水性制剂基本上不含除水以外的溶剂，且其中水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.1mg至每1ml水性溶剂中约1mg。在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液，其中水性制剂基本上不含除水以外的溶剂，且其中水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.2mg至每1ml水性溶剂中约0.4mg。在一些实施例中，水性制剂为透明水性溶液，其中水性制剂基本上不含除水以外的溶剂，且其中水性制剂中多西他赛的浓度为每1ml水性溶剂中约0.2mg、每1ml水性溶剂中约0.25mg、每1ml水性溶剂中约0.3mg、每1ml水性溶剂中约0.33mg或每1ml水性溶剂中约0.4mg。
在一些实施例中，本发明提供一种药物组合物，其包含如由本文所述的方法制备的组合物和药学上可接受的载体。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物的步骤；所述药物组合物包含如由本文所述的方法制备的组合物。
在一些实施例中，癌症为实体瘤。在一些实施例中，癌症选自乳腺癌、非小细胞肺癌、***癌、胃癌、头颈癌、卵巢癌、胰腺癌和卡波西氏肉瘤。
实施例
实施例1：包含多西他赛、人血清白蛋白(HSA)和氨基酸的组合物
向7个不同的圆底烧瓶中分别添加(A)4.5ml水；(B)溶解于4.5ml水中的10mg精氨酸(Arg)；(C)溶解于4.5ml水中的10mg天冬氨酸(Asp)；(D)溶解于4.5ml水中的10mg半胱氨酸(Cys)；(E)溶解于4.5ml水中的10mg谷氨酸(Glu)；(F)溶解于4.5ml水中的10mg赖氨酸(Lys)；和(G)溶解于4.5ml水中的10mg脯氨酸(Pro)，其中每个圆底烧瓶中各自含有2.5ml用于输液的20％人血白蛋白溶液(500mg HSA)。(注意：实施例部分(所有实施例)中使用的所有氨基酸都是L-氨基酸)。将烧瓶置于冰浴中之后，在搅拌下，分别向7个烧瓶每一瓶中逐滴添加溶解了多西他赛(5mg)的混合溶剂(2.5ml叔丁醇和0.5ml乙醇)。添加完成后，获得透明溶液。将所得透明水性溶液冻干过夜，得到白色固体。
分别取7个烧瓶中的冻干固体35mg，全部添加1mL水复溶冻干固体，形成透明溶液。分别向300μl的每种复溶溶液中添加700μl乙腈。使混合物涡流数秒钟，然后以4,000g离心5分钟。去除上清液并收集，随后注入HPLC。每种样品中7-表多西他赛相对于多西他赛的百分量的HPLC数据如表1所示。
分别取7个烧瓶中的冻干固体35mg在50℃下加热5小时，然后全部添加1mL水复溶，形成透明溶液。分别向300μl的每种复溶溶液中添加700μl乙腈。使混合物涡流数秒钟，然后以4,000g离心5分钟。去除上清液并收集，随后注入HPLC。每种样品中7-表多西他赛相对于多西他赛的百分量的HPLC数据如表1所示。
表1中的数据说明添加Asp或Glu可以显著降低组合物中7-表多西他赛的形成，而添加Arg或Lys会显著增加组合物中7-表多西他赛的形成，同时添加Cys或Pro会略微降低组合物中7-表多西他赛的形成。
表1
实施例2：包含多西他赛、人血清白蛋白(HSA)和氨基酸的组合物
向7个不同的圆底烧瓶中分别添加(A)4.5ml水；(B)溶解于4.5ml水中的10mg丙氨酸(Ala)；(C)溶解于4.5ml水中的10mg天冬酰胺(Asn)、(D)溶解于4.5ml水中的10mg半胱氨酸盐酸盐(Cys.HCl)；(E)溶解于4.5ml水中的10mg甘氨酸(Gly)；(F)溶解于4.5ml水中的10mg组氨酸(His)和(G)溶解于4.5ml水中的10mg丝氨酸(Ser)，其中每个圆底烧瓶中各自含有2.5ml用于输液的20％人血白蛋白溶液(500mg HSA)。将烧瓶置于冰浴中之后，在搅拌下，分别向7个烧瓶每一瓶中逐滴添加溶解了多西他赛(5mg)的混合溶剂(2.5ml叔丁醇和0.5ml乙醇)。添加完成后，获得透明溶液。将所得透明水性溶液冻干过夜，得到白色固体。
分别取7个烧瓶中的冻干固体35mg，全部添加1mL水复溶冻干固体，形成透明溶液。分别向300μl的每种复溶溶液中添加700μl乙腈。使混合物涡流数秒钟，然后以4,000g离心5分钟。去除上清液并收集，随后注入HPLC。每种样品中7-表多西他赛相对于多西他赛的百分量的HPLC数据如表2所示。
分别取7个烧瓶中的冻干固体35mg在50℃下加热4小时，然后全部添加1mL水复溶，形成透明溶液。分别向300μl的每种复溶溶液中添加700μl乙腈。使混合物涡流数秒钟，然后以4,000g离心5分钟。去除上清液并收集，随后注入HPLC。每种样品中7-表多西他赛相对于多西他赛的百分量的HPLC数据如表2所示。
表2中的数据说明添加Cys.HCl可降低组合物中7-表多西他赛的形成，而添加Ala、Asn、Gly、His或Ser的组合物中7-表多西他赛的含量无明显改变。
表2
实施例3：包含多西他赛、人血清白蛋白(HSA)、氨基酸和糖醇的组合物
向4个不同的圆底烧瓶中分别添加(A)溶解于4.5ml水中的10mg天冬氨酸(Asp)和1mg半胱氨酸盐酸盐(Cys.HCl)；(B)溶解于4.5ml水中的10mg天冬氨酸(Asp)、1mg半胱氨酸盐酸盐(Cys.HCl)和25mg甘露糖醇；(C)溶解于4.5ml水中的10mg天冬氨酸(Asp)、1mg半胱氨酸盐酸盐(Cys.HCl)和50mg甘露糖醇；和(D)溶解于4.5ml水中的10mg天冬氨酸(Asp)、1mg半胱氨酸盐酸盐(Cys.HCl)和100mg甘露糖醇，其中每个圆底烧瓶中各自含有2.5ml用于输液的20％人血白蛋白溶液(500mg HSA)。将烧瓶置于约10℃的冰水浴中之后，在搅拌下，分别向4个烧瓶每一瓶中逐滴添加溶解了多西他赛(5mg)的混合溶剂(2.5ml叔丁醇和0.5ml乙醇)。添加完成后，获得透明溶液。将所得透明水性溶液冻干过夜，得到白色固体。
