CN111867601A - 用于治疗急性髓系白血病及相关病症的方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了通过向有需要的受试者施用有效量的式(I)化合物、其前药或前述任一者的药学上可接受的盐来治疗或抑制癌症和/或一种或多种相关病症的方法。例如，描述了用于治疗AML、MDS、嗜中性粒细胞减少症和/或粘膜炎的方法，其包括施用包含式(I)化合物的药物组合物。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年3月5日提交的美国临时申请第62/638,569号的优先权，其内容在此通过引用并入。
背景
本公开内容涉及用于治疗或抑制癌症和/或一种或多种相关病症的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的至少一种式(I)化合物、其前药和/或前述任一者的药学上可接受的盐。
本公开内容提供了用于治疗癌症患者的方法，所述癌症包括抗药性癌症、复发可能性高的癌症、疾病发展加速的癌症和/或存活率降低的癌症。
当在癌症已经移出原发部位之前进行治疗时，许多癌症是高度可治疗的。然而，通常一旦癌症扩散到原发部位之外，治疗选择就会受到限制，并且存活统计数据急剧下降。例如，当在局部阶段(即局限于结肠或直肠)检测到结直肠癌时，超过90％的被诊断者存活超过五年。相反，当结直肠癌已扩散到远处(即，从原发部位转移到远处)时，被诊断者的五年存活率急剧下降至仅11％。
四种最常见的血液***癌症是急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓系白血病(CML)和急性髓系白血病(AML)。白血病和其他血液、骨髓和淋巴***癌症对成年人的影响比儿童大10倍。AML是成人中最常见的白血病。
当骨髓开始制造母细胞而不是成熟白细胞时，AML就会产生。未成熟的母细胞无法抵抗感染。AML是最常见的急性白血病，并且进展迅速。如果不治疗，AML可能在数周或数月内导致死亡。
AML的当前治疗包括化学疗法，包括靶向化学疗法、放射疗法以及自体干细胞移植或同种异体干细胞移植。这些治疗方法中的每一种的副作用都有据可查。通常，将使用诱导化学疗法方案对新诊断的AML患者进行治疗，以尝试缓解癌症。缓解并不治愈患者；它仅意味着不能再检测到该疾病。然而，缓解最通常是一种临时措施，因为大多数处于缓解中的AML患者最终都会复发。缓解后疗法包括巩固化疗(通常对预后良好的白血病进行三至五个疗程的强化化学疗法)、同种异体干细胞移植(用于高危白血病且有匹配的供体)和自体干细胞移植(当基于患者的基本情况是可能的时，和当不可获得匹配的供体时)。极少数药物可用于治疗复发性AML，诸如高毒性三氧化二砷，仅对患有急性早幼粒细胞白血病亚型AML的AML患者有效。在患有复发性AML的人，唯一可能的治愈方法是干细胞移植。当干细胞移植是不可能时，只要可能，就可以尝试免疫疗法以延长缓解。使用此类有限的治疗选择，姑息护理通常是复发性AML患者可用的唯一治疗。因此，需要用于治疗(包括预防)AML的其他治疗剂。
骨髓增生异常综合征(“MDS”)是指一组不同的造血干细胞(“HSC”)病症。MDS的特征是具有受损的形态和成熟(髓系造血异常)的细胞骨髓、外周血血球减少及发展为急性白血病(由无效血液细胞产生导致)的风险。(参见The Merck Manual.1999.17:953；List等人The myelodysplastic syndromes:Biology and Implications forManagement.J.Clin.Oncol.1990.8:1424.)
MDS HSC病症共有的共同性状是一种或多种造血谱系中存在发育异常改变，例如髓系、红系或巨核细胞系列的发育异常改变。这些变化导致一个或多个谱系中的血球减少。患有MDS的患者可能会发展出与贫血、嗜中性粒细胞减少症(感染)和/或血小板减少症(出血)相关的并发症。MDS患者中约10％至70％会发展出急性白血病。在MDS的早期阶段，血球减少的主要原因是增加的程序性细胞死亡(细胞凋亡)。随着疾病发展并转化为白血病，白血病细胞的增殖压倒了健康的骨髓。该病的病程有所不同，有些病例表现为惰性疾病，而其他病例剧烈地表现为临床病程极短，转变为急性形式的白血病。大多数具有较高MDS风险的人最终都会经历骨髓衰竭。多达50％的MDS患者在进展为AML之前就死于并发症，诸如感染或出血。
最初的HSC损伤可能是由于诸如但不限于细胞毒性化学疗法、放射、病毒感染、化学暴露和遗传易感性的原因引起的。烷基化化学疗法或放射疗法可导致MDS，其在这些受试者中几乎总是进展为AML。
MDS主要是老年人的疾病，其中值发病年龄是生命的第七个十年。这些患者的中值年龄为65岁，年龄范围从生命早期的第三个十年到80岁或更大。然而，该综合征可能发生在任何年龄组中，包括儿科群体。在进行或不进行放射疗法的情况下，从用烷基化剂进行恶性肿瘤治疗中存活的患者发展出MDS或继发性急性白血病的发生率很高。约60–70％的患者没有明显的MDS暴露或病因，并被分类为原发性MDS患者。
目前，美国食品和药品监督管理局批准的用于治疗MDS的药物尚不能治愈，并且其对存活率的影响有限。它们包括低甲基化剂(“HMA”)(诸如阿扎胞苷和地西他滨)和来那度胺，以用于治疗含分离的del(5q)的MDS。迄今为止，同种异体干细胞移植(“ASCT”)仍然是唯一可能治愈的治疗选项。然而，由于涉及侵入性程序，因此ASCT对供体和接受者都痛苦。ASCT会给接受者造成严重甚至致命的并发症，尤其是当发生移植物抗宿主疾病(“GVHD”)时。因此，GVHD的风险限制了将骨髓移植用于以其他方式致命的疾病的患者。此外，由于大多数患者都是老年人而且通常只有少数年轻的MDS患者拥有匹配的供体，因此骨髓移植的使用受到限制。因此，需要用于治疗MDS的其他治疗剂。
嗜中性粒细胞减少症是化学疗法的常见并发症，并且发生在骨髓抑制性化疗性治疗降低绝对嗜中性白血球计数时。化学疗法的副作用之一是清髓性骨髓毒性。骨髓填充一些骨骼的内部，诸如胸骨、髋、股骨和肱骨。骨髓中的细胞由于***速度快，因此容易受到化学疗法的影响。化学治疗剂防止了骨髓干细胞形成新的血细胞。随着时间的流逝，暴露于化学治疗剂后，血细胞的计数将以不同的速率下降，这取决于细胞的特定类型，因为它们的平均寿命跨度不同。例如，白细胞计数低(如嗜中性粒细胞减少症)会使个体更容易受到感染。
嗜中性粒细胞减少症使癌症患者容易受到潜在威胁生命的感染，特别是来自革兰氏阴性杆菌、革兰氏阳性球菌和真菌的感染。感染和死亡的风险随着嗜中性粒细胞减少症发作的程度和持续时间以及发烧的存在而增加。
需要住院的嗜中性粒细胞减少症在血液***肿瘤患者中尤为常见。据估计，在诊断出患有此类恶性肿瘤的23名患者中，有1位受到影响，并且用化学疗法治疗的10名患者中，有1名受到影响。(参见Cagglano V.,等人Incidence,Cost,and Mortality ofNeutropenia Hospitalization Associated with Chemotherapy.Cancer.2005.103(9):1916.)
嗜中性粒细胞减少症可通过引起化学疗法剂量减少、延迟或甚至中断而损害最佳癌症管理。这些剂量调整通常在化学疗法的第一个周期内实施，因为嗜中性粒细胞减少症事件通常发生在化学疗法过程的早期。治疗响应通常取决于标准化学疗法剂量的递送，并且剂量调整可威胁完全响应率并降低存活率。因此，护理人员在管理嗜中性粒细胞减少症并发症的同时，维持足够的化疗剂量方面可能面临挑战。因此，需要用于治疗(包括预防)嗜中性粒细胞减少症的其他治疗剂。
粘膜炎是一种常见且使人衰弱的不良事件，通常作为抗肿瘤疗法诸如化学疗法和/或放射疗法的并发症而出现。此类癌症疗法的目标是杀伤迅速***的癌细胞；不幸的是，其他细胞也可能被该治疗杀伤，包括粘膜上皮细胞，这可能导致粘膜炎。
粘膜炎是一种严重且通常非常痛苦的涉及粘膜的炎症和溃疡的病症，诸如胃肠道、口腔和口咽腔(包括食管)以及膀胱、耳朵、鼻子、眼睛、***和直肠粘膜的那些。
特别是与血细胞减少期同时发生的严重粘膜炎可增加感染和死亡的风险，延长住院，并影响生活质量。(参见Niscola P.,等人Mucositis in Patients with HematologicMalignancies:An Overview.Haematologica.2007.92:222.)
