KR20230033471A - 신규 바이칼레인 카바메이트 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents
신규 바이칼레인 카바메이트 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230033471A KR20230033471A KR1020210116477A KR20210116477A KR20230033471A KR 20230033471 A KR20230033471 A KR 20230033471A KR 1020210116477 A KR1020210116477 A KR 1020210116477A KR 20210116477 A KR20210116477 A KR 20210116477A KR 20230033471 A KR20230033471 A KR 20230033471A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- baicalein
- compound
- carbamate
- pharmaceutical composition
- formula
- Prior art date
Links
- 229940015301 baicalein Drugs 0.000 title claims abstract description 95
- FXNFHKRTJBSTCS-UHFFFAOYSA-N Baicalein Natural products C=1C(=O)C=2C(O)=C(O)C(O)=CC=2OC=1C1=CC=CC=C1 FXNFHKRTJBSTCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 94
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 title claims description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 title claims description 4
- -1 Baicalein carbamate derivatives Chemical class 0.000 title abstract description 53
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title description 5
- UDFLTIRFTXWNJO-UHFFFAOYSA-N baicalein Chemical compound O1C2=CC(=O)C(O)=C(O)C2=C(O)C=C1C1=CC=CC=C1 UDFLTIRFTXWNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N [(3S)-oxolan-3-yl] N-[(2S,3S)-4-[(5S)-5-benzyl-3-[(2R)-2-carbamoyloxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-4-oxo-3H-pyrrol-5-yl]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound NC(=O)O[C@@H]1Cc2ccccc2C1C1C=N[C@](C[C@H](O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)O[C@H]2CCOC2)(Cc2ccccc2)C1=O AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 abstract description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- IPQKDIRUZHOIOM-UHFFFAOYSA-N Oroxin A Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC(C(=C1O)O)=CC2=C1C(=O)C=C(C=1C=CC=CC=1)O2 IPQKDIRUZHOIOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IKIIZLYTISPENI-ZFORQUDYSA-N baicalin Chemical compound O1[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C(=C1O)O)=CC2=C1C(=O)C=C(C=1C=CC=CC=1)O2 IKIIZLYTISPENI-ZFORQUDYSA-N 0.000 description 9
- AQHDANHUMGXSJZ-UHFFFAOYSA-N baicalin Natural products OC1C(O)C(C(O)CO)OC1OC(C(=C1O)O)=CC2=C1C(=O)C=C(C=1C=CC=CC=1)O2 AQHDANHUMGXSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960003321 baicalin Drugs 0.000 description 9
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- LIFAQMGORKPVDH-UHFFFAOYSA-N 7-ethoxycoumarin Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(OCC)=CC=C21 LIFAQMGORKPVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- HDYANYHVCAPMJV-LXQIFKJMSA-N UDP-alpha-D-glucuronic acid Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C(NC(=O)C=C1)=O)O)O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HDYANYHVCAPMJV-LXQIFKJMSA-N 0.000 description 5
- HDYANYHVCAPMJV-UHFFFAOYSA-N Uridine diphospho-D-glucuronic acid Natural products O1C(N2C(NC(=O)C=C2)=O)C(O)C(O)C1COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O HDYANYHVCAPMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- SBPHMRSYBPXBIP-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(4-nitrophenyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SBPHMRSYBPXBIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- GACDQMDRPRGCTN-KQYNXXCUSA-N 3'-phospho-5'-adenylyl sulfate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OS(O)(=O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H]1O GACDQMDRPRGCTN-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N NADP zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 4
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 238000013149 parallel artificial membrane permeability assay Methods 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 3
- 108010009551 Alamethicin Proteins 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100038497 Cytokine receptor-like factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710194733 Cytokine receptor-like factor 2 Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- LGHSQOCGTJHDIL-UTXLBGCNSA-N alamethicin Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)NC(C)(C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NC(C)(C)C(=O)N[C@H](C(=O)NC(C)(C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NC(C)(C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NC(C)(C)C(=O)NC(C)(C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](CO)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C(=O)C(C)(C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)(C)NC(C)=O LGHSQOCGTJHDIL-UTXLBGCNSA-N 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 2
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-6-dodecoxy-4,7-dihydroxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 3-chloro-n-[2-oxo-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-naphthalen-2-yl-1-benzothiophen-2-yl)methylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNCc1cc2cccc(-c3ccc4ccccc4c3)c2s1 XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKYJGKRXUHPPLR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(1h-indol-3-yl)-1,3-oxazole Chemical compound N1=COC(C=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1Cl BKYJGKRXUHPPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDIOUQIXNSSOGU-UHFFFAOYSA-N 8-(3-pentylamino)-2-methyl-3-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound CC1=NN2C(NC(CC)CC)=C3CCCC3=NC2=C1C1=CC=C(OC)C=C1Cl LDIOUQIXNSSOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DWGWCWDDNTVOGF-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl DWGWCWDDNTVOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 description 1
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000845170 Homo sapiens Thymic stromal lymphopoietin Proteins 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- VQSRPQLVXNAWLJ-UHFFFAOYSA-N OC1=C2C(C=C(OC2=CC(=C1O)OC(=O)NCC(=O)O)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound OC1=C2C(C=C(OC2=CC(=C1O)OC(=O)NCC(=O)O)C1=CC=CC=C1)=O VQSRPQLVXNAWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQAAPEOKJVKMQO-UHFFFAOYSA-N OC1=C2C(C=C(OC2=CC(=C1O)OC(=O)NCC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound OC1=C2C(C=C(OC2=CC(=C1O)OC(=O)NCC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1)=O VQAAPEOKJVKMQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 1
- 240000004534 Scutellaria baicalensis Species 0.000 description 1
- 235000017089 Scutellaria baicalensis Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031294 Thymic stromal lymphopoietin Human genes 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000823 artificial membrane Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJLSRRUAFRVUSN-UHFFFAOYSA-N baicalein-6-O-beta-D-glucopyranuronoside Natural products O1C(C(O)=O)C(O)C(O)C(O)C1OC1=C(O)C=C(OC(=CC2=O)C=3C=CC=CC=3)C2=C1O OJLSRRUAFRVUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M bromate Inorganic materials [O-]Br(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 1
- 229960000309 enalapril maleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- ATKIGFUAOXHQMV-UHFFFAOYSA-N octan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCO.CCCCCCCCO ATKIGFUAOXHQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013500 performance material Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012284 sample analysis method Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- WBFLOGHQJFDRAE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(4-nitrophenoxy)carbonylamino]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CNC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WBFLOGHQJFDRAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 230000031143 xenobiotic glucuronidation Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
본 발명은 신규한 바이칼레인 카바메이트 유도체 화합물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 바이칼레인 카바메이트 유도체 화합물은 바이칼레인 전구약물로서의 우수한 물리화학적 특성, 대사 안정성, 생체전환 및 약동학적 특성을 나타내는 바, 이를 포함하는 약학적 조성물을 이용하여 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환을 근본적으로 예방하거나 치료할 수 있을 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 신규한 바이칼레인 카바메이트 유도체에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료에 효능을 나타내는 바이칼레인 카바메이트 유도체 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
바이칼레인(Baicalein)은 플라보노이드계 화합물로 황금(Scutellaria baicalensis)의 주요 성분이다. 이 물질은 항산화, 혈관 신생 억제, 항혈소판 응집, 항혈전, 활성산소 제거 등의 다양한 약리효과를 가지고 있다. 또한, 바이칼레인은 TSLP/TSLP 수용체(TSLPR) 신호 전달 체계를 억제하여 천식과 아토피 피부염을 치료하는 약물로 사용될 수 있다. 하지만 생체 내 연구에서 바이칼레인의 경구 및 정맥 투여시에 전신 생체 이용률이 매우 낮다고 보고되었다.