分别取4个烧瓶中的冻干固体35mg，全部添加1mL水复溶以产生透明溶液。分别向300μl的每种复溶溶液中添加700μl乙腈。使混合物涡流数秒钟，然后以4,000g离心5分钟。去除上清液并收集，随后注入HPLC。每种样品中7-表多西他赛相对于多西他赛的百分量的HPLC数据如表3所示。
表3中的数据说明向组合物中添加甘露糖醇可降低组合物中7-表多西他赛的形成。
表3
实施例4：包含多西他赛、人血清白蛋白(HSA)和氨基酸的组合物
向7个不同的圆底烧瓶中分别添加(A)4.5ml水；(B)溶解于4.5ml水中的2mg天冬氨酸(Asp)；(C)溶解于4.5ml水中的5mg天冬氨酸(Asp)；(D)溶解于4.5ml水中的10mg天冬氨酸(Asp)；(E)溶解于4.5ml水中的2mg谷氨酸(Glu)；(F)溶解于4.5ml水中的5mg谷氨酸(Glu)；和(G)溶解于4.5ml水中的10mg谷氨酸(Glu)，每个圆底烧瓶中各自含有2.5ml用于输液的20％人血白蛋白溶液(500mg HSA)。将烧瓶置于冰浴中之后，在搅拌下，分别向7个烧瓶每一瓶中逐滴添加溶解了多西他赛(5mg)的混合溶剂(2.5ml叔丁醇和0.5ml乙醇)。添加完成后，获得透明溶液。将所得透明水性溶液冻干过夜，得到白色固体。
分别取7个烧瓶中的冻干固体35mg，全部添加1mL水复溶以产生透明溶液。分别向300μl的每种复溶溶液中添加700μl乙腈。使混合物涡流数秒钟，然后以4,000g离心5分钟。去除上清液并收集，随后注入HPLC。每种样品中7-表多西他赛相对于多西他赛的百分量的HPLC数据如表4所示。
表4中的数据说明在组合物中添加Asp或Glu可降低组合物中7-表多西他赛的形成，而且在组合物中添加更多量的Asp或Glu会进一步降低组合物中7-表多西他赛的形成。
表4
实施例5：包含多西他赛、人血清白蛋白(HSA)、氨基酸和糖醇或糖的组合物
向7个不同的圆底烧瓶中分别添加(A)溶解于2.5ml水中的10mg天冬氨酸(Asp)、(B)溶解于2.5ml水中的10mg天冬氨酸(Asp)和25mg甘露糖醇、(C)溶解于2.5ml水中的10mg天冬氨酸(Asp)和50mg甘露糖醇、(D)溶解于2.5ml水中的10mg天冬氨酸(Asp)和100mg甘露糖醇、(E)溶解于2.5ml水中的10mg天冬氨酸(Asp)和25mg葡萄糖、(F)溶解于2.5ml水中的10mg天冬氨酸(Asp)和50mg葡萄糖和(G)溶解于2.5ml水中的10mg天冬氨酸(Asp)和100mg葡萄糖，每个圆底烧瓶中各自含有2.5ml用于输液的20％人血白蛋白溶液(500mg HSA)。将烧瓶置于约10℃的冰水浴中之后，在搅拌下，分别向7个***每一瓶中逐滴添加溶解了多西他赛(5mg)的混合溶剂(1.75ml叔丁醇和0.25ml乙醇)。添加完成后，获得透明溶液。将所得透明水性溶液冻干过夜，得到白色固体。
分别取7个烧瓶中的冻干固体35mg，全部添加1mL水复溶以产生透明溶液。分别向300μl的每种复溶溶液中添加700μl乙腈。使混合物涡流数秒钟，然后以4,000g离心5分钟。去除上清液并收集，随后注入HPLC。每种样品中7-表多西他赛相对于多西他赛的百分量的HPLC数据如表5所示。
分别取7个烧瓶中的冻干固体35mg，在40℃下加热4小时，然后全部添加1mL水复溶以产生透明溶液。分别向300μl的每种复溶溶液中添加700μl乙腈。将混合物涡流数秒钟，然后以4,000g离心5分钟。去除上清液并收集，随后注入HPLC。每种样品中7-表多西他赛相对于多西他赛的百分量的HPLC数据如表5所示中。
表5中的数据说明向组合物中添加甘露糖醇或葡萄糖可降低组合物中7-表多西他赛的形成，而且向组合物中添加更多量的甘露糖醇或葡萄糖可进一步降低使组合物中7-表多西他赛的形成量。
表5
实施例6：测量包含多西他赛、人血清白蛋白(HSA)、氨基酸和糖醇的组合物的透明水性溶液的pH值
将40mg天冬氨酸(Asp)和400mg甘露糖醇溶解在10ml水中，将其添加至含有10ml用于输液的20％人血白蛋白溶液(2g HSA)的圆底烧瓶中。在将烧瓶置于冰浴中之后，在搅拌下，向烧瓶中逐滴添加溶解了多西他赛(20mg)的7ml叔丁醇和1ml乙醇混合溶剂。添加完成后，获得透明溶液。将所得透明水性溶液在约9℃下保持约4.5小时，并通过0.22微米的水相过滤器过滤。将过滤后的溶液平均分到8个玻璃小瓶中并冻干过夜，得到白色固体。
向含有冻干产物的一个玻璃小瓶中添加10ml的0.9％生理盐水以产生透明水性溶液。将透明水性溶液保持在约25℃下并测量pH值。透明水性溶液的pH值为6.12(3次测量：6.11、6.13和6.11)。
向含有冻干产物的一个玻璃小瓶中添加10ml的5％葡萄糖溶液以产生透明水性溶液。将透明水性溶液保持在约25℃下并测量pH值。透明水性溶液的pH值为5.90(3次测量：5.89、5.91和5.91)。
将5ml的0.9％生理盐水和5ml的5％葡萄糖溶液混合并添加至含有冻干产物的一个玻璃小瓶中以产生透明水性溶液。将透明水性溶液保持在约25℃下并测量pH值。透明水性溶液的pH值为6.01(3次测量：6.01、6.01和6.01)。
实施例7：包含多西他赛、人血清白蛋白(HSA)、氨基酸和糖醇的组合物
将溶解在15ml水中的60mg天冬氨酸(Asp)和600mg甘露糖醇添加至含有15ml用于输液的20％人血白蛋白溶液(3g HSA)的圆底烧瓶中。将烧瓶置于冰浴中之后，伴在搅拌下，向烧瓶中逐滴添加溶解了多西他赛(30mg)的10.5ml叔丁醇和1.5ml乙醇混合溶剂。添加完成后，获得透明溶液。将所得透明水性溶液在约9℃下保持约4小时，然后用0.22微米的水相过滤器过滤。将过滤后的溶液平均分到6个玻璃小瓶中并冻干过夜，得到白色固体。
