CN111892568B - 激动剂瑞香素衍生物及其药物组合物和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种激动剂瑞香素衍生物及其药物组合物和应用，瑞香素衍生物(1‑9)、或其药学上可接受的盐或溶剂化合物如下式所示：

Description

激动剂瑞香素衍生物及其药物组合物和应用
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种激动剂瑞香素衍生物及其药物组合物和应用。
背景技术
G蛋白偶联受体(G Protein-Coupled Receptors，GPCRs)是一大类膜蛋白受体的统称，在人类基因组中约有800个被分类标注的GPCRs。GPCRs含有许多不同的信号转导受体，且能结合细胞周围的化学物质，并激活一系列信号通路，引起细胞内部状态的改变。GPCRs参与调节人体的许多功能，例如视觉、嗅觉、味觉、行为、免疫和神经***。GPCRs是药物的主要靶标之一，约30％的GPCRs被作为批准药物的靶标，约40-50％的药物通过与GPCRs结合而发挥药效。因此，GPCRs被认为在新的治疗药物中具有广泛的潜在应用。根据对人的基因组进行序列分析所得的结果，人们预测出了近千种GPCRs的基因。并将其划分为六个类型，分别为：A类(或第一类，视紫红质样受体)，B类(或第二类，分泌素受体家族)，C类(或第三类，代谢型谷氨酸受体)，D类(或第四类，真菌交配信息素受体)，E类(或第五类，环腺苷酸受体)，F类(或第六类，Frizzled/Smoothened家族)。其中B型G蛋白偶联受体，又称类分泌G蛋白偶联受体，是结合生理上重要的肽激素来传递下游细胞信号的肽受体。在结构上，B型G蛋白偶联受体是由120-160个残基的胞外N端结构域(ECD)和310-420个残基的7个跨膜结构域(TMD)所组成。B型G蛋白偶联受体是治疗人类多种代谢性疾病的重要药物靶点，包括炎症、神经退行性疾病、神经性疼痛、代谢性疾病和癌症在内的一些慢性疾病，但是针对该类G蛋白偶联受体的小分子药物在市场上仍未出现。
炎症，俗称“发炎”，是机体对于刺激的一种防御反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍。炎症根据病程长短可分为慢性炎症和急性炎症两大类。其中慢性炎症是一种较为常见的炎症反应，具有诱发病因多、病症类型多和病程时间长等特点。常见的慢性炎症主要有类风湿性关节炎、慢性胃肠炎、强直性脊柱炎以及慢性胰腺炎等。其中类风湿关节炎是一种严重威胁到人们的健康和生病的非传染性疾病，其发病率女性高于男性，女性是男性的2-3倍；欧美国家的发病率明显高于国人。类风湿性关节发病较为缓慢，伴有疼痛、肿胀、僵硬、畸形等症状。其发病机制为关节受到外界环境因素影响发生病变引起的一系列炎症反应。目前主要的治疗方法有药物消炎、手术切除病变部位等。现在主流的消炎药物有水杨酸盐类药、免疫抑制剂(环磷酰胺、甲氨蝶呤)等，但服用这些药物往往会出现胃肠道反应和血小板聚集能力下降等副作用。
综上所述，治疗类风湿性关节炎药物有非常大的市场需求，但是现在临床应用治疗风湿性关节炎药物往往具有不同程度的副作用，因此成功地开发出临床效率高且毒副作用较小的新一代治疗风湿性关节炎的药物，将具有很强的市场竞争力和市场前景。
迄今，现有技术中没有瑞香素衍生物(1-9)作为有效成分的药物组合物的报道，也没有其作为B型G蛋白偶联受体激动剂在药物组合物应用及在制备或治疗炎症、神经退行性疾病、神经性疼痛，代谢性疾病和癌症在内的一些慢性疾病的药物中的报道。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明的首要目的是提供一种瑞香素衍生物(II)、或其药学上可接受的盐或溶剂化合物。
本发明的第二个目的是提供上述瑞香素衍生物(II)、或其药学上可接受的盐或溶剂化合物的应用。
本发明的第三个目的是提供以瑞香素衍生物(II)、或其药学上可接受的盐或溶剂化合物作为活性成分的药物组合物。
本发明的第四个目的是提供上述药物组合物的应用。
为达到上述的首要目的，本发明的解决方案是：
