CN111902154A - 长双歧杆菌ncimb 41676 - Google Patents

长双歧杆菌ncimb 41676 Download PDF

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Abstract

长双歧杆菌菌株NCIMB 41676可用于反调节社会排斥/排挤和/或改善应对技能。

Description

长双歧杆菌NCIMB 41676
背景介绍
人体上最大的微生物群存在于胃肠道中。这种复合生态***被称为肠道菌群，由来自超过60个属的微生物(包括细菌、真菌和古细菌)组成。在基因方面，我们超过了微生物99％的基因。我们已经逐渐认识到，微生物组在对包括大脑在内的所有主要身体***的编程中发挥作用。然而，我们才刚刚开始了解这种高度复杂的双向***(bi-directionalsystem)。
益生菌被定义为活细菌，当以足够的量摄入时，其赋予健康益处(WHO，2001)。最新证据表明，益生菌可能在心理卫生和健康中发挥作用(1)。
WO2011/058535A描述了长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)菌株NCIMB 41676(1714TM菌株)。在脓毒症/炎症模型中，给小鼠喂食NCIMB 41676菌株与健康动物中IL-10升高以及TNF-α、INF-γ和IL-12降低相关。当与人免疫***细胞体外共培养时，NCIMB 41676也具有免疫调节活性。NCIMB 41676在体内鼠脓毒症/炎症模型中降低了LPD诱导的NFkB活性。有假设认为：这种抗炎作用也可能具有通过肠-脑轴调节的作用，因此将成为该领域研究的候选者。已证明：在小鼠中，该菌株在小鼠悬尾、条件性恐惧以及埋珠试验中表现出积极的益处。
Savignac et al.,Neurogastroenterol Motil(2014)26,1615-1627报道了某些双歧杆菌对BALB/c小鼠中的应激相关行为和生理学发挥出菌株特异性作用。在埋珠试验中，长双歧杆菌NCIMB 41676(1714TM)、短双歧杆菌(B.breve)1205和抗抑郁药依他普仑(escitalopram)减轻了焦虑。1714在悬尾试验中降低了应激诱导的体温过高和诱导出抗抑郁样行为。但是，各组小鼠间皮质酮水平无差异。Savignac et al.,Behavioural BrainResearch 287(2015)59-72评估了用长双歧杆菌NCIMB 41676和短双歧杆菌1205喂食BALB/c小鼠的效果。在物体识别试验(object recognition test)中，用长双歧杆菌NCIMB 41676喂食的小鼠比用短双歧杆菌1205喂食的小鼠更快地区分了两个物体。在巴恩斯迷宫试验(Barnes maze test)中，用长双歧杆菌NCIMB 41676喂食的小鼠比用短双歧杆菌1205喂食的小鼠犯较少的错误。在条件性恐惧试验中，经长双歧杆菌NCIMB 41676处理的小鼠表现出更好的学习和记忆，但呈现出与对照相同的消退学习特征(extinction learningprofile)。
Allen et al 2016评估了长双歧杆菌NCIMB 41676喂食健康成人的效果。报告了对心理和生理应激的反应减弱，以及相对于安慰剂认知表现有适度改善。
迄今为止，尚无转化研究评估益生菌对人类社会排斥/排斥(exclusion/rejection)的影响。
被社会排斥/排挤(ostracism)引起的社会应激被认为是一种慢性应激源，其能够诱发情绪、行为和生理变化(7)。没有研究评估益生菌对社会排斥/排挤的影响。
已有记载证据支持在许多家庭物种以及人类中都存在精神应激对健康造成的后果(Hekman et al，2014)。应激对人类健康护理结果和牲畜健康的影响是推断对我们的小动物兽医患者类似关注的基础。减轻兽医护理下的伴侣动物的应激对于他们的心理健康显然很重要，并且如果药物或非药物干预也能预防疾病或改善医疗结果，则更为重要。慢性应激还与人类炎性肠病的恶化有关，并且应激环境和焦虑性格特质与狗的慢性特发性大肠疾病有关
发明内容
根据本发明，提供了长双歧杆菌菌株NCIMB 41676，其用于改善或维持哺乳动物的活力和/或减少心理疲劳
本发明还提供了长双歧杆菌菌株NCIMB 41676，其用于改善或维持人类的活力和/或减少心理疲劳。
本发明还提供了长双歧杆菌菌株NCIMB 41676，其用于反调节人类的应激反应和/或负面情绪。该负面情绪可能是由社会应激引起的。
还提供了长双歧杆菌菌株NCIMB 41676，其用于反调节人类的社会应激。
在一个方面，本发明提供了长双歧杆菌菌株NCIMB 41676，其用于反调节人类的社会排斥/排挤(social rejection/ostracism)。