虽然粘膜炎的总频率及其严重程度取决于多种因素(包括例如治疗方案和治疗方式)，但据信接受治疗的所有癌症患者中约有一半患有某种程度的粘膜炎。据认为，例如在几乎所有用放射疗法治疗头颈肿瘤的患者中、所有沿胃肠道接受放射的患者以及大约40％的经受针对其他位置中的肿瘤(如白血病或淋巴瘤)的放射疗法和/或化学疗法治疗的那些患者中都会发生粘膜炎。还认为，出于骨髓细胞清除(诸如在制备肝细胞或骨髓移植中)的目的，以高剂量化学疗法和/或放射治疗的患者中，它普遍存在。
粘膜炎可以不利地影响癌症患者的生活质量。患者可经历疼痛、红斑和/或深部弥漫性溃疡，这可能会导致说话、进食和吞咽困难。患者也可能经历恶心和/或胃肠炎。重度粘膜炎可导致需要肠胃外营养或住院或导致癌症治疗中断、治疗剂量改变和/或转向不同的治疗模式。
粘膜炎还可能伴有重度发热和感染风险，因为它可能导致口腔粘膜和胃肠道的其他保护衬层破裂。消化道和胃肠道被大量微生物定殖，并且粘膜病变可为细菌提供侵入门户。
用于粘膜炎的当前疗法在很大程度上是姑息性的，包括与含调节伤口愈合并防止感染的化合物的局部治疗结合施用抗生素、抗真菌剂或抗炎剂。只有一种药物被批准用于治疗粘膜炎—帕利夫明。然而，它仅被批准在有限亚组的患者中使用。因此，需要用于治疗(包括预防)粘膜炎的其他治疗剂。
本申请公开了用于治疗AML、MDS、嗜中性粒细胞减少症和/或粘膜炎的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的式(I)化合物和包含式(I)化合物的组合物。
在一些实施方案中，提供了用于治疗AML、MDS、嗜中性粒细胞减少症和/或粘膜炎的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的式(I)化合物。
在一些实施方案中，以固定的每日剂量施用式(I)化合物。在一些实施方案中，提供了用于治疗AML、MDS、嗜中性粒细胞减少症或粘膜炎的方法，其包括向有需要的受试者施用固定剂量为200mg至4000mg/天、800mg至3200mg/天或1000mg至2000mg/天的式(I)化合物。在一些实施方案中，提供了用于治疗AML、MDS、嗜中性粒细胞减少症或粘膜炎的方法，其包括向有需要的受试者施用固定剂量为1600mg/天的式(I)化合物。
在一些实施方案中，将式(I)化合物以基于重量的每日剂量施用。在一些实施方案中，提供了用于治疗AML、MDS、嗜中性粒细胞减少症或粘膜炎的方法，其包括向有需要的受试者施用1mg/kg至100mg/kg/天、5mg/kg至80mg/kg/天或10mg/kg至40mg/kg/天的式(I)化合物。在一些实施方案中，提供了用于治疗AML、MDS、嗜中性粒细胞减少症或粘膜炎的方法，其包括向有需要的受试者施用20mg/kg/天的式(I)化合物。
在一些实施方案中，将每日剂量(固定或基于重量的)的式(I)化合物以单个剂量施用。在一些实施方案中，每日剂量的式(I)化合物在一天内以分开的剂量施用。在一些实施方案中，每日剂量的式(I)化合物以一天两次施用即BID)。在一些实施方案中，每日剂量的式(I)化合物以两个剂量施用，每个剂量之间为约12个小时。在一些实施方案中，受试者每天接受两个剂量的各800mg的式(I)化合物。在一些实施方案中，每天两个剂量的各800mg的式(I)化合物以约12小时的间隔施用。例如，可在一天内施用1600mg的固定每日剂量，作为两个分开的剂量，各800mg，其中两个800mg剂量间隔约12个小时施用。作为另一个实例，可在一天内施用20mg/kg/天的基于重量的每日剂量，作为两个分开的剂量，各10mg/kg，其中两个10mg/kg剂量间隔约12个小时施用。
式(I)化合物可以如本文所述的多种方法施用。例如，式(I)化合物可静脉内或皮下施用。
在一些实施方案中，如本文所述，向正在接受、已经接受或将接受化学疗法和/或放射疗法的受试者施用式(I)化合物。例如，可以将式(I)化合物施用给正在接受、已经接受或将接受两种或多种化学治疗剂诸如米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷，或氟达拉滨、阿糖胞苷和伊达比星的受试者。作为另一个实例，可将式(I)化合物施用给正在接受、已经接受或将接受维拉夫明(velafermin)、帕利夫明(palifermin)、沙利度胺和/或沙利度胺衍生物的受试者。
在一些实施方案中，向正在接受、已经接受或将接受MMP抑制剂、炎性细胞因子抑制剂、肥大细胞抑制剂、NSAID、NO抑制剂、MDM2抑制剂或抗微生物化合物的受试者施用式(I)化合物。
在一些实施方案中，当受试者患有AML时，式(I)化合物的施用延长了受试者处于缓解的天数、减少直至缓解时的天数、抑制AML细胞的转移和/或改善存活。
在一些实施方案中，当受试者患有MDS时，式(I)化合物的施用减缓了MDS的发展、预防MDS发展为白血病和/或改善存活。
在一些实施方案中，当受试者患有嗜中性粒细胞减少症时，式(I)化合物的施用减少了受试者罹患嗜中性粒细胞减少症的天数或降低嗜中性粒细胞减少症的严重程度。
在一些实施方案中，当受试者患有粘膜炎时，式(I)化合物的施用减少了受试者罹患粘膜炎的天数或降低粘膜炎的严重程度。
在一些实施方案中，将式(I)化合物作为式(I)的前药或前述任一者的药学上可接受的盐施用。
在一些实施方案中，式(I)化合物、式(I)的前药或前述任一者的药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或稀释剂组合施用。
附图简述
图1A说明了式(I)化合物在5-FU化学疗法之后对小鼠的小肠重量(炎症的估量)的影响。图1B说明了5-FU诱导的小肠糜烂、绒毛损失和巨噬细胞浸润在用式(I)化合物进行治疗后减轻。
图2说明了式(I)化合物在放射疗法之后对小鼠的肠的巨噬细胞浸润的影响。
图3A-3B说明了阿糖胞苷在E-选择素敲除小鼠中与野生型小鼠相比的功效(图3A)，以及在野生型小鼠中阿糖胞苷当与式(I)化合物联用时与单独的阿糖胞苷(“AraC”)治疗相比的功效(图3B)。
图4说明了与用阿糖胞苷和DNR治疗相比，当用5mg/kg的式(I)化合物、阿糖胞苷和道诺霉素(“DNR”)治疗时，移植了人AML母细胞的小鼠中的循环白血病细胞的负荷。
图5说明了与用阿糖胞苷和DNR治疗相比，当用式(I)化合物(10mg/kg和40mg/kgBID(即20mg/kg和80mg/kg/天))、阿糖胞苷和DNR治疗时，移植了人AML母细胞的小鼠的存活。
图6说明了与用阿糖胞苷和DNR治疗以及用式(I)化合物(40mg/kg BID(即，80mg/kg/天)持续9天)、阿糖胞苷和DNR治疗的小鼠相比，当未给予治疗时，携带人AML细胞系U937的小鼠的存活。
图7说明了与用阿糖胞苷和多柔比星(doxorubicin,“DOX”)治疗的小鼠以及用式(I)化合物(40mg/kg BID(即，80mg/kg/天)持续10天)、阿糖胞苷和DOX治疗的小鼠相比，当未给予治疗时携带MLL-AF9-诱导的AML白血病的小鼠的存活。
图8说明了与用式(I)化合物和5-氮杂胞苷处理的KG1细胞相比，用5-氮杂胞苷处理的KG1细胞粘附至E-选择素-包被的孔，提供了定量在对照细胞、5-氮杂胞苷处理的细胞以及用5-氮杂胞苷和式(I)化合物处理的细胞中展示的荧光的图。
图9说明了与用式(I)化合物(40mg/kg/天，持续14天)、5-氮杂胞苷或者式(I)化合物和5-氮杂胞苷治疗的小鼠相比时，当未给予治疗时，KG1 AML模型小鼠的存活。
图10A-10B说明了在新诊断的老年患者(年龄60岁或更大)和复发性/难治性(R/R)白血病患者中，E-选择素配体结合至AML母细胞(图10A)或sLea/x结合至AML母细胞(图10B)。
图11说明了在8天治疗期间在用各种水平的式(I)化合物和MEC化学疗法治疗的人受试者中血浆可溶性E-选择素的水平。将受试者分为三个群组以进行八天研究。在第1天，受试者接受了单剂量的式(I)化合物，第2-6天各自包括MEC治疗结合两个剂量的式(I)化合物，以及第7-8天各自包括两个剂量的式(I)化合物。群组1接受了5mg/kg剂量的式(I)化合物(即在第1天5mg/kg；在第2-8天5mg/kg BID(10mg/kg/天))，群组2接受了10mg/kg剂量的式(I)化合物(即在第1天10mg/kg；在第2-8天10mg/kg BID(20mg/kg/天))，和群组3接受了20mg/kg剂量的式(I)化合物(即在第1天20mg/kg；在第2-8天20mg/kg BID(400mg/kg/天))。从基线到第8天的下降高度显著(P<0.0001)，无剂量响应。
图12A-12D示出了在不同临床响应类别中在治疗期间量化对式(I)化合物的暴露-响应的指标。图12A对式(I)化合物的给药间隔分数(大于IC50)针对四类功效响应(CR＝完全缓解；CRi＝完全缓解且血细胞计数未完全恢复；MLFS＝形态学无白血病状态；PD＝持续性疾病)进行作图。图12B对式(I)化合物的给药间隔分数(大于IC90)针对四类功效响应进行作图。图12C对式(I)化合物的Cmax(μg/ml)针对四类功效响应进行作图。图12D对式(I)化合物的曲线下面积(“AUC”)针对四类功效响应进行作图。箱须图说明了每个类别中的最小、第25百分位数、中位数、第75百分位数和最大暴露度量。
图13A-13D示出了在治疗期间针对对式(I)化合物的暴露作图的不良事件(“AE”)。报告了每名受试者计算的AUC、累积AUC和Cmax的百分数排名(左图)和归一化值(右图)。经鉴定用于E-R分析的AE是：嗜中性粒细胞减少症(图13A和13B)、血小板减少症(图13C和13D)、发热性嗜中性粒细胞减少症(图13E和13F)、感染(图13G和13H)、粘膜炎(图13I和13J)和贫血(图13K和13L)。如果受试者经历该事件两次，则如由“重复ID”所示，它们在图中将显示两次。没有可评价的PK数据的受试者数被注释为“无PK”，并且那些受试者的数据未显示在图中。