바이칼레인은 주로 간에서 II상 대사가 빠르게 일어나는데, 생체 내에서 UDP-글루쿠로노실전이효소(UDP-glucuronosyltransferase)에 의해 바이칼린(baicalin)과 바이칼레인-6-0-글루쿠로나이드(baicalein-6-O-glucuronide)로 대사된다. 두 물질은 항염증 및 항종양 활성을 나타내는 황금의 핵심 성분이기도 하다. 바이칼린은 생채 내에서 β-글루쿠로니다아제(β-glucuronidase)에 의해 바이칼레인으로 대사된다.
한편, 전구약물(Prodrug)의 화학적 변형 전략은 약동학적(Pharmacokinetic, PK) 특성을 최적화하는 것을 목표로 한다. 용해성, 생화학적 대사 및 독성 등을 포함한 물리화학적 특성을 조절하여 PK 특성을 최적화하는 것이다. 전구약물은 처음에는 약효를 지니지 않는 비활성 화합물이지만, 화학적 반응이나 효소에 의해 활성 화합물로 전환된다. 전구약물은 위장관에서는 일반적으로 안정하지만 간과 혈액에서는 생체변형(biotransform)이 가능하다. 간에서는 CYP450에 의해서, 혈액에서는 에스테라아제(esterase)에 의해 생체변형이 주로일어난다.
최근 아미노산 카바메이트(Amino acid carbamate) 기능기가 레스베라트롤(resveratrol) 전구약물로 보고되었다. 레스베라트롤은 바이칼레인과 같은 다른 많은 폴리페놀계 천연물과 마찬가지로 II상 생체변형 반응에 의해 빠르게 대사되어 광범위한 초회 통과 효과와 낮은 경구 흡수율을 보이는 것으로 알려져 있다.
비특허문헌 1: Mattarei, A.; Azzolini, M.; La Spina, M.; Zoratti, M.; Paradisi, C.; Biasutto, L. Amino Acid Carbamates As Prodrugs Of Resveratrol. Sci Rep 2015, 5, 15216, doi:10.1038/srep15216.
본 발명자들은 우수한 경구 바이칼레인 전구약물을 개발하기 위해 바이칼레인의 카바메이트 유사체를 설계, 합성 후 평가하여 바이칼레인의 경구 흡수를 향상시키는 효과를 나타내는 신규 바이칼레인 카바메이트 유도체 화합물을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 주요 알러지성 질환의 예방 또는 치료에 효능을 나타내는 신규한 바이칼레인 카바메이트 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 바이칼레인 카바메이트 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 하기 [화학식 1]로 표시되는 바이칼레인 카바메이트 유도체가 바이칼레인 전구약물로서 우수한 물리화학적 특성, 대사 안정성, 생체전환 및 약동학적 특성을 나타냄을 확인하였으며, 이를 기반으로 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료에 효능을 나타내는 신규한 바이칼레인 카바메이트 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 더욱 자세히 설명하고자 한다.
본 발명의 일 양태는 하기 [화학식 1]로 표시되는 바이칼레인 카바메이트(Baicalein carbamate) 유도체에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기 [화학식 1]에서,
본 발명의 상기 [화학식 1]로 표시되는 바이칼레인 카바메이트 유도체는 바이칼레인 전구약물로, 바이칼레인 전구약물로서의 우수한 물리화학적 특성, 대사 안정성, 생체전환 및 약동학적 특성을 나타낸다.
또한, 본 발명의 상기 [화학식 1]로 표시되는 바이칼레인 카바메이트 유도체는 이에 의해서 그 범위가 제한되는 것은 아니나, 구체적으로 하기 [화학식 2] 내지 [화학식8]로 표시되는 바이칼레인 카바메이트 유도체 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 [화학식 2], 내지 [화학식 8]로 표시되는 바이칼레인 카바메이트 유도체는 바이칼레인의 7번 위치에 카바메이트 기능기가 도입된 것을 특징으로 하며, 바이칼레인의 경구 흡수를 향상시키는 효과를 나타낸다.
본 발명에 따른 [화학식 2] 내지 [화학식 8]로 표시되는 바이칼레인 카바메이트 유도체는 구체적으로 하기와 같은 합성과정을 통하여 제조할 수 있으며, 하기 [1]은 본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 바이칼레인 카바메이트 유도체의 합성과정을 개략적으로 도시한 흐름도이다.
구체적으로, 카르복실산이 tert-부틸기로 보호되는 다양한 아미노산(1a-7a)을 염기성 조건에서 비스(4-니트로페닐) 카보네이트와 반응시켜 활성 카바메이트 유사체(1b-7b)를 합성하였다. 그 다음, 디이소프로필에틸아민(DIPEA)의 염기성 조건하에 7-OH기의 바이칼레인을 활성 카바메이트 화합물과 반응시켜 높은 수율(47-80%)로 화합물 1c-7c를 합성하였다. 끝으로, 25% 트리플루오로아세트산 조건에서 tert-부틸기를 탈보호하여 최종 화합물인 바이칼레인 카바메이트 화합물(전구약물) 1-7을 합성하였다.
본 발명에 따른 바이칼레인 카바메이트 유도체는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 바이칼레인 카바메이트 유도체의 약학적 허용가능한 염은 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 구연산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 젖산염, 주석산염, 말레인산염, 푸마린산염, 글루콘산염, 메탄설폰산염, 글리콘산염, 숙신산염, 4-톨루엔설폰산염, 글루투론산염, 엠본산염, 글루탐산염, 또는 아스파트산염으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않고 당업계에서 통상적으로 사용되는 다양한 무기산 및 유기산을 이용하여 형성되는 염이 모두 포함된다.
또한, 본 발명에 따른 바이칼레인 카바메이트 유도체는 용매화물(예를 들면 수화물)의 형태로도 존재할 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태는 상기 [화학식 1]로 표시되는 바이칼레인 카바메이트 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 함유하는 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 상기 [화학식 1]로 표시되는 바이칼레인 카바메이트 유도체는 바이칼레인 전구약물로, 바이칼레인 전구약물로서의 우수한 물리화학적 특성, 대사 안정성, 생체전환 및 약동학적 특성을 나타내는 바, 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 명세서에서 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환은 이에 제한되는 것은 아니지만, 아토피성 피부염, 두드러기 비염, 알러지성 비염 또는 천식일 수 있다.
본 발명에서 "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 알러지성 질환을 억제시키거나 이의 진행을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 알러지성 질환에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
또한, "유효성분으로 포함"은 원하는 생물학적 효과를 실현하는데 필요하거나 또는 충분한 양으로 해당 성분이 포함되는 것을 의미한다. 실제 적용에 있어서 유효 성분으로 포함되는 양의 결정은 대상 질병을 치료하기 위한 양으로서, 다른 독성을 야기하지 않는 사항을 고려해서 결정될 수 있으며, 예를 들어 치료되는 질병 또는 병태, 투여되는 조성물의 형태, 피험체의 크기, 또는 질병 또는 병태의 심각도 등과 같은 다양한 인자에 따라서 변화될 수 있다. 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 기술을 지닌 기술자라면 과도한 실험을 동반하지 않고 개별적 조성물의 유효량을 경험적으로 결정할 수 있다.
본 발명에서 약학적으로 허용가능한 염은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면, 염산, 브롬화수소, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 탄산 등의 무기산과의 염, 또는 개미산, 초산, 옥살산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 글루콘산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과 함께 산의 염을 형성하거나, 또는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속이온과 반응하여 이들의 금속염을 형성하거나, 또는 암모늄 이온과 반응하여 또 다른 형태의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 것을 의미한다.
본 발명에서 "약학적으로 허용가능한"이라 함은 화합물의 생물학적 활성과 물성을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 상술한 바이칼레인 카바메이트 유도체를 유효성분으로 포함하며, 약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함할 수 있다.
상기 약학적으로 허용가능한 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 사이클로덱스트린, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올, 리포좀 등을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액 등 다른 통상의 첨가제를 더 포함할 수 있다.