被社会排斥/排挤引起的社会应激被认为是一种慢性应激源，其能够特异性地引起情绪和行为变化，并且在较小程度上也引起生理变化(7)。社会应激与两个或两个以上的人的互动有关，并且在我们的正常生活中一直存在。有两种验证过的模型可以评估人类的这种反应。Trier社会应激测试[Kirschbaum et al.The“Trier Social Stress Test”–atool for investigating psychobiological stress responses in a laboratorysetting.Neurophysiolohu.1993:28(1-2):76-81]使用欺骗性社交情境，例如在模拟考试情况的观众面前的假定口头陈述或其变体，研究了权威对个人的影响。Cyberball测试[Wang H,Braun C,Enck P.How the brain reacts to social stress(exclusion)-Ascoping review.Neurosci Biobehav Rev.2017 Sep；80:80-88.doi:10.1016/j.neubiorev.2017.05.012]以推定地平等的个体之间的交流模型为基础，是日常生活中普通应激的极佳模型，其中平衡的交流受到干扰，并导致对社交孤立和排斥的恐惧。这种社会应激会引起立即且强烈的情绪反应，但血压、心率或皮质醇反应的变化要少得多；当应激源持续较长时间或重复出现时，其与慢性应激的相关性显露出来。
该双歧杆菌菌株NCIMB 41676可以是活细胞形式。
该双歧杆菌菌株NCIMB 41676可以是非活细胞形式。
该双歧杆菌菌株NCIMB 41676在制剂中的存在量可以大于106cfu。在一种情况下，双歧杆菌菌株NCIMB 41676在制剂中的存在量为约1×109cfu。
细菌活力反映了样品中可培养细菌的数量，即在最佳条件下生长时保留繁殖能力的细菌(活细胞)数量。换言之，活力反映了保留复制为更大细菌菌落的能力的个体细菌细胞(菌落形成单位(CFU))的数量。
通常使用平板计数方法测定活力，将细菌样品稀释，然后在含有生长所需营养物的琼脂平板上培养。然后由板上鉴定的细菌菌落数计算活力。此类方法概述于Modern FoodBiology 2005 7th edition,James Monroe Jay,Martin J.Loessner,David A.Golden,Springer Science,New York。
尽管平板计数给出了活力的良好指示，但其并不包括样品中的所有活细菌细胞。(Kell,Douglas B.,et al."Viability and activity in readily culturablebacteria:a review and discussion of the practical issues."Antonie vanLeeuwenhoek 73.2(1998):169-187)。
样品还将含有“存活但不可培养的”(VBNC)细胞，这些细胞保留代谢活性，但在通过平板计数进行分析时已丧失了复制能力，因此尽管是活的，但不会形成CFU。最后，样品还将含有死细胞。这两组可一起分组为“非活细胞”。因此，非活细胞与活细胞相反，即，所有那些在测试时已丧失复制能力的细胞。
所有含有活细胞的样品也将含有非活细胞，因此使用CFU测量明确了活细胞培养的定义。
所有非活样品将含有至少VBNC细胞以及可能的少量的活细胞。103CFU/g活细胞的工业标准低水平检测极限允许由在非活样品中一定数量的VBNC细胞/活细胞的存在所造成的固有过程可变性(inherent process variability)。
在一些实施方案中，诸如但不限于特殊的无菌食品或药物，益生菌菌株的非复制形式可能是优选的。例如，至少95％、优选至少97％、更优选至少99％的双歧杆菌菌株在组合物中可以是非复制的。
在一些实施方案中，该制剂为细菌肉汤的形式。
在一些情况下，该制剂为冻干粉末形式。
该制剂可进一步包含益生元物质。
在一些情况下，该制剂还包含可摄取的载体。该可摄取的载体可为药学上可接受的载体，诸如胶囊、片剂或粉剂。或者，该可摄取的载体为食品诸如酸化乳、酸乳酪、冷冻酸乳酪、奶粉、浓缩乳、涂抹干酪、冰淇淋、调味品或饮料。
在一些实施方案中，该制剂为发酵食品的形式。
该制剂可为发酵乳产品的形式。
在一些情况下，载体不是天然存在的。
该制剂可进一步包含蛋白质和/或肽(特别是富含谷氨酰胺/谷氨酸的蛋白质和/或肽)、脂质、碳水化合物、维生素、矿物质和/或微量元素。
该制剂可进一步包含佐剂。
该制剂可进一步包含细菌组分。
该制剂可进一步包含药物实体。
该制剂可进一步包含生物化合物。
菌株为冻干粉末形式，其与食品级赋形剂混合，并填充成如小袋或胶囊的形式。
本发明的菌株可以常规制剂(诸如胶囊、微胶囊、片剂、颗粒剂、粉剂、锭剂、丸剂、栓剂、混悬剂和糖浆剂)的口服可摄取的形式施用于动物(包括人类)。合适的制剂可通过通常采用使用常规的有机和无机添加剂的方法来制备。药物组合物中活性成分的量可处于将发挥所需治疗效果的水平。
该制剂还可包括药物实体或生物化合物。
此外，包含本发明菌株的疫苗可使用任何合适的已知方法制备，并且可包括药学上可接受的载体或佐剂。
益生菌的引入是通过摄入在合适的载体中的所述微生物来完成的。提供一种促进这些益生菌菌株在大肠中生长的培养基将是有利的。添加一种或多种低聚糖、多糖或其他益生元可增强乳酸细菌在胃肠道中的生长。益生元是指在结肠中由被认为具有积极价值的固有细菌(例如双歧杆菌、乳杆菌)特别发酵的任何非活食物组分。益生元的类型可包括含有果糖、木糖、大豆(soya)、半乳糖、葡萄糖和甘露糖的那些。益生菌菌株与一种或多种益生元化合物的组合施用可增强所施用的益生菌在体内的生长，导致更显著的健康益处，并被称为合生元。
