CN111920799A - 一种苦乐果有效成分组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种苦乐果有效成分组合物及其制备方法和应用，属于医药技术领域。提供的组合物包括苦乐果有效成分中的组分A和组分B，其中组分A包括双黄酮类化合物，组分B包括garcinoic acid和/或其同分异构体、衍生物，组分A和组分B具有协同增效作用，可以显著提高该组合物同步降血糖和降血脂的作用效果。提供的制备方法可以以苦乐果为原料，经过提取、浓缩、干燥、制备液相等工艺，操作简单，适用于大规模制备本发明的组合物，以用于预防和治疗高血糖和高血脂。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种苦乐果有效成分组合物及其制备方法和应用，尤其涉及一种兼具降血糖和降血脂作用的苦乐果有效成分组合物及其制备方法和在制备降血糖和降血脂药物中的应用。
背景技术
糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一种胰岛素分泌缺陷及(或)其生物学作用障碍导致的，以高血糖为主要临床表现的内分泌代谢性疾病，是严重危害人类健康的常见病、多发病。近年来，糖尿病发病率呈上升趋势，成年人发病率为9％，其中90％左右为Ⅱ型糖尿病患者。根据世界卫生组织预测，到2030年，全球糖尿病患者将达5.52亿，成为第七位疾病致死原因。在我国，糖尿病发病率呈现快速增长的趋势，2014年，患病人数达到9200万，成为糖尿病第一大国，预计到2035年，将增长至1.4亿，因此，糖尿病已成为威胁我国人民群众身体健康的主要疾病。
高血脂(hyperlipoidemia)又称高脂血症，是由于脂肪代谢或运转异常使血浆一种或多种脂质高于正常值。高血脂的发生多与代谢性紊乱疾病(糖尿病、高血压、肥胖、肝肾疾病等)有关，临床表现多为脂质在血管内皮沉积所引起的动脉硬化，在通常情况下，多数患者并无明显症状和异常体征。高血脂是我国心血管病的重要危险因素之一，随着人民生活水平的提高，心血管疾病发病率随之上升，这与人群中高血脂患病人数增加密切相关。据调查，我国成人高血脂患病率约为33％，但总体知晓率仅31％，人们对高血脂危害的认识仍处于较低水平，因此，高血脂对人民群众的健康影响越来越大。此外，高血脂通常与高血糖相伴出现，在治疗过程中也需要二者兼顾。
糖尿病治疗的常用口服药物主要有：胰岛素增敏剂、促胰岛素分泌剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂等。常用的治疗高血脂药物，主要包括：他汀类调脂药、贝特类调脂药、烟酸类调脂药等。这些药物在高血糖、高血脂的治疗中，有着明确的疗效，但是，在实际临床中，高血糖和高血脂常相伴发生，能对二者均有确切作用的药物仍较少见，此外，临床上使用的化学类治疗药物也存在低血糖、肝肾损伤、长期服用经济负担较重等问题，使部分患者特别是早期患者忽视了疾病的治疗，加重了病情的进展。
目前，中药等传统药物用于高血糖、高血脂的治疗，已得到较为广泛的应用，由于具有多成分、多靶点、多途径治疗疾病的特点，故受到人们的普遍欢迎。苦乐果是藤黄属苦乐果树(Garcinia kola Heckel)干燥成熟的种子，在非洲西部和中部的一些国家，特别是尼日利亚的亚热带和热带森林中广泛种植和使用。由于苦乐果具有涩味和苦味，又称为“bitter kola”或“false kola”。其在非洲传统医学中占有重要地位，主要用于治疗高血糖、腹泻、咳嗽、支气管炎、胃炎、性病以及疟疾等疾病，目前已经制成口服抗疟药广泛应用于临床。化学研究表明，苦乐果中主要含有黄酮类、树脂类、单宁类、皂苷类、生物碱类、强心苷类成分。对于苦乐果降血糖、降血脂作用研究，已有一些文献报道。