또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제, 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
적합한 약학적으로 허용가능한 담체 및 제제화에 관해서는 레밍턴의 문헌에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 제형에 특별한 제한은 없으나 주사제, 흡입제, 피부 외용제 등으로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 얄려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 다른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1kg 당 0.001 내지 150mg, 바람직하게는 0.01 내지 100mg을 매일 또는 격일 투여하거나, 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감 될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명은 신규한 바이칼레인 카바메이트 유도체 화합물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 바이칼레인 카바메이트 유도체 화합물은 바이칼레인 전구약물로서의 우수한 물리화학적 특성, 대사 안정성, 생체전환 및 약동학적 특성을 나타내는 바, 이를 포함하는 약학적 조성물을 이용하여 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환을 근본적으로 예방하거나 치료할 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 합성된 바이칼레인 카바메이트 유도체의 마우스 혈장 내 대사 안정성을 확인한 결과이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 합성된 바이칼레인 카바메이트 유도체의 마우스 간 S9 분획 내 대사 안정성을 확인한 결과이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 합성된 바이칼레인 카바메이트 유도체의 마우스 간 S9 분획 내 대사 안정성을 확인한 결과이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
합성예. 본 발명예 따른 바이칼레인 카바메이트 유도체의 합성
상술한 화합물의 합성과정 흐름도 [1]에 따라, 본 발명에 따른 [화학식 2] 내지 [화학식 8]의 유도체들을 하기 방법에 의해서 합성하였다.
반응에 사용된 모든 화학물질 및 용매는 Sigma-Aldrich, TCI 및 Acros에서 구입하였고 추가 정제 없이 사용하였다. 바이칼레인(Baicalein), 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid, TFA), 글리피자이드(glipizide), 7-EC, 에날라프릴 말레산염(enalapril maleate), 포름산(formic acid), MeOH, 1-옥탄올(1-octanol), UDPGA, NADPH, PAPS, GSH, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(hydroxypropyl-β-cyclodextrin, HPβCD), MgCl2 및 알라메티신(alamethicin)은 Sigma-Aldrich에서 구입하였다. Tris-hydrochloride (Tris-HCl)는 Roche Diagnostics Gmb에서 구입하였다. HPLC-grade water 및 acetonitrile은 Avantor Performance Materials에서 구입하였다. Pooled mouse liver S9 fractions은 BD Biosciences에서 구입하였다. 반응은 0.25 mm Merck로 사전 코팅된 실리카 겔 플레이트(60 F254)에서 TLC로 모니터링되었다. 반응 진행은 검출 목적으로 UV 램프 및/또는 KMnO4 염색을 사용한 TLC 분석에 의해 모니터링되었다. 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔(230-400 mesh, Merck, Germany)에서 수행되었다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 실온(298 K)에서 Bruker Ultrashield 600 MHz Plus 분광계를 사용하여 CDCl3 (7.26/77.16 ppm) 또는 DMSO-d6 (2.50/39.50 ppm) 중에 기록되었고 내부 용매를 참조하였다. 화학적 이동은 백만분율(ppm) 단위로 기록되었다. 커플링 상수(J)는 헤르츠(Hertz) 단위로 제공되었다. 분할 패턴은 1H NMR 데이터에 대한 s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet, br = broad로 표시되었다. HRMS (High resolution mass spectra)는 Agilent 6530 Accurate Mass Q-TOF LC/MS 분광계에서 기록되었다. LRMS (Low resolution mass spectra) 분석은 API 150EX ESI-MS 분광계에서 얻었다.
(ⅰ) 활성 4-니트로페닐 우레탄(1b-7b) 합성 방법:
N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA, 2.86 mL, 16.4 mmol, 2.0 eq)을 아미노산 tert-뷰틸 에스터 1a-7a(8.2 mmol, 1.0 eq)와 bis(4-니트로페닐) 카보네이트(2.74 g, 9.0 mmol, 1.1 eq)의 반응 용액에 넣고 12 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 디클로로메탄(DCM)/MeOH(100:1 to 50:1, v/v)을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 4-니트로페닐 우레탄 화합물 1b-7b를 얻었다.
1)(
S)-tert-Butyl4-methyl-2-(((4-nitrophenoxy)carbonyl)amino)pentanoate
(
1b
)
옅은 황색 오일, 52 %의 수율로 화합물 1b를 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.25(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34(d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.68(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.24(q, J = 4.8 Hz, 1H), 1.85-1.52(m, 2H), 1.51(s, 9H), 1.49(s, 1H), 1.03(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96(d, J = 6.6 Hz, 3H). LRMS(ESI) m/z 353.2 [M + H]+.
2)(
S)-tert-Butyl 3-methyl-2-(((4-nitrophenoxy)carbonyl)amino)butanoate
(
2b
)
옅은 황색 오일, 67 %의 수율로 화합물 2b를 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.24(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.33(d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.56(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.24(q, J = 4.8 Hz, 1H), 2.28-2.21(m, 1H), 1.51(s, 9H), 1.03(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96(d, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR(150 MHz, CDCl3) δ 170.7, 155.9, 153.2, 144.6, 124.9, 121.6, 82.3, 67.8, 59.6, 31.3, 27.7, 25.5, 18.8, 17.3. LRMS(ESI) m/z 339.2 [M + H]+.
3)(
2S,3R)-tert-Butyl3-methyl-2-(((4-nitrophenoxy)carbonyl)amino)pentanoate
(
3b
)
옅은 황색 오일, 64 %의 수율로 화합물 3b를 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.24(d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.33(d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.70(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.27(q, J = 4.8 Hz, 1H), 2.05-1.87(m, 1H), 1.51(s, 9H), 1.51-1.47(m, 1H), 1.35-1.16(m, 1H), 0.99(d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97(d, J = 7.2 Hz, 3H). LRMS(ESI) m/z 353.2 [M + H]+.
4)(
2S,3S)-tert-Butyl3-(tert-butoxy)-2-(((4-nitrophenoxy)carbonyl)amino)butanoate
(
4b
)
옅은 황색 오일, 56 %의 수율로 화합물 4b를 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.24(d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.33(d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.88(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.27(q, J = 1.8 Hz, 1H), 4.11(d, J = 1.8 Hz, 1H), 1.50(s, 9H), 1.27(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.19(s, 9H). LRMS(ESI) m/z 341.1 [M + H]+.
5)(
S)-tert-Butyl 2-(((4-nitrophenoxy)carbonyl)amino)-3-phenylpropanoate (
5b
)
옅은 황색 오일, 61 %의 수율로 화합물 5b를 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.24(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36-7.31(m, 2H), 7.29-7.26(m, 3H), 7.23-7.19(m, 2H), 5.62(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.27(q, J = 2.4 Hz, 1H), 3.31-3.08(m, 2H), 1.45(s, 9H). LRMS(ESI) m/z 387.2 [M + H]+.
6)(
S)-tert-Butyl 2-(((4-nitrophenoxy)carbonyl)amino)propanoate (
6b
)
옅은 황색 오일, 63 %의 수율로 화합물 6b를 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.23(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.32(d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.86(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.33-4.29(m, 1H), 1.49(s, 9H), 1.47(d, J = 7.2 Hz, 1H); 13C NMR(150 MHz, CDCl3) δ 171.7, 155.6, 152.4, 144.9, 125.2, 122.1, 82.7, 50.5, 28.0, 18.7. LRMS(ESI) m/z 311.1 [M + H]+.
7)
tert-Butyl 2-(((4-nitrophenoxy)carbonyl)amino)acetate (
7b
)
옅은 황색 오일, 60 %의 수율로 화합물 7b를 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.19(d, J = 10.2 Hz, 2H), 7.33(d, J = 10.2 Hz, 2H), 6.26(t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.95(d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.49(s, 9H); 13C NMR(150 MHz, CDCl3) δ 168.5, 155.7, 153.2, 144.5, 124.8, 121.8, 82.3, 43.2, 27.7. LRMS(ESI) m/z 297.1 [M + H]+.