应当理解，益生菌菌株可预防性地施用，或者作为单独的治疗方法施用，或者与如上所述的其它益生菌和/或益生元物质一起施用。此外，该细菌可用作使用其它活性物质(诸如用于治疗相关症状的那些，尤其是涉及免疫学的那些)的预防或治疗方案的一部分。这种组合可在单一制剂中施用或作为分开的制剂在相同或不同的时间并且使用相同或不同的施用途径施用。
可配制本发明的菌株以促进该菌株的控制释放诸如延迟释放。例如，该制剂可适于在胃肠道中的特定位置诸如小肠或结肠中释放该菌株。为了实现这种控制释放，可将菌株配制成具有适于在特定位置释放菌株的包衣的胶囊。有多种包衣可用于促进这种控制释放。一类这样的包衣是以商标Eudragit可获得的那些。
在一些情况下，该制剂可适于由伴侣动物(诸如狗或猫)摄取。一种这样的制剂为干宠物食物，其可包括碳水化合物源、蛋白质源和脂质源中的任何一种或多种。
附图简介
通过以下仅以举例方式给出的对本发明的描述，将更清楚地理解本发明，其中：-
图1为临床试验的CONSORT流程图；
图2为示出了对比长双歧杆菌1714与安慰剂在静息状态期间的神经活动变化的差异的图像。A.对比长双歧杆菌1714与安慰剂组(p<0.05)，在干预后，在包括双侧IFC、MFC以及双侧ACC和MCC的区域的群集中获得增加的θ频带(6Hz)功率。B.对比长双歧杆菌1714与安慰剂组(p<0.05)，干预后，由双侧FFG和HIPP、左ITC和STC、双侧MTC和左CBL组成的群集中获得降低的β-2频带(26Hz)功率；
图3是神经活动变化和SF36变化之间的相关性图表。在所有组中，SF36项目“能量/活力”的变化与群集中θ频带功率的变化之间存在正相关(r＝0.33，p＝0.04)。仅长双歧杆菌1714TM组，SF36项目“能量/活力”的变化分别与平均θ频带功率的变化正相关(r＝0.61，p＝0.007)，而与静息状态下活化群集中β-3频带功率的变化呈负相关(r＝-0.50，p＝0.04)；
图4为Cyberball游戏中的试验的示意图；
图5为条件对基本需求量表(Need Threat Scale，NTS)和“排斥感知”(ExclusionPerception，SEP)的主要影响的条形图。在4周的干预后，所有组的参与者报告在排斥条件(exclusion condition)下的NTS和SEP得分均高于接纳条件(inclusion condition)；下、中、上额叶皮质(IFC、MFC和SFC)以及双侧前、中扣带回皮质(ACC和MCC)；
图6为示出对比长双歧杆菌1714TM与安慰剂，在CBG期间神经活动变化的差异的图像。A.对比在两种条件下长双歧杆菌1714TM组和安慰剂组(p＝0.03)，θ频带在由右下、中和上额叶皮质(IFC、MFC和SFC)、左双侧前和中扣带回皮质(ACC和MCC)和右缘上回(SMG)组成的群集中显示增加的功率。B.对比两种条件下的长双歧杆菌1714TM组和安慰剂组(p＝0.04)，α频带功率还显示出在包括右IFC、双侧MFC和SFC、双侧ACC和MCC以及右SMG的区域的群集中增加的功率。未观察到症状的主要影响或干预与病况的相互作用；
图7为CBG期间的神经活动变化与主观得分变化之间的相关性的图表。仅在长双歧杆菌1714TM组中且仅在排斥条件下，NTS变化与θ频带功率(r＝0.62，p＝0.008)和α频带功率(r＝0.54，p＝0.03)的变化呈正相关；以及
图8为示出了在健康志愿者的在线研究中长双歧杆菌1714TM菌株对能量/活力、专注力和应激的影响的图。
具体实施方式
长双歧杆菌1714TM菌株于2009年11月5日保藏于National Collections ofIndustrial and Marine Bacteria Limited(NCIMB)Ferguson Building,CraibstoneEstate,Bucksburn,Aberdeen,AB21 9YA,Scotland,UK，且记录的保藏号为NCIMB 41676。
WO2011/05853 A描述了长双歧杆菌1714TM菌株-NCIMB 41676，其全部内容通过引用并入本文。
在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，与安慰剂相比，研究了长双歧杆菌1714TM菌株对以下方面的影响：1)健康受试者的大脑活动和生活质量指标以及2)大脑活动和应对技能以及与诱导的社会性应激源相关的心理健康。43名健康志愿者接受了共4周的长双歧杆菌1714TM或者安慰剂。采用36条简明健康状况调查表(36-item short-form healthsurvey，SF36)生活质量工具对他们健康状况进行了评估，并采用脑磁图描记术(MEG)在社会应激测试之前和之后对大脑活动进行研究。36条简明健康状况调查表(SF36)是一种高度验证的生活质量(QOL)工具，用于了解活力、生理功能、社会功能、情绪功能和心理功能。具体地，SF36包括八个子量表：生理功能(physical functioning)、身体疼痛、由于生理健康问题的角色限制(role limitations due to physical health problems)、由于个人或情绪问题的角色限制、情绪健康、社会功能(social functioning)、能量/活力和一般健康感知。