研究发现，苦乐果中C-3/C-8双黄酮化合物的混合物，对四氧嘧啶诱导的家兔糖尿病模型，具有显著的降血糖作用(参见M M Iwu等.Antidiabetic and Aldose Reductase Activities of Biflavanonesof Garcinia Kola[J].J Pharm Pharmacol，1990,42(4):290-292)；对于高胆固醇血症大鼠，苦乐果双黄酮组分kolaviron具有明确的降低血液胆固醇水平作用，具有抗动脉粥样硬化的潜力(参见O A Adaramoye等.Possible Anti-Atherogenic Effect of Kolaviron(AGarcinia Kola Seed Extract)in Hypercholesterolaemic Rats[J].Clin ExpPharmacol Physiol，2005,32(1-2):40-46)；苦乐果中双黄酮组分kolaviron对STZ诱导的糖尿病大鼠模型，具有显著的降血糖和降血脂作用(O A Adaramoye等.Hypoglycaemic andHypolipidaemic Effects of Fractions From Kolaviron,a Biflavonoid Complex FromGarcinia Kola in Streptozotocin-Induced Diabetes Mellitus Rats[J].J PharmPharmacol，2006,58(1):121-128；O A Adaramoye.Antidiabetic effect of kolaviron,abiflavonoid complex isolated from Garcinia kola seeds,in Wistar rats[J].AfrHealth Sci，2012,12(4):498-506)。以上动物模型研究结果可见，作为苦乐果中有效成分之一的双黄酮类化合物具有一定的降血糖、降血脂作用，然而在实际临床研究中，苦乐果中有效成分双黄酮类化合物作为兼具降血糖和降血脂药物的疗效仍不理想。
发明内容
针对现有技术中存在的问题的一个或多个，本发明一个方面提供一种苦乐果有效成分组合物，其包括组分A和组分B，质量比为(10～1):(1～10)；其中所述组分A包括双黄酮类化合物或其药学上可接受的盐，所述组分B包括garcinoic acid和/或其同分异构体、衍生物、或其药学上可接受的盐。
上述双黄酮类化合物选自以下式(GB-1)、(GB-2)、(KF)和(GB-1a)所示的化合物中的一种或多种：
上述garcinoic acid的化学式为：
上述garcinoic acid的衍生物选自garcinoic acid的羟基化衍生物、氢化衍生物或甲基化衍生物中的一种或多种，其中所述garcinoic acid的羟基化衍生物的结构式为以下式(O1)和(O2)表示的任一种：
所述garcinoic acid的氢化衍生物的结构式为以下式(H1)、(H2)和(H3)表示的任一种：
所述garcinoic acid的甲基化衍生物的结构式为以下式(CH3)表示：
上述组分A和组分B的质量比为(1～10):1。
上述组分A和组分B通过包括以下步骤的方法获得：
1)将干燥的苦乐果粉碎，将得到的苦乐果粉末与浸提溶剂混合后进行超声提取，滤过得到提取液；
2)将提取液浓缩、干燥后得到提取物粉末；
3)将提取物粉末溶解于乙醇中后进行柱洗脱，采用甲酸水/乙腈洗脱，收集0～12min流分，作为第一流分；和收集20～30min流分，作为第二流分；
4)将第一流分和第二流分浓缩、干燥后，分别获得组分A和组分B。
本发明另一方面提供了上述的苦乐果有效成分组合物的制备方法，其包括以下步骤：
1)将干燥的苦乐果粉碎，将得到的苦乐果粉末与浸提溶剂混合后进行超声提取，滤过得到提取液；
2)将提取液浓缩、干燥后得到提取物粉末；
3)将提取物粉末溶解于乙醇中后进行柱洗脱，采用甲酸水/乙腈洗脱，收集0～12min流分，作为第一流分；和收集20～30min流分，作为第二流分；