(ⅱ) 7-N-일치환-바이칼레인 카바메이트 에스터(1c-7c) 합성 방법:
디이소프릴다이아민(DIPEA, 0.55 mL, 3.16mmol, 2.0 eq)를 테트라하이드로퓨란(10mL)에 녹인 용액을 바이칼레인(1.58 mmol, 1.0 eq)과 활성화된 4-니트로페닐 우레탄 1b-7b(1.58mmol, 1.0 eq)의 혼합된 용액에 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/아세톤, 100/1, v/v)로 2회 정제하여 7-N-일치환-바이칼레인 카바메이트 화합물 1c-7c를 합성하였다.
1)(
S)-tert-Butyl2-((((5,6-dihydroxy-4-oxo-2-phenyl-4H-chromen-7-yl)oxy)carbonyl)amino)-4-methylpentanoate (
1c
)
황색 분말, 78 %의 수율로 화합물 1c를 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 12.93(s, 1H), 8.13-8.07(m, 3H), 7.66-7.56(m, 3H), 7.01(s, 1H), 6.66(s, 1H), 3.97-3.91(m, 1H), 1.79-1.70(m, 1H), 1.64-1.56(m, 1H), 1.54-1.46(m, 1H), 1.40(s, 9H), 0.93(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89(d, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR(150 MHz, DMSO-d6) δ 182.7, 172.1, 163.9, 158.1, 154.2, 153.9, 153.5, 132.6, 131.2, 129.6, 127.0, 123.4, 105.3, 104.4, 94.5, 81.0, 53.8, 28.1, 24.7, 23.2, 21.9. HRMS(ESI) m/z calculated for C26H29NO8 - [M - H]-: 482.1823; found: 428.1828.
2)(
S)-tert-Butyl2-((((5,6-dihydroxy-4-oxo-2-phenyl-4H-chromen-7-yl)oxy)carbonyl)amino)-3-methylbutanoate (
2c
)
황색 분말, 47 %의 수율로 화합물 2c를 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 12.94(s, 1H), 8.10-8.06(m, 2H), 8.04(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.56(m, 3H), 6.99(s, 1H), 6.66(s, 1H), 3.83(q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.10-2.04(m, 1H), 1.44(s, 9H), 0.96(d, J = 5.4 Hz, 3H), 0.94(d, J = 5.4 Hz, 3H); 13C NMR(150 MHz, DMSO-d6) δ 182.2, 170.5, 163.5, 157.6, 153.8, 153.7, 153.0, 132.1, 130.7, 129.2, 126.5, 122.9, 104.8, 104.0, 94.1, 80.6, 60.6, 54.9, 30.1, 27.7, 18.9, 18.1. HRMS(ESI) m/z calculated for C25H27NO8 - [M - H]-: 468.1664; found: 468.1645.
3)(
2S,3R)-tert-Butyl2-((((5,6-dihydroxy-4-oxo-2-phenyl-4H-chromen-7-yl)oxy)carbonyl)amino)-3-methylpentanoate (
3c
)
황색 분말, 69 %의 수율로 화합물 3c를 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 12.95(s, 1H), 8.09(d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.06(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.56(m, 3H), 7.01(s, 1H), 6.66(s, 1H), 3.88(q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.89-1.73(m, 1H), 1.44(s, 9H), 1.38-1.21(m, 2H), 0.92(d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89(d, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR(150 MHz, DMSO-d6) δ 182.2, 170.5, 163.5, 157.6, 153.8, 153.7, 153.7, 153.0, 132.1, 130.7, 129.2, 126.5, 122.9, 104.8, 104.0, 94.1, 80.6, 59.5, 36.6, 27.7, 24.9, 15.4, 11.3. HRMS(ESI) m/z calculated for C26H29NO8 - [M - H]-: 482.1820; found: 482.1798.
4)(
2S,3R)-tert-Butyl3-(tert-butoxy)-2-((((5,6-dihydroxy-4-oxo-2-phenyl-4H-chromen-7-yl)oxy)carbonyl)amino)butanoate (
4c
)
황색 분말, 60 %의 수율로 화합물 4c를 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 12.94(s, 1H), 8.07(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.64-7.53(m, 3H), 7.44(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 6.64(s, 1H), 4.06-4.00(m, 1H), 3.97(dd, J = 4.0 and 9.3 Hz, 1H), 1.42(s, 9H), 1.14(s, 9H), 1.13(d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR(150 MHz, DMSO-d6) δ 182.2, 169.3, 163.5, 157.6, 153.8, 153.6, 153.0, 132.1, 130.7, 129.1, 126.5, 122.9, 104.8, 104.0, 94.1, 80.9, 73.4, 67.2, 60.5, 28.3, 27.7, 19.9. HRMS(ESI) m/z calculated for C28H33NO9 - [M - H]-: 526.2082; found: 526.2099.
5)(
S)-tert-Butyl2-((((5,6-dihydroxy-4-oxo-2-phenyl-4H-chromen-7-yl)oxy)carbonyl)amino)-3-phenylpropanoate (
5c
)
황색 분말, 66 %의 수율로 화합물 5c를 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 8.21(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.08(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63-7.54(m, 3H), 7.32-7.21(m, 5H), 6.99(s, 1H), 6.63(s, 1H), 4.13(q, J = 8.4 Hz, 1H), 3.03-2.95(m, 2H), 1.34(s, 9H); 13C NMR(150 MHz, DMSO-d6) δ 182.2, 170.5, 163.4, 153.8, 153.3, 153.0, 137.3, 132.1, 130.7, 129.4, 129.3, 129.2, 128.2, 126.5, 126.5, 122.9, 104.8, 103.8, 94.1, 80.7, 56.5, 36.8, 27.5. HRMS(ESI) m/z calculated for C29H27NO8- [M - H]-: 516.1659; found: 516.1673.
6)(
S)-tert-Butyl2-((((5,6-dihydroxy-4-oxo-2-phenyl-4H-chromen-7-yl)oxy)carbonyl)amino)propanoate (
6c
)
황색 분말, 80 %의 수율로 화합물 6c를 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 12.93(s, 1H), 8.14(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.09(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65-7.56(m, 3H), 7.01(s, 1H), 6.66(s, 1H), 3.99-3.93(m, 1H), 1.42(s, 9H), 1.31(d, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR(150 MHz, DMSO-d6) δ 182.2, 172.0, 163.5, 157.6, 153.7, 153.1, 153.0, 132.1, 130.7, 129.2, 126.5, 122.8, 104.8, 104.0, 94.0, 80.4, 50.3, 27.6, 17.1. HRMS(ESI) m/z calculated for C23H23NO8 + [M + H]+: 442.1497; found: 442.1507.
7)
tert-Butyl2-((((5,6-dihydroxy-4-oxo-2-phenyl-4H-chromen-7-yl)oxy)carbonyl)amino)acetate (
7c
)
황색 분말, 74 %의 수율로 화합물 7c를 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 12.94(s, 1H), 8.13-8.05(m, 3H), 7.66-7.55(m, 3H), 7.01(s, 1H), 6.66(s, 1H), 3.72(d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.43(s, 9H); 13C NMR(150 MHz, DMSO-d6) δ 182.2, 168.9, 163.4, 157.5, 153.8, 153.7, 153.0, 132.1, 130.7, 129.1, 126.5, 122.8, 104.8, 103.9, 94.0, 80.7, 43.1, 27.7. HRMS(ESI) m/z calculated for C22H21NO8 + [M + Na]+: 450.1159; found: 450.1171.
(ⅲ) 화합물 1-7 합성 방법:
tert-부틸기로 보호된 바이칼레인-아미노산 카바메이트 화합물 1c-7c(0.20mmol)를 0℃에서 디클로메탄(3 mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(TFA, 1 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매 및 잔류 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로메탄-헥산(24 mL, 1/5, v/v)에 현탁시키고 여과한 후, 여액을 디클로메탄-헥산(12 mL, 1/5, v/v)으로 세척하여 최종 화합물(1-7)을 합성하였다.