脑磁图描记术(MEG)是一种功能性神经成像技术，用于通过使用非常灵敏的磁技术记录由大脑自然存在的电流产生的磁场来绘制大脑活动。选择长双歧杆菌1714TM菌株，因为它先前已被证明可调节动物中与应激相关的行为(8，9)。一项临床研究还提供了支持证据，其表明，响应于急性生理测试-冷加压试验(cold pressor test)的应激反应减少，以及治疗后认知活动改善(10)。然而，冷加压试验是一种物理诱发的应激源，其不同于社会排斥测试，社会排斥测试是一种情绪挑战。冷加压试验是一种通过将手浸入冰水容器中，通常1分钟，并测量血压和心率以及皮质醇反应的变化而进行的心血管试验。这些变化与急性血管和脉冲兴奋性有关。还可以从冷加压器获得其他测量值，诸如疼痛阈值和疼痛耐受性。实际上，社会应激引起情绪反应，但不会引起血压、心率或皮质醇反应的变化。
实施例1-在应用任何诱导的应激源之前，与安慰剂相比，长双歧杆菌1714TM菌株对健康受试者的大脑活动和生活质量测量的影响
与安慰剂相比，长双歧杆菌1714TM菌株有效改变大脑某些区域中特定波长的大脑活动(图2)。具体地，长双歧杆菌1714TM影响静息状态的脑振荡，其中额叶和扣带回皮质中的θ频带增加(p<0.05)并且海马、梭形和颞叶皮质中的β-3频带减少(p<0.05)。这些区域代表大脑的重要区域，其对于人类情绪、学习和记忆功能至关重要。相关性分析显示，在喂食安慰剂的组中这些大脑活动的变化与任何SP36参数之间无相关性，而出人意料的是，在喂食长双歧杆菌1714TM的受试者中大脑活动的变化与SF36子量表活力得分之间存在显著相关性(图3和表3)。这以前从未见过。活力问题包括：“您是否感到充满能量？(Did you feel fullof pep？)”，“您是否精力充沛？(Did you have a lot of energy？)”，“您是否感到筋疲力尽？”，“您是否感到疲倦？”。
这些结果表明，长双歧杆菌1714TM影响健康受试者大脑重要区域的大脑活动，这些区域与活力增加和心理疲劳减少有关。
表1.大脑活动与能量活力测量值之间的相关性
Figure BDA0002696890390000071
缩写：SF36，36条简明健康状况调查表；NTS，基本需求量表；MEG，脑磁图描记术。
实施例2-长双歧杆菌1714TM对与诱导的社会性应激源相关的大脑活动、应对技能和心理健康的影响
许多研究利用了一种称为“Cyberball游戏”的标准化的范式来研究社会应激和排挤的影响，以及相应的大脑反应(11)。然而，这是首个测试益生菌对人类社会应激和排挤的影响的研究。
Cyberball游戏是“一种参与者认为他们与两位或三位玩家一起玩的网上掷球游戏”(11)。在Cyberball游戏中，要求参与者使用在线游戏与实验者编程的另外两位虚拟玩家进行掷球游戏。让他们相信这两位玩家都是真实的并且正在玩游戏。在游戏过程中，参与者被接纳将球投向彼此，然后被排斥在游戏之外(参见图4)。参与者完成三份问卷，来评估他们被排除在游戏之外和接纳时的悲痛、应对和心理健康水平。所使用的问卷包括基本需求量表、情绪问卷(Mood Questionnaire)和主观“排斥感知”；所有这些量表均为经验证的Cyberball游戏标准(11)。基本需求量表旨在衡量社会排斥的感觉和情绪后果，并且得分越高，悲痛水平越高。其四个项目包含自尊(self-esteem)、归属感(belonging)、存在感(meaningful existence)和控制感(control)(由“弱”到“强”评为1至5)，并且在先前的研究中，综合等级被用作衡量社会悲痛的量度。使用情绪问卷评估情绪，使用8个问题(您是否感到不好、好、快乐、悲伤、愉悦、生气、友好和不友好)，所有问题的评分介于1至5之间。主观“排斥感知”是通过要求参与者在介于1和5之间对两个陈述(“我被忽略了”和“我被排斥了”)进行评分，来记录参与者被接纳/排斥的感觉。总的来说，在该游戏中，与参与者被接纳在游戏中的时段相比，参与者在被排斥在游戏之外的时段中感到更加悲痛。的确，“Cyberball游戏”期间的社会应激一直与某些涉及情绪的大脑区域的大脑活动改变有关(12)。
在本研究中，如通过经验证的基本需求量表和主观“排斥感知”问卷所测量的，对健康受试者进行4周干预后，Cyberball游戏导致悲痛增加(图5)。这意味着该模型是可行的，并且当受试者被排斥在游戏之外时，他们的情绪恶化并且他们的应激增加。当被接纳在游戏中时，他们感觉更好。
有趣的是，与安慰剂相比，接受长双歧杆菌1714TM的组表现出响应于Cyberball游戏的大脑活动变化。具体地，仅在长双歧杆菌1714TM组而非安慰剂组，Cyberball游戏期间的大脑活动显示额叶和颞叶皮质以及缘上回中的θ和α频带功率增加(p＝0.03；0.04)(图6)。