式(Ⅰ)瑞香素所示的瑞香素衍生物(II)、或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：
Figure BDA0002665198370000021
其中，R、R1和R2分别如表1所示：
表1瑞香素衍生物II(1-9)中R、R1和R2的物质
Figure BDA0002665198370000022
Figure BDA0002665198370000031
为达到上述的第二个目的，本发明的解决方案是：
一种如上述的瑞香素衍生物(II)、或其药学上可接受的盐或溶剂化合物在制备
(ⅰ)治疗慢性炎症的药物中的应用，或
(ⅱ)B型G蛋白偶联受体激动剂药物中的应用。
优选地，瑞香素衍生物(II)、或其药学上可接受的盐或溶剂化合物在制备(ⅰ)中神经退行性疾病、神经性疼痛、代谢性疾病和癌症药物中的应用。
为达到上述的第三个目的，本发明的解决方案是：
一种药物组合物，其包括上述的瑞香素衍生物(II)、或其药学上可接受的盐或溶剂化合物作为活性成分，以及药物可接受的载体和/或赋形剂。即本发明的含瑞香素衍生物的药物组合物的制备方法是以瑞香素为反应原料，合成瑞香素衍生物，加入可药用载体和/或赋形剂即可。
其中，药学上可接受的盐选自盐酸盐类、酒石酸盐、甲酸盐类及少量的磷酸盐类和硫酸盐类。
本发明的瑞香素衍生物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。
优选地，瑞香素衍生物(II)、或其药学上可接受的盐或溶剂化合物作为活性成分的含量为0.1-99％。
优选地，瑞香素衍生物(II)、或其药学上可接受的盐或溶剂化合物作为活性成分的含量为0.5-90％。
本发明的药物组合物含有0.1-99％的活性成分，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒的惰性的可用载体和/或赋形剂。
药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。则药物组合物的剂型包括片剂、缓释片、控释片、胶囊、滴丸、微丸、混悬剂、乳剂、散剂或颗粒剂、口服液等。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物组合物可经注射(静注、肌注)和口服两种形式给药。
为达到上述的第四个目的，本发明的解决方案是：
一种上述的药物组合物在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的应用。
由于采用上述方案，本发明的有益效果是：
第一、本发明首次提出了瑞香素衍生物(1-9)作为一种有效成分的药物组合物，从而扩大了瑞香素衍生物的应用范围。
第二、本发明首次发现了瑞香素衍生物(1-9)作为B型G蛋白偶联受体激动剂具有制备或治疗炎症、神经退行性疾病、神经性疼痛，代谢性疾病和癌症在内的一些慢性疾病的药物的应用潜力。
具体实施方式
本发明提供了一种激动剂瑞香素衍生物及其药物组合物和应用。
为了更好地理解本发明的实质，下面将用本发明的试验来说明本发明瑞香素Ⅰ及其衍生物II(1-9)的药理作用结果，但不以此试验来限定本发明。
试验：瑞香素Ⅰ及其衍生物II(1-9)对B型G蛋白偶联受体的激动作用。
1、材料和方法
1.1材料：瑞香素Ⅰ及其衍生物II(1-9)；二甲亚砜(DMSO)(国药集团化学试剂有限公司)；蒸馏水(自制)；G蛋白偶联受体酶联免疫吸附试剂盒(上海抚生实业有限公司，其中包括：标准品、样品稀释液、标准品稀释液、酶标试剂、30倍浓缩洗脱液、显色剂A、显色剂B、终止液、嵌有B型G蛋白偶联受体固相抗体的96孔酶标板、封板膜等)。
1.2仪器：酶标仪(SH-1000)；恒温培养箱(LRH-150)等。
1.3实验过程：分别称取1mg瑞香素Ⅰ及其衍生物II(1-9)于1mL离心管中，加入1mLDMSO使其完全溶解，并用蒸馏水稀释至1mL，得1mg/mL原液。将原液用样品稀释液依次稀释至10μg/mL、0.1μg/mL、1ng/mL和10ng/L得四个浓度梯度下的稀释液，并置于4℃环境下保存。