图14A-14B说明了选定的诱导和巩固治疗方案。在诱导期间，受试者连续五天接受MEC或FAI的化学疗法，并连续八天接受式(I)化合物。在开始化学疗法的前一天开始使用式(I)化合物进行治疗(图14A)。在巩固期间，患者接受巩固化疗、HiDAC、IDAC选项1、IDAC选项2或MEC。在开始用单剂量的式(1)化合物进行巩固化疗前的一天开始用式(I)化合物进行治疗。然后在化疗日每天两次施用式(1)以及在最后一剂量的化疗后两天每天两次施用式(1)(图14B)。
图15说明了根据实施例21中所述的方案施用了10mg/kg/剂量的式(1)化合物的RP2D剂量的54名复发性/难治性(R/R)AML受试者的存活结果。
图16A-16B说明了根据实施例22中所述的方案施用10mg/kg/剂量的式(1)化合物的RP2D剂量的25名新诊断的老年AML受试者(年龄为60岁或更大)的存活结果。图16A说明了无事件存活率，并且图16B说明了总存活率。
术语“一”、“一个”和“该”当在包括权利要求的本申请中使用时是指“一个或多个”。因此，例如，对“一个细胞”的提及包括一个细胞或多个细胞，以此类推。
术语“E-选择素拮抗剂”包括仅E-选择素的抑制剂，以及E-选择素和P-选择素或L-选择素的抑制剂，以及E-选择素、P-选择素和L-选择素的抑制剂。
术语“患者”、“受试者”、“个体”等在本文可互换使用，并且是指适于本文所述方法的任何动物或其细胞，无论是体外还是原位。在一些实施方案中，患者、受试者或个体是人类。在一些实施方案中，患者、受试者或个体需要治疗，包括已经患有疾病、病症或疾患的那些以及易于患有疾病、病症或疾患或处于发展疾病、病症或疾患的风险的那些，和其中待预防疾病、病症或疾患的那些。
术语“前药”包括可以例如在生理条件下或通过溶剂分解转化为本文所述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”包括药学上可接受的本文所述化合物的代谢前体。前药的讨论可例如见于Higuchi,T.,等人,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series,第14卷，和Bioreversible Carriers in Drug Design,EdwardB.Roche编辑,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中。术语“前药”还包括共价键合的载体，当将此类前药施用给受试者时，其在体内释放本文所述的一种或多种活性化合物。
术语“药学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐。药学上可接受的酸加成盐的非限制性实例包括氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐。药学上可接受的碱加成盐的非限制性实例包括钠、钾、锂、铵(取代和未取代的)、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。可以例如使用药物领域中众所周知的标准程序获得药学上可接受的盐。
术语“疗法”是指疾病或病症的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”，其包括预防或抑制疾病(减慢或阻止其发展)、提供疾病的症状或副作用减轻(包括姑息治疗)和缓解疾病(导致疾病消退)。“疗法”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”还可以是指预防性治疗，其包括预防或延迟疾病或病症的发作在可能易患该疾病但尚未经历或表现出疾病症状的受试者中发生。“疗法”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”还可以是指当与如果受试者尚未接受治疗的预期存活相比时，延长存活。“治疗”并不一定要在100％的经治疗患者中显示出有效性，而是术语“治疗”旨在表示统计学显著比例的患者可以以一定方式得到有效治疗，使得症状和临床体征至少显示出改善。本领域技术人员可以使用各种统计方法(如，置信区间、确定它们的P值、学生t检验、Mann-Whitney检验等)容易地确定该比例是否为统计上显著的。置信区间具有至少90％、至少95％、至少97％、至少98％或至少99％的置信度。P值是0.1、0.05、0.01、0.005或0.0001。
在一些实施方案中，本文所述的方法以足以产生至少一种所需的治疗性和/或预防性益处的量提供本文所述的至少一种式(I)化合物以及任选的至少一种另外的药学上可接受的成分。治疗性和/或预防性益处包括例如在治疗性治疗或预防性/防病性措施中改善的临床结果，其中目的是预防或减缓或延迟(减轻)不良的生理变化或病症，或预防或减缓或延迟此类病症的扩展或严重程度。如本文所讨论，治疗受试者的有益或所需的临床结果包括但不限于减少、减轻或缓解由待治疗的疾病、病症或疾患引起或与之相关的症状；减少症状的发生；改善生活质量；延长无疾病状态(即，降低受试者表现出症状(基于其进行疾病诊断)的可能性或倾向)；降低疾病程度；稳定(即，不恶化)病情状态；延缓或减缓疾病发展；改善或减轻疾病状态；和改善(无论是部分还是全部)缓解，无论是可检测的还是不可检测的；或改善总存活。
“有效量”或“治疗有效”量是指本公开内容的化合物或包含至少一种此类化合物的组合物当以单剂量或一系列剂量中的一部分施用给受试者时有效地产生至少一种治疗效果的量。
式(I)化合物可例如根据美国专利No.9,109,002中公开的方法合成，其在此通过引用并入。
本公开内容在其范围内包括化合物的所有可能的几何异构体，如Z和E异构体(顺式和反式异构体)以及化合物的所有可能的旋光异构体，如非对映异构体和对映异构体。此外，本公开内容在其范围内包括单独的异构体及其任何混合物，如外消旋混合物。单独的异构体可以使用相应的原料的异构体形式获得，或者它们可以在按照常规分离方法制备最终化合物后进行分离。为了从其混合物中分离旋光异构体，例如对映异构体，可采用常规拆分方法，例如分步结晶。
本文所述的化合物可以多晶型物形式存在，其也被包括在本公开内容中。另外，某些化合物可与水形成水合物或与其他溶剂形成溶剂合物。此类水合物和溶剂合物类似地包括在本文所述的化合物和组合物的范围内。
最近，E-选择素介导的相互作用已被确定为治疗某些癌症的靶标。并非所有癌细胞都一样。即使在一组相关的癌细胞(如，多发性骨髓瘤细胞系或***癌肿瘤)内，基因表达和细胞表面表位也不同。某些癌细胞(称为癌症干细胞)可以建立新的肿瘤，并且患者体内存在更高数量的这些干细胞与预后较差有关。这些癌症干细胞还可能表现出更具侵略性的癌症性状，诸如抗药性、疾病发展加快、存活期缩短和复发率更高。因此，需要靶向癌症干细胞的治疗。
已经发现癌症干细胞表达可以结合至E-选择素的细胞表面碳水化合物。可以结合至E-选择素的癌细胞能够耐受某些标准的癌症治疗(诸如化学疗法)，并且与抗药性、疾病进展加快、存活期缩短和复发率较高相关。人们认为表达与E-选择素结合的碳水化合物表位的癌细胞能够在化学疗法治疗中存活，因为它们也能够与骨髓中的保护小生境(niche)中血管内皮上表达的E-选择素结合。因此，例如，当与骨髓的保护小生境内的E-选择素结合时，这些癌细胞就能够在癌症治疗(诸如化学疗法)中存活。这进一步证明需要靶向与E-选择素结合的癌细胞的治疗。
E-选择素是在血管内皮上表达的粘附分子，其识别并结合至血流中细胞表面上的碳水化合物结构，从而促进从循环中外渗。结合E-选择素的碳水化合物配体首先被鉴定为肿瘤标志物，并且认为E-选择素的结合在肿瘤转移和对化学疗法的抗性中起作用。E-选择素结合碳水化合物结构唾液酰Lea(sLea)和唾液酰Lex(sLex)共有的三糖结构域，该结构域是由E-选择素识别的肿瘤细胞上的表位。
越来越多的文献报道，E-选择素-介导的相互作用可能在AML中起作用，并且E-选择素或其结合表位(唾液酰Lea/x)的表达可以预测AML中的临床过程和患者结果(参见Aref,S.,等人L and E Selectins in Acute Myeloid Leukemia:Expression,ClinicalRelevance and Relation to Patient outcome.Hematology.2002.7(2):83-87)。可溶性E-选择素(sE-选择素)可从细胞膜上脱落，并通过酶联免疫吸附测定(ELISA)在外周血中检测到。AML与血管密度增加有关，并且骨髓中活化/增殖的内皮细胞释放sE-选择素可以促进未经治疗的AML患者中E-选择素水平升高(参见Glenjen,N.,等人,Serum Levels ofAngiogenin,Basic Fibroblast Growth Factor and Endostatin in PatientsReceiving Intensive Chemotherapy for Acute MyelogenousLeukemia.Intl.J.Cancer.2002.101(1):86)。与健康受试者的血清中的可溶性E-选择素水平相比，可溶性E-选择素水平在新诊断为AML的患者的血清中升高(参见Horacek,J.,等人,Biochip Array Technology and Evaluation of Serum Levels of Multiple Cytokinesand Adhesion Molecules in Patients with Newly Diagnosed Acute MyeloidLeukemia.Experimental Oncology.2014.36(1):50)。sE-选择素水平也与AML细胞的髓外浸润相关(P<0.001)，并预测AML复发的发生率(P＝0.01)。升高的sE-选择素水平在AML诊断时预测了低存活(P<0.001)，并且sE-选择素水平降低与AML的持久缓解相关(参见Glenjen(2002)和Horacek(2014))。因此，需要针对E-选择素介导的途径的AML的疗法。
