CN111867994A

CN111867994A - 化学稳定性提高的玻璃小瓶

Info

Publication number: CN111867994A
Application number: CN201980015130.3A
Authority: CN
Inventors: R·弗罗斯特; U·罗特哈尔; F·布斯克; B·赫拉迪克
Original assignee: Schott AG
Current assignee: Schott Pharmaceutical Co ltd; Schott Pharma Schweiz AG
Priority date: 2018-02-23
Filing date: 2019-02-06
Publication date: 2020-10-30
Also published as: US11707412B2; EP3755670B1; WO2019162095A1; EP4253339A3; US20200368108A1; US20230310271A1; EP4253339A2; EP3755670A1; KR20200125946A; DE102018104164A1

Abstract

本发明涉及一种化学稳定性得到提高的玻璃小瓶，该玻璃小瓶由含硼的多组分玻璃制成，其填充有液体活性药物成分制剂并具有封闭件。该玻璃小瓶的总容积小于4.5ml；填充有活性药物成分制剂的玻璃小瓶的填充水平不大于0.25。在一个变型中，利用10至30nm范围内深度处的浓度深度分布图在所述容器中部平面以下的测量位置处测量的硼离子浓度值通过对该浓度深度分布图的测量值进行平均而获得，与利用10至30nm范围内深度处的浓度深度分布图在容器中部平面内的测量位置处测得的硼离子浓度相比，该浓度值的额外增加量不大于30％。在本发明的另一个变型中，内壁上的基部处的玻璃的组成比侧壁处以及在侧壁向基部的过渡处的玻璃的组成具有更高的SiO₂含量。

Description

化学稳定性提高的玻璃小瓶

技术领域

总体而言，本发明涉及用于存储活性药物成分的玻璃小瓶。具体而言，本发明涉及也可用于存储少量活性药物成分的玻璃小瓶，其中在玻璃小瓶中的存储期间，活性药物成分的功效仅发生很小的变化(即使有的话)。

背景技术

一些活性药物成分(例如治疗性蛋白质)以及通过生物技术生产的活性成分(例如单克隆抗体和疫苗)经常以非常少量的剂量给药。此处，相应的填充容积通常明显小于市面上出售的由中性玻璃制成的最小初级包装介质的标称容积。

标称容积在此应理解为是指产品体积，例如，应存在于相应包装介质中的活性药物成分制剂的体积(假设其被完全填充)。该标称容积应与所谓的边缘容积不同，边缘容积对应于将相应的包装介质填充到其边缘。一般而言，标称体容小于边缘容积。通常，边缘容积是标称容积的1.5到2.5倍。

原则上有用的可用包装介质包括注射器、卡普尔瓶和小瓶，即玻璃小瓶。但是，注射器和卡普尔瓶的内玻璃表面上具有含硅的滑动层，以使橡胶塞在排空时滑动。但是，特别是由于上述活性药物成分与滑动层相互作用而失活，因此用于包含这些活性成分的药物制剂的注射器和卡普尔瓶都不能用作初级包装介质。

因此，所谓的中性玻璃小瓶被用作初级包装介质。它们用不释放任何有害物质的盖子封闭，并且竖立存储。特别地，使用由所谓的I型中性玻璃(根据EP 3.2.1或USP 660)制成的玻璃小瓶，其通过热成型工艺被制成管状玻璃小瓶。

例如，如果将活性药物成分以合适的缓冲溶液引入小瓶内，则可能发生这样的情况：包装在小瓶中的一部分药物制剂在整个存储期间都是稳定的，而另一部分制剂由于迁移负荷过高而降低了功效。

批次中不同的迁移负荷也意味着存储研究和随机样本不是决定性的。

为了避免上述缺点，现有技术公开了1型中性玻璃小瓶的用途，由于硫酸铵处理，该玻璃小瓶的碱金属离子大大减少且基本上均匀释放。通过用硫酸铵进行处理，从直至约50μm的近表面玻璃层中去除了可移动的碱金属离子，即未牢固地结合到玻璃中的那些可移动的碱金属离子。但是，硫酸铵处理并不能防止非碱性金属成分的迁移和玻璃成分向玻璃表面的扩散以及随后在存储期间向内容物中的迁移。硫酸铵处理的另一个缺点在于：由于该过程中存在高温以及相关的化学稳定性降低，导致玻璃表面受损。

在现有技术中描述的减少上述玻璃成分的浸出的另一种方法在于：用SiO₂涂层对玻璃小瓶进行内部涂覆。然而，除了高生产成本之外，还不利的是，石英玻璃涂层在碱性范围内的pH值的稳定性有限。当玻璃小瓶未填满时，由于润湿表面面积与填充容积之比增加，上述问题更加严重。

发明目的

因此，本发明的目的是提供一种玻璃小瓶，即使填充容积很小，该玻璃小瓶也可以用作药物包装介质，并且没有上述缺点。更特别地，提供一种用于药物制剂的药物包装介质，其在计划的存储期内可靠地排除了对内容物的损害行为，并且其另外在整个相应的生产批次中具有化学性质的可靠的均匀性。

发明内容

通过独立权利要求的主题实现了本发明的目的。本发明的有利的配置和改进是从属权利要求的主题。

为了实现该目的，本发明提供了一种玻璃小瓶，该玻璃小瓶即使在没有内部涂层的情况下，也由于玻璃的内部构造而减少了不期望的杂质迁移，并且可以相应地用作药物包装介质。

本发明的一方面是由多组分玻璃制成的总容积小于4.5ml的玻璃小瓶，其具有以至多不超过0.25的填充水平填充的液体药物制剂。“总容积小于4.5ml”在这里是指玻璃小瓶的边缘容积。

因此，可根据填充容积(即玻璃小瓶中药物制剂的体积)与玻璃小瓶的边缘容积的比值来确定玻璃小瓶的填充水平。在本发明的上下文中，多组分玻璃应理解为是指一种玻璃，其除了SiO₂之外还包括至少一种其他玻璃成分。在本发明的上下文中，成分应特别理解为是指玻璃中存在的占总重量的至少1％的化学元素。

在由玻璃管生产玻璃小瓶的过程中，通过热成型加工玻璃管以形成基部。在生产过程中，形成基部和近基部边缘区域的玻璃区域的温度升高最大，因此化学组成变化也最大。例如，成型后相应的硼硅酸盐玻璃在近基部壁区域中碱金属离子和硼离子的近表面浓度过量。因此，在常规玻璃小瓶的情况下，与未成型的圆柱形壁区域相比，这些区域与液体接触而释放的玻璃成分在数量上要多。玻璃成分向液体中的释放也称为浸出，不止碱金属离子，还有其他玻璃成分如硼、铝或硅也可能被浸出。玻璃成分向液体中的高度释放的玻璃或玻璃区域相应地称为易浸出的玻璃或玻璃区域。尤其是与未成型区域相比，与液体接触的近基部壁区域将更多的玻璃成分定量地释放到液体中。浸出的玻璃成分可与(玻璃)小瓶的内容物相互作用，并且因此，例如，大大降低了药物制剂的稳定性和功效。

在硼硅酸盐玻璃的情况下，迁移的成分主要是碱金属Na、K和Ca，以及玻璃成分B、Al和Si。如果Na、K和Ca迁移到内容物中，则会导致pH向碱性区域移动。通过使用合适的缓冲溶液，可以最大在一定程度上抵消pH值的这种移动，但是pH值的移动会随着存储时间的延长而增大，这在分配体积较小的产品中是最常见的问题。例如，在现有技术中已知的玻璃小瓶的情况下，在约半数的情况下，在整个存储期间没有实现足够的缓冲。

另一个因素在于常规小瓶的生产中的热成型过程(即现有技术中已知的热成型过程)通常仅针对小瓶的几何规格方面是可重复的。因此，特别是在近基部区域中玻璃表面的化学组成以及因此就定性和定量而言玻璃成分向分配的药物制剂中的迁移方面存在变化。基于液体的体积的浸出成分的定量比例被称为迁移负荷。即使批次内的小瓶在迁移负荷方面也可能不同。

与现有技术相比，本发明的玻璃小瓶的内壁的水解稳定性有所提高，即，对于多组分玻璃的至少一种成分的浸出具有化学稳定性。

发明人已经惊奇地发现，当玻璃内(即包括未成型壁区域内)的硼离子浓度与未成型壁区域的硼离子浓度相比额外增加量不超过30％时，可获得特别高的水解稳定性。

在一个变型中，本发明的目的通过一种玻璃小瓶来实现，该玻璃小瓶由含硼的多组分玻璃制成，填充有液体活性药物成分制剂并具有封闭件，其中玻璃小瓶的总容积小于4.5ml，填充有活性药物成分制剂的玻璃小瓶的填充水平不超过0.25；并且其中，利用10至30nm范围内的深度处的浓度深度分布图在容器中部平面以下的测量位置处测得的硼离子浓度值通过对该浓度深度分布图的测量值进行平均而获得，与利用10至30nm范围内的深度处的浓度深度分布图在容器中部平面内的测量位置处测得的硼离子浓度相比，该浓度值的额外增加量不大于30％，其中容器中部平面的位置是根据基部的底面朝向小瓶开口的方向来确定的。在一个实施方式中，硼离子浓度分布图中的额外增加量在10％至25％的范围内。

