CN111925299A - 合成3-甲基-4-丁酰基-5-硝基苯甲酸甲酯的连续流方法及其反应装置 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成3‑甲基‑4‑丁酰基‑5‑硝基苯甲酸甲酯的连续流方法及其反应装置，它以3‑甲基‑4‑丁酰基苯甲酸甲酯为原料，以混酸(硝酸和硫酸)为硝化试剂，物料经计量泵连续输入高效混匀器混合后进入受控温的管道反应器发生硝化反应，反应完毕后，反应液继而在管道反应器中淬灭，然后进行连续分液，所得有机相经中和、干燥、浓缩和重结晶后得纯品3‑甲基‑4‑丁酰基‑5‑硝基苯甲酸甲酯产物。本发明连续流硝化反应混酸用量小，反应时间短，转化率高，副产物少，固废少，符合绿色化学理念；连续流合成方法具有安全性好、便于智能化控制、反应和后处理效率高等优点，具有工业化生产应用价值。
Description
技术领域
本发明公开了一种合成3-甲基-4-丁酰基-5-硝基苯甲酸甲酯的连续流方法及其反应装置。
背景技术
3-甲基-4-丁酰基-5-硝基苯甲酸甲酯是合成降压药替米沙坦的重要中间体，其合成方法通常是以3-甲基-4-丁酰基苯甲酸甲酯为原料，经混酸硝化制得。
现有技术中合成3-甲基-4-丁酰基-5-硝基苯甲酸甲酯一般都以3-甲基-4-丁酰基苯甲酸甲酯为原料与过量混酸发生釜式硝化反应得到(例如中国专利申请CN103319415和CN104610161)。传统间歇式釜式硝化反应存在着许多弊端：首先，因为传统的混酸硝化通常使用的是发烟硝酸和浓硫酸，硝化反应过程会放出大量热量，若温度控制不好，很容易造成安全事故；其次，釜式硝化因为反应时间长，可能造成多硝化反应发生，进而影响产品质量，也会造成安全隐患。
连续流化学反应(Flow Chemical Reaction)是以既定流速将两个或两个以上不同的气态、液态或半固态反应物通过流泵送至微通道反应器、管式反应器或小型釜式反应器内发生的化学反应。连续流反应通过改变反应的传热和传质方式，大大缩短反应时间，从而提高了反应效率。同时由于连续流反应器的持液量小，使得反应风险大为降低。连续流合成可以将主反应和后处理高效地衔接起来，从而节省时间、空间和人工，最终降低生产成本，提高生产效率和安全性。
发明内容
针对现有技术中存在的硝化反应风险性高、反应时间长和副产物多等问题，本发明旨在提供一种高效安全的合成3-甲基-4-丁酰基-5-硝基苯甲酸甲酯的连续流方法及其反应装置。
本发明第一个目的是提供一种管道化合成3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯的反应装置，其特征在于主要包括发烟硝酸储液罐1、浓硫酸储液罐2、3-甲基-4-丁酰基苯甲酸甲酯储液罐8、淬灭剂储液罐15、第一管道反应器6、第二管道反应器12、分液罐19和接收罐；各储液罐的出口通过计量泵与管路相连；发烟硝酸储液罐1和浓硫酸储液罐2的出口连接第一高效混匀器4的进口，第一高效混匀器4出口与第一管道反应器6进口相连；第一管道反应器6出口及3-甲基-4-丁酰基苯甲酸甲酯储液罐出口连接第二高效混匀器11的进口；第二高效混匀器11的出口与第二管道反应器12的进口相连；第二管道反应器12及淬灭剂储液罐15与第三高效混匀器17进口连接；第三高效混匀器17的出口连接分液罐19，分液罐19的上部和下部分别连接第一接收罐22和第二接收罐23。
进一步地，第一管道反应器6与第二管道反应器12为连续流管道式反应器，管道长度为25-200m，管道直径为0.5-40mm，管道材质为铁氟龙管或石英玻璃管。
进一步地，第一管道反应器6与第二管道反应器12分别设于半导体控温箱内，控制温度范围在0-100℃。
本发明管道化合成3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯的反应装置，硝化反应和淬灭均采用管道连续化。装置设计科学合理，安全性好，便于智能化控制，反应时间短，后处理效率高，具有工业化生产应用价值。
本发明的第二个目的是提供合成3-甲基-4-丁酰基-5-硝基苯甲酸甲酯的连续流方法，其特征在于采用权利要求1-3任一所述反应装置，包括如下步骤：
(1)将发烟硝酸储存在发烟硝酸储液罐1中，浓硫酸储存在浓硫酸储液罐2中，将式(Ⅰ)所示的3-甲基-4-丁酰基苯甲酸甲酯溶于有机溶剂A中并储存在储液罐8中，淬灭剂储存在淬灭剂储液罐15中；
(2)将第一管道反应器6与第二管道反应器12的管道温度调节到5-70℃；
(3)开启发烟硝酸储液罐1和浓硫酸储液罐2的计量泵，向第一高效混匀器4进样，将混合液连续流入第一管道反应器6中；