向含有冻干产物的一个玻璃小瓶中添加20ml的0.9％生理盐水，得到透明水性溶液。
实施例8：测量HPLC峰面积与多西他赛浓度之间的关联性。
制备6种不同浓度的多西他赛甲醇溶液：0.0125mg/ml、0.025mg/ml、0.05mg/ml、0.075mg/ml、0.1mg/ml和0.125mg/ml。通过HPLC分析6种多西他赛甲醇溶液。使用线性回归确定多西他赛的峰面积和浓度之间关联性。线性回归数据如下所示。
Y(峰面积)＝-8459+2.798E7*X(浓度)，R＝0.9999，P<0.0001。
实施例9：测量过滤前0小时以及过滤后1小时、2小时、3小时和4小时时透明水性溶液中的多西他赛浓度。
取实施例7中含有冻干产物的两个玻璃小瓶，每个小瓶添加20ml的0.9％生理盐水。两个小瓶中的冻干固体溶解后，即刻将两个小瓶的水性溶液合并，并从40ml溶液中取出1ml水性溶液。此1ml溶液则命名为溶液DC-0-0h。向300μl的溶液DC-0-0h中添加700μl乙腈。使混合物涡流数秒钟，然后以4,000g离心5分钟。去除上清液并收集，随后注入HPLC。对溶液DC-0-0h再重复2次相同的步骤。基于实施例8的HPLC数据和测量数据，计算由DC-0-0h溶液制备的上清液的多西他赛浓度，数据如表6所示。
表6
1小时时，再从小瓶中的剩余水性溶液中取出5ml水性溶液。随后从这5ml水性溶液中取出1ml溶液并用0.22微米的水相过滤器过滤，得到溶液DC-1-1h，剩余的4ml溶液用同样的0.22微米的水相过滤器过滤，每次1ml，分别得到溶液DC-2-1h、DC-3-1h、DC-4-1h和DC-5-1h。向300μl的溶液DC-5-1h中添加700μl乙腈。使混合物涡流数秒钟，然后以4,000g离心5分钟。去除上清液并收集，随后注入HPLC。对溶液DC-5-1h再重复2次相同的步骤。基于实施例8的HPLC数据和测量数据，计算由DC-5-1h溶液制备的上清液的多西他赛浓度，数据如表7所示。1小时时，过滤后水性溶液中的多西他赛浓度是过滤前0小时时水性溶液中的多西他赛浓度的约99.69％。
表7
2小时时，从小瓶中的剩余水性溶液中取出5ml水性溶液。使用与在1小时时取出的5ml水性溶液相同的处理方法对在2小时时取出的5ml水性溶液进行实验。基于实施例8的HPLC数据和测量数据，计算由DC-5-2h溶液制备的上清液的多西他赛浓度，数据如表8所示。2小时时，过滤后水性溶液中的多西他赛浓度是过滤前0小时时水性溶液中的多西他赛浓度的约98.72％。
表8
3小时时，从小瓶中的剩余水性溶液中取出5ml水性溶液。使用与在1小时时取出的5ml水性溶液相同的处理方法对在3小时时取出的5ml水性溶液进行实验。基于实施例8的HPLC数据和测量数据，计算由DC-5-3h溶液制备的上清液的多西他赛浓度，数据如表9所示。3小时时，过滤后水性溶液中的多西他赛浓度是过滤前0小时时水性溶液中的多西他赛浓度的约91.40％。
表9
4小时时，从小瓶中的剩余水性溶液中取出5ml水性溶液。使用与在1小时时取出的5ml水性溶液相同的处理方法对在4小时时取出的5ml水性溶液进行实验。基于实施例8的HPLC数据和测量数据，计算由DC-5-4h溶液制备的上清液的多西他赛浓度，数据如表10所示。4小时时，过滤后水性溶液中的多西他赛浓度是过滤前0小时时水性溶液中的多西他赛浓度的约72.42％。
表10
实施例10：包含多西他赛、人血清白蛋白(HSA)、氨基酸和糖醇的组合物
(A)将溶解在30ml水中的1.2012g甘露糖醇添加至含有30ml用于输液的20％人血白蛋白溶液(6g HSA)的圆底烧瓶中。在将烧瓶置于约6-8℃的冰浴中之后，在搅拌下，向烧瓶中逐滴添加溶解了多西他赛(59.8mg)的混合溶剂(21ml叔丁醇和3ml乙醇)。添加完成后，获得透明溶液。所得透明水性溶液平均分到6个玻璃小瓶中(每个小瓶含有约13.9ml)并冻干过夜，得到白色固体。
(B)将溶解在30ml水中的119.8mg精氨酸(Arg)和1.2018g甘露糖醇添加至含有30ml用于输液的20％人血白蛋白溶液(6g HSA)的圆底烧瓶中。在将烧瓶置于约6-8℃的冰浴中之后，在搅拌下，向烧瓶中逐滴添加溶解了多西他赛(59.8mg)的混合溶剂(21ml叔丁醇和3ml乙醇)。添加完成后，获得透明溶液。将所得透明水性溶液平均分到6个玻璃小瓶中(每个小瓶含有约13.9ml)并冻干过夜，得到白色固体。
(C)将溶解在30ml水中的120.5mg天冬氨酸(Asp)和1.2001g甘露糖醇添加至含有30ml用于输液的20％人血白蛋白溶液(6g HSA)的圆底烧瓶中。在将烧瓶置于约6-8℃的冰浴中之后，在搅拌下，向烧瓶中逐滴添加溶解了多西他赛(60.3mg)的混合溶剂(21ml叔丁醇和3ml乙醇)。添加完成后，获得透明溶液。将所得透明水性溶液平均分到6个玻璃小瓶中(每个小瓶含有约13.9ml)并冻干过夜，得到白色固体。
(D)将溶解在30ml水中的119.9mg半胱氨酸盐酸盐(Cys.HCl)和1.1991g甘露糖醇添加至含有30ml用于输液的20％人血白蛋白溶液(6g HSA)的圆底烧瓶中。在将烧瓶置于约6-8℃的冰浴中之后，在搅拌下，向烧瓶中逐滴添加溶解了多西他赛(59.9mg)的混合溶剂(21ml叔丁醇和3ml乙醇)。添加完成后，获得透明溶液。将所得透明水性溶液平均分到6个玻璃小瓶中(每个小瓶含有约13.9ml)并冻干过夜，得到白色固体。
(E)将溶解在30ml水中的119.7mg谷氨酸(Glu)和1.2006g甘露糖醇添加至含有30ml用于输液的20％人血白蛋白溶液(6g HSA)的圆底烧瓶中。在将烧瓶置于约6-8℃的冰浴中之后，在搅拌下，向烧瓶中逐滴添加溶解了多西他赛(59.8mg)的混合溶剂(21ml叔丁醇和3ml乙醇)。添加完成后，获得透明溶液。将所得透明水性溶液平均分到6个玻璃小瓶中(每个小瓶含有约13.9ml)并冻干过夜，得到白色固体。