更特别地，与上部未成型壁区域相比，在已成型的近基部壁区域的10至30nm范围内的深度处的浓度/深度分布图中硼离子的额外增加量不超过30％。优选地，与上部壁区域相比，已成型的近基部壁区域的10至30nm的深度处的浓度/深度分布图中硼离子的额外增加量不超过25％、或甚至仅为20％。

在本发明的上下文中，近基部壁区域应理解为是指玻璃小瓶的内壁距离玻璃基部的外部或底面1至5mm、优选1至3mm的区域。上部未成型壁区域与玻璃小瓶基部的距离尤其为8至20mm、优选为10至15mm。

通过TOF二次离子质谱分析(TOF-SIMS)在ISO 17025范围内、特别是根据ISO18116来确定浓度/深度分布图。为了进行深度校准，通过溅射时间根据材料去除率来确定分析深度。在参考玻璃上确定该材料去除率。玻璃的外部5nm并未考虑在评估中，因为此处可能存在表面污染物和尚未完全形成的电荷/溅射平衡。

硼浓度在近基部区域中的额外增加尤其归因于以下事实：在生产玻璃小瓶的成型过程中，由于高温、玻璃成分(尤其是硼酸盐)从基部中蒸发出来，然后由于基部和近基部壁区域之间的温度梯度而扩散到近基部壁区域中，从而导致近表面玻璃层中硼离子浓度的增加。

这会对近基部壁区域中的玻璃的化学稳定性和浸析特性产生不利影响，因为近表面玻璃层中的硼浓度的升高会导致相图中的可混溶间隙。这会在近表面玻璃层的冷却过程中导致相分离。除了较低的机械稳定性之外，相分离也可以导致玻璃成分向填充介质中的迁移增加。例如，该过程可以通过将各个玻璃成分更弱地结合到各个相中来持续进行，从而可以导致各个成分的迁移率升高。

本发明的一个实施方式设想到：玻璃小瓶的近基部壁区域在150nm以上的深度、优选100nm以上的深度、更优选50nm以上的深度处具有稳定的硼离子浓度值。稳定值尤其应理解为是指与较大深度(>200nm)处的平均常数值之差不大于20％、优选不大于10％的基本恒定值。

通过根据本发明的硼离子浓度的少量额外增加和玻璃壁中的浓度分布图，避免了相分离，因此，即使在近基部壁区域中，玻璃也具有高化学稳定性和机械稳定性。在一个实施方式中，玻璃小瓶的整个内壁、也就是近基部壁区域中向下到至少200nm的深度的玻璃都是单相的。

更特别地，多组分玻璃是硼硅酸盐玻璃，优选中性玻璃。已经发现，使用具有I类耐水解性的中性玻璃是特别有利的。中性玻璃应理解为是指具有显着比例的B₂O₃、Al₂O₃、碱金属氧化物和/或碱土金属氧化物的硼硅酸盐玻璃。由于其化学组成，中性玻璃具有高水解稳定性。水解稳定性在此特别地理解为是指对于可溶性玻璃成分、特别是离子的浸出的稳定性。玻璃的水解稳定性可以例如通过在浸出介质(即在相应的测试条件下已经与玻璃表面接触的液体)中滴定相应的浸出成分来定量。在此可以在相应的(玻璃)小瓶的玻璃表面上或在玻璃颗粒上进行测定(ISO 719或ISO 720)。

已经发现使用具有以下成分(以重量％计)的玻璃是有利的：

在本发明的特别优选的实施方式中，玻璃具有如下组成，该组成具有以下成分(以重量％计)：

所描述的玻璃小瓶可以例如借助于随后的生产工艺来获得。这里的生产工艺至少包括以下步骤：

-对玻璃管的一端进行局部加热；

-去除玻璃管的局部加热的一端，以形成具有封闭基部的玻璃小瓶；以及

-进一步形成玻璃小瓶的基部。

在这种情况下，在与玻璃管分离之后形成的玻璃小瓶优选倒置，并且在进一步形成基部时，借助于吹扫气体，在玻璃小瓶内产生吹扫气流。因此，硼酸盐没有扩散到近基部区域的玻璃表面中。

在一个实施方式中，吹扫气体通过入口在中心流入或流出，并且偏心地流出或流入，从而产生背压。借助于这种流动分布，特别有效地将在成型过程中从基部中蒸发出的硼酸盐与吹扫气体一起引导出玻璃小瓶。

由于即使在近基部区域中内玻璃壁的化学稳定性也很高，则可以省去其他措施，例如，硫酸铵处理或蚀刻工艺。在一个实施方式中，内壁的表面同样不具有任何涂层。

由于其溶解特性、尤其是由于玻璃表面在近基部边缘区域的特殊特性，玻璃小瓶与活性药物成分(例如治疗性蛋白质、单克隆抗体或疫苗)的相互作用很小。在一个实施方式中，已被填充至玻璃小瓶的活性药物成分制剂因此包含治疗性蛋白质、单克隆抗体和/或疫苗。

或者，本发明的目的还通过如下玻璃小瓶来实现，该玻璃小瓶由含硼的多组分玻璃制成，填充有液体活性药物成分制剂并具有封闭件，其中该玻璃小瓶的总容积小于4.5ml，填充有活性药物成分制剂的玻璃小瓶的填充水平不超过0.25，并且内壁上的基部处的玻璃的组成比侧壁上以及在其向基部的过渡部处的玻璃的组成具有更高的SiO₂含量。

在本发明的一个实施方式中，与在容器中部平面或上部壁区域中的测量位置相比，玻璃小瓶基部的内部的测量位置处测得的硅离子浓度至少提高了10％、优选至少提高了15％。为了测定浓度的额外增加量，此处创建了5至15nm范围内的深度处的浓度/深度分布图。如此获得的测量数据用于获得平均值，并将其与来自容器中部的测量位置处的相应平均值进行比较。容器中部平面的位置根据基部的底面朝向小瓶开口的方向来确定的。

更特别地，与上部壁区域相比，玻璃在基部区域5至15nm范围内的深度处的SIMS浓度/深度分布图中的硅离子额外增加量至少为10％、优选至少为20％。

与玻璃小瓶的上部壁区域中的SiO₂浓度相比，玻璃小瓶的基部中的SiO₂浓度在这里至少可以提高1.2倍、或者甚至至少1.3倍。该倍数优选在1.1和1.4的范围内。

令人惊讶的是，由于硅含量高，玻璃小瓶的基部具有很高的化学稳定性。硅含量的增加还与其他玻璃成分的玻璃损耗有关。在硼硅酸盐的情况下，这些尤其是硼离子和碱金属离子，它们在生成该基部的成型过程中蒸发了。

在一实施方式中，与在容器中部平面的测量位置处相应测定的钠浓度平均值相比，通过对利用5至15nm范围内的深度处的浓度/深度分布图在基部内部的测量位置处测得的测量值进行平均而获得的钠离子浓度至少小1.5倍、优选至少小2倍、更优选至少小2.5倍。该倍数优选在1.6和2.2的范围内。一个实施方式设想到：与上部壁区域相比，在玻璃的基部区域5至15nm范围内的深度处的SIMS深度分布图中，钠离子减少了至少20％、优选地至少40％。与玻璃小瓶的上部壁区域的钠浓度相比，玻璃小瓶的基部的钠浓度尤其减少了至少1.5倍、或者甚至至少1.8倍、更优选地甚至至少2.5倍。

另外，与玻璃小瓶的上部壁区域相比，玻璃小瓶的基部的钙浓度有所降低。更特别地，与在玻璃小瓶的上部壁区域中的相应确定的浓度的平均值相比，玻璃小瓶的基部处的由10至30nm范围内的深度处的SIMS浓度/深度分布图确定的钙浓度平均值可减少至少20％、优选地至少30％。更特别地，与玻璃小瓶的上部壁区域中的钙浓度相比，玻璃小瓶的基部的钙浓度可以降低至少1.3倍、或者甚至至少1.6倍。