1)(
S)-2-((((5,6-Dihydroxy-4-oxo-2-phenyl-4H-chromen-7-yl)oxy)carbonyl)amino)-4-methylpentanoic acid (
1
)
황색 무정형 분말, 정량적 수율로 화합물 1을 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 12.93(s, 1H), 11.28(s, 1H), 8.10(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.08(d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.63(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.01(s, 1H), 6.66(s, 1H), 4.06-4.01(m, 1H), 1.79-1.72(m, 1H), 1.67-1.59(m, 1H), 1.58-1.49(m, 1H), 0.93(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90(d, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR(150 MHz, DMSO-d6) δ 182.2, 174.0, 163.5, 157.5, 153.7, 153.5, 153.0, 132.1, 130.7, 129.2, 126.5, 123.0, 104.8, 104.0, 94.0, 52.5, 24.3, 22.9, 21.3. HRMS(ESI) m/z calculated for C22H21NO8 + [M + H]+: 428.1340; found: 428.1351.
2)(
S)-2-((((5,6-Dihydroxy-4-oxo-2-phenyl-4H-chromen-7-yl)oxy)carbonyl)amino)-3-methylbutanoic acid (
2
)
황색 무정형 분말, 정량적 수율로 화합물 2를 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 12.93(s, 1H), 11.33(s, 1H), 8.09(d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.02(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64-7.58(m, 3H), 7.01(s, 1H), 6.67(s, 1H), 3.91(dd, J = 6.0 and 9.0 Hz, 1H), 2.17-2.07(m, 1H), 0.95(d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95(d, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR(150 MHz, DMSO-d6) δ 182.2, 172.9, 163.5, 157.5, 153.8, 153.7, 153.0, 132.1, 130.7, 129.2, 126.5, 123.0, 104.8, 104.0, 94.1, 59.8, 30.0, 19.1, 18.0. HRMS(ESI) m/z calculated for C21H19NO8 + [M + H]+: 414.1184; found: 414.1194.
3)(
2S,3R)-2-((((5,6-Dihydroxy-4-oxo-2-phenyl-4H-chromen-7-yl)oxy)carbonyl)amino)-3-methylpentanoic acid (
3
)
황색 무정형 분말, 정량적 수율로 화합물 3을 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 12.93(s, 1H), 8.08(d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.01(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.00(s, 1H), 6.66(s, 1H), 3.95(dd, J = 6.6 and 8.4 Hz, 1H), 1.89-1.81(m, 1H), 1.53-1.42(m, 1H), 1.31-1.21(m, 1H), 0.92(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89(d, J = 7.8 Hz, 3H); 13C NMR(150 MHz, DMSO-d6) δ 182.2, 172.9, 163.5, 157.7, 153.7, 153.7, 153.0, 132.1, 130.7, 129.2, 126.5, 123.0, 104.8, 104.0, 94.1, 59.0, 36.5, 24.6, 15.5, 11.3. HRMS(ESI) m/z calculated for C22H21NO8 + [M + H]+: 428.1340; found: 428.1349.
4)(
2S,3R)-2-((((5,6-Dihydroxy-4-oxo-2-phenyl-4H-chromen-7-yl)oxy)carbonyl)amino)-3-hydroxybutanoic acid (
4
)
황색 무정형 분말, 정량적 수율로 화합물 4를 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 12.95(s, 1H), 8.09(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.67-7.53(m, 3H), 7.48(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 6.66(s, 1H), 4.19-4.11(m, 1H), 4.09-3.99(m, 1H), 1.16(d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR(150 MHz, DMSO-d6) δ 182.2, 171.9, 163.5, 157.5, 153.8, 153.7, 153.0, 132.1, 130.7, 129.2, 126.5, 122.9, 104.9, 104.0, 94.1, 66.8, 60.2, 20.2. HRMS(ESI) m/z calculated for C20H17NO9 + [M + H]+: 416.0976; found: 416.0984.
5)(
S)-2-((((5,6-Dihydroxy-4-oxo-2-phenyl-4H-chromen-7-yl)oxy)carbonyl)amino)-3-phenylpropanoic acid (
5
)
황색 무정형 분말, 정량적 수율로 화합물 5를 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 12.89(s, 1H), 11.25(s, 1H), 8.17(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67-7.66(m, 3H), 7.36-7.29(m, 4H), 7.27-7.22(m, 1H), 7.01(s, 1H), 6.64(s, 1H), 4.23-4.16(m, 1H), 3.09(dd, J = 5.4 and 13.5 Hz, 1H), 2.96(dd, J = 9.6 and 13.8 Hz, 1H); 13C NMR(150 MHz, DMSO-d6) δ 182.2, 172.9, 163.5, 157.5, 153.7, 153.4, 153.0, 137.7, 132.1, 130.7, 129.2, 129.2, 128.2, 126.5, 126.5, 122.8, 104.8, 104.0, 94.0, 55.8, 36.6. HRMS(ESI) m/z calculated for C25H19NO8 + [M + H]+: 462.1184; found: 462.1190.
6)(
S)-2-((((5,6-Dihydroxy-4-oxo-2-phenyl-4H-chromen-7-yl)oxy)carbonyl)amino)propanoic acid (
6
)
황색 무정형 분말, 정량적 수율로 화합물 6을 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 12.93(s, 1H), 11.27(s, 1H), 8.11(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.08(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.62(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 6.66(s, 1H), 4.09-4.02(m, 1H), 1.33(d, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR(150 MHz, DMSO-d6) δ 182.2, 174.0, 163.5, 157.5, 153.7, 153.2, 153.0, 132.1, 130.7, 129.2, 126.5, 122.9, 104.9, 104.0, 94.1, 49.5, 17.3. HRMS(ESI) m/z calculated for 19H15NO8 + [M + H]+: 386.0871; found: 386.0877.
7)
2-((((5,6-Dihydroxy-4-oxo-2-phenyl-4H-chromen-7-yl)oxy)carbonyl)amino)acetic acid (
7
)
황색 무정형 분말, 정량적 수율로 화합물 7을 수득하였다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 12.94(s, 1H), 11.29(s, 1H), 8.09(d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.05(t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.62(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.01(s, 1H), 6.66(s, 1H), 3.76(d, J = 6.0 Hz, 2H); 13C NMR(150 MHz, DMSO-d6) δ 182.2, 171.2, 163.5, 157.5, 153.9, 153.7, 153.0, 132.1, 130.7, 129.2, 126.5, 122.9, 104.9, 104.0, 94.1, 42.4. HRMS(ESI) m/z calculated for C18H13NO8 + [M + H]+: 372.0714; found: 372.0722.
실험예 1. 화학적 안정성 평가
합성된 바이칼레인 카바메이트 화합물 1-7에 대하여, 위장(0.1 N 염산, pH ~1), 소장(pH 6.5 인산완충용액) 및 생리적(pH 7.4 인산완충용액) 조건을 모사한 용액 중에서 화학적 안정성을 평가하였다.
구체적으로, 시험물질(화합물 1-7)의 10 mM 메탄올 용액을 0.1 N 염산 또는 0.1 M 인산완충용액(pH 6.5 또는 7.4)에 가하여 최종농도 10 μM 용액을 제조하였다. 이 용액을 진탕수조 내에서 37 ℃로 인큐베이션하며 0, 1, 2, 3, 4시간에 각각 시료를 취하여 HPLC/UV로 분석하였다. 크로마토그래피 분리 분석은 Agilent Eclipse Plus C18 컬럼(100×4.6 mm, 3.5 μm)을 이용하여 40 ℃에서 수행되었으며, 0.1 vol% TFA가 가해진 탈이온수와 아세토니트릴의 혼합액을 이동상으로 사용하였다. 검출기 파장은 바이칼레인은 277 nm, 화합물 1-7은 270 nm로 하였으며, 얻어진 크로마토그램의 피크 면적을 이용하여 0시간 대비 잔류량(%)을 계산하였다. 데이터는 평균±표준편차로 표시되었으며(n = 3), 대조군으로 바이칼레인(Sigma-Aldrich 사)을 사용하였다.