分别将四个浓度梯度下的15μL稀释液与15μL被稀释的标准品B型G蛋白充分混合，于37℃恒温孵育10min得反应液。取25μL反应液小心地加入嵌有B型G蛋白偶联受体固相抗体的96孔酶标板，轻轻拍动，排出气泡并使其充分混合，盖上封板膜，于37℃恒温孵育30min，其中需用标准品作为阳性对照。孵育结束后，将酶标板内液体弃去并拍干，用稀释好的30倍浓缩洗涤液洗涤，弃去，拍干，重复5次，每次加入的洗涤液需将样品孔和对照孔浸没但不溢出。结束洗涤后，每孔加入25μL的酶标试剂，盖上封板膜，并于37℃恒温孵育30min。孵育结束后，将酶标板内液体弃去并拍干，用稀释好的30倍浓缩洗涤液洗涤，弃去，拍干，重复5次。接着，向每孔中分别加入25μL的显色剂A和25μL的显色剂B于37℃恒温避光反应10min。当显色反应进行完全后，向每孔中加入25μL的终止液以终止反应。最后，用酶标仪于450nm处测量吸光度。
1.4药物对B型G蛋白偶联受体激活率的计算：根据不同浓度下的吸光度数值，可以计算出瑞香素Ⅰ及其衍生物II(1-9)在四个浓度梯度下对B型G蛋白偶联受体的激活率，其公式为：激活率＝[OD(阳性对照)-OD(样品)]/OD(阳性对照)×100％。
1.5药物对B型G蛋白偶联受体半数激活浓度的计算：根据1.4下计算所得的数据，利用Origin2017拟合浓度-激活率曲线，得出回归方程，并计算激活50％B型G蛋白偶联受体时的药物浓度，即50％抑制浓度(EC50)。
2、结果：最终结果以50％激活浓度(EC50)来评价，其中瑞香素对B型G蛋白偶联受体无明显激动作用，其衍生物表现出对B型G蛋白偶联受体的激动作用。具体结果见表2。
表2瑞香素Ⅰ及其衍生物II(1-9)对B型G蛋白偶联受体的激活率与EC50(nM)
No. 激活率％(10ng/L) EC<sub>50</sub>
Ⅰ 49.4 ＞10
1 64.1 2.46
2 52.7 1.91
3 61.2 1.38
4 52.6 1.18
5 58.9 2.10
6 63.4 2.6
7 80.9 1.42
8 71.4 1.75
9 47.1 ＞10
。
3、结论：实验结果显示，瑞香素衍生物2、3、4、7、8在体外对B型G蛋白偶联受体有一定的激活作用。
以下通过实施例来进一步阐明本发明的制备方法及药物组成。
实施例瑞香素衍生物II(1-9)的制备方法，以化合物瑞香素(Ⅰ)为原料。
实施例1：
Figure BDA0002665198370000051
分子式：C15H14O6
分子量：290
性状：白色无定型粉末
合成方法：
将化合物Ⅰ(50mg，0.281mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP，17.2mg，0.141mmol)溶于无水吡啶(0.5mL)中，常温下缓慢滴入丙酸酐(141.5μL，1.124mmol)，反应液在室温下搅拌反应直至原料反应完全。将反应液缓慢倾入冰水(20mL)中，二氯甲烷(20mL×3)萃取，二氯甲烷层依次用饱和碳酸氢钠(20mL×3)和饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析，洗脱剂石油醚/乙酸乙酯(4:1)，洗脱得到白色固体42mg，得率84％。
波谱数据：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71(1H,d,J＝9.5Hz),7.39(1H,d,J＝8.5Hz),7.16(1H,d,J＝8.5Hz),6.42(1H,d,J＝9.5Hz),2.73(2H,q,J＝7.5Hz),2.64(2H,q,J＝7.5Hz),1.34(3H,t,J＝8.0Hz),1.30(3H,t,J＝8.0Hz).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.3,170.9,159.1,147.2,145.6,142.9,130.4,124.8,119.0,117.6,116.3,27.5,27.1,9.1,9.0.ESI-MS:m/z291[M+H]+.