(F)将溶解在30ml水中的120.3mg赖氨酸盐酸盐(Lys.HCl)和1.1996g甘露糖醇添加至含有30ml用于输液的20％人血白蛋白溶液(6g HSA)的圆底烧瓶中。在将烧瓶置于约6-8℃的冰浴中之后，在搅拌下，向烧瓶中逐滴添加溶解了多西他赛(60.3mg)的混合溶剂(21ml叔丁醇和3ml乙醇)。添加完成后，获得透明溶液。将所得透明水性溶液平均分到6个玻璃小瓶中(每个小瓶含有约13.9ml)并冻干过夜，得到白色固体。
(G)将溶解在30ml水中的120.9mg脯氨酸(Pro)和1.1998g甘露糖醇添加至含有30ml用于输液的20％人血白蛋白溶液(6g HSA)的圆底烧瓶中。在将烧瓶置于约6-8℃的冰浴中之后，在搅拌下，向烧瓶中逐滴添加溶解了多西他赛(60.2mg)的混合溶剂(21ml叔丁醇和3ml乙醇)。添加完成后，获得透明溶液。将所得透明水性溶液平均分到6个玻璃小瓶中(每个小瓶含有约13.9ml)并冻干过夜，得到白色固体。
分别向以上7个实验(六个实验中具有不同的氨基酸且一个实验中不含氨基酸)中每一瓶的冻干产物中添加2.5mL水，接着添加7.5ml乙腈。使混合物涡流3分钟，然后离心并过滤。分别取1ml过滤溶液用99ml乙腈稀释，随后注入HPLC。每个实验中7-表多西他赛相对于多西他赛的百分量的HPLC数据如表11所示。
分别取以上7个实验(六个实验中具有不同的氨基酸且一个实验中不含氨基酸)中每一瓶的冻干产物在40℃下加热1天，且随后向小瓶中添加2.5mL水，然后添加7.5ml乙腈。使混合物涡流3分钟，然后离心并过滤。分别取1ml过滤溶液用99ml乙腈稀释，随后注入HPLC。每个实验中7-表多西他赛相对于多西他赛的百分量的HPLC数据如表11所示。
表11中的数据说明向组合物中添加Asp或Glu可显著降低组合物中7-表多西他赛的形成，而向组合物中添加Arg会显著增加组合物中7-表多西他赛的形成。
表11
实施例11：使用叔丁醇和乙醇作为溶剂，包含多西他赛、人血清白蛋白(HSA)、氨基酸和糖醇的组合物
在圆底烧瓶中将60.3mg天冬氨酸(Asp)溶解于15ml水中，随后向烧瓶中添加600.1mg甘露糖醇。随后在搅拌下向烧瓶中添加15ml用于输液的20％人血白蛋白溶液(3gHSA)。在将烧瓶放入约8-10℃的冰浴中之后，在快速搅拌下，向烧瓶中添加10.5ml叔丁醇。随后在快速搅拌下向烧瓶中添加溶解了多西他赛(30mg)的1.5ml乙醇(添加溶有多西他赛的乙醇耗时约10秒钟)。添加完成后，获得淡黄色透明溶液并通过0.22微米的PES过滤器过滤。所得透明溶液呈透明状态持续3小时无沉淀。3小时后，将透明溶液添加至10个玻璃小瓶中(每个小瓶含有约2.5ml)并冻干过夜，得到白色固体产物。向一小瓶冻干产物中添加7ml的0.9％生理盐水以产生透明溶液，其维持透明持续1小时无沉淀，且在2小时内变浑浊。
向含有冻干产物的一个玻璃小瓶中添加7ml的0.9％生理盐水以产生透明水性溶液。测量透明溶液的pH值。pH值为5.43(3次测量：5.45、5.42和5.42)。
实施例12：仅使用乙醇作为溶剂，包含多西他赛、人血清白蛋白(HSA)、氨基酸和糖醇的组合物
在圆底烧瓶中将60.1mg天冬氨酸(Asp)溶解于15ml水中，且随后向烧瓶中添加600.2mg甘露糖醇。随后在搅拌下向烧瓶中添加15ml用于输液的20％人血白蛋白溶液(3gHSA)。在将烧瓶放入约8-10℃的冰浴中之后，在快速搅拌下向烧瓶中添加10.5ml乙醇。随后在快速搅拌下向烧瓶中添加溶解了多西他赛(30.1mg)的1.5ml乙醇(添加溶有多西他赛的乙醇耗时约10秒钟)。添加完成后，获得淡黄色透明溶液并通过0.22微米的PES过滤器过滤。所得透明溶液在1小时内变浑浊，产生大量沉淀。
实施例13：包含多西他赛、人血清白蛋白(HSA)、氨基酸和糖醇的组合物
(A)将100.3mg天冬氨酸(Asp)在40℃下溶解于25ml水中且冷却至约6-10℃。随后在搅拌条件下，向此Asp溶液中添加25ml的20％人血白蛋白溶液(5g HSA)。同时，将多西他赛(49.8mg)溶解于2.5ml乙醇中，接着添加17.5ml叔丁醇。充分混合后，在约6-10℃下，在搅拌条件下将多西他赛溶液添加至含有Asp和HAS的溶液中以产生透明溶液。下一步，将所得透明溶液分至50ml大小的玻璃小瓶(每个小瓶含有约13.9ml)并冻干，得到生白色固体。
(B)将100.3mg天冬氨酸(Asp)和500.3mg甘露糖醇在40℃下溶解于25ml水中且冷却至约6-10℃。随后伴随搅拌向此Asp溶液中添加25ml用于输液的20％人血白蛋白溶液(5gHSA)。同时，将多西他赛(50.0mg)溶解于2.5ml乙醇中，接着添加17.5ml叔丁醇。充分混合后，在约6-10℃下，在搅拌下将多西他赛溶液添加至含有Asp、甘露糖醇和HSA的溶液中以产生透明溶液。下一步，将所得透明溶液分至50ml大小的玻璃小瓶(每个小瓶含有约13.9ml)中并冻干，得到白色固体。
(C)将100.5mg天冬氨酸(Asp)和749.6mg甘露糖醇在40℃下溶解于25ml水中且冷却至约6-10℃。随后伴随搅拌向此Asp溶液中添加25ml用于输液的20％人血白蛋白溶液(5gHSA)。同时，将多西他赛(49.8mg)溶解于2.5ml乙醇中，接着添加17.5ml叔丁醇。充分混合后，在约6-10℃下，在搅拌下将多西他赛溶液添加含有至Asp、甘露糖醇和HSA的溶液中以产生透明溶液。下一步，将所得透明溶液分至50ml大小的玻璃小瓶(每个小瓶含有约13.9ml)中并冻干，得到白色固体。
(D)将200.4mg天冬氨酸(Asp)和2001.4mg甘露糖醇在40℃下溶解于50ml水中且冷却至约6-10℃。随后在搅拌下向此Asp溶液中添加50ml用于输液的20％人血白蛋白溶液(10g HSA)。同时，将多西他赛(100.2mg)溶解于5ml乙醇中，接着添加35ml叔丁醇。充分混合后，在约6-10℃下在搅拌下将多西他赛溶液添加至含有Asp、甘露糖醇和HSA的溶液中以产生透明溶液。下一步，将所得透明溶液分至50ml大小的玻璃小瓶(每个小瓶含有约13.9ml)中并冻干，得到白色固体。