화합물 | 0.1 N 염산 | pH 6.5 인산완충용액 | pH 7.4 인산완충용액 | |||
반감기 (시간) |
잔류량 (%) |
반감기 (시간) |
잔류량 (%) |
반감기 (시간) |
잔류량 (%) |
|
Baicalein | >4 | 103.6±4.1 | >4 | 101.3±2.8 | >4 | 65.8±2.6 |
1 | 1.4±0.3 | 17.4±2.1 | >4 | 92.9±5.0 | >4 | 98.0±3.6 |
2 | >4 | 105.2±3.5 | >4 | 92.8±4.2 | >4 | 74.4±6.6 |
3 | >4 | 98.9±5.0 | >4 | 90.2±1.1 | >4 | 80.1±2.5 |
4 | >4 | 109.2±3.4 | 2.8±0.1 | 37.3±0.2 | 1.7±0.1 | 20.0±1.0 |
5 | 2.2±0.4 | 27.4±5.1 | >4 | 78.5±1.5 | >4 | 70.2±2.5 |
6 | >4 | 90.2±4.1 | >4 | 81.8±1.3 | >4 | 76.6±1.7 |
7 | 1.5±0.3 | 23.3±3.6 | >4 | 82.2±1.0 | >4 | 76.7±0.3 |
상기 표 1의 결과에 따르면, 시험물질 모두 대체로 안정하였으며 반감기는 1시간 이상으로 측정되었다. 바이칼레인은 pH 7.4 용액 중에서 4시간 배양 시 서서히 분해되어 65.8%가 남은 반면, 0.1 N 염산 및 pH 6.5 인산완충용액 중에서는 안정하였다. 한편, 본 발명의 바이칼레인 카바메이트 화합물(화합물 4 제외)은 모두 pH 6.5 및 7.4 완충용액 중에서는 안정하였으며, 화합물 1, 5 및 7의 경우에는 0.1 N 염산 용액 중에서 불안정하였고 반감기는 1.4-2.2 시간으로 측정되었다.
실험예 2. 물리화학적 성질 확인
2-1. 실험방법
ChemBioDraw Ultra 14.0을 이용하여 계산하였다.
logD
7.4
시험물질의 10 mM 디이메틸설폭시드(DMSO) 용액을 1-옥타놀로 포화된 0.1 M 인산완충용액(pH 7.4)에 가하여 최종농도 100 μM 용액을 제조하였다. 시험물질 용액과 디메틸설폭시드를 동량씩 HPLC 분석용 바이알에 가하고 섞어 표준액을 제조하였다. 다시 시험물질 용액과 0.1 M 인산완충용액(pH 7.4)으로 포화된 1-옥타놀을 1:0.02, 1:0.2 및 1:2의 비율로 각각 HPLC 바이알에 가하여 시험액을 만든 후, 실온에서 분당 1,500회의 속도록 1시간 동안 진탕하였다. 이후 표준액과 시험액의 수용층을 화학적 안정성 측정 시 사용한 방법으로 분석하였으며, 얻어진 크로마토그램의 피크 면적을 이용하여 아래의 공식으로부터 logD7.4를 계산하였다.
[계산식]
이 식에서 As와 Ap는 각각 표준액과 시험액의 피크 면적이고, Vt와 Vo는 각각 시험액 중의 시험물질 용액과 1-옥타놀의 부피이다.
용해도
여과용 바이알(PTFE 멤브레인, 0.45 μm)에 들어 있는 0.1 M 인산완충용액(pH 7.4)에 시험물질의 10 mM 디메틸설폭시드(DMSO) 용액을 가하여 최종농도 500 μM이 되도록 제조하였다. 이 용액을 실온에서 분당 800회의 속도로 90분간 진탕한 후 여과용 바이알 상부를 서서히 눌러서 여과하였다. 이후 여액을 HPLC 분석용 바이알에 옮기고 동량의 아세토니트릴과 섞어준 후 화학적 안정성 측정 시 사용한 방법으로 분석하였다.(평균±표준편차, n=3)
평행 인공 막 투과성 시험(parallel artificial membrane permeability assay, PAMPA)
이전에 보고된 방법(Oh, M.H.; Lee, H.J.; Jo, S.H.; Park, B.B.; Park, S.B.; Kim, E.Y.; Zhou, Y.; Jeon, Y.H.; Lee, K. Development of Cassette PAMPA for Permeability Screening. Biol Pharm Bull 2017, 40, 419-424, doi:10.1248/bpb.b16-00755.)에 따라 수행하였으며, 저투과도 대조물질(아테놀롤, 하이드로클로로티아자이드, 나돌롤, 라니티틴)은 막 투과도(apparent permeability coefficient, Papp)가 1 nm/sec 이하였고, 고투과도 대조물질(클로람페니콜, 케토프로펜, 메토프롤롤, 프로프라놀롤, 베라파밀)은 10 nm/sec 이상이었다.(평균±표준편차, n=3).
2-2. 실험 결과
화합물 | 분자량 | TPSA (Å2) |
logP | logD7.4 | 용해도 (μM) |
Papp (nm/sec) |
바이칼레인 | 270.2 | 87.0 | 1.90 | 2.14 | 62.0±9.1 | 57.5±1.4 |
1 | 427.4 | 142.4 | 2.78 | 0.39 | 442.7±65.9 | 미측정 |
2 | 413.4 | 142.4 | 2.43 | 0.04 | 479.2±4.4 | 0.4±0.2 |
3 | 427.4 | 142.4 | 2.85 | 0.25 | 447.3±36.9 | 미측정 |
4 | 415.4 | 162.6 | 1.01 | -0.05 | 346.8±11.4 | 미측정 |
5 | 461.4 | 142.4 | 3.22 | 0.43 | 375.0±21.4 | 미측정 |
6 | 385.3 | 142.4 | 1.55 | -0.18 | 400.3±14.7 | <0.1 |
7 | 371.3 | 142.4 | 1.05 | -0.39 | 357.1±1.4 | 미측정 |
먼저, 바이칼레인 카바메이트 화합물 합성 시 바이칼레인에 아미노산이 도입됨으로써 분자량이 101-191 Da 증가하였으나, 최종 분자량은 여전히 500 Da 미만으로 리핀스키의 '5의 법칙(rule-of-five)'을 만족하였다. logP 값도 모두 5보다 낮아 리핀스키의 '5의 법칙'을 만족하였다. TPSA 또한 아미노산기의 도입에 따라 현저히 증가하여 막 투과 여부에 대한 판정기준으로 보편적으로 받아들여지는 140 2을 초과하였다.
따라서, 합성된 바이칼레인 카바메이트 화합물은 모두 막 투과도가 낮을 것으로 예측되었으며, 실제로 평행 인공 막 투과성 시험(PAMPA)을 통하여 측정된 화합물 2와 6의 막 투과도(Papp)는 바이칼레인과 대조적으로 낮게 나타났다.
한편, 합성된 바이칼레인 카바메이트 화합물의 logD7.4 값은 바이칼레인에 비해 현저히 낮았으며, 이는 아미노산기 도입에 따라 생성된 카르복실기의 이온화에 따른 영향인 것으로 보인다. 또한, 이들 화합물의 낮은 logD7.4 값은 측정된 막 투과도가 낮은 사실 및 pH 7.4 인산완충용액 중에서의 용해도가 현저히 높은 사실과도 부합된다.
결론적으로 아미노산기의 도입은 지용성을 감소시켰으며 막 투과도를 통하여 용해도의 증가를 초래한 것으로 보인다.