实施例2：
Figure BDA0002665198370000061
分子式：C17H18O6
分子量：318
性状：白色无定型粉末
合成方法：
将化合物Ⅰ(40mg，0.225mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP，13.9mg，0.113mmol)溶于无水吡啶(0.4mL)中，常温下缓慢滴入丁酸酐(67.9μL，0.9mmol)，反应液在室温下搅拌反应直至原料反应完全。将反应液缓慢倾入冰水(20mL)中，二氯甲烷(20mL×3)萃取，二氯甲烷层依次用饱和碳酸氢钠(20mL×3)和饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析，洗脱剂石油醚/乙酸乙酯(2:1)，洗脱得到白色固体23.1mg，得率58％。
波谱数据：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.69(1H,d,J＝9.5Hz),7.37(1H,d,J＝8.5Hz),7.14(1H,d,J＝8.5Hz),6.41(1H,d,J＝9.5Hz),2.66(2H,t,J＝7.0Hz),2.57(2H,t,J＝7.0Hz),1.88–1.76(4H,m),1.10(3H,t,J＝7.5Hz),1.07(3H,t,J＝7.5Hz).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.5,170.1,159.1,147.2,145.6,142.8,130.4,124.7,119.1,117.6,116.4,35.8,35.5,18.5,18.4,14,1,13.6.ESI-MS:m/z 319[M+H]+.
实施例3：
Figure BDA0002665198370000071
分子式：C19H22O6
分子量：346
性状：白色无定型粉末
合成方法：
将化合物Ⅰ(50mg，0.281mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP，17.2mg，0.141mmol)溶于无水吡啶(0.5mL)中，常温下缓慢滴入戊酸酐(221.8μL，1.124mmol)，反应液在室温下搅拌反应直至原料反应完全。将反应液缓慢倾入冰水(20mL)中，二氯甲烷(20mL×3)萃取，二氯甲烷层依次用饱和碳酸氢钠(20mL×3)和饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析，洗脱剂石油醚/乙酸乙酯(3:1)，洗脱得到白色固体79mg，得率99％。
波谱数据：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.66(1H,d,J＝9.5Hz),7.33(1H,d,J＝8.5Hz),7.09(1H,d,J＝8.5Hz),6.35(1H,d,J＝9.5Hz),2.67(2H,t,J＝7.5Hz),2.58(2H,t,J＝7.5Hz),1.81–1.71(4H,m),1.53–1.41(4H,m),0.99(3H,t,J＝7.0Hz),0.97(3H,t,J＝7.0Hz).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.7,170.2,159.1,147.1,145.5,142.9,130.4,124.8,119.1,117.6,116.2,33.7,33.4,26.93,26.89,22.8,22.2,14.1,13.7.ESI-MS:m/z 347[M+H]+.
实施例4：
Figure BDA0002665198370000072
分子式：C21H26O6
分子量：374
性状：白色无定型粉末
合成方法：
将化合物Ⅰ(20mg，0.112mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP，6.84mg，0.056mmol)溶于无水吡啶(0.5mL)中，常温下缓慢滴入戊酸酐(103.5μL，0.448mmol)，反应液在室温下搅拌反应直至原料反应完全。将反应液缓慢倾入冰水(20mL)中，二氯甲烷(20mL×3)萃取，二氯甲烷层依次用饱和碳酸氢钠(20mL×3)和饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析，洗脱剂石油醚/乙酸乙酯(4:1)，洗脱得到白色固体15.6mg，得率78％。
波谱数据：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.67(1H,d,J＝9.5Hz),7.35(1H,d,J＝8.5Hz),7.11(1H,d,J＝8.5Hz),6.37(1H,d,J＝9.5Hz),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),2.57(2H,t,J＝7.5Hz),1.83–1.72(4H,m),1.43–1.35(8H,m),0.96–0.92(6H,m).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.6,170.2,159.1,147.1,145.5,142.8,130.4,124.7,119.0,117.5,116.3,34.0,33.6,31.1,29.6,24.51,24.48,22.3,22.2,13.8,13.2.ESI-MS:m/z 375[M+H]+.