E-选择素表达在炎性反应期间在正常脉管***中是瞬时的，但在骨髓(“BM”)中是组成性的，通常导致在骨髓中表达E-选择素或其结合表位(唾液酰Lea/x)的AML细胞(即，AML母细胞)的扣留(sequestration)。AML-母细胞对E-选择素的粘附启动对白血病发展至关重要的途径的上调。
E-选择素在能够直接活化NF-κB途径的血管粘附分子中是独特的。E-选择素的上游阻断已显示出抑制NF-κB活化，这表明粘附至E-选择素活化了AML细胞中促存活NF-κB信号传导，从而导致化学抗性增强(参见Winkler,I.G.,等人Vascular E-selectin ProtectsLeukemia Cells from Chemotherapy by Directly Activating Pro-survival NF-kBSignaling-Therapeutic Blockade of E-selectin dampens NK-kBActivation.Blood.2016.128:2823)。总之，这些结果表明E-选择素是骨髓中介导对化学疗法的抗性的关键血管小生境组分。因此，需要用于预防E-选择素介导的NF-κB途径活化的疗法。
化学治疗剂在接近和杀灭骨髓中的癌细胞方面可能无效，从而降低了消除肿瘤的总体治疗效果。无法完全消除肿瘤的一种解释可能是由于E-选择素与AML母细胞相互作用的作用。结合至E-选择素的AML母细胞抵抗体外化学疗法的作用(细胞-粘附介导的抗药性或CAMDR)，其被假设为是体内复发的来源(参见Pezeshkian B.,等人Leukemia MediatedEndothelial Cell Activation Modulates Leukemia Cell Susceptibility toChemotherapy Through a Positive Feedback Loop Mechanism.PLoS One.2013.8:e60823)。假设E-选择素抑制会破坏骨髓中AML细胞的粘附，并可将AML母细胞从骨髓中动员出来至血液中。E-选择素抑制的这些作用被提出导致AML细胞对细胞毒性化学疗法的更大易感性。特别地，认为通过阻断或以其他方式抑制E-选择素，E-选择素不能结合至细胞表面碳水化合物。如果不能与E-选择素结合，则癌症干细胞将无法隐藏在骨髓中的保护性小生境中，并且无法逃脱化学疗法治疗。因此，需要用于治疗AML的其他疗法，特别是靶向结合至E-选择素的AML母细胞的治疗。
如上所公开，本申请涉及式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物用于通过施用所述化合物或组合物至个体来治疗(包括预防)患有AML、MDS、嗜中性粒细胞减少症和/或粘膜炎的个体(如，受试者、患者)中癌细胞(在本文中也称为肿瘤细胞)转移的用途。在一些实施方案中，式(I)化合物用于治疗(包括预防)有需要的受试者中AML的转移。在一些实施方案中，抑制AML浸润骨骼。不希望受到理论的束缚，通过抑制肿瘤细胞转移到骨髓或体内其他保护性小生境，可以抑制肿瘤细胞被扣留和被保护免于暴露于化学疗法或放射疗法。需要此类治疗的受试者包括已经被诊断为AML的受试者和/或具有增加的发展AML的风险的受试者。
在本文所述的方法的一些实施方案中，需要本文所述的治疗的受试者是人类或非人类动物。需要治疗的受试者可表现出AML、MDS、嗜中性粒细胞减少症和/或粘膜炎的症状，或者可能有发展AML、MDS、嗜中性粒细胞减少症和/或粘膜炎的风险。可以治疗的非人类动物包括哺乳动物，例如非人类灵长类动物(如猴子、黑猩猩、大猩猩等)、啮齿动物(如大鼠、小鼠、沙鼠、仓鼠、雪貂、兔子)、兔形目动物、猪科动物(如猪、小型猪)、马科动物、犬科动物、猫科动物、牛科动物和其他家养、农场和动物园动物。
可以使用诊断方法中的一种或组合，包括体检、临床症状的评估和监测以及本文所述的分析测试和方法的执行，以监测受试者的健康状况并评估对治疗的响应的可能性。
如S128R的E-选择素的遗传多态性所确定的，需要AML、MDS、嗜中性粒细胞减少症和/或粘膜炎治疗的适合受试者可以表达高活性E-选择素(Alessandro R.,等人,Role ofS128R Polymorphism of E-selectin in Colon Metastasis Formation.Intl.J.Cancer.2007.121:528)。此外，可以根据如由针对癌症相关抗原CA-19-9(Zheng C.X.,等人ThePrognostic Value of Preoperative Serum Levels of CEA,CA19-9 and CA 72-4inPatients with Colorectal Cancer.World J.Gastroenterol.2001.7:431)、CD65和FH-6的抗体所测定的E-选择素结合配体(唾液酰Lea和唾液酰Lex)的表达升高来鉴定受试者。识别E-选择素的类似碳水化合物配体的抗体HECA-452也可用于诊断分析，以选择最可能对该治疗响应的癌症患者群体。还可以通过如利用与IgG的Fc结构域连接的荧光标记的重组人E-选择素的流式细胞术测定的AML母细胞上升高的E-选择素配体表达来鉴定需要所公开的治疗的受试者。
在一些实施方案中，结合(即，作为补充疗法，其也被称为辅助疗法)化学疗法或放射或两者施用式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分。
因此，可向患有AML、MDS、嗜中性粒细胞减少症和/或粘膜炎或者处于发展AML、MDS、嗜中性粒细胞减少症和/或粘膜炎的风险的受试者施用与至少一种另外的抗癌剂组合的式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分。在一些实施方案中，至少一种另外的抗癌剂选自化疗剂、放疗剂、磷酸肌醇-3激酶(PI3K)的抑制剂和VEGF的抑制剂。在一些实施方案中，PI3K的抑制剂包括由Exelixis命名为“XL499”的化合物。在一些实施方案中，VEGF抑制剂包括称为“cabo”(之前称为XL184)的化合物。
在一些实施方案中，化学疗法或放射疗法是用于治疗AML或MDS的基础疗法。可施用的化学疗法和放射疗法取决于若干因素，包括癌症或不典型增生的类型、一种或多种肿瘤的位置、癌症或不典型增生的阶段、年龄和性别及受试者的一般健康状态。式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分可在基础化学疗法或放射治疗之前、同时或之后施用。在一些实施方案中，当给受试者施用多个周期的化疗或放疗进行癌症治疗时，式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分与一个或多个周期的化疗或放疗施用。在本文公开的方法中，式(I)化合物可独立于抗癌剂起作用或与抗癌剂协同起作用，如通过增强抗癌剂的效果或反之亦然。在一些实施方案中，式(I)化合物增强了一种或多种化疗剂或放疗的功效。
另外，重度且可能威胁生命的化疗-诱导的嗜中性粒细胞减少症和粘膜炎与E-选择素上调相关，并且E-选择素的抑制或基因切除防止这些有害副作用(Winkler IG,Barbier V,Nutt HL,等人Administration Of E-Selectin Antagonist GMI-1271Improves Survival After High-Dose Chemotherapy By Alleviating Mucositisand Accelerating Neutrophil Recovery(Poster).55th ASH Annual Meeting andExposition；2013；New Orleans,LA)。例如，E-选择素通过调节巨噬细胞向肠壁中损伤位点的转运，在化学疗法-诱导的粘膜炎中起重要作用。化学疗法引起最初的细胞损伤，并通过一系列的炎性和粘附分子-介导的阶段，损伤传播并导致粘膜完整性丧失。使用5-氟尿嘧啶(5-FU)保护E-选择素敲除小鼠免受化学疗法-诱导的粘膜炎。相似的结果表明，与用单独的5-FU治疗的小鼠相比，施用拟糖E-选择素抑制剂和5-FU的小鼠具有增强的嗜中性粒细胞恢复(参见Winkler,I.G.,等人Vascular Niche E-selectin Regulates HematopoieticStem Cell Dormancy,Self Renewal and Chemoresistance.Nature medicine.2012.18(11):1651)、较轻的粘膜炎和改善的体重减轻(参见Winkler,I.G.,等人Administrationof E-Selectin Antagonist GMI-1271Improves Survival After High-DoseChemotherapy by Alleviating Mucositis and Accelerating NeutrophilRecovery.Blood.2013.122(21):2266)。此外，E-选择素在化学疗法或放射损伤后在肠中上调。E-选择素的基因切除和使用拟糖E-选择素拮抗剂的药理抑制均有效地阻断了炎性F4/80+Ly-6C+巨噬细胞在化学疗法或辐射后向小鼠肠道的继发性迁移。