替代地或附加地，与玻璃小瓶的上部壁区域相比，玻璃小瓶的基部的硼浓度有所降低。更特别地，在10至30nm范围内的深度处的硼的SIMS深度分布图中，硼离子可以减少至少60％、优选地至少80％。例如，利用10至30nm范围内的深度处的浓度/深度分布图在基部内部的测量位置处测得的硼离子浓度值可通过对浓度/深度分布图中的测量值进行平均而获得，该浓度值与利用10至30nm范围内的深度处的浓度/深度分布图在容器中部平面内的测量位置处所测的硼离子浓度相比，降低了至少3倍、优选至少2倍、更优选至少5倍，其中，容器中部平面的位置是根据基部的底面朝向小瓶开口的方向来确定的。

因此，在这些实施方式中，基于不同区域，即基部、近基部壁区域和上部壁区域，玻璃小瓶的玻璃成分的浓度分布不均匀。这是有利的，因为该基部可以浸出的玻璃成分(例如硼、碱金属离子或碱土金属离子)的浓度降低。因此，玻璃小瓶的基部产生的迁移负荷也低于玻璃小瓶的其他区域产生的迁移负荷。在填充水平低的情况下，以及与常规的药物包装介质的竖立存储相结合，这种积极作用的效果特别好，因为此处的基部始终被液体覆盖，而只有一小部分壁表面与液体接触。

优选地，填充有药物制剂的玻璃小瓶具有封闭件、优选无菌封闭件。

本发明的玻璃小瓶的化学稳定性高，使得浸出过程中的迁移负荷低。在本发明的一个改进中，高化学稳定性的影响在于：在用pH在5至9范围内的水性液体作为浸出介质浸出玻璃中的玻璃成分的情况下，填充容积为0.5ml时的至少一种浸出成分的浓度与填充容积为2ml时的浓度之比不大于3，并且填充容积为1ml时的浓度与填充容积为2ml时的浓度之比不大于2。在这种情况下，将用作浸出介质的相应量的液体添加到玻璃小瓶中，并将由此填充的玻璃小瓶在40℃的温度下竖立存储24周。在该存储时间之后，测定浸出介质中浸出的玻璃成分的浓度。特别地，液体的水含量按体积计算为至少80％。

为了定量测定已进入溶液的玻璃元素的浓度，进行了HR-ICP-MS(高分辨率电感耦合等离子体质谱)分析和ICP-OES(电感耦合等离子体-发射光谱)分析。

在本发明的一个实施方式中，填充容积为0.5ml时浸出玻璃成分的浓度与填充容积为2ml时的浓度之比不大于2.5、更优选地不大于1.5；并且填充容积为1ml时的浓度与填充容积为2ml时的浓度之比不大于1.5。优选地，填充容积为1ml时的浓度与填充容积为2ml时的浓度之比在1至1.8、优选在1至1.5的范围内。

在填充容积为0.5ml的情况下，用作浸出介质的液体(以下也简称为“液体”)主要覆盖玻璃小瓶的基部和近基部壁区域，因此覆盖了玻璃小瓶的对液体中的迁移负荷影响最大的区域。因此，根据填充容积为0.5ml时的浸出特性，可以得出低填充水平下的迁移负荷的结论。

相比之下，在填充容积为2ml的情况下，玻璃内壁的、其化学组成受成型过程影响的程度很小(如果有的话)并因此对小瓶中液体的迁移负荷仅产生很小影响(如果有的话)的区域也被液体润湿。因此，填充容积为2ml时，可得出高填充水平下的浸出特性。

因此，在填充容积为0.5ml和填充容积为2ml的情况下，浸出成分的浓度之比清楚地表明与未成型的壁区域相比近基部区域中的迁移负荷增加的程度。基于被液体润湿的玻璃壁的面积的浸出成分的定量比例被称为浸出强度。

针对填充容积确定的浸出成分的浓度根据定义对应于基于填充容积的浸出强度乘以被液体润湿的面积。因此，浸出成分的浓度之比对应于浸出强度之比首先乘以润湿面积之比，然后再乘以填充容积之比的倒数。

例如，对于标称容积为2ml、典型内径约为14mm的商用管式玻璃小瓶而言，填充容积为0.5ml时的润湿面积与填充容积为2ml时的润湿面积之比约为0.4。因此，对于这样的小瓶而言，在填充容积为0.5ml和填充容积为2ml的情况下，浸出成分的浓度之比大于1.6(0.4乘以填充容积的倒数)，意味着在近基部壁区域中的浸出力(基于各自的玻璃成分)大于未成型的壁区域中的浸出力。在浸出成分的浓度之比为1.6时，小瓶的两个壁区域的浸出特性没有差异(基于各自介质中每种情况下测定的玻璃成分)。在浸出成分的浓度之比小于1.6时，填充容积为0.5ml时的浸出力实际上小于填充容积为2ml时的浸出力。

因此，本发明的改进的浓度比率对应于两个区域之间的浸出特性的较小差异。因此，也可以以例如比玻璃小瓶中一个玻璃小瓶的相应标称容积小得多的剂量来存储药物制剂，这是因为玻璃内壁的近基部壁区域的特殊特性造成的玻璃成分的迁移对近基部壁区域中的活性药物成分的影响与玻璃成分的迁移对未成型壁区域中活性药物成分的影响仅略有不同。

本发明的一种改进甚至设想到：在存储48周后，填充容积为0.5ml时浸出成分的浓度与填充容积为2ml时的浓度之比不大于2.5、更优选地不大于1.5；并且填充容积为1ml时的浓度与填充容积为2ml时的浓度之比不大于1.8、更优选地不大于1.5。优选地，填充容积为0.5ml时的浓度与填充容积为2ml时的浓度之比在1至1.8的范围内；并且填充容积为1ml时的浓度与填充容积为2ml时的浓度之比在1至1.5的范围内。

在本发明的优选实施方式中，用于测定迁移负荷的浸出介质是处理后的水。在本发明的上下文中，尤其应将处理后的水理解为是指通过离子交换和/或蒸馏方法已将未处理状态下存在于水中的大部分物质从其中去除的水。例如，处理后的水可以是脱矿质水或蒸馏水。

表1：处理后的水作为浸出介质的ICP结果

表1示出了在与玻璃接触之前，通过ICP分析测定的用作浸出介质的水中的外来物质的比例。在Na、B、Ca和Al的情况下，这些值低于此处可能的测定限值。

或者，所用的浸出介质可以是15％KCl溶液。在这种情况下，将相应体积的KCl溶液添加到玻璃小瓶中，并在40℃存储24周。优选地，这里使用的浸出介质是具有表2中所示浓度的KCl溶液(在与玻璃小瓶接触之前通过ICP分析进行了测量)。

表2：KCL溶液的ICP结果

在存储24周并用15％KCl溶液作为浸出介质后，填充容积为0.5ml时浸出成分的浓度与填充容积为2ml时的浓度之比不大于3、更优选地不大于1.5；并且填充容积为1ml时的浓度与填充容积为2ml时的浓度之比不大于1.8、更优选地不大于1.5。

该替代方案的一个实施方式设想到：在存储48周后，填充容积为0.5ml时浸出成分的浓度与填充容积为2ml时的浓度之比不大于2.5、更优选地不大于1.5；并且填充容积为1ml时的浓度与填充容积为2ml时的浓度之比不大于1.8、更优选地不大于1.5。优选地，填充容积为0.5ml时的浓度与填充容积为2ml时的浓度之比在1至2.5的范围内；并且填充容积为1ml时的浓度与填充容积为2ml时的浓度之比在1至1.8、优选地1至1.5的范围内。

或者，使用的浸出介质可以是pH为7的磷酸盐缓冲溶液，该溶液是基于10mmol磷酸钠、150mmol NaCl和吐温20制得的。在这种情况下，将相应体积的缓冲溶液添加到玻璃小瓶中，并在40℃存储24周。

优选地，这里使用的浸出介质是具有表3中所示浓度(在与玻璃小瓶接触之前通过ICP分析进行了测量)的磷酸盐缓冲溶液。

表3：磷酸盐缓冲溶液的ICP浓度

在磷酸盐缓冲溶液中存储24周后，填充容积为0.5ml时的浸出成分的浓度与填充容积为2ml时的浓度之比不大于2.5、更优选地不大于2；并且填充容积为1ml时的浓度与填充容积为2ml时的浓度之比不大于1.8、更优选地不大于1.6。该替代方案的一个实施方式设想到：在存储48周后，填充容积为0.5ml时的浸出成分的浓度与填充容积为2ml时的浓度之比不大于2.5、更优选地不大于2；并且填充容积为1ml时的浓度与填充容积为2ml时的浓度之比不大于1.7、更优选地不大于1.5。优选地，填充容积为0.5ml时的浓度与填充容积为2ml时的浓度之比在1至2.5、优选2至1的范围内；并且填充容积为1ml时的浓度与填充容积为2ml时的浓度之比在1至1.7的范围内。

或者，所用的浸出介质可以是等渗的0.9％NaCl溶液。在这种情况下，将相应体积的0.9％NaCl溶液添加到玻璃小瓶中，并在40℃存储24周。优选地，所使用的浸出介质是相应的NaCl溶液，其具有根据表4的浓度。