4)将第一流分和第二流分浓缩、干燥后，分别获得组分A和组分B，将组分A和组分B按照(10～1):(1～10)质量比混合，得到所述组合物。
上述方法中，步骤1)中将干燥的苦乐果粉碎后过20～60目筛得到所述苦乐果粉末；步骤1)中所述浸提溶剂为45～90％乙醇，所述苦乐果粉末与浸提溶剂的质量体积比为1:(10～50)g/ml；步骤1)中所述超声提取的条件为：功率300～800W，频率25～75kHz，温度30～70℃，时间0.5～2.5h。
上述方法中，步骤2)和步骤4)中所述浓缩、干燥为减压浓缩和减压干燥，温度条件为：55～75℃。
上述方法中，步骤3)中所述乙醇的体积百分比浓度为50-90％，所述提取物粉末与乙醇的质量体积比为1:(5～20)g/ml。
上述方法中，步骤3)中所述柱洗脱的具体操作为：用制备液相反相C18柱进行梯度洗脱，洗脱程序为：0～12min采用体积百分比为(35～55％):(65～45％)的1％甲酸水:乙腈洗脱，12～20min采用体积百分比为(20～30％):(80～70％)的1％甲酸水:乙腈洗脱，20～30min采用体积百分比为(5～15％):(95～85％)的1％甲酸水:乙腈洗脱。
本发明再一方面还提供了上述的苦乐果有效成分组合物在制备兼具降血糖和降血脂作用的药物或保健品中的应用。
基于以上技术方案提供的苦乐果有效成分组合物兼具降血糖和降血脂作用，其包括以一定质量比混合的属于苦乐果有效成分的以双黄酮类化合物或其药学上可接受的盐为主要成分的组分A和以garcinoic acid和/或其同分异构体、衍生物或其药学上可接受的盐为主要成分的组分B。实施例结果表明，该组分A和组分B配伍使用，具有明显的协同增效作用，对高血糖高血脂大鼠模型具有显著的同步降血糖降血脂作用，因此本发明提供的该组合物可应用于制备用于预防和治疗高血糖、高血脂的药物或保健品。
本发明还提供了该兼具降血糖和降血脂作用的苦乐果有效成分组合物的制备方法，其以苦乐果为原料，经过有效成分提取、浓缩、干燥以及制备液相等工艺纯化后得到组分A和组分B，将两者按照一定的质量比混合即可得到本发明提供的组合物，因此制备方法操作简单，原料来源丰富，可适用于大规模制备本发明的组合物。
附图说明
图1为本发明实施例1的组分A的NMR检测结果数据集，其中1-1)为组分A的NMR氢谱数据；1-2)为组分A的NMR碳谱数据；
图2为本发明实施例1的组分B的LC-MS检测结果数据集。
具体实施方式
本发明旨在提供一种兼具降血糖和降血脂作用的苦乐果有效成分组合物及其制备方法和应用，其中该组合物包括属于苦乐果中有效成分的组分A和组分B，经检测鉴定，组分A中主要成分为以下式(GB-1)、(GB-2)、(KF)和(GB-1a)所示的双黄酮类化合物中的一种或多种或其药学上可接受的盐；组分B中主要成分为以下式(GA)所示的garcinoic acid和/或其同分异构体(本文中所述garcinoic acid的同分异构体定义为在苦乐果有效成分的组分B中发现的与garcinoic acid具有相同的分子式(C27H38O4)，且与garcinoic acid具有相同或相似的化学性质和功能，但具有不同结构的化合物)、衍生物(羟基化、氢化、甲基化)、或其药学上可接受的盐。其中garcinoic acid的羟基化衍生物的结构式为以下式(O1)和(O2)表示的任一种，garcinoic acid的氢化衍生物的结构式为以下式(H1)、(H2)和(H3)表示的任一种，garcinoic acid的的甲基化衍生物的结构式为以下式(CH3)表示：
虽然现有研究已经证明提取自苦乐果的双黄酮类化合物具有降血糖和降血脂的作用，但在临床应用中其同步降血糖和降血脂的效果并不太理想，本发明人对苦乐果的有效成分进行深入研究，意外发现，当苦乐果中另一类化学成分garcinoic acid和/或其同分异构体、衍生物与苦乐果有效成分中的双黄酮类化合物组合使用时，可以显著提高该组合物的同步降血糖和降血脂效果，两者的组合具有明确的增效协同作用。本发明人还通过大量实验，优化了两种组分的配伍比例，其同步降血糖和降血脂作用协同增强效应明显，因此可以应用于高血糖、高血脂的预防和治疗，可提高苦乐果有效成分产品的临床使用价值。