(4)待混酸流出液即将进入第二高效混匀器11时，开启3-甲基-4-丁酰基苯甲酸甲酯储液罐8的计量泵，向第二高效混匀器11进样，混匀后的反应液进入第二管式反应器12进行硝化反应；
(5)当硝化反应液即将到达第三高效混匀器17时，开启与淬灭剂储液罐15相连的计量泵，硝化反应液与淬灭剂经第三高效混匀器17混合后进入分液罐19；
(6)有机相与水相经分液罐19分液后分别流入带节流阀的第一接收罐22和第二接收罐23；
(7)接收罐内收集的有机相经中和、干燥、浓缩得到固体粗产品；
(8)固体粗产品经有机溶剂B重结晶得式(Ⅱ)所示产物3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯，其反应方程式如下：
进一步地，步骤(1)中的发烟硝酸浓度为95-98％，浓硫酸浓度为50-98％，有机溶剂A为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或乙酸乙酯，有机溶剂A溶液浓度为0.1-3.0mol/L，淬灭剂为水，其温度为0-15℃。
进一步地，步骤(3)中发烟硝酸和浓硫酸混合的温度控制在5-45℃。
进一步地，步骤(4)中3-甲基-4-丁酰胺基苯甲酸甲酯与硝酸及硫酸的摩尔比为1:1.5:0.5-1:9.0:3.5，硝化反应温度为5-40℃，反应时间为1-30min。
进一步地，步骤(5)中的硝化反应液和淬灭剂的体积比为1:0.8-1:5.0。
进一步地，步骤(7)中使用的中和剂为碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸钾或磷酸一氢钠的水溶液，其浓度为10-30％；干燥剂为无水硫酸钠、无水氯化钙或无水硫酸镁。
进一步地，步骤(8)中的有机溶剂B为石油醚与乙酸乙酯混合溶液(体积比为30:1-1:10)、丙酮与水混合溶液(体积比为40:1-1:10)、甲醇与水混合溶液(体积比为40:1-1:10)、乙醇与水混合溶液(体积比为40:1-1:10)及四氢呋喃与水的混合溶液(体积比为40:1-1:20)。
本发明方法以3-甲基-4-丁酰基苯甲酸甲酯为原料，以混酸(硝酸和硫酸)为硝化试剂，物料经计量泵连续输入高效混匀器混合后进入受控温的管道反应器发生硝化反应，反应完毕后，反应液继而在管道反应器中淬灭，然后进行连续分液，所得有机相经中和、干燥、浓缩和重结晶后得纯品3-甲基-4-丁酰基-5-硝基苯甲酸甲酯产物。本发明连续流硝化反应混酸用量小，反应时间短，转化率高，副产物少，固废少，符合绿色化学理念；连续流合成方法具有安全性好、便于智能化控制、反应和后处理效率高等优点，具有工业化生产应用价值。
本发明合成3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯的连续流方法与现有的方法相比较，本发明的创新性和优越性在于：该工艺降低了硝酸和硫酸的用量，减少了三废；缩短了反应时间，提高了反应和生产效率，同时减少了副反应发生，过程安全性得到了提高。
附图说明
图1为本发明3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯连续流合成专用装置示意图。
图中：1—发烟硝酸储液罐，2—浓硫酸储液罐，3—第一计量泵，4—第一高效混匀器，5—第二计量泵，6—第一管道反应器，7—第一半导体控温箱，8—3-甲基-4-丁酰基苯甲酸甲酯储液罐，9—第三计量泵，10—第一温度测量仪，11—第二高效混匀器，12—第二管道反应器，13—第二半导体控温箱，14—第二温度测量仪，15—淬灭剂储液罐，16—第四计量泵，17—第三高效混匀器，18—第三温度测量仪，19—分液罐，20—第一节流阀，21—第一节流阀，22—第一接收罐，23-第二接收罐。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例中所用的专用反应装置结构如图1所示，主要包括发烟硝酸储液罐1(出口设有第一计量泵3)、浓硫酸储液罐2(出口设有第一计量泵5)、3-甲基-4-丁酰基苯甲酸甲酯储液罐8(出口设有第一计量泵9)、淬灭剂储液罐15(出口设有第一计量泵16)、第一管道反应器6、第二管道反应器12、分液罐19和接收罐。第一管道反应器6与第二管道反应器12分别设于第一半导体控温箱7和第二半导体控温箱13内，控制温度范围在0-100℃。