表4：NaCl溶液的ICP结果

在存储24周后，填充容积为0.5ml时浸出成分的浓度与填充容积为2ml时的浓度之比不大于2.5、更优选地不大于2.2；并且填充容积为1ml时的浓度与填充容积为2ml时的浓度之比不大于1.6、更优选地不大于1.5。该替代方案的一个实施方式设想到：在存储48周后，填充容积为0.5ml时的浸出成分的浓度与填充容积为2ml时的浓度之比不大于2.5、更优选地不大于2.1；并且填充容积为1ml时的浓度与填充容积为2ml时的浓度之比不大于1.6、更优选地不大于1.5。优选地，填充容积为0.5ml时的浓度与填充容积为2ml时的浓度之比在1至2.5、优选1至2.2的范围内；并且填充容积为1ml时的浓度与填充容积为2ml时的浓度之比在1至1.5的范围内。

或者，所用的浸出介质可以是8.4％碳酸氢钠溶液。在这种情况下，将相应体积的碳酸氢钠溶液添加到玻璃小瓶中，并在40℃存储24周。优选地，在该实施方式中，所使用的浸出介质是具有表5所示浓度的碳酸氢钠溶液。

表5：碳酸氢钠溶液的ICP浓度

在存储24周后，填充容积为0.5ml时的浸出成分的浓度与填充容积为2ml时的浓度之比不大于4.5、更优选地不大于1.5；并且填充容积为1ml时的浓度与填充容积为2ml时的浓度之比不大于2.1、更优选地不大于1.4。优选地，填充容积为0.5ml时的浓度与填充容积为2ml时的浓度之比在1至4.5、甚至1至1.5的范围内；并且填充容积为1ml时的浓度与填充容积为2ml时的浓度之比在1至2.1、优选1至1.4的范围内。

在本发明的一个实施方式中，在用蒸馏水在40℃浸出24周后，填充容积为0.5ml时浸出成分的浓度与填充容积为1ml时的浓度之比不大于2.5、优选地不大于1.7。更特别地，填充容积为0.5ml时的浸出成分的浓度与填充容积为1ml时的浓度之比在1至2.5、甚至1至1.7的范围内。

本发明的一个改进设想到：玻璃小瓶由多组分玻璃制成，该多组分玻璃包含选自由Si、B、Al、Na、K和/或Ca形成的组中的至少一种成分。在该改进的一个实施方式中，浸出的玻璃成分是元素Si、B、Al、Na、K和Ca中的至少一种。

在一个实施方式中，在40℃的温度下用处理后的水浸析玻璃小瓶并保持玻璃小瓶存储24周时，对于硅，填充容积为0.5ml时浸出成分的浓度与填充容积为2ml时的浸出成分的浓度之比不大于1.5，对于钠浓度之比不大于2.5、和/或对于硼浓度之比不大于3。优选地，用作浸出介质的处理后的水具有表1所列出的浓度。

更特别地，对于硅，填充容积为1ml时浸出成分的浓度与填充容积为2ml时浸出成分的浓度之比在1至1.5的范围内，对于钠浓度之比在1至2.1的范围内、和/或对于硼浓度之比在1至2.5的范围内。

替代地或附加地，在40℃的温度下用处理后的水浸析玻璃小瓶并保持玻璃小瓶存储24周时，对于硅，填充容积为0.5ml时浸出成分的浓度与填充容积为1ml时浸出成分的浓度之比不大于1.5，对于钠浓度之比不大于1.6、和/或对于硼浓度之比不大于2.

在一个实施方式中，在40℃的温度下用处理后的水浸析玻璃小瓶并保持玻璃小瓶存储24周时，填充容积为0.5ml时浸出成分的硅浓度不大于6mg/l，钠浓度不大于3mg/l，铝浓度不大于0.6mg/l，钙浓度不大于0.2mg/l，和/或硼浓度不大于1.3mg/l。优选地，用作浸出介质的处理后的水具有表1所列的浓度。另一实施方式设想到：在40℃的温度下用处理后的水浸析玻璃小瓶并保持玻璃小瓶存储24周时，填充容积为0.5ml时浸出成分的硅浓度在3至6mg/l的范围内，硼浓度在0.8至1.6mg/l的范围内，钠浓度在1.6至4mg/l的范围内，钙浓度在0.05至0.5mg/l的范围内，和/或铝浓度在0.1至1mg/l的范围内。

替代地或附加地，在上述条件下浸析玻璃小瓶后，填充容积为1ml时浸出成分的硅浓度在3至6mg/l的范围内，硼浓度在0.4至1mg/l的范围内，钠浓度在1.5至2.5mg/l的范围内，钙浓度在0.05至0.25mg/l的范围内，和/或铝浓度在0.1至0.7mg/l的范围内。

由于这些浓度较低，即使在药物制剂长时间存储的情况下，也可以避免由于迁移玻璃成分而对功效产生的任何影响。

在另一个实施方式中，在40℃的温度下用15％KCl溶液、尤其是根据表2的KCl溶液浸析玻璃小瓶并保持玻璃小瓶存储24周时，填充容积为0.5ml时浸出成分的硅浓度不大于3mg/l，钠浓度不大于3.5mg/l，钙浓度不大于0.6mg/l，和/或硼浓度不大于1.3mg/l。优选地，浸出成分中硅浓度在1至3mg/l的范围内，硼浓度在0.2至1.2mg/l的范围内，钠浓度在1.8至3.5mg/l的范围内，和/或钙浓度在0.2至1mg/l的范围内。

替代地或附加地，在40℃的温度下用15％KCl溶液、尤其是根据表2的KCl溶液浸析玻璃小瓶并保持玻璃小瓶存储24周时，填充容积为1ml时浸出成分的硅浓度不大于2mg/l，钠浓度不大于3mg/l，钙浓度不大于0.5mg/l，和/或硼浓度不大于1.0mg/l。优选地，浸出成分中硅浓度在1至2mg/l的范围内，硼浓度在0.2至1.0mg/l的范围内，钠浓度在1.8至3mg/l的范围内，和/或钙浓度在0.2到0.5mg/l的范围内。

另一个实施方式设想到：在40℃的温度下用0.9％NaCl溶液、尤其是根据表3的NaCl溶液浸析玻璃小瓶并保持玻璃小瓶存储24周时，填充容积为0.5ml时浸出成分的硅浓度不大于4mg/l，钙浓度不大于0.6mg/l，和/或硼浓度不大于1.3mg/l。优选地，浸出成分中硅浓度在2至4mg/l的范围内，硼浓度在0.6至1.5mg/l的范围内，和/或钙浓度在0.2到1mg/l的范围内。

替代地或附加地，在40℃的温度下用0.9％NaCl溶液、尤其是根据表3的NaCl溶液浸析玻璃小瓶并保持玻璃小瓶存储24周时，填充容积为1ml时浸出成分的硅浓度不大于3.5mg/l，钙浓度不大于0.5mg/l，和/或硼浓度不大于1.5mg/l。优选地，浸出成分中硅浓度在2至3.5mg/l的范围内，硼浓度在0.2至1.3mg/l的范围内，和/或钙浓度在0.2至0.5mg/l的范围内。

在另一个实施方式中，在40℃的温度下用8.4％NaHCO₃溶液、尤其是根据表4的8.5％NaHCO₃溶液浸析玻璃小瓶并保持玻璃小瓶存储24周时，填充容积为0.5ml时浸出成分的硅浓度不大于15mg/l，钙浓度不大于2.8mg/l，和/或硼浓度不大于3mg/l。优选地，浸出成分中硅浓度在3至15mg/l的范围内，和/或硼浓度在0.2至3mg/l的范围内。

替代地或附加地，在40℃的温度下用上述NaHCO₃溶液浸析玻璃小瓶并保持玻璃小瓶存储24周时，填充容积为1ml时浸出成分的硅浓度不大于7mg/l，钙浓度不大于5mg/l，和/或硼浓度不大于1.5mg/l。优选地，浸出成分中硅浓度在3至10mg/l的范围内，和/或硼浓度在0.2至1.5mg/l的范围内。

另一个实施方式设想到：在40℃的温度下用pH为7的磷酸盐缓冲溶液、特别是根据表5的相应缓冲溶液作为浸出介质浸析玻璃小瓶并保持玻璃小瓶存储24周时，填充容积为0.5ml时浸出成分的硅浓度不大于10mg/l，钙浓度不大于1mg/l，和/或硼浓度不大于3mg/l。优选地，浸出成分中硅浓度在5至10mg/l的范围内，和/或硼浓度在0.5至2.5mg/l的范围内。