以下结合具体实施例，对本发明进一步阐述。应当理解的是，具体实施例仅用于进一步说明本发明，而不是用于限制本发明的内容。
实施例中描述到的各种生物材料的取得途径仅是提供一种实验获取的途径以达到具体公开的目的，不应成为对本发明生物材料来源的限制。事实上，所用到的生物材料的来源是广泛的，任何不违反法律和道德伦理能够获取的生物材料都可以按照实施例中的提示替换使用。
实施例1：兼具降血糖和降血脂作用的苦乐果有效成分组合物的制备
1)将干燥的苦乐果粉碎，过20目筛，与50％乙醇按料液比(m/V)1:20g/ml混合搅拌均匀，进行超声提取(功率300W，频率35kHz，温度50℃，时间1.5h)，滤过，得提取液；
2)提取液在55℃条件下减压浓缩，得浓缩液，浓缩液55℃条件下减压干燥，得苦乐果提取物粉末；
3)将苦乐果提取物粉末溶解于50％乙醇中，料液比(m/V)为1:5g/ml，用制备液相反相C18柱进行梯度洗脱，洗脱程序为0～12min采用1％甲酸水:乙腈(35～55％:65～45％，体积百分比，下同)洗脱，12～20min采用1％甲酸水:乙腈(20～30％:80～70％)洗脱，20～30min采用1％甲酸水:乙腈(5～15％:95～85％)洗脱，紫外检测器波长为286nm；收集0～12min流分，作为第一流分；收集20～30min流分，作为第二流分；
4)将第一流分和第二流分在55℃条件下减压浓缩，得浓缩液，浓缩液55℃条件下减压干燥，得到两种粉末：组分A和组分B，经测定，收获的组分A与组分B的质量比约为1:13。经NMR检测，组分A中主要成分化合物的氢谱数据和碳谱数据分别如图1-1和图1-2所示，可见组分A主要包括双黄酮类化合物GB-1(C30H22O11)、GB-2(C30H22O12)、KF(C31H24O12)和GB-1a(C30H22O10)，各化合物的结构式分别如上文式(GB-1)、(GB-2)、(KF)和(GB-1a)所示；经LC-MS检测，组分B中主要成分化合物的检测结果如图2所示，可见组分B主要包括化合物garcinoic acid(分子式为C27H38O4，缩写为GA，其结构式如上文中式(GA)所示)及其两种同分异构体(约占组分B总量的50～60％)和三种衍生物(羟基化、氢化和甲基化)，其中三种衍生物的结构式在下表1中示出。将两种组分粉末A和B，按照质量比8:1进行混合，即得苦乐果有效成分组合物。
表1：组分B中三种garcinoic acid(GA)衍生物及其结构式
实施例2：兼具降血糖和降血脂作用的苦乐果有效成分组合物的制备
1)将干燥的苦乐果粉碎，过40目筛，与70％乙醇按料液比(m/V)1:10g/ml混合搅拌均匀，进行超声提取(功率800W，频率75kHz，温度30℃，时间0.5h)，滤过，得提取液；
2)提取液在65℃条件下减压浓缩，得浓缩液，浓缩液65℃条件下减压干燥，得苦乐果提取物粉末；
3)将苦乐果提取物粉末溶解于70％乙醇中，料液比(m/V)为1:10g/ml，用制备液相反相C18柱进行梯度洗脱，洗脱程序为0～12min采用1％甲酸水:乙腈(35～55％:65～45％)洗脱，12～20min采用1％甲酸水:乙腈(20～30％:80～70％)洗脱，20～30min采用1％甲酸水:乙腈(5～15％:95～85％)洗脱，紫外检测器波长为292nm；收集0～12min流分，作为第一流分；收集20～30min流分，作为第二流分；
4)将第一流分和第二流分在65℃条件下减压浓缩，得浓缩液，浓缩液65℃条件下减压干燥，得到两种粉末：组分A和组分B，经测定，收获的组分A与组分B的质量比约为1:14；组分A和组分B主要成分鉴定结果同实施例1。将两种组分粉末A和B，按照质量比5:2进行混合，即得苦乐果有效成分组合物。
实施例3：兼具降血糖和降血脂作用的苦乐果有效成分组合物的制备