实施例5：
Figure BDA0002665198370000081
分子式：C15H18O4
分子量：262
性状：白无定型粉末
合成方法：
将化合物Ⅰ(50mg，0.281mmol)和K2CO3(388.4mg，2.81mmol)溶于丙酮(2mL)中，常温下缓慢滴入溴丙烷(76.6μL，0.843mmol)，反应液在加热回流搅拌反应直至原料反应完全。将反应液缓慢倾入冰水(20mL)中，二氯甲烷(20mL×3)萃取，二氯甲烷层依次用饱和碳酸氢钠(20mL×3)和饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析，洗脱剂石油醚/乙酸乙酯(4:1)，得到白色色固体13.5mg，得率27％。
波谱数据：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62(1H,d,J＝9.5Hz),7.14(1H,d,J＝9.0Hz),6.86(1H,d,J＝9.0Hz),6.25(1H,d,J＝9.5Hz),4.10(2H,t,J＝6.5Hz),4.04(2H,t,J＝6.5Hz),1.91–1.82(4H,m),1.08(6H,t,J＝7.5Hz).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ160.8,155.5,148.4,143.6,135.7,128.8,122.5,113.4,109.5,75.7,70.8,23.4,22.6,10.5,10.4.ESI-MS:m/z 263[M+H]+.
实施例6：
Figure BDA0002665198370000091
分子式：C10H8O4
分子量：192
性状：淡黄色无定型粉末
合成方法：
在圆底烧瓶中加入邻苯三酚(100mg，0.793mmol)、三氟甲磺酸(39mg，0.793mmol)，常温下缓慢加入乙酰乙酸乙酯(83μL，0.952mmol)，将混合物在无溶剂条件下于85℃油浴中搅拌直至原料反应完全。将反应液缓慢倾入冰水(20mL)中，二氯甲烷(20mL×3)萃取，二氯甲烷层用饱和亚硫酸氢钠(20mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析，洗脱剂二氯甲烷/甲醇(30:1)，纯化得到淡黄色固体57.8mg，得率58％。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.12(1H,d,J＝9.0Hz),6.82(1H,d,J＝9.0Hz),6.09(1H,d,J＝0.5Hz),2.40(3H,s).13C NMR(125MHz,CD3OD)δ163.8,157.1,156.7,144.8,133.8,117.0,114.9,113.7,111.5,19.1.ESI-MS:m/z 193[M+H]+.
实施例7：
Figure BDA0002665198370000092
分子式：C10H7ClO4
分子量：226
性状：淡黄色无定型粉末
合成方法：
在圆底烧瓶中加入邻苯三酚(100mg，0.793mmol)、三氟甲磺酸(39mg，0.793mmol)，常温下缓慢加入2-氯乙酰乙酸乙酯(132μL，0.952mmol)，将混合物在无溶剂条件下于85℃油浴中搅拌直至原料反应完全。将反应液缓慢倾入冰水(20mL)中，二氯甲烷(20mL×3)萃取，二氯甲烷层用饱和亚硫酸氢钠(20mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析，洗脱剂二氯甲烷/甲醇(30:1)，纯化得到淡黄色固体21.1mg，得率21％。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.14(1H,d,J＝8.5Hz),6.88(1H,d,J＝8.5Hz),2.56(3H,s).13C NMR(125MHz,CD3OD)δ159.3,151.2,150.7,142.5,133.5,117.3,117.0,114.3,114.0,16.1.ESI-MS:m/z 227[M+H]+.