替代地或附加地，在40℃的温度下用上述NaHCO₃溶液浸析玻璃小瓶并保持玻璃小瓶存储24周时，填充容积为1ml时浸出成分的硅浓度不大于8mg/l，钙浓度不大于0.5mg/l，和/或硼浓度不大于2mg/l。优选地，浸出成分中硅浓度在8至4mg/l的范围内，和/或硼浓度在3至0.2mg/l的范围内。

由于作为浸出介质的不同液体的浓度较低，即使在药物制剂长时间存储的情况下，也可以避免由于迁移玻璃成分而对功效产生的任何影响。由于即使在近基部区域迁移负荷也较低，因此该玻璃小瓶特别适合用于以低填充水平来填充药物制剂。因此，本发明的一种实施方式设想到：基于边缘容积，填充水平不大于0.125或者甚至仅仅不大于0.1。

玻璃小瓶的边缘容积小于4.5ml。优选地，相应的标称容积在1ml至2ml的范围内。在玻璃小瓶的标称容积为2ml的情况下，标称填充水平，即填充容积与标称容积之比，优选不大于0.5或甚至不大于0.25。

本发明的另一部分是本发明的玻璃小瓶用于填充液体药物制剂的用途。

在这种背景下，一种变型设想到由含硼的多组分玻璃制成的总容积小于4.5ml的玻璃小瓶用于以至多不超过0.25的填充水平填充液体药物制剂(4)的用途，其中玻璃小瓶(1)的内壁(21)对于多组分玻璃的至少一种成分的浸出具有化学稳定性，其中，利用10至30nm范围内的深度处的浓度深度分布图在容器中部平面以下的测量位置处测得的硼离子浓度值通过对该浓度深度分布图的测量值进行平均而获得，与利用10至30nm范围内的深度处的浓度深度分布图在容器中部平面内的测量位置处测得的硼离子浓度相比，该浓度值的额外增加量不大于30％，其中容器中部平面的位置是根据基部的底面朝向小瓶开口的方向来确定的。

附图说明

在下文中通过附图和工作例详细描述了本发明。在附图中：

图1是玻璃小瓶的示意图；

图2至图5示出了以不同液体作为浸出介质时作为工作例的玻璃小瓶和现有技术中已知的玻璃小瓶的硼离子的浸出特性；

图6至图10示出了以不同液体作为浸出介质的硅离子的浸出特性；

图11至图12示出了以不同液体作为浸出介质的钠的浸出特性；

图13至图16示出了以不同液体作为浸出介质的钙的浸出特性；

图17至图21示出了以不同的液体作为浸出介质时工作例和现有技术中已知的玻璃小瓶的浸出的硼离子浓度；

图22至图26示出了以不同的液体作为浸出介质时工作例和现有技术中已知的玻璃小瓶的浸出的硅浓度；

图27至图28示出了以不同的液体作为浸出介质时工作例和现有技术中已知的玻璃小瓶的浸出的钠离子浓度；

图29至图30示出了以不同的液体作为浸出介质时工作例和现有技术中已知的玻璃小瓶的浸出的钙离子浓度；

图31示出了在用水进行浸析的情况下工作例和现有技术中已知的玻璃小瓶的浸出的铝离子浓度；

图32示出了现有技术中已知的玻璃小瓶的不同区域的SIMS强度/深度分布图；

图33示出了用于本发明用途的玻璃小瓶和现有技术中已知的玻璃小瓶的近基部壁区域的硼离子的SIMS浓度分布图；

图34a至图34d是在本发明的玻璃小瓶的制造过程中的吹制操作的四个阶段的示意图；

图35是本发明用途的玻璃小瓶的近基部区域的SEM截面图；

图36是现有技术中已知的玻璃小瓶的近基部区域的SEM截面图；并且

图37和图38是玻璃小瓶的上部壁区域(5)和基部(7)的硼和钠的SIMS强度/深度分布图。

附图标记列表

1 玻璃小瓶

2 小瓶颈部

3 基部

4 液体

5 上部壁区域

6 下部壁区域

7 基部的内壁

9 填充容积

10 小瓶颈部

11 边缘容积

12 中部平面

13 基部底面

14 常规小瓶

15 一个实施方式中的小瓶

16 反应区

20 内壁

21 外壁

50、51、52、52 吹扫气流

54 热区

60、61 对比小瓶的浓度/深度分布图

70、71 工作例的浓度/深度分布图

200 管

具体实施方式

图1示出了填充有液体4的玻璃小瓶1的示意性截面。玻璃小瓶1包括基部3和壁20、21，壁20、21在玻璃小瓶1的上部区域中合并成颈部区域10并以边缘11为终点。壁形成外壁20和内壁20，并且仅内壁20与液体4接触。容器的中部平面12由基部的底面13来确定。

玻璃小瓶1的边缘容积小于4.5ml，该边缘容积应理解为是指玻璃小瓶的直至上边缘11的整个内部容积。实际的填充容积9由液体4的体积确定。根据本发明，填充容积9至少比边缘容积11小4倍。因此，玻璃小瓶1的填充水平(填充容积9和边缘容积11的商)小于0.25。

由于填充水平较低，液体主要覆盖基部的内壁7和近基部壁区域6。基部7的内壁和近基部壁区域是玻璃小瓶的区域，其成分由于生产该小瓶的成型过程中的高加工温度而受影响最大。相反，与基部7相距较大距离的壁区域(例如上部壁区域5)受生产过程的影响较小。

近基部壁区域6与外基部壁7之间的距离在0.5到5mm的范围内，而上部壁区域5与外基部壁7之间的距离在10到20mm的范围内。

图2至图31示出了以不同液体作为浸出介质时工作例和比较例的各种玻璃成分的浸出特性。工作例的相应浸出特性在图中以实线表示，比较例的浸出特性在图中以虚线表示。

比较例是现有技术中已知的用作药物包装介质的玻璃小瓶。工作例和比较例均由I类中性玻璃制成。两种玻璃小瓶的标称容积均为2ml。

为了确定浸出特性，用不同的液体作为浸出介质时考虑了三种不同的填充容积(0.5ml、1ml和2ml)。将如此填充的玻璃小瓶分别在40℃存储t1＝24周和t2＝48周。在这些存储时间过去之后，通过ICP方法测量已浸出的(即从玻璃小瓶的内壁21转移到液体中的)不同玻璃成分的浓度。这涉及测定成分Si、B、Al、Ca和某些情况下Na的浓度。

在存储时间过去之后，对玻璃小瓶进行各种方法分析。进行了HR-ICP-MS(高分辨率电感耦合等离子体质谱)/ICP-OES(电感耦合等离子体发射光谱)分析，将每个填充容积(双重测定)与每组至少5ml和两个锚定点结合在一起。通过这种方式，定量测定出已经转移到溶解介质中的玻璃成分Si、B、Al、Ca和Na的浓度。仅在用水和KCl为填充介质的情况下才测定Na的浓度。