1)将干燥的苦乐果粉碎，过40目筛，与90％乙醇按料液比(m/V)1:50g/ml混合搅拌均匀，进行超声提取(功率600W，频率50kHz，温度70℃，时间2.5h)，滤过，得提取液；
2)提取液在75℃条件下减压浓缩，得浓缩液，浓缩液75℃条件下减压干燥，得苦乐果提取物粉末；
3)将苦乐果提取物粉末溶解于90％乙醇中，料液比(m/V)为1:15g/ml，用制备液相反相C18柱进行梯度洗脱，洗脱程序为0～12min采用1％甲酸水:乙腈(35～55％:65～45％)洗脱，12～20min采用1％甲酸水:乙腈(20～30％:80～70％)洗脱，20～30min采用1％甲酸水:乙腈(5～15％:95～85％)洗脱，紫外检测器波长为278nm；收集0～12min流分，作为第一流分；收集20～30min流分，作为第二流分；
4)将第一流分和第二流分在75℃条件下减压浓缩，得浓缩液，浓缩液75℃条件下减压干燥，得到两种粉末：组分A和组分B，经测定，收获的组分A与组分B的质量比约为1:12；组分A和组分B主要成分鉴定结果同实施例1。将两种组分粉末A和B，按照质量比1:2进行混合，即得苦乐果有效成分组合物。
实施例4：兼具降血糖和降血脂作用的苦乐果有效成分组合物的制备
1)将干燥的苦乐果粉碎，过60目筛，与45％乙醇按料液比(m/V)1:30g/ml混合搅拌均匀，进行超声提取(功率500W，频率65kHz，温度45℃，时间1.0h)，滤过，得提取液；
2)提取液在60℃条件下减压浓缩，得浓缩液，浓缩液60℃条件下减压干燥，得苦乐果提取物粉末；
3)将苦乐果提取物粉末溶解于65％乙醇中，料液比(m/V)为1:20g/ml，用制备液相反相C18柱进行梯度洗脱，洗脱程序为0～12min采用1％甲酸水:乙腈(35～55％:65～45％)洗脱，12～20min采用1％甲酸水:乙腈(20～30％:80～70％)洗脱，20～30min采用1％甲酸水:乙腈(5～15％:95～85％)洗脱，紫外检测器波长为283nm；收集0～12min流分，作为第一流分；收集20～30min流分，作为第二流分；
4)将第一流分和第二流分在65℃条件下减压浓缩，得浓缩液，浓缩液65℃条件下减压干燥，得到两种粉末：组分A和组分B，经测定，收获的组分A与组分B的质量比约为1:15；组分A和组分B主要成分鉴定结果同实施例1。将两种组分粉末A和B，按照质量比10:3进行混合，即得苦乐果有效成分组合物。
实施例5：兼具降血糖和降血脂作用的苦乐果有效成分组合物的制备
1)将干燥的苦乐果粉碎，过30目筛，与60％乙醇按料液比(m/V)1:45g/ml混合搅拌均匀，进行超声提取(功率650W，频率35kHz，温度60℃，时间1.5h)，滤过，得提取液；
2)提取液在70℃条件下减压浓缩，得浓缩液，浓缩液70℃条件下减压干燥，得苦乐果提取物粉末；
3)将苦乐果提取物粉末溶解于55％乙醇中，料液比(m/V)为1:10g/ml，用制备液相反相C18柱进行梯度洗脱，洗脱程序为0～12min采用1％甲酸水:乙腈(35～55％:65～45％)洗脱，12～20min采用1％甲酸水:乙腈(20～30％:80～70％)洗脱，20～30min采用1％甲酸水:乙腈(5～15％:95～85％)洗脱，紫外检测器波长为300nm；收集0～12min流分，作为第一流分；收集20～30min流分，作为第二流分；
4)将第一流分和第二流分在65℃条件下减压浓缩，得浓缩液，浓缩液65℃条件下减压干燥，得到两种粉末：组分A和组分B，经测定，收获的组分A与组分B的质量比约为1:13；组分A和组分B主要成分鉴定结果同实施例1。将两种组分粉末A和B，按照质量比2:7进行混合，即得苦乐果有效成分组合物。
实施例6：兼具降血糖和降血脂作用的苦乐果有效成分组合物的制备
1)将干燥的苦乐果粉碎，过50目筛，与55％乙醇按料液比(m/V)1:35g/ml混合搅拌均匀，进行超声提取(功率400W，频率50kHz，温度45℃，时间1.0h)，滤过，得提取液；