各储液罐的出口通过计量泵与管路相连；发烟硝酸储液罐1和浓硫酸储液罐2的出口连接第一高效混匀器4的进口，第一高效混匀器4出口与第一管道反应器6进口相连；第一管道反应器6出口及3-甲基-4-丁酰基苯甲酸甲酯储液罐出口连接第二高效混匀器11的进口；第二高效混匀器11的出口与第二管道反应器12的进口相连；第二管道反应器12及淬灭剂储液罐15与第三高效混匀器17进口连接；第三高效混匀器17的出口连接分液罐19，分液罐19的上部和下部分别连接第一接收罐22和第二接收罐23。
第一管道反应器6与第二高效混匀器11之间的管路上设有第一温度测量仪10；第二管道反应器12与第三高效混匀器17之间的管路上设有第二温度测量仪14；第三高效混匀器17之间与分液罐19之间的管路上设有第三温度测量仪18。
合成3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯的连续流方法，包括如下步骤：
(1)将发烟硝酸储存在发烟硝酸储液罐1中，浓硫酸储存在浓硫酸储液罐2中，将式(Ⅰ)所示的3-甲基-4-丁酰基苯甲酸甲酯溶于有机溶剂A中并储存在储液罐8中，淬灭剂储存在淬灭剂储液罐15中；
(2)开启第一半导体控温箱10和第二半导体控温箱13，将管道温度调节到5-70℃；
(3)开启与发烟硝酸储液罐1相连的第一计量泵3，开启与浓硫酸储液罐2相连的第二计量泵5，向第一高效混匀器4进样，将混合液连续流入第一管道反应器6中，通过第一温度测量仪10监测混酸流出液的温度；
(4)待混酸流出液即将进入第二高效混匀器11时，开启与储液罐8相连的第三计量泵9，向第二高效混匀器11进样，混匀后的反应液进入第二管式反应器12进行硝化反应；
(5)当硝化反应液即将到达第三高效混匀器17时，开启与淬灭剂储液罐15相连的第四计量泵16，反应液与淬灭剂经第三高效混匀器17混合后进入分液罐19；
(6)有机相与水相经分液罐分液后分别流入带节流阀的第一接收罐22和第二接收罐23；
(7)接收罐内收集的有机相经中和、干燥、浓缩得到固体粗产品；
(8)固体粗产品经有机溶剂B重结晶得式(Ⅱ)所示产物3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯，其反应方程式如下：
实施例1：
本实施例所用的专用反应装置结构如图1所示，其反应器管道长度为20m，直径为3mm，管道材料为铁氟龙管。
首先开启第一半导体控温箱7预冷管道，温度设定在10℃，开启第二半导体控温箱13，设定温度为25℃；接着在发烟硝酸储液罐1中储存足量的发烟硝酸，在浓硫酸储液罐2中储存足量的98％硫酸，将23.5克(0.1mol)3-甲基-4-丁酰胺基苯甲酸甲酯溶解于200mL二氯甲烷后储存在储液罐8中，在淬灭剂储液罐15中储存足够的5℃冰水。
启动第一计量泵3和第二计量泵5，控制两泵流量使硝酸和硫酸摩尔当量比为3:1，控制流速使流出第一管道反应器6的混酸温度保持在18℃左右。当混酸即将到达第二高效混匀器11时开启第三计量泵9，并控制流量使原料和混酸摩尔当量比为1:1.5，控制反应温度在30-32℃。当反应液即将到达第三高效混匀器17时，开启第四计量泵16，使淬灭剂与反应液的体积比为1:1，测量淬灭后的反应液温度为34-35℃。整个反应和淬灭过程用时为20分钟。用分液罐19收集反应液，调节好第一节流阀20和第二节流阀21，在本实施例中，水相从分液罐上层分离到第一接收罐22中，有机相从分液罐下层收集到第二接收罐23中。有机相后续经15％碳酸钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后经浓缩得到的固体用乙醇:水(30:1)重结晶，滤饼经干燥得纯品3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯22.4克，收率80％，熔点152-154℃，HPLC纯度为99.1％。
实施例2：
本实施例所用的专用反应装置结构如图1所示，其反应器管道长度为20m,直径为3mm,管道材料为铁氟龙。
首先开启第一半导体控温箱7预冷管道，温度设定在10℃，开启第二半导体控温箱13，设定温度为25℃；接着在发烟硝酸储液罐1中储存足量的发烟硝酸，在浓硫酸储液罐2中储存足量的98％硫酸，将23.5克(0.1mol)3-甲基-4-丁酰胺基苯甲酸甲酯溶解于200mL三氯甲烷后储存在储液罐8中，在淬灭剂储液罐15中储存足够的5℃冰水。