此外，在被排斥在游戏之外的长双歧杆菌1714TM喂食组中，相关分析显示，与安慰剂喂食组相比，大脑活动的变化越多，他们能够处理得越好，如通过基本需求量表所测量的(图7)。基本需求量表旨在衡量社会排斥的感觉和情绪后果，且得分越高，悲痛程度越高。其四个项目包括自尊、归属感、存在感和控制感(由“弱”到“强”评为1至5)，并且在先前的研究中，综合等级被用作衡量社会悲痛的量度。具体地，仅使用长双歧杆菌1714TM且仅被排斥在游戏之外期间，θ频带功率(r＝0.62，p＝0.008)和α频带功率(r＝0.54，p＝0.03)的变化与心理健康的变化才具有正相关性(图7，表2)。这表明长双歧杆菌1714TM以有助于更好地应对应激情况(诸如社会应激挑战)的方式影响个体的神经生理学。本领域中已知，评估和应对机制的这种上调与引发对应激情况的反应增强，从而改善在应激情况下的应对技能有关。这是人类中的一项新发现，并且由于情绪调节很复杂，所以这是出乎意料的。令人惊奇的是，益生菌可以以这种方式影响这种复杂的大脑功能。
表2.大脑活动与社会排斥/排挤测量值之间的相关性
Figure BDA0002696890390000091
缩写：NTS，基本需求量表；MEG，脑磁图描记术。
实施例3-长双歧杆菌1714TM对健康人的能量和专注力的影响
对服用长双歧杆菌1714TM5周的42名健康志愿者进行了在线研究。
参与者被询问以下问题：
1.回顾过去一周，您如何评价自己的能量水平？(0＝非常低的能量，9＝非常高的能量)
2.回顾过去一周，您如何评估自己专注的能力？(0＝完全分心，9＝非常专注)
这项研究的结果表明，能量水平和专注能力在研究过程中逐渐提高(图8)。这支持了我们的工作，表明长双歧杆菌1714TM增加活力/能量并减少心理疲劳。
实施例4-与安慰剂相比，长双歧杆菌1714TM菌株对健康受试者中与诱导的社会性应激源相关的大脑活动和生活质量指标以及心理健康的影响。
2.1参与者
基于先前公布的数据(11)，我们估计，对于2×2重复测量ANOVA，功率为0.95的情况下，在平行组设计的研究中，需要最小样本量为34以证明在α＝0.05时效应量f＝0.2。在最初招募了61名参与者后，使用40名健康志愿者完成该研究。18名参与者因为不符合纳入标准而被排除，并且他们中3名由于在干预期间摄入了抗生素而不能纳入最终分析(详细的试验概况参见图1)。纳入标准为：1)至少3个月不吸烟，2)体重指数(BMI)为18-30，3)无慢性过敏，4)愿意停止他们对益生菌和含益生菌的食物或潜在的免疫增强膳食补充剂的正常食用，5)在过去一年内未接受任何免疫抑制干预并且未患任何免疫抑制疾病，6)在过去2个月内未接受抗生素治疗，7)无慢性精神病或胃肠道病症，以及8)在体内没有不可移除的金属部件。在加入研究之前，已获得所有参与者的知情同意。该方案已获Ethics Board of theUniversity of Tübingen Medical School批准(No.503/2015BO1，2015年8月26日)，并在ClinicalTrials.gov注册(标识号为NCT02793193)。
2.2设计
采用随机、双盲和平行组设计。对参与者进行筛选，使用Rome III标准(13)以排除肠易激综合征和精神疾病，并使用患者健康问卷(Patient Health Questionnaire，PHQ)(14)将健康受试者包括在内。还记录了人口统计学和基线心理信息。筛选后，将参与者随机分配到不同的干预组中，并服用益生菌或安慰剂4周(28天)。由Alimentary Health Ltd,Cork,Ireland提供在相同小袋中的益生菌和安慰剂制剂。随机方案只有在实验完成并完成数据评估后才进行破盲。在基线和干预期后1天，参与者访问了我们的实验室以进行MEG测量。此外，不管他们的干预计划如何，他们在不同的日子访问实验室以获取结构MR图像。
在干预期间，指导参与者避免食用含有益生菌/益生元的食物，或潜在的免疫增强膳食补充剂。这通过向他们提供“禁止”食物列表得到支持。
2.3材料
每个2g益生菌小袋含有1×109个菌落形成单位的长双歧杆菌1714TM菌株，具有麦芽糖糊精和硬脂酸镁；每个安慰剂小袋仅含有2g麦芽糖糊精和硬脂酸镁。指导参与者通过将内容物混入50ml水中每天早上在15分钟内与食物一起食用一个小袋。
2.4问卷
为了记录参与者的健康状况，使用36条简明健康状况调查表(SF36)(15)。SF36包括八个子量表：生理功能、身体疼痛、由于生理健康问题的角色限制、由于个人或情绪问题的角色限制、情绪健康、社会功能、能量/活力和一般健康感知。要求参与者在两次访问的每一次开始时完成SF36。
2.5 Cyberball游戏
在CBG中，要求参与者与实验者编程的另外两位虚拟玩家一起玩掷球游戏。使他们相信两人都是真实的并在正在玩游戏。为了使性别影响最小化，男性参与者与2位女性玩家一起玩，而女性参与者与2位男性玩家一起玩。在游戏期间，其他玩家被描绘成卡通人物，其照片在旁边且名字在下面。志愿者参与者由屏幕中下部的卡通代表，并可以通过按响应框上的左或右按钮将球投向左或右的其他两位玩家中的一位(图2)。
CBG由4个区(block)组成：接纳-排斥-接纳-排斥条件；该命令适用于所有志愿者。在每个接纳区(inclusion block)中，有108个试验，在其1/3(36个试验)期间，参与者从其他玩家那里接到球(对于另外1/3，球被投向其他玩家中的一位，以及对于其余1/3，球被另外两位玩家玩)。向参与者投掷球的顺序是伪随机的。当虚拟队员把球投向彼此而不是投向参与者时，接纳区的1/3的试验被称为“没轮到我(not my turn)”事件。