2)提取液在55℃条件下减压浓缩，得浓缩液，浓缩液55℃条件下减压干燥，得苦乐果提取物粉末；
3)将苦乐果提取物粉末溶解于70％乙醇中，料液比(m/V)为1:15g/ml，用制备液相反相C18柱进行梯度洗脱，洗脱程序为0～12min采用1％甲酸水:乙腈(35～55％:65～45％)洗脱，12～20min采用1％甲酸水:乙腈(20～30％:80～70％)洗脱，20～30min采用1％甲酸水:乙腈(5～15％:95～85％)洗脱，紫外检测器波长为278nm；收集0～12min流分，作为第一流分；收集20～30min流分，作为第二流分；
4)将第一流分和第二流分在65℃条件下减压浓缩，得浓缩液，浓缩液65℃条件下减压干燥，得到两种粉末：组分A和组分B，经测定，收获的组分A与组分B的质量比约为1:14。将两种组分粉末A和B，按照质量比6:1进行混合，即得苦乐果有效成分组合物。
实施例7：苦乐果有效成分组合物对高糖高脂联合小剂量STZ诱导糖尿病模型大鼠的影响
7.1实验样品
该实施例中使用以下实验样品：苦乐果50％乙醇提取物(将干燥的苦乐果粉碎，过20目筛，与50％乙醇按料液比(m/V)1:20g/ml混合搅拌均匀，进行超声提取(功率300W，频率35kHz，温度50℃，时间1.5h)，滤过，得提取液；提取液在55℃条件下减压浓缩，得浓缩液，浓缩液55℃条件下减压干燥，得苦乐果提取物粉末)；按照文献(O A Adaramoye等.PossibleAnti-Atherogenic Effect of Kolaviron(A Garcinia Kola Seed Extract)inHypercholesterolaemic Rats[J].Clin Exp Pharmacol Physiol，2005,32(1-2):40-46)制备的kolaviron；实施例1制备的组分A；实施例1制备的组分B；实施例1制备的组合物(命名为组合物1)；实施例3制备的组合物(命名为组合物3)；实施例6制备的组合物(命名为组合物6)；以及阳性药物(盐酸二甲双胍片，青岛黄海制药有限责任公司，生产批号：1805055)。
7.2实验方法
(1)动物模型建立及分组给药
雄性SD大鼠135只，体重130-150g，由青岛市实验动物和动物实验中心提供，适应性喂养5天后，取10只大鼠作为空白对照组(空白组)，以普通基础饲料喂养。剩余125只大鼠给予高糖高脂饲料，4周后，腹腔注射链脲佐菌素(STZ，Sigma)35mg/kg，72h后采血测血糖，选择造模成功大鼠(空腹血糖值≥11.1mmol/L)90只，随机分为9组：高血糖高血脂模型大鼠组(模型组)、阳性对照组(盐酸二甲双胍组，150mg/kg)、苦乐果50％乙醇提取物(苦乐果乙醇提物组)、kolaviron组、组分A组、组分B组、组合物1组、组合物3组、组合物6组(以生药量计，苦乐果相关实验样品给药剂量均按照10g/天灌胃给药)，灌胃给药，连续给药8周。末次给药后，测定各组大鼠体质量，再禁食12h，各组大鼠心脏取血，分离血清，测定血糖水平、糖化血清蛋白含量、血清胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，并记录试验数据。
(2)统计方法
试验数据采用SPSS22.0统计软件进行统计分析，统计量用均值±标准差(x±s)表示，组间比较用单因素方差分析。
(3)实验结果如下表2和表3所示。
表2：苦乐果有效组分组合物对糖尿病模型大鼠体重、血糖、糖化血清蛋白的影响(x±s，n＝10)
注：与模型组比较，*P<0.05,**P<0.01。与苦乐果醇提物组比较，#P<0.05，##P<0.01。与kolaviron组比较，ξP<0.05，ξξP<0.01。与组分A比较，§P<0.05，§§P<0.01。与组分B比较，※P<0.05，※※P<0.01。
表3：苦乐果有效组分组合物对糖尿病模型大鼠血清TC、TG、LDL-C、HDL-C的影响(
n＝10)