实施例8：
Figure BDA0002665198370000101
分子式：C10H5F3O4
分子量：246
性状：淡黄色无定型粉末
合成方法：
在圆底烧瓶中加入邻苯三酚(100mg，0.793mmol)、三氟甲磺酸(39mg，0.793mmol)，常温下缓慢加入2-苄基乙酰乙酸乙酯(51.1μL，0.952mmol)，将混合物在无溶剂条件下于85℃油浴中搅拌直至原料反应完全。将反应液缓慢倾入冰水(20mL)中，二氯甲烷(20mL×3)萃取，二氯甲烷层用饱和亚硫酸氢钠(20mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析，洗脱剂二氯甲烷/甲醇(30:1)，纯化得到淡黄色固体44.9mg，得率45％。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.12(1H,d,J＝8.8Hz),6.86(1H,d,J＝8.8Hz),6.77(1H,d,J＝8.8Hz).13C NMR(125MHz,CD3OD)δ162.8,156.1,149.4,144.7,133.1,125.1,117.1,114.6,114.0,110.7.ESI-MS:m/z 247[M+H]+.
实施例9：
Figure BDA0002665198370000102
分子式：C10H8O5
分子量：208
性状：淡黄色无定型粉末
合成方法：
在圆底烧瓶中加入邻苯三酚(100mg，0.793mmol)、三氟甲磺酸(39mg，0.793mmol)，常温下缓慢加入4-甲氧基乙酰乙酸甲酯(123μL，0.952mmol)，将混合物在无溶剂条件下于85℃油浴中搅拌直至原料反应完全。将反应液缓慢倾入冰水(20mL)中，二氯甲烷(20mL×3)萃取，二氯甲烷层用饱和亚硫酸氢钠(20mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析，洗脱剂二氯甲烷/甲醇(30:1)，纯化得到淡黄色固体44.5mg，得率45％。
波谱数据：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.01(1H,d,J＝8.5Hz),6.83(1H,d,J＝8.5Hz),6.33(1H,s),3.53(3H,s).13C NMR(125MHz,CD3OD)δ163.6,155.2,150.6,144.5,133.6,115.6,113.6,111.9,71.1,59.6.ESI-MS:m/z 209[M+H]+.
实施例10：
将实施例1至实施例9合成的瑞香素衍生物(1-9)并通过硅胶层析柱运用不同洗脱体系所分离纯化得到的瑞香素衍生物(1-9)，按其与赋形剂重量比为9:1的比例加入赋形剂，制成粉剂。
实施例11：
按实施例1至实施例9的方法先制得瑞香素衍生物(1-9)，按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制粒压片。
实施例12：
按实施例1至实施例9的方法先制得瑞香素衍生物(1-9)，按常规口服液制法制成口服液。
实施例13：
按实施例1至实施例9的方法先制得瑞香素衍生物(1-9)，按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制成胶囊。
实施例14：
按实施例1至实施例9的方法先制得瑞香素衍生物(1-9)，按其与赋形剂重量比为3:1的比例加入赋形剂，制成胶囊。
上述对实施例方式的描述是为了便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用本发明。熟悉本领域技术人员显然可以容易的对这些实施方式做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中，而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述具体实施例。本领域技术人员根据本发明的原理，不脱离本发明的范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.瑞香素衍生物(Ⅱ)、或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003723014280000011
其中，R、R1和R2分别如下：
Figure FDA0003723014280000012
2.一种如权利要求1所述的瑞香素衍生物(Ⅱ)、或其药学上可接受的盐在制备
(ⅰ)治疗慢性炎症、神经退行性疾病、神经性疼痛、代谢性疾病和癌症的药物中的应用，或
(ⅱ)B型G蛋白偶联受体激动剂药物中的应用。
3.一种药物组合物，其包括权利要求1所述的瑞香素衍生物(Ⅱ)、或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药物可接受的载体和/或赋形剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述瑞香素衍生物(Ⅱ)、或其药学上可接受的盐作为活性成分的含量为0.1-99％。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述瑞香素衍生物(Ⅱ)、或其药学上可接受的盐作为活性成分的含量为0.5-90％。
6.一种如权利要求3所述的药物组合物在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的应用。
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