在工作例和比较例中填充以下液体作为浸出介质：

样品01：处理后的水。

样品02：蒸汽灭菌处理过的水。

样品03：等渗NaCl溶液(0.9％)。

样品04：蒸汽灭菌的等渗NaCl溶液(0.9％)。

样品05：pH为7的含磷酸盐缓冲溶液。

样本06：NaHCO₃，8.4％。

样本07：KCl溶液，15％。

随后，用橡胶塞和铝盖封闭玻璃小瓶。

对于样品2和样品5，在存储玻璃小瓶之前在121℃下另外进行蒸汽灭菌60分钟。对于所有样品，在40℃存储样品的过程中均无需进行水分调节。

研究结果汇总在下表6至20中。

表6示出了在填充之前的浸出介质的ICP结果。

表6：在填充之前的浸出介质的ICP结果

表7示出了处理后的水在存储24周之后的HR-ICP-MS结果。

表7：处理后的水的HR-ICP-MS结果

表8示出了填充有水并且用蒸汽灭菌的样品在存储24周之后的HR-ICP-MS结果。

表8：填充有处理后的水并且用蒸汽灭菌的样品的HR-ICP-MS结果

表9示出了填充有0.9％NaCl的样品在存储24周之后的HR-ICP-MS结果，计算k＝2时的相对测量误差。

表9：填充有0.9％ NaCl的样品的HR-ICP-MS结果

表10示出了填充有0.9％NaCl并且用蒸汽灭菌的样品在存储24周之后的HR-ICP-MS结果。

表10：填充有0.9％ NaCl的用蒸汽灭菌的样品的HR-ICP-MS结果

表11示出了填充有磷酸盐缓冲溶液的样品在存储24周之后的HR-ICP-MS结果。

表11：填充有磷酸盐缓冲溶液的样品的HR-ICP-MS结果

表12示出了填充有8.4％NaHCO₃的样品在存储24周之后的HR-ICP-MS结果。

表12：填充有8.4％ NaHCO₃的样品的HR-ICP-MS结果

表13示出了填充有15％KCl的样品在存储24周之后的ICP-OES结果。

表13：填充有15％ KCl的样品的ICP-OES结果

表14示出了处理后的水在存储48周之后的HR-ICP-MS结果。

表14：填充有处理后的水的样品的HR-ICP-MS结果

表15示出了填充有水并且用蒸汽灭菌的样品在存储48周之后的HR-ICP-MS结果。

表15：填充有处理后的水并且用蒸汽灭菌的样品的HR-ICP-MS结果

表16示出了填充有0.9％NaCl的样品在存储48周之后的HR-ICP-MS结果。

表16：填充有0.9％ NaCl的样品的HR-ICP-MS结果

表17示出了填充有0.9％NaCl并且用蒸汽灭菌的样品在存储48周之后的HR-ICP-MS结果，计算k＝2时的相对测量误差。

表17：填充有0.9％ NaCl的用蒸汽灭菌的样品的HR-ICP-MS结果

表18示出了填充有磷酸盐缓冲溶液的样品在存储48周之后的HR-ICP-MS结果。

表18：填充有磷酸盐缓冲溶液的样品的HR-ICP-MS结果

表19示出了填充有8.4％NaHCO₃的样品在存储48周之后的HR-ICP-MS结果，计算k＝2时的相对测量误差。

表19：填充有8.4％ NaHCO₃的样品的HR-ICP-MS结果

表20示出了填充有15％KCl的样品在存储48周之后的ICP-OES结果，计算k＝2时的相对测量误差。

表20：填充有15％KCl的样品的ICP-OES结果

图2至图5示出了利用不同浸出介质的工作例和比较例的硼浸出特性。此处在相应的附图中，绘制了各个填充容积(0.5ml、1ml和2ml)时的浓度与填充容积为2ml时的浓度的商。填充容积为0.5ml时，基本上玻璃小瓶的基部和近基部壁区域都被液体浸湿，因此出现了迁移负荷。相比之下，不包括距基部较大距离的壁区域的较低迁移负荷。因此，填充容积为0.5ml时的浓度代表了基部和近基部壁区域的浸出特性，因此代表了在非常低的填充水平下的迁移负荷。

填充容积为1ml时，还会覆盖迁移负荷较低的壁区域，因此这些区域已包括在总迁移负荷中。在工作例和比较例中，2ml的填充容积对应于标称容积。因此，大部分液体覆盖了玻璃小瓶的未成型的壁区域。相应地，近基部区域的高迁移负荷的影响非常低，可以忽略不计。

填充容积为0.5ml和2ml或填充容积为1ml和2ml时的浸出成分的浓度比率是液体在极低填充水平下或低填充水平下经历的浸出强度与高填充水平下的浸出强度之差的量度。1.6的浓度比率意味着相应填充水平下的浸出强度与对应于玻璃小瓶的标称容积的填充水平下的浸出强度没有差异。

根据填充容积为1ml和填充容积为2ml时的浓度比率可以得出以下结论：对于高度，即距玻璃小瓶基部的距离而言，由于生产过程玻璃小瓶的内壁的浸出强度提高。

从图2至图5可以看出，在工作例(实线)中通过释放硼离子而从近基部壁区域产生的迁移负荷比比较例(虚线)中要低得多。在此这适用于所有四种浸出介质。例如，在NaCl溶液作为浸出介质的情况下(图4)，工作例中填充容积为0.5ml时与填充容积为2ml时的浓度比率比比较例中要低三倍以上，这意味着在工作例中，近基部壁区域的浸出强度明显低于比较例。此外，对于所有浸出介质而言，工作例中填充容积为1ml时和填充容积为2ml时的浓度比率明显低于比较例。

对于玻璃成分硅、钠和钙，也观察到类似的浸出特性。因此，从图6至图16可以看出，在工作例(实线)中通过释放玻璃成分而从近基部壁区域产生的迁移负荷比比较例(虚线)中低得多。例如，从在不同浸出介质中硅的浸出特性可以清楚地看出这一点(图6至图10)。因此，由图8可知，在工作例中，0.5ml与2ml时的浓度比率实际上小于1.5，而比较例中的浓度比率大于5。对于所使用的玻璃小瓶，0.5ml与2ml时的浓度比率小于1.6意味着填充容积为0.5ml时的浸出强度实际上小于填充容积为2ml时的浸出强度。

图17至图31示出了在各种浸出介质中确定的工作例和比较例的浸出玻璃成分的浓度。

可以看到，在玻璃小瓶中填充有填充容积为0.5ml的KCl的情况下，工作例与比较例之间的差异最大(图18、23、28、30)。此处图23显示硅浓度相差约16倍。

在40℃存储t2＝48周后，该工作例显示出比比较例更好的化学稳定性，尤其是当玻璃小瓶装填充少量填充容积时。在经过和未经过蒸汽灭菌的玻璃小瓶的情况下，对于用于填充的所有下述溶液，都观察到了这种效果，即处理过的水、0.9％NaCl、含磷酸盐的缓冲溶液、8.4％NaHCO₃和15％KCl。

对于比较例中所示的所有浸出介质和浸出成分，如上所述和图2至16所示，0.5ml与2ml时的浓度比率大于工作例中的浓度比率，测量的所浸出的相应玻璃成分的浓度也是如此。这意味着，在工作例中，迁移负荷总体上低于比较例中的迁移负荷。在这里，这种差异不仅限于近基部壁区域，还存在于2ml的填充容积所表示的上部壁区域中。

图32示出了通过SIMS在比较例上确定的玻璃成分硼、钠、铝和硅的深度分布图。此处在玻璃小瓶中的四个不同位置(即，小瓶的未成型上部壁区域中的外壁(a)、小瓶的未成型上部壁区域中的内壁(b)、近基部壁区域的内壁(c)和近基部壁区域的外壁)处测量深度分布图。在该图的x轴上绘制的溅射时间是各个玻璃深度的量度。因此，长的溅射时间是由于玻璃中深的区域。

在未成型的壁区域的分布图b)中，钠信号在低溅射时间处显着升高，因此在近表面玻璃区域中显着升高，而其他玻璃成分基本上没有额外增加。由此可以得出结论，钠离子主要在未成型的壁区域中释放。因此，在这些区域中，大部分迁移负荷是由释放的Na离子形成的。

在来自近基部壁区域的深度分布图c)中，不仅近表面玻璃区域中钠离子信号增加，而且这些区域中硼信号也明显额外增加。此处，近表面区域中硼信号的显着额外增加不会由于浸出的硼离子而导致迁移负荷升高，而浓度的增加还可能导致玻璃的近表面相分离，从而导致化学稳定性下降。

图33示出了工作例(曲线2)和比较例(曲线1)的近基部壁区域中的硼的浓度深度分布图。显然，在工作例中硼离子浓度的额外增加比比较例中要小得多。在大约200nm的深度处以及以上，两玻璃显示出相当的硼离子浓度稳定值。

然而，虽然与150nm处以及以上的深度的硼浓度的稳定值相比，工作例在10至30nm范围内的深度处显示硼浓度的额外增加小于15％，但是比较例显示浓度相应地额外增加了超过100％。此外，硼浓度的下降也不如工作例中显著，因此，直到约150nm的深度处才达到硼离子浓度的稳定值，而在工作例中，在100nm的深度处已经达到稳定值。

图34a至34d示出了本发明的玻璃小瓶的可能的生产工艺的细节。该工艺至少包括以下步骤：

-对玻璃管的一端进行局部加热；

-进一步形成玻璃小瓶的基部。

优选地，形成的玻璃小瓶在与玻璃管分离之后倒置，并且在进一步形成基部时，借助于吹扫气体吹扫玻璃小瓶，从而在玻璃小瓶内产生吹扫气流。已经发现，当吹扫气体通过入口在中心处流入或流出以及偏心地流出或流入时，是特别有利的。

图34a至34d示出了上述生产工艺的一个实施方式中的吹扫操作的四个阶段。以下描述了进一步形成玻璃小瓶的基部的过程中的各个阶段：

-第一阶段(参见图34a)：开始吹扫过程，在此阶段，首先在玻璃容器中形成吹扫气流50，并将在适当的压力下从管200流出的吹扫气体吹入玻璃小瓶100的内部，使得该进入的吹扫气流分量51首先对抗玻璃容器的基部区域中的热气体54。

-第二阶段(参见图34b)：形成清洁的吹扫气流分量52，其中该清洁的吹扫气流分量52形成在玻璃容器的基部区域处的热气体54与靠近玻璃小瓶基部的进入的吹扫气流分量51之间的半圆内。该阶段在第一阶段之后立即开始，这尤其取决于进入的吹扫气体的压力以及管的前端和入口的环境中的几何条件。