为了在虚拟玩家将球投向彼此而不投掷给参加者时均衡所分析试验的数量，我们在每个排斥区(exclusion block)中设置了47个试验总数。参与者接到球3次(分别在区2和4中的试验14、25或26，以及39、40或41)以保持其注意力。前5次排斥试验、参与者接到球的3次试验以及参与者投掷球的3次试验未被分析，而是被丢弃。剩余的36个所谓的“排斥(rejection)”事件用于与接纳区中的36个“没轮到我”事件进行对比。这些试验的视觉刺激在两种条件下没有差异，因此认为大脑活动的任何差异都应归因于参与者的内心状况(inner state)。该试验开始于将球随机呈现在卡通中500-2000ms，以模拟现实生活情况。然后球在到达目标玩家之前移动了2000ms(图2)。
在每个CBG区之后，参与者需要完成三份问卷来评估他们的悲痛严重程度。我们采用了基本需求量表(NTS)、情绪问卷(MQ)和主观“排斥感知”(SEP)的自我报告法；所有这些量表均为CBG的验证标准(13，37)。NTS旨在测量社会排斥的感觉和情绪后果，并且得分越高，悲痛程度越高。其四个项目包括自尊、归属感、存在感和控制感(由“弱”到“强”评为1至5)，并且在先前的研究中，综合等级被用作衡量社会悲痛的量度。MQ用于评估情绪，使用8个问题(您是否感到不好、好、快乐、悲伤、愉悦、生气、友好和不友好)，所有问题的评分介于1至5之间。SEP是通过要求参与者在1和5之间对两个陈述(“我被忽略了”和“我被排斥了”)进行评分，来记录参与者被接纳/排斥的感觉。
基本需求量表、情绪问卷和排斥感知的评估。
所有的项目都需要在1(“根本不”)至5(“非常”)之间进行评分。(R)＝反向评分。
需求
归属感：
1.我觉得与一位或多位玩家失去联系。
2.我觉得被其他玩家排斥。
3.我觉得像个局外人。
4.我觉得属于这个团体。(R)
5.其他玩家与我进行了很多互动。(R)
自尊：
6.我觉得自己很好。(R)
7.我的自尊很高。(R)
8.我觉得自己被喜欢。(R)
9.我觉得没有安全感。
10.我感到满足。(R)
存在感：
11.我觉得不被看见(I felt invisible)。
12.我觉得毫无意义。
13.我觉得不存在。
14.我觉得重要。(R)
15.我觉得有用。(R)
控制感：
16.我感到强大。(R)
17.我觉得我控制了游戏的进程。(R)
18.我觉得我有能力显著改变事件。(R)
19.我觉得我不能影响其他人的行动。
20.我觉得其他玩家决定了一切。
情绪
在游戏期间，我感到：
1.好(R)
2.不好
3.快乐(R)
4.悲伤
5.愉悦(R)
6.生气
7.友好(R)
8.不友好
在每个接纳和排斥区之后，参与者完成NTS、MQ和SEP。
2.6脑磁图描记术记录
用275通道的全头脑磁图仪(CTF Omega,Port Coquitlam,Canada)测量脑磁场。以仰卧位研究参与者。在每个记录期间，在播放CBG时记录之前，记录5分钟静息状态。在静息状态期间，指示参与者尽可能少动并保持清醒，同时保持眼睛闭合。在CBG期间，经由视频投影仪和镜子***将任务指令投影到参与者面前的屏幕上。要求参与者固定屏幕并手持响应框为任务做好准备。还指示参与者尽可能少动。使用设置为292.97Hz的抗混叠滤波器，以585.94Hz的频率采样MEG信号。
为了将源自MEG的大脑活动叠加在解剖扫描上，用Siemens MAGNETOM Trio 3T扫描仪(Siemens AG,Erlangen,Germany)(12通道阵列头线圈)对每个参与者但在单独的场合使用MPRAGE序列获得高分辨率(1mm，各向同性)T1加权的结构MR图像。
2.7数据分析
2.7.1数据分析：问卷
使用SPSS 21(IBM,Armonk,NY,USA)进行数据分析。为了检查在基线时各组之间健康状况是否存在显著差异，将首次访问期间的SF36得分输入干预作为组间因子(长双歧杆菌1714TM与安慰剂)的非参数两独立样本Mann-Whitney U检验,因为这些数据的参数假设被违反了。为了测试由SF36评分的参与者的健康状况的干预相关变化，通过从相应的干预后的值减去基线评估来计算干预4周前后的变化。使用非参数两独立样本Mann-Whitney U检验来检查(长双歧杆菌1714TM与安慰剂)干预间的SF36的变化。
为了检查在基线时CBG的主观评级在各组之间是否存在差异，在首次访问期间获得的NTS、MQ和SEP的得分输入干预作为组间因子(长双歧杆菌1714TM与安慰剂)的独立T检验。为了控制CBG期间NTS、MQ和SEP的干预相关变化，针对每种条件计算每次干预后的变化，并输入以干预作为组间因子(between-factor)(长双歧杆菌1714TM与安慰剂)×条件作为组内因子(within-factor)(排斥与接纳)的2×2重复测量ANOVA。在观察到显著的主要作用或相互作用的情况下，使用具有Bonferroni调整阈值(α＝0.025)的成对事后比较。平均数据报告为M±SD。
2.7.2数据分析：MEG-数据
预处理