式(I)化合物可用于本发明的方法中，因为它涉及降低化学疗法的清髓性骨髓毒性，例如治疗与AML或MDS患者的化学疗法治疗相关的嗜中性粒细胞减少症。在一些实施方案中，对需要降低化学疗法的清髓性骨髓毒性的个体以有效降低清髓性骨髓毒性的量施用式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分。如本文所用，术语“降低(reducing)”(包括变体诸如“减少(reduction)”)包括化学疗法的至少一种(即，一种或多种)清髓性骨髓毒性的部分和全部降低；并且还包括至少一种此类毒性的部分和全部预防(例如，通过在开始化学疗法之前、同时或不久之后施用式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分)。例如，式(I)化合物可以不预防嗜中性粒细胞减少症，但可以促进化学疗法后嗜中性粒细胞更快且更持久的恢复。
在一些实施方案中，提供了在用一种或多种化学治疗剂或放射疗法治疗或将用一种或多种化学治疗剂或放射疗法治疗的AML或MDS受试者中用于治疗或预防嗜中性粒细胞减少症的方法，其包括施用式(I)化合物和任选的至少一种药学上可接受的成分。在一些实施方案中，受试者已经接受、正在接受或将接受化学疗法和放射疗法两者。此外，本文提供了用于降低受试者中HSC分别对化学治疗剂或放射性疗法的化学敏感性或放射敏感性的方法。由于重复周期的化学疗法和放射疗法通常会降低HSC恢复和补充骨髓的能力，因此式(I)化合物、其前药或前述任一者的药学上可接受的盐可用于将接受超过一个周期的化学疗法或放射疗法或化学疗法和放射疗法组合的受试者中。因此，式(I)化合物和任选的至少一种药学上可接受的成分可以与施用给受试者的化疗或放疗(或其组合)每个周期的任一个或多个一起施用。本文还提供了用于抑制表达E-选择素的配体的AML肿瘤细胞或MDS细胞粘附至在其细胞表面上表达E-选择素的内皮细胞的方法，所述方法包括使内皮细胞与如本文所述的式(I)化合物接触，从而允许该化合物与内皮细胞表面上的E-选择素相互作用并抑制AML肿瘤细胞或MDS细胞与内皮细胞的结合。不希望受到理论的束缚，抑制肿瘤或MDS细胞与内皮细胞的粘附可以显著方式降低肿瘤或MDS细胞外渗至其他器官、血管、淋巴或骨髓中的能力，并从而降低、减少或抑制或减缓癌症的发展，包括降低、减少、抑制或减缓转移。
在一些实施方案中，每天施用的式(I)化合物的量(即，每日剂量)是固定量。在一些实施方案中，固定每日剂量是200mg/天至4000mg/天。在一些实施方案中，固定每日剂量是800mg/天至3200mg/天。在一些实施方案中，固定每日剂量是1000mg/天至2000mg/天。在一些实施方案中，固定每日剂量是1600mg/天。
在一些实施方案中，每日剂量基于剂量施用的受试者的重量(即，基于重量的)。在一些实施方案中，基于重量的每日剂量是1mg/kg/天至100mg/kg/天、5mg/kg/天至80mg/kg/天或10mg/kg/天至40mg/kg/天。在一些实施方案中，基于重量的每日剂量是20mg/kg/天。
每日剂量(无论是固定剂量还是基于重量的)可以作为每天一剂或单天多剂量施用。在一些实施方案中，每日剂量在多个剂量之间平均分配。在一些实施方案中，每日剂量在多个剂量之间不平均分配。在一些实施方案中，固定每日剂量是以2个剂量施用的1600mg，其中每个剂量包含800mg式(I)化合物。在一些实施方案中，基于重量的每日剂量是以2个剂量施用的20mg/kg，其中每个剂量包含10mg/kg的式(I)化合物。在一些实施方案中，剂量以约12个小时的间隔施用。
在一些实施方案中可以使用足以提供有效疗法的最小剂量。通常可以使用适合于被治疗或预防的疾病或病症的测定法监测受试者的治疗效果，所述测定法对于本领域普通技术人员是熟悉的并且在本文中进行了描述。可通过测定化合物(或化合物的代谢物)在生物流体(例如血液、血液级分(如，血清)和/或尿液)和/或其他来自受试者的生物样品中的水平来监测向受试者施用的化合物的水平。在治疗方案的过程中，可以使用本领域中实践的用于检测化合物或其代谢物的任何方法来测量化合物的水平。
本文所述的化合物的每日用药量和剂量可以取决于受试者的状况，即疾病的阶段、由疾病引起的症状的严重性、一般健康状况以及年龄、性别和体重以及医学领域普通技术人员显而易见的其他因素。类似地，可以根据医学领域普通技术人员理解的参数确定用于治疗疾病或病症的治疗剂的剂量。
在药物剂型中，本公开内容的任一种或多种化合物可以药学上可接受的衍生物(诸如盐或前药)的形式施用，和/或它/它们还可单独使用和/或与其他药学上活性化合物以适当缔合的形式以及组合使用。
本领域普通技术人员将理解药学上可接受的衍生物(诸如前药或药学上可接受的盐)的量等同于本文所述的式(I)化合物的每日剂量和个体剂量。也就是说，例如，鉴于上述公开的1600mg式(I)化合物的固定每日剂量，本领域普通技术人员将理解如何确定式(I)的前药或前述任一者的药学上可接受的盐的等效固定每日剂量。
药物组合物可以按照医学领域普通技术人员确定的适合于待治疗疾病或病症的任何方式施用。适当的剂量以及适合的给药持续时间和频率将由本文所讨论的此类因素决定，包括患者情况、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式以及施用方法。通常，适当的剂量(或有效剂量)和治疗方案以足以提供治疗性和/或预防性益处(例如，经改善的临床结果，诸如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无疾病和/或总存活期，或症状严重程度降低或如本文详述的其他益处)的量提供了药物组合物。
本文所述的药物组合物可以通过能够有效递送有效量的化合物的若干种途径中任一种施用给有需要的受试者。在一些实施方案中，经肠胃外施用药物组合物。经肠胃外施用的非限制性适合途径包括皮下、静脉内、肌内、胸骨内、海绵窦内、耳道内和尿道内注射和/或输注。在一些实施方案中，经静脉内(IV)施用药物组合物。非限制性适合的IV施用途径包括经由外周线、中心导管和外周***的中心线导管(PICC)。在一些实施方案中，皮下施用药物组合物。
在一些实施方案中，将包含式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分的组合物配制为液体并且经肠胃外施用。在一些实施方案中，式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分被配制为液体并且静脉内(IV)施用。在一些实施方案中，式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分被配制为液体并且皮下(subQ)施用。在一些实施方案中，式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分被配制为液体并且经肌内(IM)施用。在一些实施方案中，式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分被配制为液体并且通过骨内输注来施用。
本文所述的药物组合物可以是无菌的水性或无菌非水性溶液、悬浮液或乳液，并且可以另外包含至少一种药学上可接受的赋形剂或稀释剂(即，不干扰活性成分的活性的无毒物质)。此类组合物可以是固体、液体或气体(气溶胶)的形式。可替代地，可以使用本领域已知的技术将本文所述的组合物配制成冻干物，或者可以将本文所述的化合物封装在脂质体内。药物组合物还可包含至少一种另外的组分，其可以是生物活性的或无生物活性的。此类组分的非限制性实例包括缓冲剂(如中性缓冲盐水或磷酸盐缓冲盐水)、碳水化合物(如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或右旋糖酐)、甘露糖醇、蛋白质、多肽、氨基酸(如甘氨酸)、抗氧化剂、螯合剂(如EDTA和谷胱甘肽)、稳定剂、染料、调味剂、助悬剂和防腐剂。
本领域普通技术人员已知的用于药物组合物中的任何适合的赋形剂、稀释剂或载体可以用于本文所述的组合物中。用于治疗用途的赋形剂是众所周知的，并且例如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版2005)中进行了描述。通常，赋形剂或稀释剂的类型基于施用方式以及一种或多种活性成分的化学组成来选择。可将药物组合物配制用于特定施用模式。对于肠胃外施用，药物组合物还可包含水、盐水、酒精、脂肪、蜡和缓冲剂。
如先前所公开的，药物组合物(如，用于通过注射递送)可以是液体的形式。液体药物组合物可包含例如以下中的至少一种：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液，优选生理盐水、林格氏溶液、等渗氯化钠、可用作溶剂或悬浮介质的不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶剂；抗细菌剂；抗氧化剂；螯合剂；缓冲剂和用于调节张力的试剂，诸如氯化钠或右旋糖。肠胃外制剂可以装入玻璃或塑料制成的安瓿瓶、一次性注射器或多剂量小瓶中。在一些实施方案中，药物组合物包含生理盐水。在一些实施方案中，药物组合物是可注射药物组合物，和在一些实施方案中，可注射药物组合物是无菌的。