启动第一计量泵3和第二计量泵5，控制两泵流量使硝酸和硫酸摩尔当量比为3:1，控制流速使流出第一管道反应器6的混酸温度保持在18℃左右。当混酸即将到达第二混匀器11时开启第三计量泵9，并控制流量使原料和混酸摩尔当量比为1:1.5，控制反应温度在30-32℃。当反应液即将到达第三混匀器17时，开启第四计量泵16，使淬灭剂与反应液的体积比为1:1，测量淬灭后的反应液温度为34-35℃。整个反应和淬灭过程用时为20分钟。用分液罐19收集反应液，调节好第一节流阀20和第二节流阀21，在本实施例中，水相从分液罐上层分离到第一接收罐22中，有机相从分液罐下层收集到第二接收罐23中。有机相后续经15％碳酸钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后经浓缩得到的固体用乙醇:水(30:1)重结晶，滤饼经干燥得纯品3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯23.2克，收率83％，熔点152-154℃，HPLC纯度为99.3％。
实施例3：
本实施例所用的专用反应装置结构如图1所示，其反应器管道长度为20m，直径为3mm，管道材料为铁氟龙。
首先开启第一半导体控温箱7预冷管道，温度设定在10℃，开启第二半导体控温箱13，设定温度为25℃；接着在发烟硝酸储液罐1中储存足量的发烟硝酸，在浓硫酸储液罐2中储存足量的98％硫酸，将23.5克(0.1mol)3-甲基-4-丁酰胺基苯甲酸甲酯溶解于200mL乙酸乙酯后储存在储液罐8中，在淬灭剂储液罐15中储存足够的5℃冰水。
启动第一计量泵3和第二计量泵5，控制两泵流量使硝酸和硫酸摩尔当量比为3:1，控制流速使流出第一管道反应器6的混酸温度保持在18℃左右。当混酸即将到达第二混匀器11时开启第三计量泵9，并控制流量使原料和混酸摩尔当量比为1:1.5，控制反应温度在30-32℃。当反应液即将到达第三混匀器17时，开启第四计量泵16，使淬灭剂与反应液的体积比为1:1，测量淬灭后的反应液温度为34-35℃。整个反应和淬灭过程用时为22分钟。用分液罐19收集反应液，调节好第一节流阀20和第二节流阀21，在本实施例中，有机相从分液罐上层分离到第一接收罐22中，水相从分液罐下层收集到第二接收罐23中。有机相后续经15％碳酸钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后经浓缩得到的固体用乙醇:水(30:1)重结晶，滤饼经干燥得纯品3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯21.8克，收率78％，熔点152-154℃，HPLC纯度为99.2％。
实施例4：
本实施例所用的专用反应装置结构如图1所示，其反应器管道长度为20m，直径为3mm，管道材料为铁氟龙。
首先开启第一半导体控温箱7预冷管道，温度设定在10℃，开启半导体控温箱13，设定温度为25℃；接着在发烟硝酸储液罐1中储存足量的发烟硝酸，在浓硫酸储液罐2中储存足量的98％硫酸，将23.5克(0.1mol)3-甲基-4-丁酰胺基苯甲酸甲酯溶解于200mL1,2-二氯乙烷后储存在储液罐8中，在淬灭剂储液罐15中储存足够的5℃冰水。
启动第一计量泵3和第二计量泵5，控制两泵流量使硝酸和硫酸摩尔当量比为3:1，控制流速使流出第一管道反应器6的混酸温度保持在18℃左右。当混酸即将到达第一高效混匀器11时开启第三计量泵9，并控制流量使原料和混酸摩尔当量比为1:1.5，控制反应温度在30-32℃。当反应液即将到达第三混匀器17时，开启第四计量泵16，使淬灭剂与反应液的体积比为1:1，测量淬灭后的反应液温度为34-35℃。整个反应和淬灭过程用时为20分钟。用分液罐19收集反应液，调节好第一节流阀20和第二节流阀21，在本例中，水相从分液罐上层分离到第一接收罐22中，有机相从分液罐下层收集到第二接收罐23中。有机相后续经15％碳酸钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后经浓缩得到的固体用乙醇:水(35:1)重结晶，滤饼经干燥得纯品3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯23.8克，收率85％，熔点153-154℃，HPLC纯度为99.5％。
实施例5：
本实施例所用的专用反应装置结构如图1所示，其反应器管道长度为25m，直径为3mm，管道材料为铁氟龙。
首先开启第一半导体控温箱7预冷管道，温度设定在10℃，开启第二半导体控温箱13，设定温度为25℃；接着在发烟硝酸储液罐1中储存足量的发烟硝酸，在浓硫酸储液罐2中储存足量的98％硫酸，将23.5克(0.1mol)3-甲基-4-丁酰胺基苯甲酸甲酯溶解于200mL二氯甲烷后储存在储液罐8中，在淬灭剂储液罐15中储存足够的5℃冰水。