(E)将100.1mg天冬氨酸(Asp)和1249.9mg甘露糖醇在40℃下溶解于25ml水中且冷却至约6-10℃。随后在搅拌下向此Asp溶液中添加25ml用于输液的20％人血白蛋白溶液(5gHSA)。同时，将多西他赛(49.8mg)溶解于2.5ml乙醇中，接着添加17.5ml叔丁醇。充分混合后，在约6-10℃下伴随搅拌将多西他赛溶液添加至含有Asp、甘露糖醇和HAS的溶液中以产生透明溶液。下一步，将所得透明溶液分至50ml大小的玻璃小瓶(每个小瓶含有约13.9ml)中并冻干，得到白色固体。
向来自以上5个实验(四个实验中具有不同的甘露糖醇且一个实验中不含甘露糖醇)中每一瓶的冻干产物中添加2.5mL水，接着添加7.5ml乙腈。使混合物涡流3分钟，然后离心并过滤。取1ml过滤溶液用99ml乙腈稀释，随后注入HPLC。每个实验中7-表多西他赛相对于多西他赛的百分量的HPLC数据如表12所示。
将来自以上5个实验(四个实验中具有不同的甘露糖醇且一个实验中不含甘露糖醇)中每一瓶的冻干产物在40℃下加热1天，且随后向小瓶中添加2.5mL水，然后添加7.5ml乙腈。使混合物涡流3分钟，然后离心并过滤。取1ml过滤溶液用99ml乙腈稀释，随后注入HPLC。每个实验中7-表多西他赛相对于多西他赛的百分量的HPLC数据如表12所示。
表12中的数据说明向组合物中添加甘露糖醇以及添加更多量的甘露糖醇可显著降低组合物中7-表多西他赛的形成。
表12
实施例14：扩大规模制备包含多西他赛、人血清白蛋白(HSA)、氨基酸和糖醇的组合物
成分 一个小瓶中的量 110个小瓶中的量
多西他赛 10mg 1.1g
乙醇 0.5ml 55ml(43.45g)
叔丁醇 3.5ml 385ml(300.685g)
天冬氨酸 20mg 2.2g
甘露糖醇 200mg 22g
人血白蛋白溶液(20％) 5ml 550ml(588.5g)
水 5ml 550ml(550g)
将多西他赛(1.1021g)溶解于43.50g乙醇中且随后与300.72g叔丁醇混合。将2.2010g天冬氨酸(Asp)在50℃下溶解于550g水中且冷却至约25℃，随后添加22.0062g甘露糖醇且溶解于此水性溶液中。随后在6-10℃下在搅拌下向含有天冬氨酸和甘露糖醇的水性溶液中添加588.47g的20％人血白蛋白溶液，然后添加先前制备的多西他赛(1.1021g)溶液。将溶液再搅拌10分钟。随后通过0.22微米的过滤器过滤溶液。将过滤后的溶液在18-20℃下保持3小时。下一步，将溶液添加并填充至100个玻璃小瓶(每个50ml大小的小瓶填充约14ml溶液)中并冻干。得到白色固体。
分析冻干固体产物中的残余溶剂。关于残余溶剂的分析结果如下：乙醇(0.18％)、叔丁醇(2.27％)和水(1.0％)。
将一小瓶的冻干产物溶解于40ml的0.9％生理盐水中并测量pH值。复溶溶液的pH值为5.67。
实施例15：使用叔丁醇和乙醇作为溶剂，包含多西他赛、人血清白蛋白(HSA)、氨基酸和糖醇的液体组合物
实验A：将多西他赛(10.1mg)溶解于0.25ml乙醇中。将20mg天冬氨酸溶解于5ml水中，且随后添加200mg甘露糖醇并溶解于此水性溶液中。随后在8-10℃下，在快速搅拌下向含有天冬氨酸和甘露糖醇的水性溶液中添加5ml的20％人血白蛋白溶液，接着添加3.0ml叔丁醇。随后向此水性溶液中逐滴添加先前制备的溶有多西他赛(10.1mg)的乙醇溶液。用0.25ml乙醇冲洗制备多西他赛乙醇溶液的容器，并将此乙醇溶液再添加至制备的产物溶液中。随后将产物溶液保持在8-10℃下，并在不同时间点检查溶液的透明度。结果如表13所示。实验B：将多西他赛(10.0mg)溶解于0.25ml乙醇中。将20mg天冬氨酸溶解于5ml水中，且随后添加200mg甘露糖醇并溶解于此水性溶液中。随后在8-10℃下，在快速搅拌下向含有天冬氨酸和甘露糖醇的水性溶液中添加5ml的20％人血白蛋白溶液，接着添加2.5ml叔丁醇。随后向此水性溶液中逐滴添加先前制备的多西他赛(10.0mg)乙醇溶液。用0.25ml乙醇冲洗制备多西他赛乙醇溶液的容器，并将此乙醇溶液再添加至制备的产物溶液中。随后将产物溶液保持在8-10℃下并在不同时间点检查溶液的透明度。结果如表13所示。实验C：将多西他赛(10.0mg)溶解于0.25ml乙醇中。将20mg天冬氨酸溶解于5ml水中，且随后添加200mg甘露糖醇并溶解于此水性溶液中。随后在8-10℃下，在快速搅拌下向含有天冬氨酸和甘露糖醇的水性溶液中添加5ml的20％人血白蛋白溶液，接着添加2.0ml叔丁醇。随后向此水性溶液中逐滴添加先前制备的多西他赛(10.0mg)乙醇溶液。用0.25ml乙醇冲洗制备多西他赛乙醇溶液的容器，并将此乙醇溶液添加至制备的产物溶液中。随后将产物溶液保持在8-10℃下并在不同时间点检查溶液的透明度。结果如表13所示。实验D：将多西他赛(10.2mg)溶解于0.25ml乙醇中。将20mg天冬氨酸溶解于5ml水中，且随后添加200mg甘露糖醇并溶解于此水性溶液中。随后在8-10℃下，在快速搅拌下向含有天冬氨酸和甘露糖醇的水性溶液中添加5ml的20％人血白蛋白溶液，接着添加1.0ml叔丁醇。随后向此水性溶液中逐滴添加先前制备的多西他赛(10.2mg)乙醇溶液。用0.25ml乙醇冲洗制备多西他赛乙醇溶液的容器，并将此乙醇溶液再添加至制备的产物溶液中。随后将产物溶液保持在8-10℃下，并在不同时间点检查溶液的透明度。结果如表13所示。
表13：产物溶液在不同时间点的透明度
时间 0小时 1小时 1.5小时 2小时
实验A 透明 透明 透明 浑浊
实验B 透明 浑浊 —— ——