在一些实施方案中，结合另一种治疗施用有效量的式(I)化合物。
在一些实施方案中，向受试者施用一种或多种低甲基化药剂诸如地西他滨、5-阿扎胞苷或瓜地那滨。在一些实施方案中，式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分在低甲基化药剂之前、期间和/或之后施用。
在一些实施方案中，向受试者施用一种或多种烷基化剂，诸如卡铂、顺铂、奥沙利铂、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲霉素、六甲蜜胺、丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺、白消安、替莫唑胺、六甲三聚氰胺、二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑(melphalan)或异环磷酰胺。在一些实施方案中，式(I)化合物、其前药或前述任一者的药学上可接受的盐以及任选的至少一种另外的药学上可接受的成分在烷基化剂之前、期间和/或之后施用。
在一些实施方案中，向受试者施用一种或多种植物生物碱诸如长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、依托泊苷、替尼泊苷、伊立替康或拓扑替康。在一些实施方案中，式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分在植物生物碱之前、期间和/或之后施用。
在一些实施方案中，向受试者施用一种或多种抗肿瘤抗生素，诸如多柔比星、道诺霉素、表柔比星、米托蒽醌、伊达比星、更生霉素、普卡霉素、丝裂霉素或博来霉素。在一些实施方案中，式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分在抗肿瘤抗生素之前、期间和/或之后施用。
在一些实施方案中，向受试者施用一种或多种抗代谢物，诸如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、卡培他滨、吉西他滨、6-巯嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、克拉屈滨、氟达拉滨、奈拉滨或喷司他丁。在一些实施方案中，式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分在抗代谢物之前、期间和/或之后施用。
在一些实施方案中，向受试者施用一种或多种拓扑异构酶抑制剂，诸如伊立替康、拓扑替康、安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷。在一些实施方案中，式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分在拓扑异构酶抑制剂之前、期间和/或之后施用。
在一些实施方案中，向受试者施用一种或多种核糖核苷酸还原酶抑制剂，诸如羟基脲。在一些实施方案中，式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分在核糖核苷酸还原酶抑制剂之前、期间和/或之后施用。
在一些实施方案中，向受试者施用一种或多种肾上腺皮质类固醇抑制剂，诸如米托坦。在一些实施方案中，式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分在肾上腺皮质类固醇抑制剂之前、期间和/或之后施用。
在一些实施方案中，向受试者施用一种或多种酶，诸如天冬酰胺酶或培门冬酶。在一些实施方案中，式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分在酶之前、期间和/或之后施用。
在一些实施方案中，向受试者施用一种或多种抗微管剂，诸如雌莫司汀。在一些实施方案中，式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分在抗微管剂之前、期间和/或之后施用。
在一些实施方案中，向受试者施用一种或多种靶向的治疗剂，诸如米哚妥林、吉列替尼、恩西地替尼、甲磺酸伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、索拉非尼、舒尼替尼、达沙替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、硼替佐米、托法替尼、克唑替尼、奥巴克拉、那维多克、棉子酚、阿帕替尼、维莫非尼、达拉菲尼、MEK162、西罗莫司、依维莫司、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、alemtuzamab、帕尼单抗、贝伐单抗、idasanutlin或易普利姆玛(ipilimumab)。在一些实施方案中，式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分在靶向的治疗剂之前、期间和/或之后施用。
在一些实施方案中，向受试者施用一种或多种类视黄醇，诸如蓓萨罗丁、异维甲酸或维甲酸。在一些实施方案中，式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分在类视黄醇之前、期间和/或之后施用。
在一些实施方案中，向受试者施用一种或多种化学治疗剂，诸如Vyxeos(道诺霉素和阿糖胞苷)、Mylotarg(吉妥单抗和奥佐米星)、idasanutlin和阿糖胞苷、IA(伊达比星和阿糖胞苷)、MEC(米托蒽醌、依托泊苷、阿糖胞苷)、FAI(氟达拉滨、阿糖胞苷、伊达比星)、7+3ida(阿糖胞苷、伊达比星)、5+2ida(阿糖胞苷、伊达比星)、7+3dauno(阿糖胞苷、道诺霉素)、5+2dauno(阿糖胞苷、道诺霉素)、FLAG(氟达拉滨、阿糖胞苷、G-CSF)、FLAG-Ida(氟达拉滨、阿糖胞苷、伊达比星、G-CSF)、FLAG-Mito(米托蒽醌、氟达拉滨、阿糖胞苷、G-CSF)、FLAMSA(氟达拉滨、阿糖胞苷、安吖啶)、FLAMSA-Bu(氟达拉滨、阿糖胞苷、安吖啶、白消安)、FLAMSA-Mel(氟达拉滨、阿糖胞苷、安吖啶、美法仑)或TAD(硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、道诺霉素)。在一些实施方案中，向受试者施用两种或多种化学治疗剂。在一些实施方案中，当使用多于一种化学治疗剂时，彼此同时施用化学治疗剂或它们可彼此依序施用。在一些实施方案中，以交替方式给予化学治疗剂(如，施用第一化学治疗剂，然后施用第二化学治疗剂，然后施用第一化学治疗剂)。在一些实施方案中，式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分在施用一种或多种化学治疗剂之前、期间和/或之后施用。即，式(I)化合物，当与一种或多种化学治疗剂一起施用时，可在有关一种或多种化学治疗剂施用的任何时间施用。
在一些实施方案中，向受试者施用沙利度胺或一种或多种沙利度胺衍生物，诸如来那度胺。在一些实施方案中，受试者接受沙利度胺或沙利度胺衍生物和一种或多种化学治疗剂。在一些实施方案中，式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分在接受沙利度胺或沙利度胺衍生物之前、期间和/或之后施用。
在一些实施方案中，向受试者施用MEC诱导化学疗法.在一些实施方案中，式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分在MEC诱导化学疗法之前、期间和/或之后施用。在一些实施方案中，MEC诱导化学疗法的周期持续连续五天。在一些实施方案中，式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分在开始化学疗法前一天给予，在化学疗法期间每天给予，以及在最后剂量的化学疗法之后给予两天(参见，如图14A)。在一些实施方案中，MEC诱导化学疗法包括用IV米托蒽醌、IV依托泊苷和IV阿糖胞苷进行治疗。在一些实施方案中，MEC诱导化学疗法包括用10mg/m2/d IV米托蒽醌、100mg/m2/d IV依托泊苷和1000mg/m2/d IV阿糖胞苷治疗。
在一些实施方案中，向受试者施用FAI诱导化学疗法。在一些实施方案中，式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分在FAI诱导化学疗法之前、期间和/或之后施用。在一些实施方案中，FAI诱导疗法的周期持续连续五天。在一些实施方案中，式(I)化合物、其前药或前述任一者的药学上可接受的盐和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分在开始化学疗法的前一天给予，在化学疗法期间每天给予，以及在最后剂量的化疗之后给予两天(参见，如图14A)。在一些实施方案中，FAI诱导化学疗法包括用IV氟达拉滨、IV阿糖胞苷和IV伊达比星进行治疗。在一些实施方案中，FAI诱导化学疗法包括连续五天给予30mg/m2 IV氟达拉滨和2g/m2 IV阿糖胞苷，以及连续前三天给予10mg/m2 IV伊达比星。
在一些实施方案中，化学疗法治疗在诱导周期之后继续。