启动第一计量泵3和第二计量泵5，控制两泵流量使硝酸和硫酸摩尔当量比为3:1，控制流速使流出第一管道反应器6的混酸温度保持在15℃左右。当混酸即将到达第二高效混匀器11时开启第三计量泵9，并控制流量使原料和混酸摩尔当量比为1:1.8，控制反应温度在30-32℃。当反应液即将到达第三高效混匀器17时，开启第四计量泵16，使淬灭剂与反应液的体积比为1:1，测量淬灭后的反应液温度为34-35℃。整个反应和淬灭过程用时为24分钟。用分液罐19收集反应液，调节好第一节流阀20和第二节流阀21，在本例中，水相从分液罐上层分离到第一接收罐22中，有机相从分液罐下层收集到第二接收罐23中。有机相后续经10％碳酸钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后经浓缩得到的固体用甲醇:水(40:1)重结晶，滤饼经干燥得纯品3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯24.1克，收率86％，熔点153-155℃，HPLC纯度为99.5％。
实施例6：
该实施所用的专用反应装置结构如图1所示，其反应器管道长度为25m,直径为3mm,管道材料为铁氟龙。
首先开启第一半导体控温箱7预冷管道，温度设定在10℃，开启第二半导体控温箱13，设定温度为25℃；接着在发烟硝酸储液罐1中储存足量的发烟硝酸，在浓硫酸储液罐2中储存足量的98％硫酸，将23.5克(0.1mol)3-甲基-4-丁酰胺基苯甲酸甲酯溶解于200mL三氯甲烷后储存在储液罐8中，在淬灭剂储液罐15中储存足够的5℃冰水。
启动第一计量泵3和第二计量泵5，控制两泵流量使硝酸和硫酸摩尔当量比为3:1，控制流速使流出第一管道反应器6的混酸温度保持在18℃左右。当混酸即将到达第二高效混匀器11时开启第三计量泵9，并控制流量使原料和混酸摩尔当量比为1:1.8，控制反应温度在31-33℃。当反应液即将到达第三高效混匀器17时，开启第四计量泵16，使淬灭剂与反应液的体积比为1:1，测量淬灭后的反应液温度为34-36℃。整个反应和淬灭过程用时为25分钟。用分液罐19收集反应液，调节好第一节流阀20和第二节流阀21，在本例中，水相从分液罐上层分离到第一接收罐22中，有机相从分液罐下层收集到第二接收罐23中。有机相后续经10％碳酸钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后经浓缩得到的固体用甲醇:水(40:1)重结晶，滤饼经干燥得纯品3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯24.1克，收率86％，熔点153-155℃，HPLC纯度为99.4％。
实施例7：
本实施例所用的专用反应装置结构如图1所示，其反应器管道长度为25m，直径为3mm，管道材料为铁氟龙。
首先开启第一半导体控温箱7预冷管道，温度设定在10℃，开启第二半导体控温箱13，设定温度为25℃；接着在发烟硝酸储液罐1中储存足量的发烟硝酸，在浓硫酸储液罐2中储存足量的98％硫酸，将23.5克(0.1mol)3-甲基-4-丁酰胺基苯甲酸甲酯溶解于200mL乙酸乙酯后储存在储液罐8中，在淬灭剂储液罐15中储存足够的5℃冰水。再启动第一计量泵3和第二计量泵5，控制两泵流量使硝酸和硫酸摩尔当量比为3:1，控制流速使流出第一管道反应器6的混酸温度保持在18℃左右。当混酸即将到达第二高效混匀器11时开启第三计量泵9，并控制流量使原料和混酸摩尔当量比为1:1.8，控制反应温度在31-33℃。当反应液即将到达第三高效混匀器17时，开启第四计量泵16，使淬灭剂与反应液的体积比为1:1，测量淬灭后的反应液温度为34-36℃。整个反应和淬灭过程用时为25分钟。用分液罐19收集反应液，调节好第一节流阀20和第二节流阀21，在本例中，有机相从分液罐上层分离到第一接收罐22中，水相从分液罐下层收集到第二接收罐23中。有机相后续经10％碳酸钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后经浓缩得到的固体用甲醇:水(40:1)重结晶，滤饼经干燥得纯品3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯22.4克，收率80％，熔点152-154℃，HPLC纯度为99.3％。
实施例8：
本实施例所用的专用反应装置结构如图1所示，其反应器管道长度为25m，直径为3mm，管道材料为铁氟龙。