注：与模型组比较，*P<0.05,**P<0.01。与苦乐果醇提物组比较，#P<0.05，##P<0.01。与kolaviron组比较，ξP<0.05，ξξP<0.01。与组分A比较，§P<0.05，§§P<0.01。与组分B比较，※P<0.05，※※P<0.01。
由上表2及表3结果可见，对于高糖高脂大鼠模型，经过8周给药后，阳性对照、苦乐果醇提物、kolaviron、组分A、组合物1、组合物3和组合物6均可增加模型大鼠体质量，降低血糖水平和糖化血清蛋白含量，对于血脂指标，上述实验样品均可降低胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平，提高高密度脂蛋白胆固醇水平，并且与模型组比较，均有显著性差异(P<0.05或0.01)。其中，苦乐果醇提物、kolaviron、组分A的相关指标效果较为接近，证明了苦乐果中的双黄酮类化合物组分具有较好的降血糖、降血脂作用，而组分B组大鼠仅有血糖水平降低较为明显，其他指标改善效果一般。
上述表2和表3的结果也表明将组分A和组分B按照一定比例配伍使用，制成组合物，其降血糖、降血脂效果相对于单独使用组分A或组分B有了显著提升，并均优于苦乐果醇提物或kolaviron的降血糖和降血脂作用效果。虽然在苦乐果醇提取物中也含有组分A的双黄酮类化合物和组分B的garcinoic acid及其同分异构体和衍生物，但是该醇提取物中组分A和组分B的质量配比与本发明提供的组合物不同，并且该醇提取物中还含有其他成分以及杂质，这可能会限制组分A和组分B的协同增效作用，因此在制备本发明的组合物过程中，要分阶段收集制备液相反相C18柱流分，然后再将组分A和组分B按照一定的质量比例配伍，以充分发挥组分A和组分B的协同增效作用。
在该实施例试验中使用的三种组合物中，又以组合物1和组合物6实验样品的降血糖、降血脂效果最为明显，经本发明人统计分析，当组合物中组分A的量大于组分B的量时，优选组分A和组分B的质量比为(1～10):1时，组分A和组分B的协同降血糖和降血脂效果更加明显，各项指标均显著优于苦乐果醇提物、kolaviron、组分A和组分B，并具有显著性差异(P<0.05或0.01)，表明本发明将属于苦乐果有效成分的组分A与组分B按照一定比例配伍组合使用，可显著提高苦乐果有效成分的降血糖和降血脂作用，两种组分配合使用，具有显著的协同增效作用，因此可以用于制备兼具有降血糖和降血脂作用的药物或保健品等，可用于同时预防和治疗高血糖和高血脂临床症状，提高苦乐果有效成分产品的临床应用价值。
如上实施例7所述，本发明人还利用实施例2、实施例4和实施例5制备得到的组合物在实施例7中建立的高血糖高血脂模型大鼠中进行了降血糖和降血脂效果评价，均获得了如上所述的协同组分A和组分B的同步降血糖和降血脂效果，各项指标均显著优于苦乐果醇提物、kolaviron、组分A和组分B(P<0.05或0.01)。
综上所述，已知苦乐果有效成分的组分A中主要包括四种具有已知结构的双黄酮类化合物，组分B中主要包括已知结构的garcinoic acid及与其具有相同或相似功能的两种同分异构体和三种具有已知结构的衍生物，因此可以通过人工合成的方式获得包含四种双黄酮类化合物中的一种或多种的组分A，以及通过人工合成的方式获得包含garcinoicacid和/或其三种衍生物中的一种或多种的组分B，然后按照一定的质量比将组分A和组分B混合配伍，也能够获得本申请的苦乐果有效成分组合物，并且能够预期该组合物中组分A和组分B具有协同同步降血糖和降血脂的效果。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (11)
1.一种苦乐果有效成分组合物，其特征在于，所述组合物包括组分A和组分B，质量比为(10～1):(1～10)；其中所述组分A包括双黄酮类化合物或其药学上可接受的盐，所述组分B包括garcinoic acid和/或其同分异构体、衍生物、或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述双黄酮类化合物选自以下式(GB-1)、(GB-2)、(KF)和(GB-1a)所示的化合物中的一种或多种：