使用Matlab(Mathworks,Natick,USA)和开源工具箱(open-source toolbox)Fieldtrip(38)对MEG数据进行分析。将静息状态数据集切成2s的时间窗。使用4Hz高通频率滤波器对该时间窗中的数据进行滤波。通过自动排除算法(automatic rejectionalgorithm)排除MEG信号中的非生理性跳跃(jump)以及具有跳跃和肌肉伪影的试验，该算法排除其中在任何通道中方差超过10-25的所有试验。
将在CBG期间连续记录的数据集分割为具有1s的刺激前间隔时间锁定到玩家开始掷球的那一刻的3s时段)。将在接纳区期间虚拟玩家之一将球投向另一虚拟玩家的试验定义为“接纳”条件，而将在排斥区期间的那些定义为“排斥”条件。
时频分析
时频分析采用在Fieldtrip中实现的多窗谱窗口快速傅里叶变换(multitaperwindowed fast fourier transform)“MTMFFT”。“多窗谱方法”(multitaper method，MTM)基于Slepian序列作为taper。目标频率范围为4Hz至30Hz，步长为2Hz。频率平滑窗口为+/-3Hz：
源分析
使用由上述分析确定的时频，使用波束形成器技术对θ、α、β-1、β-2和β-3频带(6、11、16、21和26Hz)的振荡源进行定位。我们应用了相干源动态成像(Dynamical Imaging ofCoherent Sources，DICS)方法。为了估算个体源活动，将记录为T1-MR图像的每个参与者的大脑分成具有1cm分辨率的规则三维网格。根据两种条件和两次访问计算空间逆滤波器，作为通用滤波器。将该通用滤波器分别应用于每一种条件和每一次访问以获得各自的源功率。将每一种条件下的MEG数据分别与各自单独结构MR图像进行配准。
源统计
我们进行了源级统计以评估干预对分别从静息状态条件和CBG获得的数据的影响。为了检查在任何干预之前在基线时组间是否存在任何差异，将在基线时的静息状态源功率与以干预(长双歧杆菌1714TM与安慰剂)作为组间因子的独立T检验进行对比。然后，通过从干预后减去基线，计算每一个频带中的干预诱导的源功率变化。将源功率的变化输入以干预(长双歧杆菌1714TM与安慰剂)作为组间因子的独立T检验。对于CBG，还使用以干预(长双歧杆菌1714TM与安慰剂)作为组间因子的独立的T检验对每一个频带基线处的源功率进行了测试以检查大脑激活是否显示组间差异。随后，通过从针对每一个频带中的每一种条件的干预后减去基线值来计算干预后的源功率的变化。将源功率的变化输入干预(长双歧杆菌1714TM与安慰剂)x条件(排斥与接纳)的双向ANOVA。对每一个频带分别进行了统计分析。为了定位显著激活，使用了用于多重比较的基于群集的置换方法，其显著性水平为α为0.05。
问卷与MEG数据之间的相关性
为了研究神经活动的变化与长双歧杆菌1714TM诱导的主观报告的变化之间的关系，分别对静息状态记录和CBG进行了相关性分析。对于静息状态记录，针对在两次访问之间显著不同的群集计算了群集内平均源功率。各组平均源功率分别与健康状况(SF36)变化相关。对于CBG，对于每一种条件和每一种干预，在两次访问之间有显著差异的群集内的源功率在每一种条件下和每一组中取平均值。使用Pearson相关系数，针对每一种条件和每一组，将平均源功率分别与NTS、MQ和SEP得分的变化相关。
实施例5-使用在线研究的长双歧杆菌1714TM对健康受试者能量的影响
从普通人群中招募42名受试者参与在线研究。以包含1×109菌落形成单位的长双歧杆菌1714TM的胶囊形式提供给受试者。在研究期间(5周)，要求受试者每天服用1粒胶囊并完成关于他们的能量、专注力和应激水平的在线问卷。
3结果
在分析中总共包括40名参与者，其中一半接受长双歧杆菌1714TM干预。参与者的性别在组间匹配。参与者的年龄和BMI在组间无显著差异(详情见表3)。
表3.人口统计和基线信息
Figure BDA0002696890390000151
Figure BDA0002696890390000161
缩写：BMI，体重指数；SF36，36条简明健康状况调查表；NTS，基本需求量表；MQ，情绪问卷；SEP，主观排斥感知；ns，不显著。
3.2 MEG数据
发现与长双歧杆菌1714TM干预有关的频带和神经解剖区域的汇总、以及神经活动变化的关联提供于表4、图2和图6，以及主观影响分别在表5、图5和图7中提供。
表4.受条件、干预和/或条件与干预相互作用影响的神经活动变化的神经解剖区域和频带的汇总
Figure BDA0002696890390000162
Figure BDA0002696890390000171
缩写：IFC，下额叶皮质；MFC，中额叶皮质；ACC，前扣带回皮质；MCC，中扣带回皮质；FFG，梭状回；HIPP，海马；ITC，下颞叶皮质；STC，上颞叶皮质；MTC，中颞叶皮质；CBL，小脑；SMG，缘上回；B，双侧；L，左；R，右。
表5.大脑活动与心理健康之间的相关性
Figure BDA0002696890390000172
缩写：SF36，36条简明健康状况调查表；NTS，基本需求量表；MEG，脑磁图描记术。
实施例6-使用在线研究的长双歧杆菌1714TM对从健康受试者能量的影响
对服用长双歧杆菌1714TM5周的42名健康志愿者进行了在线研究。
参与者被询问以下问题：
1.回顾过去一周，您如何评价自己的能量水平？(0＝非常低的能量，9＝非常高的能量)
2.回顾过去一周，您如何评估自己的专注能力？(0＝完全分心，9＝非常专注)