首先开启第一半导体控温箱7预冷管道，温度设定在10℃，开启第二半导体控温箱13，设定温度为25℃；接着在发烟硝酸储液罐1中储存足量的发烟硝酸，在浓硫酸储液罐2中储存足量的80％硫酸，将23.5克(0.1mol)3-甲基-4-丁酰胺基苯甲酸甲酯溶解于200mL二氯甲烷后储存在储液罐8中，在淬灭剂储液罐15中储存足够的5℃冰水。再启动第一计量泵3和第二计量泵5，控制两泵流量使硝酸和硫酸摩尔当量比为3:1，控制流速使流出第一管道反应器6的混酸温度保持在18℃左右。当混酸即将到达第二高效混匀器11时开启第三计量泵9，并控制流量使原料和混酸摩尔当量比为1:1.8，控制反应温度在31-32℃。当反应液即将到达第三混匀器17时，开启第四计量泵16，使淬灭剂与反应液的体积比为1:1，测量淬灭后的反应液温度为33-35℃。整个反应和淬灭过程用时为25分钟。用分液罐19收集反应液，调节好第一节流阀20和第二节流阀21，在本例中，水相从分液罐上层分离到第一接收罐22中，有机相从分液罐下层收集到第二接收罐23中。有机相后续经10％碳酸钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后经浓缩得到的固体用甲醇:水(40:1)重结晶，滤饼经干燥得纯品3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯21.8克，收率78％，熔点153-155℃，HPLC纯度为99.2％。
实施例9：
本实施例所用的专用反应装置结构如图1所示，其反应器管道长度为25m，直径为4mm，管道材料为石英玻璃管。
首先开启第一半导体控温箱7预冷管道，温度设定在10℃，开启第二半导体控温箱13，设定温度为25℃；接着在发烟硝酸储液罐1中储存足量的发烟硝酸，在浓硫酸储液罐2中储存足量的98％硫酸，将23.5克(0.1mol)3-甲基-4-丁酰胺基苯甲酸甲酯溶解于150mL二氯甲烷后储存在储液罐8中，在淬灭剂储液罐15中储存足够的5℃冰水。
启动第一计量泵3和第二计量泵5，控制两泵流量使硝酸和硫酸摩尔当量比为3:1，控制流速使流出第一管道反应器6的混酸温度保持在18℃左右。当混酸即将到达第二高效混匀器11时开启第三计量泵9，并控制流量使原料和混酸摩尔当量比为1:1.5，控制反应温度在30-32℃。当反应液即将到达第三高效混匀器17时，开启第四计量泵16，使淬灭剂与反应液的体积比为1:1，测量淬灭后的反应液温度为33-34℃。整个反应和淬灭过程用时为18分钟。用分液罐19收集反应液，调节好第一节流阀20和第二节流阀21，在本例中，水相从分液罐上层分离到第一接收罐22中，有机相从分液罐下层收集到第二接收罐23中。有机相后续经10％碳酸钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后经浓缩得到的固体用甲醇:水(40:1)重结晶，滤饼经干燥得纯品3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯23.2克，收率83％，熔点153-155℃，HPLC纯度为99.3％。
实施例10：
本实施例所用的专用反应装置结构如图1所示，其反应器管道长度为25m，直径为4mm，管道材料为石英玻璃管。
首先开启第一半导体控温箱7预冷管道，温度设定在10℃，开启第二半导体控温箱13，设定温度为25℃；接着在发烟硝酸储液罐1中储存足量的发烟硝酸，在浓硫酸储液罐2中储存足量的98％硫酸，将23.5克(0.1mol)3-甲基-4-丁酰胺基苯甲酸甲酯溶解于150mL乙酸乙酯后储存在储液罐8中，在淬灭剂储液罐15中储存足够的5℃冰水。
启动第一计量泵3和第二计量泵5，控制两泵流量使硝酸和硫酸摩尔当量比为3:1，控制流速使流出第一管道反应器6的混酸温度保持在18℃左右。当混酸即将到达第二高效混匀器11时开启第三计量泵9，并控制流量使原料和混酸摩尔当量比为1:1.5，控制反应温度在30-32℃。当反应液即将到达第三高效混匀器17时，开启第四计量泵16，使淬灭剂与反应液的体积比为1:1，测量淬灭后的反应液温度为33-35℃。整个反应和淬灭过程用时为18分钟。用分液罐19收集反应液，调节好第一节流阀20和第二节流阀21，在本例中，有机相从分液罐上层分离到第一接收罐22中，水相从分液罐下层收集到第二接收罐23中。有机相后续经15％碳酸钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后经浓缩得到的固体用甲醇:水(40:1)重结晶，滤饼经干燥得纯品3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯23克，收率82％，熔点153-155℃，HPLC纯度为99.3％。