실험예 3. 생체전환(bioconversion) 및 대사 안정성(metabolic stability) 확인
합성된 바이칼레인 카바메이트 화합물이 체내에서 대사되어 바이칼레인으로 전환되는지 여부를 전구약물의 생체전환이 일반적으로 일어나는 조직인 혈액과 간을 대표하는 혈장 및 간 S9 분획을 이용하여 평가하였다.
먼저, 시험물질의 40 μM 50 vol% 메탄올 수용액을 ICR 마우스 혈장에 가하여 최종농도 1 μM 용액을 제조하였다. 이 용액을 진탕수조 내에서 37 ℃로 인큐베이션하며 0분 및 60분에 각각 시료를 취하여 빙냉 상태의 1 μg/ml 글리피자이드(내부표준물질) 메탄올 용액 3배와 섞어주었다. 이 용액을 분당 3,000회의 속도로 4 ℃에서 30분간 원심분리한 후 상등액을 LC-MS/MS 장치를 이용하여 다중 반응 검지법(multiple reaction monitoring, MRM)으로 분석하였다. 크로마토그래피 분리 분석은 Agilent Eclipse Plus C18 컬럼(100×4.6 mm, 3.5 μm)을 이용하여 40 ℃에서 수행되었으며, 0.1 vol% 포름산이 가해진 탈이온수와 아세토니트릴의 혼합액을 이동상으로 사용하였다. 다중 반응 검지법에 사용된 각 시험물질의 전구 이온(precursor ion)과 생성 이온(product ion) 쌍의 m/z값은 다음과 같다: 바이칼레인 (baicalein): m/z 271→123, 에날라프릴 (enalapril): m/z 377→234, 화합물 1: m/z 428→271, 화합물 2: m/z 414→271, 화합물 3: m/z 428→271, 화합물 4: m/z 416→271, 화합물 5: m/z 462→271, 화합물 6: m/z 386→271, 화합물 7: m/z 372→271, 글리피자이드 (glipizide): m/z 446→321. 얻어진 크로마토그램의 피크 면적비를 이용하여 0시간 대비 잔류량 (%)를 계산하였다.
그 결과, 도 1에서 확인할 수 있듯이, 바이칼레인 및 합성된 바이칼레인 카바메이트 화합물은 모두 마우스 혈장 내에서 대체로 안정하였고, 37 ℃에서 1시간 동안 배양 시 잔류량이 85% 이상이었다. 가수분해효소에 대한 대조물질로 사용된 에날라프릴은 분해되었다. 이러한 결과는 합성된 바이칼레인 카바메이트 화합물의 생체전환이 주로 혈장이 아닌 다른 조직에서 일어날 것임을 제시하였다.
이에, 합성된 바이칼레인 카바메이트 화합물의 대사 안정성과 생체전환을 주요 약물대사 효소들의 조효소인 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 인산(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH), 유리딘-5'-다이포스포글루쿠론산(uridine 5'-diphosphoglucuronic acid, UDPGA), 3-포스포아데노신-5'-포스포황산(3-phosphoadenosine-5'-phosphosulfate, PAPS) 및 글루타치온(glutathione, GSH) 존재 하에 마우스 간 S9 분획 중에서 배양하여 측정하였다.
시험물질의 120 μM 50 vol% 메탄올 수용액을 ICR 마우스 간 S9 분획(1 mg/ml), 알라메티신(alamethicin)(25 μg/ml) 및 염화 마그네슘(2 mM)을 함유하고 있는 200 mM 트리스(tris) 완충용액(pH 7.4)에 가하여 최종농도 3 μM 용액을 제조하였다. 이 용액을 37 ℃에서 5분간 인큐베이션한 후 최종농도 1 mM NADPH, 0.5 mM UDPGA, 0.1 mM PAPS 및 2.5 mM GSH를 함께 가하고 진탕수조 내에서 37 ℃로 인큐베이션하며 0, 15, 30, 60분에 각각 시료를 취하였다. 얻어진 시료는 상기 마우스 혈장 시료 전처리와 같은 방법으로 처리한 후 Q-TOF LC-MS/MS 장비를 이용하여 분석하였다. 얻어진 [M+H]+ 이온에 대한 추출 이온 크로마토그램의 피크 면적비를 이용하여 0시간 대비 잔류량(%)을 계산하였다. 대조군으로는 7-에톡시쿠마린(7-Ethoxycoumarin)을 사용하였다.
그 결과, 도 2에서 확인할 수 있듯이, 바이칼레인은 신속하게 대사되었으나, 합성된 바이칼레인 카바메이트 화합물(화합물 5 제외)은 조효소 존재 여부와 상관없이 대체로 안정하였고, 37 ℃에서 1시간 동안 배양 시 잔류량이 75% 이상이었다. 화합물 5의 경우 조효소 존재 시 다른 화합물보다 빠르게 대사되었으나 바이칼레인으로 전환되지는 않았다. 대조물질로 사용된 7-에톡시쿠마린(7-EC)은 예상대로 조효소 존재 시 빠르게 대사되었다. 이러한 결과는 합성된 바이칼레인 카바메이트 화합물의 생체전환이 주로 간이 아닌 다른 조직에서 일어날 가능성을 제시하고 있으며, 화합물 5의 경우는 가수분해가 아닌 다른 대사반응에 의해 간에서 대사되었거나 대사 결과 생성된 바이칼레인이 빠르게 대사되어 소실되었을 가능성을 제시한다.
실험예 4. 약동학(Pharmacokinetics)
합성된 바이칼레인 카바메이트 화합물이 바이칼레인의 체내 동태적 특성, 특히 혈장 노출을 개선하는지 확인하기 위하여, 합성된 바이칼레인 카바메이트 화합물 2를 마우스에 정맥 및 경구 투여하여 약동학 실험을 수행하였다.
구체적으로, 수컷 ICR 마우스(8주령, 체중 30-35 g)(Koatech Company, Korea)를 이용하여 이전에 보고된 방법(Zhou, Y.; Choi, Y.J.; Kim, E.; Oh, M.H.; Shin, H.J.; Kim, S.K.; Lee, K. Pharmacokinetics and Metabolism of Streptochlorin and Its Synthetic Derivative, 5-Hydroxy-2'-isobutyl Streptochlorin, in Mice. Biol Pharm Bull 2018, 41, 326-337, doi:10.1248/bpb.b17-00654.)에 따라 수행하였다. 정맥 투여용 시험물질 용액은 에탄올과 20% 하이드록시프로필베타사이클로덱스트린(HPβCD) 수용액의 1:9 혼합액을 용매로 사용하여 제조되었으며, 경구 투여용 시험물질 용액은 에탄올, 트윈 80(tween 80) 및 20% 하이드록시프로필베타사이클로덱스트린 수용액의 1:1:8 혼합액을 용매로 사용하여 제조하였다. 혈장 시료는 상기 마우스 혈장 시료 분석법에 따라 분석하였으며, 그 결과로부터 얻어진 혈장 농도-시간 곡선을 PKSolver를 이용하여 비-구획 분석(non-compartmental analysis) 방법으로 분석하여 약동학적 파라미터를 구하였다. 데이터는 평균±표준편차로 표시되었다(n=4).