这项研究的结果表明，能量水平和专注能力在研究过程中逐渐提高(图8)。这支持了我们的工作，表明长双歧杆菌1714TM增加活力/能量并减少心理疲劳。
最新证据表明，益生菌可能在心理卫生和健康中发挥作用(1)。然而，尽管对肠在与脑通信中的作用的兴趣日益增加，但是该领域处于起步阶段，并且对于益生菌在人类心理健康中的作用知之甚少。在该工作中，我们显示出长双歧杆菌1714TM出人意料地在健康受试者中影响大脑并增加活力以及减少心理疲劳，如在两项人类研究中所证明的。这是新颖的并且之前从未见过。此外，长双歧杆菌1714TM影响静息状态大脑振荡，其中额叶和扣带回皮质中的θ频带增加(p<0.05)并且海马、梭形和颞叶皮质中的β-3频带减少(p<0.05)。这些区域代表大脑的重要区域，这些区域对于人类情绪、学习和记忆功能至关重要。
长双歧杆菌1714TM还以有助于更好地应对社会排挤挑战的方式影响个体的神经生理学。因为没有其他益生菌显示出对社会排挤的影响，所以这是在人类中的一项新发现。因为情绪调节很复杂，所以该发现是出乎意料的，并且出人意料的是益生菌可以以这种方式影响这种复杂的大脑功能。先前的工作表明，当受试者被要求在压力下表现时，长双歧杆菌1714TM可有效改变对急性应激源测试(冷加压试验)的反应(10)。冷加压试验涉及将非优势手浸入冰水中直到其变得令人痛苦(通常在1至2分钟之间)并成为疼痛刺激。该测试旨在诱导生理反应，诸如心跳加快和皮质醇水平升高—“战斗或逃跑反应”。Cyber Ball游戏在同伴之间以社会排斥(social exclusion)(排挤)的方式进行，诱发不被喜欢的感觉。出乎意料的是，在社会排斥/排挤模型中，益生菌会影响情绪和心理健康。
本发明不限于上文描述的实施方案，其在细节上可能有所不同。
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Claims (22)

1.长双歧杆菌菌株NCIMB 41676，其用途在于反调节人类的应激反应和/或负面情绪。
2.根据权利要求1所述用途的长双歧杆菌菌株NCIMB 41676，其中该负面情绪是由社会应激引起的。
3.长双歧杆菌菌株NCIMB 41676，其用途在于反调节人类的社会应激。
4.长双歧杆菌菌株NCIMB 41676，其用途在于反调节人类的社会排斥/排挤(socialrejection/ostracism)。
5.长双歧杆菌菌株NCIMB 41676，其用途在于改善人类在应激情况下的应对技能。
6.长双歧杆菌菌株NCIMB 41676，其用途在于反调节哺乳动物的应激反应、负面情绪、社会应激、和/或社会排斥/排挤，以及改善哺乳动物在应激情况下的应对技能。
7.根据权利要求1-6中任一项所述用途的长双歧杆菌菌株NCIMB 41676，其中所述菌株为活细胞形式。
8.根据权利要求1-6中任一项所述用途的长双歧杆菌菌株NCIMB 41676，其中所述菌株为非活细胞形式。
9.根据权利要求1-8中任一项所述用途的长双歧杆菌菌株NCIMB 41676，其中所述菌株处于适于口服施用或食用的制剂中。
10.根据权利要求9所述用途的长双歧杆菌菌株NCIMB 41676，其中所述制剂包含益生元。
11.根据权利要求9或10所述用途的长双歧杆菌菌株NCIMB 41676，其中所述制剂还包含可摄取的载体。
12.根据权利要求11所述用途的长双歧杆菌菌株NCIMB 41676，其中所述可摄取的载体为药学上可接受的载体诸如胶囊、片剂或粉剂。
13.根据权利要求11所述用途的长双歧杆菌菌株NCIMB 41676，其中所述可摄取的载体为食品诸如酸化乳、酸乳酪、冷冻食物诸如冷冻酸乳酪或冰淇淋、口香糖、糖果、奶粉、浓缩乳、涂抹干酪、营养组合物、营养补充剂、谷物棒、调味品或饮料。
14.根据权利要求11或13所述用途的长双歧杆菌菌株NCIMB 41676，其中所述制剂为婴儿食物。
15.根据权利要求9-12或15中任一项所述用途的长双歧杆菌菌株NCIMB 41676，其中所述制剂包含宠物食物。
16.根据权利要求9-15中任一项所述用途的长双歧杆菌菌株NCIMB 41676，其中所述制剂包含蛋白质和/或肽，特别是富含谷氨酰胺/谷氨酸的蛋白质和/或肽，脂质、碳水化合物、维生素、矿物质和/或微量元素。
17.根据权利要求9-16中任一项所述用途的长双歧杆菌菌株NCIMB 41676，其中所述菌株在所述制剂中的存在量大于106cfu。
18.根据权利要求9-17中任一项所述用途的长双歧杆菌菌株NCIMB 41676，其中所述菌株在所述制剂中的存在量为107至1010cfu。
19.根据权利要求9-18中任一项所述用途的长双歧杆菌菌株NCIMB 41676，其中所述菌株在所述制剂中的存在量为108至109cfu。
20.根据权利要求7-19中任一项所述用途的长双歧杆菌菌株NCIMB 41676，其中所述制剂包含佐剂。
21.根据权利要求7-20中任一项所述用途的长双歧杆菌菌株NCIMB 41676，其中所述制剂包含药物实体。
22.根据权利要求7-21中任一项所述用途的长双歧杆菌菌株NCIMB 41676，其中所述制剂包含生物化合物。
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