实验C 浑浊 —— —— ——
实验D 浑浊 —— —— ——
实施例16：使用叔丁醇和乙醇作为溶剂，包含多西他赛和人血清白蛋白(HSA)的液体组合物
实验E：将多西他赛(9.9mg)溶解于0.25ml乙醇中。在8-10℃下，在快速搅拌下向含有5ml水的50ml圆底烧瓶中添加5ml的20％人血白蛋白溶液，接着添加3.0ml叔丁醇。随后向此水性溶液中逐滴添加先前制备的多西他赛(9.9mg)乙醇溶液。用0.25ml乙醇冲洗制备多西他赛乙醇溶液的容器，并将此乙醇溶液再添加至制备的产物溶液中。随后将产物溶液保持在8-12℃下，并在不同时间点检查溶液的透明度。结果如表14所示。
实验F：将多西他赛(10.1mg)溶解于0.25ml乙醇中。在8-10℃下，在快速搅拌下向含有5ml水的50ml圆底烧瓶中添加5ml的20％人血白蛋白溶液，接着添加2.5ml叔丁醇。随后向此水性溶液中逐滴添加先前制备的多西他赛(10.1mg)乙醇溶液。用0.25ml乙醇冲洗制备多西他赛乙醇溶液的容器，并将此乙醇溶液再添加至制备的产物溶液中。随后将产物溶液保持在8-12℃下并在不同时间点检查溶液的透明度。结果如表14所示。
实验G：将多西他赛(10.0mg)溶解于0.25ml乙醇中。在8-10℃下，在快速搅拌下向含有5ml水的50ml圆底烧瓶中添加5ml的20％人血白蛋白溶液，接着添加2.0ml叔丁醇。随后向此水性溶液中逐滴添加先前制备的多西他赛(10.0mg)乙醇溶液。用0.25ml乙醇冲洗制备多西他赛乙醇溶液的容器，并将此乙醇溶液再添加至制备的产物溶液中。随后将产物溶液保持在8-12℃下并在不同时间点检查溶液的透明度。结果如表14所示。
实验H：将多西他赛(10.1mg)溶解于0.25ml乙醇中。在8-10℃下，在快速搅拌下向含有5ml水的50ml圆底烧瓶中添加5ml的20％人血白蛋白溶液，接着添加1.0ml叔丁醇。随后向此水性溶液中逐滴添加先前制备的多西他赛(10.1mg)乙醇溶液。用0.25ml乙醇冲洗制备多西他赛乙醇溶液的容器，并将此乙醇溶液再添加至制备的产物溶液中。随后将产物溶液保持在8-12℃下并在不同时间点检查溶液的透明度。结果如表14所示。
表14：产物溶液在不同时间点的透明度
时间 0小时 0.5小时 1小时
实验E 透明 透明 浑浊
实验F 透明 浑浊 浑浊
实验G 浑浊 浑浊 浑浊
实验H 浑浊 浑浊 浑浊
实施例17：使用叔丁醇和乙醇作为溶剂，包含多西他赛、人血清白蛋白(HSA)、氨基酸和糖醇的液体组合物
实验1：将多西他赛(9.9mg)溶解于0.5ml乙醇中。将20.2mg天冬氨酸溶解于5ml水中且随后添加201.7mg甘露糖醇并溶解于此水性溶液中。随后在8-10℃下，在快速搅拌下向含有天冬氨酸和甘露糖醇的水性溶液中添加5ml的20％人血白蛋白溶液，接着添加3.0ml叔丁醇和0.2ml乙醇的混合溶液。随后向此水性溶液中逐滴添加先前制备的多西他赛(9.9mg)乙醇溶液。用0.3ml乙醇冲洗制备多西他赛乙醇溶液的容器，并将此乙醇溶液再添加至制备的产物溶液中。随后将产物溶液保持在8-10℃下并在不同时间点检查溶液的透明度。结果如表15所示。
实验2：将多西他赛(10.1mg)溶解于0.5ml乙醇中。将20.2mg天冬氨酸溶解于5ml水中且随后添加199.2mg甘露糖醇并溶解于此水性溶液中。随后在8-10℃下，在快速搅拌下向天冬氨酸和甘露糖醇的水性溶液中添加5ml的20％人血白蛋白溶液，接着添加2.0ml叔丁醇和0.2ml乙醇的混合溶液并再添加0.8ml乙醇。随后向此水性溶液中逐滴添加先前制备的多西他赛(10.1mg)乙醇溶液。用0.5ml乙醇冲洗制备多西他赛乙醇溶液的容器，并将此乙醇溶液再添加至制备的产物溶液中。随后将产物溶液保持在8-12℃下并在不同时间点检查溶液的透明度。结果如表15所示。
表15：产物溶液在不同时间点的透明度
时间 0小时 1小时 2小时 3小时
实验1 透明 透明 透明 透明
实验2 透明 透明 浑浊 浑浊
实施例18：使用叔丁醇和乙醇作为溶剂，包含多西他赛和人血清白蛋白(HSA)的液体组合物
实验3：将多西他赛(10.2mg)溶解于0.5ml乙醇中。在8-10℃下，在快速搅拌下向含有5ml水的50ml圆底烧瓶中添加5ml的20％人血白蛋白溶液，接着添加3.0ml叔丁醇和0.2ml乙醇的混合溶液。随后向此水性溶液中逐滴添加先前制备的多西他赛(10.2mg)乙醇溶液。用0.3ml乙醇冲洗制备多西他赛乙醇溶液的容器，并将此乙醇溶液再添加至制备的产物溶液中。随后将产物溶液保持在8-10℃下并在不同时间点检查溶液的透明度。结果如表16所示。
实验4：将多西他赛(10.0mg)溶解于0.5ml乙醇中。在8-10℃下，在快速搅拌下向含有5ml水的50ml圆底烧瓶中添加5ml的20％人血白蛋白溶液，接着添加2.0ml叔丁醇和0.2ml乙醇的混合溶液并再添加0.8ml乙醇。随后向此水性溶液中逐滴添加先前制备的多西他赛(10.1mg)乙醇溶液。用0.5ml乙醇冲洗制备多西他赛乙醇溶液的容器，并将此乙醇溶液再添加至制备的产物溶液中。随后将产物溶液保持在8-12℃下并在不同时间点检查溶液的透明度。结果如表16所示。
表16：产物溶液在不同时间点的透明度
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实施例19：使用叔丁醇和乙醇作为溶剂，包含多西他赛、人血清白蛋白(HSA)、氨基酸和糖醇的液体组合物
实验5：将多西他赛(10.1mg)溶解于0.5ml乙醇中。将19.8mg天冬氨酸溶解于5ml水中且随后添加200.2mg甘露糖醇并溶解于此水性溶液中。随后在8-10℃下，在快速搅拌下向含有天冬氨酸和甘露糖醇的水性溶液中添加5ml的20％人血白蛋白溶液，接着添加0.5ml叔丁醇和0.5ml乙醇的混合溶液并再添加2ml乙醇。随后向此水性溶液中逐滴添加先前制备的多西他赛(10.1mg)乙醇溶液。用0.5ml乙醇冲洗制备多西他赛乙醇溶液的容器，并将此乙醇溶液再添加至制备的产物溶液中。随后将产物溶液保持在8-10℃下并在不同时间点检查溶液的透明度。结果如表17所示。