바이칼레인 | 화합물 2 | |||||
바이칼레인 | 바이칼린 | 화합물 2 | 바이칼레인 | 바이칼린 | ||
정맥투여 | Dose(mg/kg) | 10 | 해당 없음 | 15 | 해당 없음 | 해당 없음 |
tmax(h) | 0.1±0.0 | 0.1±0.0 | 0.1±0.0 | 0.1±0.0 | 0.1±0.0 | |
Cmax(μg/ml) | 1.47±0.33 | 4.59±0.87 | 65.07±4.29 | 4.19±0.45 | 0.09±0.01 | |
AUClast(μg×h/ml) | 1.09±0.64 | 2.45±0.49 | 88.6±43.2 | 4.24±1.43 | 0.20±0.088 | |
AUCinf(μg×h/ml) | 미측정 | 2.60±0.51 | 88.70±43.18 | 4.39±1.57 | 0.50±0.17 | |
VSS(l/kg) | 미측정 | 해당 없음 | 0.4±0.1 | 해당 없음 | 해당 없음 | |
CL(l/h/kg) | 미측정 | 해당 없음 | 0.2±0.1 | 해당 없음 | 해당 없음 | |
t1/2(h) | 미측정 | 6.2±2.8 | 1.9±0.6 | 1.5±0.3 | 6.6±1.6 | |
경구투여 | Dose(mg/kg) | 10 | 해당 없음 | 50 | 해당 없음 | 해당 없음 |
tmax(h) | 미측정 | 0.2±0.0 | 0.3±0.09 | 0.3±0.09 | 6.0±2.8 | |
Cmax(μg/ml) | 미측정 | 2.26±0.67 | 2.93±0.59 | 0.23±0.09 | 0.13±0.04 | |
AUClast(μg×h/ml) | 미측정 | 4.42±1.44 | 5.43±1.73 | 0.45±0.14 | 0.68±0.21 | |
AUCinf(μg×h/ml) | 미측정 | 4.89±1.40 | 5.82±1.71 | 0.54±0.15 | 미측정 | |
t1/2(h) | 미측정 | 6.3±3.0 | 1.7±0.5 | 2.6±1.5 | 미측정 | |
생체이용률(%) | 미측정 | 해당 없음 | 2.0±0.6 | 해당 없음 | 해당 없음 |
상기 표 3의 결과에 따르면,
바이칼레인을 10 mg/kg 용량(Dose)으로 정맥 투여(i.v) 시 투여 후 15분 동안만 혈장에서 정량한계 이상의 농도로 검출되었다. 또한, 동일한 용량으로 경구 투여(p.o) 시에는 투여 직후부터 총 측정시간, 즉 24시간 내내 혈장에서 정량한계 이하 농도로 검출되었다. 반면, 대사체인 바이칼린의 혈장 농도는 두 투여 경로 모두 총 측정시간 동안 정량한계 이상으로 유지되었으며, 이는 바이칼레인이 체내에서 신속하게 바이칼린으로 대사되었음을 의미한다.
화합물 2의 경우 바이칼레인으로 환산 시 동일 용량인 15 mg/kg으로 정맥 투여 시 측정시간 동안 혈장에서 문제없이 검출되었으며, 낮은 클리어런스와 분포용적을 가지는 것으로 나타났다. 또한, 화합물 2 투여 시 동일 몰 수의 바이칼레인 투여 시에 비해 바이칼레인의 혈장 농도가 현저히 증가한 것을 확인하였으며, 이는 합성된 바이칼레인 카바메이트 화합물이 체내에서 바이칼레인으로 전환되었음을 의미한다. 다만, 화합물 2를 50 mg/kg으로 경구 투여 시 혈장 내 농도가 현저히 감소되어 2%의 낮은 생체이용률을 보였으나(이러한 낮은 생체이용률은 이 물질의 낮은 막투과도에 의한 것으로 추정된다.), 경구 투여 시에도 투여 후 8시간 동안 바이칼레인이 정량한계 이상으로 검출되었으며, 이는 합성된 바이칼레인 카바메이트 화합물이 바이칼레인의 경구 흡수를 현저히 개선하였음을 나타낸다.
Claims (7)
- 제1항에 있어서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 바이칼레인 카바메이트 유도체는 바이칼레인 전구약물(prodrug)인, 바이칼레인 카바메이트 유도체.
- 제2항에 있어서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 바이칼레인 카바메이트 유도체는 우수한 생체전환(bioconversion) 및 대사 안정성(metabolic stability)을 나타내는 것을 특징으로 하는, 바이칼레인 카바메이트 유도체.
- 제1항에 따른 [화학식 1]로 표시되는 바이칼레인 카바메이트 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 바이칼레인 카바메이트 유도체는 바이칼레인 전구약물(prodrug)인, 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 조성물은 우수한 생체전환 및 대사 안정성을 나타내는 것을 특징으로 하는, 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 알러지성 질환은 천식, 아토피성 피부염, 두드러기 비염 및 알러지성 비염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는, 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020210116477A KR20230033471A (ko) | 2021-09-01 | 2021-09-01 | 신규 바이칼레인 카바메이트 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020210116477A KR20230033471A (ko) | 2021-09-01 | 2021-09-01 | 신규 바이칼레인 카바메이트 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20230033471A true KR20230033471A (ko) | 2023-03-08 |
Family
ID=85508096
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020210116477A KR20230033471A (ko) | 2021-09-01 | 2021-09-01 | 신규 바이칼레인 카바메이트 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR20230033471A (ko) |
-
2021
- 2021-09-01 KR KR1020210116477A patent/KR20230033471A/ko unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
비특허문헌 1: Mattarei, A.; Azzolini, M.; La Spina, M.; Zoratti, M.; Paradisi, C.; Biasutto, L. Amino Acid Carbamates As Prodrugs Of Resveratrol. Sci Rep 2015, 5, 15216, doi:10.1038/srep15216. |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3517538B1 (en) | Pyrazolopyridine derivative having glp-1 receptor agonist effect | |
JP2022071072A (ja) | (s)-7-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)-4,5,6,7-テトラ-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドの結晶形、その調製、及びその使用 | |
TWI599563B (zh) | 經取代之二胺基甲醯胺及二胺基甲腈嘧啶、其組合物、及以該等治療之方法 | |
JPH05502023A (ja) | 薬剤用のn―(1―(2―カルボキシエチル)シクロアルキルカルボニル)―ベーターアラニン誘導体 | |
JP5976322B2 (ja) | テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン誘導体塩、その製造方法及び医薬用途 | |
JP2010209090A (ja) | 即時放出性医薬製剤 | |
Antoszczak et al. | Synthesis and antiproliferative activity of new bioconjugates of Salinomycin with amino acid esters | |
EP2455368B1 (en) | 2-[[[2-[(hydroxyacetyl)amino]-4-pyridinyl]methyl]thio]-n-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-3-pyridinecarboxamide benzene- sulfonate, crystals of same, polymorphs thereof, and processes for production thereof | |
EP4071145A1 (en) | Jak inhibitor compound and use thereof | |
EP4371991A1 (en) | Benzopyrimidine compounds and use thereof | |
RU2680138C2 (ru) | Трициклические ингибиторы гиразы | |
US20190298758A1 (en) | Antimetastatic 2H-Selenopheno[3,2-h]chromenes, Synthesis Thereof, and Methods of Using Same Agents | |
CN113149902B (zh) | 苯甲酰胺类衍生物 | |
Guo et al. | Synthesis, bioconversion, pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of N-isopropyl-oxy-carbonyloxymethyl prodrugs of CZh-226, a potent and selective PAK4 inhibitor | |
US8022055B2 (en) | Betulinic acid derivatives | |
US10899744B2 (en) | Crystalline form of compound suppressing protein kinase activity, and application thereof | |
EP2199275B1 (en) | Inhibitor of ischemic disorders | |
KR20230033471A (ko) | 신규 바이칼레인 카바메이트 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
KR20210052331A (ko) | Ezh2 저해제 및 e3 리가제 바인더를 포함하는 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 ezh2 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
US10556878B2 (en) | Thiourea compounds and their use as inhibitors of Sirt2 or Sirt5 | |
KR20190092440A (ko) | 야누스 키나제 억제제의 결정질 형태 | |
KR20070114197A (ko) | 씨피티를 억제하는 아미노부탄산의 유도체 | |
CN113372368B (zh) | 一种弹性蛋白酶抑制剂前药及其用途 | |
IL305011A (en) | Crystal forms of a somatostatin modulator | |
CA3147471A1 (en) | Inhibitors of human atgl |