-第三阶段(参见图34c)：形成排出的吹扫气流分量53，其中该排出的吹扫气流分量53最多与进入的吹扫气流分量51和清洁的吹扫气流分量52在最小程度上相互作用，并且尤其不会引起任何湍流，从而将受污染的热吹扫气体54吹出或吸出玻璃小瓶。

-第四阶段(参见图34d)：结束吹扫过程，其中进入的吹扫气体50的压力降低，将最后的杂质从玻璃小瓶中吹出。

图35和图36示出了选定的工作例(图35)和比较例(图36)的近基部壁区域中壁的截面SEM分析。两个小瓶都预先装有0.5ml的NaCl溶液，并在40℃静置48周。

图35示出了工作例中的玻璃的均质结构。表面没有明显的大缺陷，并且玻璃的受检查的横截面区域上没有结构特殊性。相比之下，比较例中的玻璃具有向下延伸至约325nm深度的多孔层(反应层16)。该层是由于NaCl溶液与相分离的玻璃层的相互作用而产生的。所产生的微观粗糙度也可以被视为玻璃腐蚀的迹象。在比较例中，通过相分离来改变近基部壁区域。

相反，在工作例中，没有发生这种相分离，因此化学稳定性高并且甚至在近基部壁区域中迁移负荷也较低。

高化学稳定性也可以借助“快速测试”来说明。通常，快速测试给出有关从玻璃小瓶的内壁形成反应层的程度的信息。反应层通常导致较低的化学稳定性并增强了层分离的趋势。这里的层分离的风险的指标是在标准测试条件下从玻璃小瓶中浸出的氧化钠的量。

在这种情况下，通过两种不同的蒸汽灭菌方法对标称容积不同的玻璃小瓶进行灭菌，并测量从内表面释放的Na。该测试是在考虑标准“欧洲药典”(第3.2.1章)和ISO 4802-2的情况下进行的。

空的玻璃小瓶在保持基部向上的情况下进行蒸汽灭菌处理，以使其在121℃与内部气氛相互作用240分钟。随后，根据标称容积，以给定的填充容积填充玻璃小瓶，并再次用蒸汽灭菌。该过程在121℃进行120分钟。根据ISO 4802-2，通过火焰原子吸收光谱来测量Na的释放。

使用了以下试剂：

-P水：在25℃时电导率<5μS/cm的处理后的水。

-P1测试水：在25℃时电导率<1μS/cm的新鲜处理后的水。

-氯化铯(CsCl)：超纯默克(Merck)，1.02039.0250号。

-盐酸：超纯c(HCl)0 30％，Merck，1.00318.1000号。

-盐酸:c(HCl)0 6mol/l，必须用P1测试水将635ml的盐酸c(HCl)＝30％稀释至1000ml。保质期：12个月。

-光谱化学缓冲溶液：将80g CsCl溶解在约500ml的P1测试水中，加入10ml的超纯盐酸，并用P1测试水补足至1000ml。保质期：12个月。

-标准钠溶液：c(Na)＝1000mg/l，默克(Merck)1703563号(立即可用)；或者Merck1.09927.0001号(Titrisol安瓿瓶，按照包装上的说明使用)，洗涤并用P1测试水补足至1000ml。保质期：12个月。

-储备钠溶液，c(Na)＝100mg/l，必须用P1测试水将100ml的该储备钠溶液稀释至1000ml。保质期：3个月。

-用于钠测量的校准标准品：在每个100ml塑料标准烧瓶中，必须使用移液管转移以下体积的储备钠溶液和光谱化学缓冲溶液，并用P1测试水补足至100ml。

	标准品1	标准品2	标准品3	标准品4	标准品5
						浓度	0mg/l	1mg/l	2mg/l	4mg/l	5mg/l
储备溶液体积	0ml	1ml	2ml	4ml	5ml
						光谱化学缓冲溶液	5ml	5ml	5ml	5ml	5ml

表20：校准标准品

填充容积取决于用于各个玻璃小瓶的管直径。

表11：由不同直径的管生产的容器的填充容积

在测试之前，在50℃(±5℃)用P水或P1水将每个容器填充至边缘，并静置20分钟。随后将容器排空，并将每个容器在室温20℃(±5℃)用P1水冲洗3次。应该注意的是，应使用温度计检查水温。

在第一阶段，对空容器进行蒸汽灭菌：清洁后，立即将玻璃小瓶以如下方式布置在蒸汽灭菌器中：容器以基部向上的方式保持竖立，以便与蒸汽灭菌器中的大气永久交换。蒸汽灭菌器的热电偶设置在水箱内的空气中。在根据ISO4802-2的蒸汽灭菌器的情况下，蒸汽灭菌器被加热到100℃。通过放气阀排放蒸汽10分钟。然后关闭放气阀，以每分钟1℃的速率将温度从100℃升高至121℃。随后，将温度在121±1℃保持240±1分钟的时间。然后，以每分钟0.5℃的速率将温度从121℃降到100℃，并为***排气。随后按照常规的预防措施将容器从蒸汽灭菌器中取出，并仅在空气中冷却。

然后根据表21用P1水填充小瓶。每个单独的容器要用一块预先用P1水冲洗过的铝箔松散地封闭。在根据ISO 4802-2的蒸汽灭菌器的情况下，蒸汽灭菌器被加热到100℃，通过放气阀排放蒸汽10分钟。然后关闭放气阀，以每分钟1℃的速率将温度从100℃升高至121℃。随后，将温度在121±1℃保持120±1分钟。然后以每分钟0.5℃的速率将温度从121℃降到100℃，***应在此时排气，以免形成真空。蒸汽灭菌器冷却至95℃之前不得打开。

通过通风冷却小瓶，准备样品用于FAAS测量。为此，将体积相当于填充容积5％的光谱化学缓冲溶液添加到每个小瓶中，然后通过在溶液中搅拌而在玻璃小瓶中混合。随后，将玻璃小瓶完全排空，并将提取溶液引入塑料管中，并与光谱化学缓冲溶液混合。添加的光谱化学缓冲溶液的体积相当于添加的总体积的5％。

通过FAAS测定Na的释放，方法如下：

将提取溶液直接从塑料管吸入原子吸收仪的火焰中，并参考校准曲线图确定氧化钠的近似浓度，该校准曲线图已通过适当浓度的参考溶液得以测定。随后，计算出每个测试样品中发现的Na浓度的平均值，以每毫升萃取液中的氧化钠Na₂O(单位：微克)计。

Na₂O(mg/l)＝Na(mg/l)×1.348×1.05。

(因子Na-Na₂O＝1.348；稀释倍数＝1.05)。

根据其容积，本发明的玻璃小瓶的氧化钠浓度在根据表23的限值之内。

表22：由容器类型限定的Na₂O含量的限值。

优选地，在玻璃小瓶的标称容积为2ml的情况下，通过上述快速测试确定的氧化钠浓度小于5mg/l。此处的氧化钠浓度是反应层从玻璃小瓶的内壁脱离的风险的量度，并且显示了本发明的玻璃小瓶的化学稳定性高。

图37示出了从玻璃小瓶的上部壁区域(60)和从基部(70)向下到约35nm的深度处的钠信号的深度分布图。显然，在基部的近表面玻璃层中钠的消耗明显。图38示出了从玻璃小瓶的上部壁区域(61)和从基部(71)向下到约35nm的深度出的钠信号的深度分布图。与上部壁区域的相当的玻璃层相比，近表面玻璃层中的硼的消耗非常明显。

Claims

1.一种玻璃小瓶(1)，所述玻璃小瓶由含硼的多组分玻璃制成，填充有液体活性药物成分制剂(4)并具有封闭件，其中，所述玻璃小瓶(1)的总容积小于4.5ml；填充有所述活性药物成分制剂(9)的所述玻璃小瓶(1)的填充水平不大于0.25；并且其中，利用10至30nm范围内深度处的浓度深度分布图在所述容器的中部平面以下的测量位置处测得的硼离子浓度值通过对所述浓度深度分布图的测量值进行平均而获得，与利用10至30nm范围内深度处的浓度深度分布图在所述容器中部平面内的测量位置处测得的硼离子浓度相比，该浓度值的额外增加量不大于30％，其中所述容器中部平面的位置是根据基部的底面朝向小瓶开口的方向来确定的。

2.根据权利要求1所述的玻璃小瓶(1)，其中，利用10至30nm范围内深度处的浓度深度分布图在所述容器中部平面以下的测量位置处测得的硼离子浓度值通过对所述浓度深度分布图的测量值进行平均而获得，与利用10至30nm范围内深度处的浓度深度分布图在所述容器中部平面内的测量位置处测得的硼离子浓度相比，该浓度值的额外增加量不大于25％、优选地不大于20％，其中所述容器中部平面的位置是根据基部的底面朝向小瓶开口的方向来确定的。