实验6：将多西他赛(10.1mg)溶解于0.5ml乙醇中。将19.9mg天冬氨酸溶解于5ml水中且随后添加200.3mg甘露糖醇并溶解于此水性溶液中。随后在8-10℃下，在快速搅拌下向含有天冬氨酸和甘露糖醇的水性溶液中添加5ml的20％人血白蛋白溶液，接着添加0.2ml叔丁醇和0.5ml乙醇的混合溶液并再添加2.3ml乙醇。随后向此水性溶液中逐滴添加先前制备的多西他赛(10.1mg)乙醇溶液。用0.5ml乙醇冲洗制备多西他赛乙醇溶液的容器，并将此乙醇溶液再添加至制备的产物溶液中。随后将产物溶液保持在8-12℃下并在不同时间点检查溶液的透明度。结果如表17所示。
实验7：将多西他赛(10.1mg)溶解于0.5ml乙醇中。将19.9mg天冬氨酸溶解于5ml水中且随后添加200.6mg甘露糖醇并溶解于此水性溶液中。随后在8-10℃下，在快速搅拌下向含有天冬氨酸和甘露糖醇的水性溶液中添加5ml的20％人血白蛋白溶液，接着添加1.0ml叔丁醇和0.5ml乙醇的混合溶液并再添加1.5ml乙醇。随后向此水性溶液中逐滴添加先前制备的多西他赛(10.1mg)乙醇溶液。用0.5ml乙醇冲洗制备多西他赛乙醇溶液的容器，并将此乙醇溶液再添加至制备的产物溶液中。随后将产物溶液保持在8-10℃下并在不同时间点检查溶液的透明度。结果如表17所示。
表17：产物溶液在不同时间点的透明度
时间 0分钟 5分钟 10分钟 15分钟
实验5 透明 NA 浑浊 NA
实验6 透明 NA 浑浊 NA
实验7 透明 透明 NA 浑浊
实施例20：使用叔丁醇和乙醇作为溶剂，包含多西他赛和人血清白蛋白(HSA)的液体组合物
实验8：将多西他赛(10.1mg)溶解于0.5ml乙醇中。在8-10℃下，在快速搅拌下向含有5ml水的50ml圆底烧瓶中添加5ml的20％人血白蛋白溶液，接着添加0.5ml叔丁醇和0.5ml乙醇的混合溶液并再添加2ml乙醇。随后向此水性溶液中逐滴添加先前制备的多西他赛(10.1mg)乙醇溶液。用0.5ml乙醇冲洗制备多西他赛乙醇溶液的容器，并将此乙醇溶液再添加至制备的产物溶液中。随后将产物溶液保持在8-12℃下并在不同时间点检查溶液的透明度。结果如表18所示。
实验9：将多西他赛(10.1mg)溶解于0.5ml乙醇中。在8-10℃下，在快速搅拌下向含有5ml水的50ml圆底烧瓶中添加5ml的20％人血白蛋白溶液，接着添加0.2ml叔丁醇和0.5ml乙醇的混合溶液并再添加2.3ml乙醇。随后向此水性溶液中逐滴添加先前制备的多西他赛(10.1mg)乙醇溶液。用0.5ml乙醇冲洗制备多西他赛乙醇溶液的容器，并将此乙醇溶液再添加至制备的产物溶液中。随后将产物溶液保持在8-12℃下并在不同时间点检查溶液的透明度。结果如表18所示。
实验10：将多西他赛(10.0mg)溶解于0.5ml乙醇中。在8-10℃下，在快速搅拌下向含有5ml水的50ml圆底烧瓶中添加5ml的20％人血白蛋白溶液，接着添加1.0ml叔丁醇和0.5ml乙醇的混合溶液并再添加1.5ml乙醇。随后向此水性溶液中逐滴添加先前制备的多西他赛(10.0mg)乙醇溶液。用0.5ml乙醇冲洗制备多西他赛乙醇溶液的容器，并将此乙醇溶液再添加至制备的产物溶液中。随后将产物溶液保持在8-12℃下并在不同时间点检查溶液的透明度。结果如表18所示。
表18：产物溶液在不同时间点的透明度
时间 0分钟 10分钟
实验8 透明 浑浊
实验9 透明 浑浊
实验10 透明 浑浊
实施例21：使用叔丁醇和乙醇作为溶剂，包含多西他赛和人血清白蛋白(HSA)的液体组合物
实验11：将多西他赛(9.9mg)溶解于0.2ml乙醇和3.8ml叔丁醇中。向含有5ml水的50ml圆底烧瓶中添加5ml的20％人血白蛋白溶液。随后在8-10℃下，在快速搅拌下向此水性溶液中逐滴添加先前制备的溶有多西他赛(9.9mg)的乙醇和叔丁醇溶液。获得透明黄色产物溶液。随后将产物溶液保持在8-12℃下并在不同时间点检查溶液的透明度。结果如表19所示。
实验12：将多西他赛(9.9mg)溶解于0.2ml乙醇和3.8ml叔丁醇中。将20.4mg天冬氨酸溶解于5ml水中并冷却至25℃，且随后添加200.1mg甘露糖醇并溶解于此水性溶液中。随后向含有天冬氨酸和甘露糖醇的水性溶液中添加5ml的20％人血白蛋白溶液。随后在8-10℃下，在快速搅拌下向此水性溶液中逐滴添加先前制备的溶有多西他赛(9.9mg)的乙醇和叔丁醇溶液。获得透明黄色产物溶液。随后将产物溶液保持在8-12℃下并在不同时间点检查溶液的透明度。结果如表19所示。
表19：产物溶液在不同时间点的透明度
时间 0小时 1小时 3小时 4小时
实验11 透明 透明 透明 透明
实验12 透明 透明 透明 透明
实施例22：使用叔丁醇和乙醇作为溶剂，包含多西他赛和人血清白蛋白(HSA)的液体组合物
将多西他赛(25.1mg)在20ml小瓶中溶解于0.25ml乙醇和9.75ml叔丁醇中，其用于以下两个实验中。
实验13：在6-8℃下向含有5ml水的50ml圆底烧瓶中添加5ml的20％人血白蛋白溶液。随后在搅拌下向此水性溶液中逐滴添加4ml前述制备的溶有多西他赛的乙醇和叔丁醇溶液。获得透明黄色产物溶液。随后将产物溶液保持在8-12℃下并在不同时间点检查溶液的透明度。结果如表20所示。
实验14：将20mg天冬氨酸溶解于5ml水中并冷却，且随后添加198.9mg甘露糖醇并溶解于此水性溶液中。随后在8-10℃下，在快速搅拌下向含有天冬氨酸和甘露糖醇的水性溶液中添加5ml的20％人血白蛋白溶液。随后向此水性溶液中逐滴添加4ml前述制备的溶有多西他赛的乙醇和叔丁醇溶液。获得透明黄色产物溶液。随后将产物溶液保持在8-12℃下并在不同时间点检查溶液的透明度。结果如表20中所示。