实施例11：
本实施所用的专用反应装置结构如图1所示，其反应器管道长度为30m，直径为3mm，管道材料为铁氟龙。
首先开启第一半导体控温箱7预冷管道，温度设定在10℃，开启第二半导体控温箱13，设定温度为25℃；接着在发烟硝酸储液罐1中储存足量的发烟硝酸，在浓硫酸储液罐2中储存足量的98％硫酸，将23.5克(0.1mol)3-甲基-4-丁酰胺基苯甲酸甲酯溶解于100mL二氯甲烷后储存在储液罐8中，在淬灭剂储液罐15中储存足够的5℃冰水。
启动第一计量泵3和第二计量泵5，控制两泵流量使硝酸和硫酸摩尔当量比为3:1，控制流速使流出第一管道反应器6的混酸温度保持在18℃左右。当混酸即将到达第二高效混匀器11时开启第三计量泵9，并控制流量使原料和混酸摩尔当量比为1:1.5，控制反应温度在30-32℃。当反应液即将到第三高效达混匀器17时，开启第四计量泵16，使淬灭剂与反应液的体积比为1:1，测量淬灭后的反应液温度为33-35℃。整个反应和淬灭过程用时为18分钟。用分液罐19收集反应液，调节好第一节流阀20和第二节流阀21，在本例中，水相从分液罐上层分离到第一接收罐22中，有机相从分液罐下层收集到第二接收罐23中。有机相后续经10％碳酸钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后经浓缩得到的固体用甲醇:水(40:1)重结晶，滤饼经干燥得纯品3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯23克，收率82％，熔点153-155℃，HPLC纯度为99.4％。
实施例12：
本实施例所用的专用反应装置结构如图1所示，其反应器管道长度为30m，直径为3mm，管道材料为铁氟龙。
首先开启第一半导体控温箱7预冷管道，温度设定在10℃，开启第二半导体控温箱13，设定温度为25℃；接着在发烟硝酸储液罐1中储存足量的发烟硝酸，在浓硫酸储液罐2中储存足量的98％硫酸，将23.5克(0.1mol)3-甲基-4-丁酰胺基苯甲酸甲酯溶解于100mL三氯甲烷后储存在储液罐8中，在淬灭剂储液罐15中储存足够的5℃冰水。
启动第一计量泵3和第二计量泵5，控制两泵流量使硝酸和硫酸摩尔当量比为3:1，控制流速使流出第一管道反应器6的混酸温度保持在18℃左右。当混酸即将到达第二高效混匀器11时开启第三计量泵9，并控制流量使原料和混酸摩尔当量比为1:1.5，控制反应温度在30-32℃。当反应液即将到达第三高效混匀器17时，开启第四计量泵16，使淬灭剂与反应液的体积比为1:1，测量淬灭后的反应液温度为33-35℃。整个反应和淬灭过程用时为18分钟。用分液罐19收集反应液，调节好第一节流阀20和第二节流阀21，在本例中，水相从分液罐上层分离到第一接收罐22中，有机相从分液罐下层收集到第二接收罐23中。有机相后续经10％碳酸钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后经浓缩得到的固体用乙醇:水(40:1)重结晶，滤饼经干燥得纯品3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯23.5克，收率84％，熔点152-154℃，HPLC纯度为99.4％。
通过以上实施例合成的3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯纯品的1HNMR数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ：8.57(s,1H),8.40(d,J＝1.8Hz,1H),8.10(d,J＝1.4Hz,1H),3.95(s,3H),2.43(t,J＝7.5Hz,2H),2.32(s,3H),1.75(dt,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H)。
Claims (10)