3.根据前述权利要求中任一项所述的玻璃小瓶(1)，其中，所述浓度深度分布图假设硼离子从150nm的深度向下、优选从100nm的深度向下、更优选地从50nm的深度向下达到稳定值。

4.根据前述权利要求中任一项所述的玻璃小瓶(1)，其中，所述玻璃小瓶(1)的内壁(2)的玻璃向下直到至少200nm的深度都是单相的。

5.根据前述权利要求中任一项所述的玻璃小瓶(1)，其中，所述玻璃小瓶(1)能够通过至少包括以下步骤的工艺生产：

-对玻璃管的一端进行局部加热；

-去除所述玻璃管的被局部加热的一端，以形成具有封闭的基部的玻璃小瓶；以及

-进一步形成所述玻璃小瓶(1)的所述基部(3)，并且

-在借助于吹扫气体进一步形成所述玻璃小瓶的所述基部的过程中，在所述玻璃小瓶内产生吹扫气流(50)。

6.根据前述权利要求中任一项所述的玻璃小瓶(1)，其中，所述内壁(2)的表面没有任何涂层和/或没有被蚀刻。

7.根据前述权利要求中任一项所述的玻璃小瓶(1)，其中，所述液体活性药物成分制剂(4)包含治疗性蛋白质、单克隆抗体和/或疫苗。

8.一种由多组分玻璃制成的玻璃小瓶(1)，特别是根据前述权利要求中任一项所述的玻璃小瓶(1)，其填充有液体活性药物成分制剂(4)并具有封闭件，其中，所述玻璃小瓶(1)的总容积小于4.5ml，填充有所述活性药物成分制剂(9)的所述玻璃小瓶(1)的填充水平不超过0.25，并且其中，所述内壁的基部(7)处的玻璃的组成比侧壁(5，6)处以及侧壁(5，6)向上述基部的过渡处的玻璃的组成具有更高的SiO₂含量。

9.根据权利要求8所述的玻璃小瓶(1)，其中，利用5至15nm范围内深度处的浓度深度分布图在所述玻璃小瓶的基部的内侧的测量位置处测得的硅离子浓度值通过对所述浓度深度分布图的测量值进行平均而获得，与利用5至15nm范围内深度处的浓度深度分布图在所述容器中部平面内的测量位置处测得的硅离子浓度相比，该浓度值的额外增加量至少为10％、优选地不大于15％，其中所述容器中部平面的位置是根据所述基部的底面朝向所述小瓶开口的方向来确定的。

10.根据前述权利要求8至9中任一项所述的玻璃小瓶(1)，其中，利用5至15nm范围内深度处的浓度深度分布图在所述基部的内侧的测量位置处测得的钠离子浓度值可通过对所述浓度深度分布图中的测量值进行平均而获得，与利用5至15nm范围内深度处的浓度深度分布图在所述容器中部平面内的测量位置处测得的钠离子浓度相比，该浓度值降低了至少1.5倍、优选至少2倍、更优选至少2.5倍，其中所述容器中部平面的位置是根据所述基部的底面朝向所述小瓶开口的方向来确定的。

11.根据前述权利要求8至10中任一项所述的玻璃小瓶(1)，其中，利用10至30nm范围内深度处的浓度深度分布图在所述基部的内侧的测量位置处测得的硼离子浓度值可通过对所述浓度深度分布图中的测量值进行平均而获得，与利用10至30nm范围内深度处的浓度深度分布图在所述容器中部平面内的测量位置处测得的硼离子浓度相比，该浓度值降低了至少3倍、优选至少2倍、更优选至少5倍，其中所述容器中部平面的位置是根据所述基部的底面朝向所述小瓶开口的方向来确定的。

12.根据前述权利要求8至11中任一项所述的玻璃小瓶(1)，其中，所述内壁(2)的表面没有任何涂层和/或没有被蚀刻。

13.根据前述权利要求8至12中任一项所述的玻璃小瓶(1)，其中，所述玻璃小瓶(1)的所述内壁(21)的玻璃在近基部壁区域(6)中向下直到至少200nm的深度都是单相的。

14.根据前述权利要求8至13中任一项所述的玻璃小瓶(1)，其中，所述液体活性药物成分制剂(4)包含治疗性蛋白质、单克隆抗体和/或疫苗。

15.根据前述权利要求中任一项所述的玻璃小瓶(1)，其中，所述填充水平不大于0.125。

16.根据前述权利要求中任一项所述的玻璃小瓶(1)，其中，所述玻璃小瓶(1)的标称容积为1至2ml；和/或所述封闭件是无菌封闭件。

17.一种玻璃小瓶(1)的用于以不超过0.25的填充水平填充液体药物制剂(4)的用途，所述玻璃小瓶(1)由含硼的多组分玻璃制成并且总容积小于4.5ml，其中，所述玻璃小瓶(1)的内壁(21)对于所述多组分玻璃的至少一种成分的浸出具有化学稳定性，其中，利用10至30nm范围内的深度处的浓度深度分布图在所述容器中部平面以下的测量位置处测得的硼离子浓度值通过对所述浓度深度分布图的测量值进行平均而获得，与利用10至30nm范围内深度处的浓度深度分布图在所述容器中部平面内的测量位置处测得的硼离子浓度相比，该浓度值的额外增加量不大于30％，其中所述容器中部平面的位置是根据所述基部的底面朝向所述小瓶开口的方向来确定的。

18.根据权利要求17所述的玻璃小瓶(1)的用途，其中，利用10至30nm范围内的深度处的浓度深度分布图在所述容器中部平面以下的测量位置处测得的硼离子浓度值通过对所述浓度深度分布图的测量值进行平均而获得，与利用10至30nm范围内深度处的浓度/深度分布图在所述容器中部平面内的测量位置处测得的硼离子浓度相比，该浓度值的额外增加量不大于25％、优选地不大于20％，其中所述容器中部平面的位置是根据所述基部的底面朝向所述小瓶开口的方向来确定的。

19.根据前述权利要求17或18中任一项所述的玻璃小瓶(1)的用途，其中，所述浓度深度分布图假设硼离子从150nm的深度向下、优选从100nm的深度向下、更优选从50nm的深度向下达到稳定值。

20.根据前述权利要求17至19中任一项所述的玻璃小瓶(1)的用途，其中，所述玻璃小瓶(1)的所述内壁(21)的玻璃向下直到至少200nm的深度都是单相的。

21.一种玻璃小瓶(1)的用于以不超过0.25的填充水平填充液体药物制剂(4)的用途，所述玻璃小瓶(1)由多组分玻璃制成并且总容积小于4.5ml，其中，所述基部(7)的中部的内侧上的玻璃的组成具有比侧壁(5、6)处以及侧壁(5，6)向所述基部的过渡处的玻璃更高的SiO₂含量。

22.根据权利要求21所述的玻璃小瓶(1)的用途，其中利用5至15nm范围内深度处的浓度深度分布图在所述玻璃小瓶的所述基部的内侧的测量位置处测得的硅离子浓度值通过对所述浓度深度分布图的测量值进行平均而获得，与利用5至15nm范围内深度处的浓度深度分布图在所述容器中部平面内的测量位置处测得的硅离子浓度相比，该浓度值的额外增加量为至少10％、优选地不大于15％，其中所述容器中部平面的位置是根据所述基部的底面朝向所述小瓶开口的方向来确定的。

23.根据前述权利要求21或22中任一项所述的玻璃小瓶(1)的用途，其中，利用5至15nm范围内深度处的浓度深度分布图在所述基部的内侧的测量位置处测得的钠离子浓度值通过对所述浓度深度分布图的测量值进行平均而获得，与利用5至15nm范围内深度处的浓度深度分布图在所述容器中部平面内的测量位置处测得的钠离子浓度相比，该浓度值降低了至少1.5倍、优选至少2倍、更优选至少2.5倍，其中所述容器中部平面的位置是根据所述基部的底面朝向所述小瓶开口的方向来确定的。

24.根据前述权利要求21至24中任一项所述的玻璃小瓶(1)的用途，其中，利用10至30nm范围内深度处的浓度深度分布图在所述基部的内侧的测量位置处测得的硼离子浓度值通过对所述浓度深度分布图的测量值进行平均而获得，与利用10至30nm范围内深度处的浓度深度分布图在所述容器中部平面内的测量位置处测得的硼离子浓度相比，该浓度值降低了至少3倍、优选至少2倍、更优选至少5倍，其中所述容器中部平面的位置是根据所述基部的底面朝向所述小瓶开口的方向来确定的。

25.根据前述权利要求21至24中任一项所述的玻璃小瓶(1)的用途，其中，所述填充水平不大于0.25。

26.一种医疗产品，其包括根据前述权利要求中任一项所述的玻璃小瓶(1)，所述玻璃小瓶填充有液体活性药物成分制剂(4)并被封闭。