在一些实施方案中，在诱导化学疗法之后，受试者可接受一个或多个周期的降低剂量的MEC巩固化疗。在一些实施方案中，降低剂量的MEC化疗周期持续连续四天。在一些实施方案中，式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分在降低剂量化疗的该周期之前、期间和/或之后施用。在一些实施方案中，式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分在开始降低剂量的化疗周期之前一天给予，在化疗期间每天给予，以及在最后剂量的化疗之后给予两天(参见，如图14B)。在一些实施方案中，降低剂量的MEC疗法包括用IV米托蒽醌和IV依托泊苷进行治疗连续五天，并且在周期的第2-5天用IV阿糖胞苷进行治疗。在一些实施方案中，降低剂量的MEC疗法包括连续四天施用10mg/m2/d IV米托蒽醌、100mg/m2/d IV依托泊苷和1000mg/m2/d IV阿糖胞苷。
在一些实施方案中，在诱导化学疗法之后，受试者可接受一个或多个周期的HiDAC巩固化疗。在一些实施方案中，可使用三个或四个周期的HiDAC化学疗法。在一些实施方案中，HiDAC疗法周期持续连续五天。在一些实施方案中，式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分在该HiDAC化疗周期之前、期间和/或之后施用。在一些实施方案中，式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分在开始化疗前一天施用，在化疗期间每天施用，以及在最后剂量的化学疗法之后施用两天(参见，如图14B)。在一些实施方案中，HiDAC化疗周期包括在第2、4和6天约每3小时用IV阿糖胞苷进行治疗。在一些实施方案中，HiDAC化疗周期包括在第2、4和6天约每12小时用IV阿糖胞苷进行治疗。在一些实施方案中，HiDAC化疗周期包括在第2、4和6天约每3小时施用3g/m2 IV阿糖胞苷。在一些实施方案中，HiDAC化疗周期包括在第2、4和6天约每12小时施用2-3g/m2 IV阿糖胞苷。
在一些实施方案中，在诱导化学疗法之后，受试者可接受一个或多个周期的降低剂量的IDAC巩固化疗。在一些实施方案中，可施用三个周期的降低剂量的IDAC巩固化疗。在一些实施方案中，降低剂量的IDAC巩固疗法周期持续连续五天。在一些实施方案中，式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分在该降低剂量的IDAC巩固化疗周期之前、期间和/或之后施用。在一些实施方案中，式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分在开始降低剂量的IDAC巩固化疗周期前一天施用，在化疗期间每天施用，以及在最后剂量的化疗之后施用两天(参见，如图14B)。在一些实施方案中，降低剂量的IDAC巩固化疗周期包括用IV阿糖胞苷治疗连续五天。在一些实施方案中，IDAC化学疗法周期包括施用1.5g/m2/天IV阿糖胞苷连续五天。在一些实施方案中，可将阿糖胞苷的剂量减少至1g/m2/天。在一些实施方案中，降低剂量的IDAC巩固化疗周期包括在第2、4和6天约每12小时用IV阿糖胞苷进行治疗(总共6个剂量)。在一些实施方案中，IDAC化学疗法周期包括在第2、4和6天约每12小时施用1.5g/m2 IV阿糖胞苷(总共6个剂量)。在一些实施方案中，在所述周期的部分或全部时间，可将阿糖胞苷的剂量减少至1g/m2/天。
在一些实施方案中，向受试者施用地西他滨化学疗法。在一些实施方案中，式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分在地西他滨化学疗法周期之前、期间和/或之后施用。在一些实施方案中，地西他滨化学疗法周期持续连续五天。在一些实施方案中，地西他滨化学疗法周期持续连续十天。在一些实施方案中，地西他滨化学疗法治疗包括每天一次用IV地西他滨治疗，连续5天。在一些实施方案中，地西他滨化学疗法治疗包括每天一次施用20mg/m2 IV地西他滨，连续5天。在一些实施方案中，地西他滨化疗治疗包括每天一次用IV地西他滨治疗，连续10天。在一些实施方案中，地西他滨化学疗法治疗包括每天一次施用20mg/m2 IV地西他滨，连续10天。在一些实施方案中，向接受五天周期的地西他滨的受试者在第一次输注地西他滨前一天施用一次以及在化疗的每天施用一次式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分。在一些实施方案中，向接受十天周期的地西他滨的受试者在第一次输注地西他滨前一天施用两次以及在化疗的每天施用两次式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分。
在一些实施方案中，向受试者施用7+3dauno化学疗法。在一些实施方案中，式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分在7+3dauno化疗周期之前、期间和/或之后施用。在一些实施方案中，在开始化疗前一天、在化疗期间每天和在最后剂量的化疗之后两天给予式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分。在一些实施方案中，一个周期的7+3dauno化学疗法持续连续七天。在一些实施方案中，7+3duano化学疗法包括在七天(168小时)内施用连续IV输注的阿糖胞苷，以及在连续前三天施用IV道诺霉素。在一些实施方案中，7+3dauno化学疗法包括在七天(168小时)内施用连续IV输注的100mg/m2/d阿糖胞苷，以及在连续前三天施用60mg/m2/d IV道诺霉素。在一些实施方案中，可施用后续周期的阿糖胞苷和道诺霉素化学疗法。在一些实施方案中，后续周期包括在五天(120小时)内施用连续IV输注的阿糖胞苷，且在连续前两天施用IV道诺霉素。在一些实施方案中，后续周期包括在五天(120小时)内施用连续IV输注的100mg/m2/d阿糖胞苷，且在连续前两天施用60mg/m2/d IV道诺霉素。
在一些实施方案中，向受试者施用7+3ida化学疗法。在一些实施方案中，式(I)化合物、其前药或前述任一者的药学上可接受的盐和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分在7+3ida化学疗法周期之前、期间和/或之后施用。在一些实施方案中，在开始化学疗法前一天、在化学疗法期间每天和在最后剂量的化学疗法之后两天给予式(I)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分。在一些实施方案中，7+3ida化学疗法的周期持续连续七天。在一些实施方案中，7+3ida化学疗法包括在七天(168小时)内施用连续IV输注的200mg/m2/d阿糖胞苷，以及在连续前三天施用12mg/m2/d IV伊达比星。在一些实施方案中，7+3ida化学疗法包括在七天(168小时)内施用连续IV输注的阿糖胞苷，以及在连续前三天施用IV伊达比星。在一些实施方案中，可施用后续周期的阿糖胞苷和伊达比星化学疗法。在一些实施方案中，后续周期包括在五天(120小时)内施用连续IV输注的200mg/m2/d阿糖胞苷，以及在连续前两天施用12mg/m2/d IV伊达比星。在一些实施方案中，后续周期包括在五天(120小时)内施用连续IV输注的阿糖胞苷，以及在连续前两天施用IV伊达比星天。
提供了包括单位剂量(例如呈可注射剂量)的至少一种本文的化合物的试剂盒。此类试剂盒可以包括：包含单位剂量的容器，描述治疗剂在治疗所关注的病理状况中的用途和伴随益处的信息性包装插页，和/或任选的用于递送至少一种化合物或包含所述化合物的组合物的器具或装置。
实施例
实施例1
E-选择素活性-结合测定
用于筛选和表征E-选择素的拟糖拮抗剂的抑制测定是一种竞争性结合测定，其允许测定IC50和IC90值。通过在37℃下孵育2小时将E-选择素/Ig嵌合体固定在96孔微量滴定板中。为了减少非特异性结合，将牛血清白蛋白加入每个孔中，并在室温下孵育2小时。洗涤板，并在生物素化的sLea聚丙烯酰胺与链霉亲和素/辣根过氧化物酶的缀合物存在下，将测试化合物的系列稀释液添加至孔中，并在室温下孵育2小时。
为了确定洗涤后与固定化E-选择素结合的sLea的量，添加了过氧化物酶底物3,3’,5,5’四甲基联苯胺(TMB)。3分钟后，通过加入H3PO4终止酶反应，并测定450nm波长处的光吸收。确定抑制50％结合所需的式(I)化合物的浓度，并报告为IC50。确定抑制90％结合所需的浓度，并报告为IC90。下表中提供了本文所公开的IC50和IC90值。
E-选择素拮抗剂活性
实施例2
5-FU诱导的粘膜炎测定
在第0天和第10天用150mg/kg的5-氟尿嘧啶(5-FU)腹膜内(IP)处理小鼠(C57bl/6)。在第二次注射5-FU后，用式(I)化合物(20mg/kg于盐水中，IP,BID(即40mg/kg/天))或仅盐水(0.15M NaCl)处理小鼠4天。然后处死小鼠，取出小肠并称重以确定炎症程度。图1A说明了用式(I)化合物进行治疗保护其免于化学疗法诱导的胃肠粘膜炎，如通过肠重量所测量的。图1B说明了在施用化学疗法之后的小肠糜烂、绒毛损失和巨噬细胞浸润被同时施用式(I)化合物改善。
结果显示了用式(I)化合物治疗的小鼠中化疗-诱导的肠粘膜炎的改善。
实施例3
放射诱导的粘膜炎测定
对小鼠(C57bl/6)进行全身辐照(8.0Gy)，然后立即用式(I)化合物(20mg/kg于盐水中，IP，BID(即40mg/kg/天))或仅盐水(0.15M NaCl)处理6天。在第6天取出小肠并消化以释放细胞。通过流式细胞术确定来自小肠的CD11b+F4/80+巨噬细胞的数量(图2)。
结果显示用式(I)化合物治疗减少了炎性巨噬细胞向经受了全身辐射的小鼠肠道的迁移。