1.管道化合成3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯的反应装置，其特征在于主要包括发烟硝酸储液罐(1)、浓硫酸储液罐(2)、3-甲基-4-丁酰基苯甲酸甲酯储液罐(8)、淬灭剂储液罐(15)、第一管道反应器(6)、第二管道反应器(12)、分液罐(19)和接收罐；各储液罐的出口通过计量泵与管路相连；发烟硝酸储液罐(1)和浓硫酸储液罐(2)的出口连接第一高效混匀器(4)的进口，第一高效混匀器(4)出口与第一管道反应器(6)进口相连；第一管道反应器(6)出口及3-甲基-4-丁酰基苯甲酸甲酯储液罐出口连接第二高效混匀器(11)的进口；第二高效混匀器(11)的出口与第二管道反应器(12)的进口相连；第二管道反应器(12)及淬灭剂储液罐(15)与第三高效混匀器(17)进口连接；第三高效混匀器(17)的出口连接分液罐(19)，分液罐(19)的上部和下部分别连接第一接收罐(22)和第二接收罐(23)。
2.根据权利要求1所述的反应装置，其特征在于第一管道反应器(6)与第二管道反应器(12)为连续流管道式反应器，管道长度为25-200m，管道直径为0.5-40mm，管道材质为铁氟龙管或石英玻璃管。
3.根据权利要求1所述的反应装置，其特征在于第一管道反应器(6)与第二管道反应器(12)分别设于半导体控温箱内，控制温度范围在0-100℃。
4.一种合成3-甲基-4-丁酰基-5-硝基苯甲酸甲酯的连续流方法，其特征在于采用权利要求1-3任一所述反应装置，包括如下步骤：
(1)将发烟硝酸储存在发烟硝酸储液罐(1)中，浓硫酸储存在浓硫酸储液罐(2)中，将式(Ⅰ)所示的3-甲基-4-丁酰基苯甲酸甲酯溶于有机溶剂A中并储存在储液罐(8)中，淬灭剂储存在淬灭剂储液罐(15)中；
(2)将第一管道反应器(6)与第二管道反应器(12)的管道温度调节到5-70℃；
(3)开启发烟硝酸储液罐(1)和浓硫酸储液罐(2)的计量泵，向第一高效混匀器(4)进样，将混合液连续流入第一管道反应器(6)中；
(4)待混酸流出液即将进入第二高效混匀器(11)时，开启3-甲基-4-丁酰基苯甲酸甲酯储液罐(8)的计量泵，向第二高效混匀器(11)进样，混匀后的反应液进入第二管式反应器(12)进行硝化反应；
(5)当硝化反应液即将到达第三高效混匀器(17)时，开启与淬灭剂储液罐(15)相连的计量泵，硝化反应液与淬灭剂经第三高效混匀器(17)混合后进入分液罐(19)；
(6)有机相与水相经分液罐(19)分液后分别流入带节流阀的第一接收罐(22)和第二接收罐(23)；
(7)接收罐内收集的有机相经中和、干燥、浓缩得到固体粗产品；
(8)固体粗产品经有机溶剂B重结晶得式(Ⅱ)所示产物3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯，其反应方程式如下：
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤(1)中的发烟硝酸浓度为95-98％，浓硫酸浓度为50-98％，有机溶剂A为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或乙酸乙酯，有机溶剂A溶液浓度为0.1-3.0mol/L，淬灭剂为水，其温度为0-15℃。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤(3)中发烟硝酸和浓硫酸混合的温度控制在5-45℃。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤(4)中3-甲基-4-丁酰胺基苯甲酸甲酯与硝酸及硫酸的摩尔比为1:1.5:0.5-1:9.0:3.5，硝化反应温度为5-40℃，反应时间为1-30min。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤(5)中的硝化反应液和淬灭剂的体积比为1:0.8-1:5.0。
9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤(7)中使用的中和剂为碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸钾或磷酸一氢钠的水溶液，其浓度为10-30％；干燥剂为无水硫酸钠、无水氯化钙或无水硫酸镁。
10.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤(8)中的有机溶剂B为石油醚与乙酸乙酯混合溶液(体积比为30:1-1:10)、丙酮与水混合溶液(体积比为40:1-1:10)、甲醇与水混合溶液(体积比为40:1-1:10)、乙醇与水混合溶液(体积比为40:1-1:10)及四氢呋喃与水的混合溶液(体积比为40:1-1:20)。
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