所述garcinoic acid的结构式为以下式(GA)所示：
3.根据权利要求1所述的苦乐果有效成分组合物，其特征在于，所述garcinoic acid的衍生物选自garcinoic acid的羟基化衍生物、氢化衍生物或甲基化衍生物中的一种或多种，其中所述garcinoic acid的羟基化衍生物的结构式为以下式(O1)和(O2)表示的任一种：
所述garcinoic acid的氢化衍生物的结构式为以下式(H1)、(H2)和(H3)表示的任一种：
所述garcinoic acid的甲基化衍生物的结构式为以下式(CH3)表示：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组分A和组分B的质量比为(1～10):1。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组分A和组分B通过包括以下步骤的方法获得：
1)将干燥的苦乐果粉碎，将得到的苦乐果粉末与浸提溶剂混合后进行超声提取，滤过得到提取液；
2)将提取液浓缩、干燥后得到提取物粉末；
3)将提取物粉末溶解于乙醇中后进行柱洗脱，采用甲酸水/乙腈洗脱，收集0～12min流分，作为第一流分；和收集20～30min流分，作为第二流分；
4)将第一流分和第二流分浓缩、干燥后，分别获得组分A和组分B。
6.权利要求1-5中任一项所述的苦乐果有效成分组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将干燥的苦乐果粉碎，将得到的苦乐果粉末与浸提溶剂混合后进行超声提取，滤过得到提取液；
2)将提取液浓缩、干燥后得到提取物粉末；
3)将提取物粉末溶解于乙醇中后进行柱洗脱，采用甲酸水/乙腈洗脱，收集0～12min流分，作为第一流分；和收集20～30min流分，作为第二流分；
4)将第一流分和第二流分浓缩、干燥后，分别获得组分A和组分B，将组分A和组分B按照(10～1):(1～10)质量比混合，得到所述组合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤1)中将干燥的苦乐果粉碎后过20～60目筛得到所述苦乐果粉末；
步骤1)中所述浸提溶剂为45～90％乙醇，所述苦乐果粉末与浸提溶剂的质量体积比为1:(10～50)g/ml；
步骤1)中所述超声提取的条件为：功率300～800W，频率25～75kHz，温度30～70℃，时间0.5～2.5h。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，步骤2)和步骤4)中所述浓缩、干燥为减压浓缩和减压干燥，温度条件为：55～75℃。
9.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，步骤3)中所述乙醇的体积百分比浓度为50-90％，所述提取物粉末与乙醇的质量体积比为1:(5～20)g/ml。
10.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，步骤3)中所述柱洗脱的具体操作为：用制备液相反相C18柱进行梯度洗脱，洗脱程序为：0～12min采用体积百分比为(35～55％):(65～45％)的1％甲酸水:乙腈洗脱，12～20min采用体积百分比为(20～30％):(80～70％)的1％甲酸水:乙腈洗脱，20～30min采用体积百分比为(5～15％):(95～85％)的1％甲酸水:乙腈洗脱。
11.权利要求1-5中任一项所述的苦乐果有效成分组合物在制备兼具降血糖和降血脂作用的药物或保健品中的应用。
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