表20：产物溶液在不同时间点的透明度
实施例23：使用叔丁醇和乙醇作为溶剂，包含多西他赛、人血清白蛋白(HSA)、氨基酸和糖醇的液体组合物的pH值和HPLC研究
将多西他赛(40.2mg)溶解于2ml乙醇中。向此溶液中添加14ml叔丁醇并充分混合。
将80.4mg天冬氨酸溶解于20ml水中并冷却至室温，且随后添加800.8mg甘露糖醇并溶解于此水性溶液中。
随后在8-10℃下在快速搅拌下向含有天冬氨酸和甘露糖醇的水性溶液中添加20ml的20％人血白蛋白溶液。随后在8-10℃下，在快速搅拌下向此水性溶液中逐滴添加前述制备的溶有多西他赛(40.2mg)的乙醇和叔丁醇溶液。获得透明黄色溶液。测量6ml透明产物溶液的pH值。透明溶液的pH值为6.02(4次测量：6.04、6.02和6.01)。
将剩余产物溶液保持在8-10℃下。0小时时(刚制备好产物溶液时)，向过滤之前的2ml产物溶液中添加5ml乙腈。将混合物以3,500g离心4分钟。去除上清液并收集，随后注入HPLC检测多西他赛的量。向通过0.22微米过滤器过滤后的2ml产物溶液中添加5ml乙腈。将混合物以3,500g离心4分钟。去除上清液并收集，随后注入HPLC检测多西他赛的量。0小时时，过滤后溶液中多西他赛的量是过滤前溶液中多西他赛的量的约99.85％。
在1小时和2小时时重复相同实验。1小时时，过滤后溶液中多西他赛的量是过滤前溶液中多西他赛的量的约99.39％。2小时时，过滤后溶液中多西他赛的量是过滤前溶液中多西他赛的量的约100.4％。
其他实施例
应当理解的是，尽管已结合具体实施方式描述本发明，但以上描述仅是解释说明而并非限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书的范围所界定为准。针对本发明其他方面所作的的改进和修改都在权利要求书的范围内。

Claims (18)

1.一种组合物，其包含多西他赛、人血清白蛋白和氨基酸；所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸和半胱氨酸中的一种或多种；其中所述组合物中所述人血清白蛋白与所述多西他赛的重量比不小于60:1，且其中所述组合物中所述氨基酸与所述多西他赛的重量比不小于0.2:1；
当所述组合物为固体制剂时，所述组合物能够在水、0.9％生理盐水溶液或5％葡萄糖溶液中复溶为透明水性溶液；
当所述组合物为液体制剂时，所述组合物为透明水性溶液；
所述组合物还包括糖醇或糖，所述糖醇选自甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、木糖醇中至少一种，所述糖选自葡萄糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、果糖、己糖和棉子糖中至少一种。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物中所述多西他赛与所述人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:150。
3.如权利要求2所述的组合物，其中所述组合物中所述多西他赛与所述人血清白蛋白的重量比为约1:100。
4.如权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述组合物中的所述氨基酸为天冬氨酸。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述组合物中人血清白蛋白与所述多西他赛的重量比为约90:1至约150:1，其中所述组合物中天冬氨酸与所述多西他赛的重量比为约1:1至约3:1，且其中所述组合物中7-表多西他赛与所述多西他赛的重量比不大于1:125。
6.如权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述组合物中所述氨基酸与所述多西他赛的重量比为约2:1。
7.如权利要求1至3、5中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含糖醇或糖，且其中所述组合物中所述糖醇或糖与所述多西他赛的重量比不小于约5:1。
8.如权利要求1至3、5中任一项所述的组合物，其中所述组合物中7-表多西他赛与所述多西他赛的重量比不大于1:100。
9.如权利要求8中任一项所述的组合物，其中所述组合物中7-表多西他赛与所述多西他赛的重量比不大于1:200。
10.如权利要求1至3、5、9中任一项所述的组合物，其中所述组合物为固体制剂。
11.如权利要求1至3、5、9中任一项所述的组合物，其中所述组合物为水性制剂。
12.如权利要求11所述的组合物，其中所述组合物包含水、叔丁醇和乙醇作为溶剂，其中所述组合物的pH为约4至约8，且其中所述组合物中叔丁醇与乙醇的比率为约1:20至约100:1(v/v)。
13.如权利要求11所述的组合物，其中所述水性制剂为透明水性溶液。
14.如权利要求12至13中任一项所述的组合物，其中所述水性制剂具有约4至约8的pH值。
15.如权利要求14所述的组合物，其中所述水性制剂具有约5至约7的pH值。
16.一种药物组合物，其包含如权利要求1至15中任一项所述的组合物以及药学上可接受的载体。
17.权利要求1-15中任一项所述的组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
18.如权利要求17所述的应用，其中所述癌症选自乳腺癌、非小细胞肺癌、***癌、胃癌、头颈癌、卵巢癌、胰腺癌或卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)。
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