实施例4
式(I)化合物与E-选择素的基因切除相比的功效
除了促进肿瘤细胞粘附至内皮外，E-选择素-介导的相互作用还可以促进化疗后白血病干细胞(“LSC”)存活。将野生型或E-选择素敲除小鼠移植了MLL-AF9白血病细胞，并在植入后用高剂量阿糖胞苷(2个剂量的900mg/kg，间隔12小时(总共1800mg/kg))治疗。治疗后24小时收获骨髓细胞，并通过有限稀释移植测定在受辐照的野生型同系接受者中量化存活的功能性LSC。通过Poisson分布，将发展为白血病的接受者的比例用来计算存活LSC数量。数据表明，尽管缺乏E-选择素对每个股骨的LSC总数没有影响，但缺乏E-选择素会使LSC对阿糖胞苷治疗的敏感性提高20倍(图3A)。
这些结果表明，E-选择素是骨髓中介导LSC化学抗性的关键的血管小生境组分。
将野生型小鼠移植MLL-AF9白血病细胞，并在植入后用单独的或与式(I)化合物组合的高剂量阿糖胞苷(2个剂量的900mg/kg，间隔12小时(总共1800mg/kg))治疗。治疗后24小时收获骨髓细胞，并通过有限稀释移植测定在受辐照的野生型同系接受者中量化存活的功能性LSC。通过Poisson分布，将发展为白血病的接受者的比例用来计算存活LSC数量。数据表明，式(I)化合物抑制E-选择素使LSC对阿糖胞苷治疗的敏感性提高约20倍(图3B)。
这些结果表明，通过式(I)化合物对E-选择素的抑制通过降低LSC化学抗性而增加了阿糖胞苷的功效。
实施例5
式(I)化合物对移植有人AML母细胞并经阿糖胞苷和DNR治疗的小鼠的影响
在人AML与阿糖胞苷和DNR组合的原位模型中评价了NOD-SCID小鼠中式(I)化合物对存活的影响。对式(I)化合物的一系列剂量响应评估(范围为5mg/kg至80mg/kg BID(即，10mg/kg/天至160mg/kg/天)，持续10天)表明，5mg/kg BID(即，10mg/kg/天)的式(I)化合物具有生物活性，肿瘤细胞化学敏感性显著增强，如通过循环白血病细胞所测定的(图4)。然而，需要更大剂量与阿糖胞苷和DNR组合以发挥治疗(存活)益处，这提示了疗效阈值。
10mg/kg/天被确定为增强阿糖胞苷和DNR存活益处的最小活性鼠剂量。图5中汇总的数据显示了在单独使用阿糖胞苷和DNR或者将其与BID施用的10mg/kg和40mg/kg的式(I)化合物组合治疗后该肿瘤模型中的Kaplan-Meier存活图。与单独使用阿糖胞苷和DNR治疗的小鼠相比，用40mg/kg的式(I)化合物治疗的小鼠的AML母细胞数量也更少。在用式(I)化合物和化学疗法治疗的动物中，脾脏和骨髓的合并区室中的母细胞数量明显更少。
这些结果表明，当与阿糖胞苷和DNR化学疗法联合给予时，式(I)化合物增强了肿瘤细胞化学敏感性以及在人AML的原位模型中增加了存活率。
实施例6
式(I)化合物与阿糖胞苷和DNR组合延长了携带人AML细胞系U937的小鼠的存活
在全身U-937AML NOD/SCID小鼠存活模型中评价与阿糖胞苷/DNR化学疗法组合的式(I)化合物。
选择U937细胞系是因为该细胞表达E-选择素配体并与抗体HECA-452反应。植入后，将小鼠随机分为4组(n＝10/组)并开始治疗。组别包括生理盐水对照组；施用了40mg/kgBID(即，80mg/kg/天)的式(I)化合物9天的组，施用了300mg/kg QD(即，300mg/kg/天)的阿糖胞苷3天和单剂量的DNR(3mg/kg)的组；以及施用了式(I)化合物和化学疗法(阿糖胞苷和DNR)的组合方案的组。
阿糖胞苷/DNR/式(I)化合物的组合方案产生了大于120天的中值存活时间(“MST”)，其中五只动物存活至研究结束。与对照组和使用式(I)化合物进行单一疗法相比，这是一个显著结果(P<0.001，图6)。仅施用式(I)化合物并不能将存活期延长到超过盐水对照。更重要的是，组合的阿糖胞苷/DNR/式(I)化合物方案与阿糖胞苷/DNR方案的存活期比较达到了统计学显著性(P＝0.0341，图6)。
这些结果表明，当将式(I)化合物与阿糖胞苷和DNR化学疗法组合施用时，在人AML的鼠模型中存活得以增强。
实施例7
式(I)化合物与阿糖胞苷和DOX组合延长了携带MLL-AF9-诱导的AML白血病的小鼠的存活
在同系MLL-AF9诱导的AML白血病模型中评估了当与阿糖胞苷/DOX化学疗法辅助施用时，式(I)化合物的影响。
收获携带MLL-AF9诱导的白血病的小鼠的骨髓，富集其kit+细胞并等分冷冻以用于随后的移植。然后在调节(conditioning)后2天(研究第0天)向接受者小鼠注射3x104个白血病细胞。白血病细胞注射后六天，将小鼠随机分为3组(n＝8/组)：施用了40mg/kg BID(即80mg/kg/天)的式(I)化合物持续10天的组，施用了阿糖胞苷/DOX(100mg/kg QD的阿糖胞苷，持续5天，1mg/kg QD的DOX，持续2天)的组，和施用了阿糖胞苷/DOX/式(I)化合物的组合方案的组。
所有治疗的小鼠都进展为患有肿瘤。与阿糖胞苷/DOX化学疗法辅助施用式(I)化合物导致MST为41天，相当于寿命增加了64％。与仅使用式(I)化合物(P＝0.0009)和化学疗法(寿命增加30％，P＝0.0054，图7)的单一疗法相比，这是一个显著结果。
这些结果表明，当将式(I)化合物与阿糖胞苷和DOX化学疗法组合给予时，在人AML的鼠模型中存活得以增强。
实施例8
全身KG1 AML模型中式(I)化合物对对5-氮杂胞苷的响应的影响
利用流式细胞术的数据表明，用无细胞毒性浓度的5-氮杂胞苷(100nM)处理人AML细胞系KG1，使E-选择素-PE缀合物与细胞的细胞结合增加38％。另外体外研究表明，用5-氮杂胞苷处理KG1细胞导致与E-选择素包被的板的静态粘附增加了57％(与对照处理的KG1细胞相比，P<0.05，图8)。这些发现表明，包括5-氮杂胞苷在内的低甲基化剂可增加白血病母细胞在骨髓中的粘附，并因此阻碍预期的抗白血病作用。这可以解释用低甲基化剂治疗的患者中的化学抗性和复发可能性的来源。因此，重要的是，在KG1细胞结合之后添加式(I)化合物可导致大约90％的粘附解偶联，这表明E-选择素拮抗剂可以逆转所述作用。
在具有预先存在的播散KG1细胞并用式(I)化合物(40mg/kg,IP,QD，持续14天)、5-氮杂胞苷(5mg/kg，IP，在第7、10、13、16和19天施用(共5剂))或两种化合物的组合治疗的NSG雌性小鼠中评估了这些体外观察结果的潜在相关性。在该测定条件下，用单独的盐水或式(I)化合物治疗的小鼠的中值存活时间分别为69.5天和69天(图9)。施用式(I)化合物与5-氮杂胞苷增加了中值存活时间，超过用单独的5-氮杂胞苷治疗获得的中值存活时间(>104天对比88天；P＝0.014，图9)。
总之，这些数据表明，实际上，式(I)化合物确实通过抑制E-选择素减弱了AML细胞的结合、增补了5-氮杂胞苷的抗肿瘤活性并相对单独化学疗法显著提高了存活。
实施例9
在新诊断的老年患者(年龄为60岁或更大)和复发性/难治性白血病患者中由AML母细胞进行的E-选择素配体和sLea/x结合
E-选择素-Ig嵌合蛋白(n＝51名患者)或HECA-452抗体(n＝43名患者)与来自新诊断的AML或复发性/难治性(R/R)AML老年患者(年龄为60岁或更大)的AML母细胞和CD34+CD38-CD123+LSC之间的结合通过流式细胞术(图10A-10B)评估。HECA-452抗体识别由sLea和sLex共有的E-选择素碳水化合物配体，其以糖形式存在于P-选择素糖蛋白配体-1和CD44中，分别称为皮肤淋巴细胞相关抗原和造血细胞E-选择素/L-选择素配体。该分析中的结合被定义为在每个患者样品中>10％的阳性细胞。来自76％患者的AML母细胞结合E-选择素-Ig嵌合蛋白(平均33.6±27.4％阳性细胞)。来自相同患者的LSC级分对E-选择素-Ig嵌合蛋白的平均结合是41.6±32.5％。对HECA-452呈阳性(sLea/x的表达)的AML母细胞和LSC的百分比分别是56.3±33.9％和63.4±34.1％。
新诊断的老年患者与R/R患者母细胞之间的比较表明，E-选择素-Ig嵌合蛋白和HECA-452结合的平均荧光强度在R/R患者中均高于新诊断的老年患者(分别是P＝0.0024和0.00087，图10A-10B)。
这些结果表明在AML母细胞表面表达的E-选择素配体的密度增加与复发相关。
实施例10
基于重量的剂量的药代动力学
三个组群的6-7例人急性髓系白血病(AML)患者在8天内各自接受总共15次输注的5、10或20mg/kg/剂量，其标称输注时间为20分钟。在作为前哨剂量的第一剂量的MEC(米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷)诱导化学疗法前24个小时±1小时施用第一剂量的式(I)化合物，以评价单独的式(I)化合物的作用，然后在化疗日每12个小时±1小时施用式(I)化合物，在化疗前2小时开始。因此，式(I)化合物的第一剂量和第二剂量之间的间隔约为24小时。在第2-6天施用MEC化学疗法。在给药前、第1天、第3天、第8天、第9天和第10天(其中第1天是指用式(I)化合物给药的第一天)获得样品。
*确定从第13个剂量开始到第15个剂量结束的期间的值。要确定整个15个剂量期间的AUC，将这些值乘以7.5。
这些结果显示，多达40mg/kg(即每剂量20mg/kg)的增加的基于重量的每日剂量与Cmax、AUC以及给药期(其中Cp比IC50和IC90中的每一者都高)的分数的增加有关。
实施例11
固定剂量的药代动力学
进行模拟以评价对于固定剂量分别为每剂400mg、每剂800mg和每剂1600mg时，式(I)化合物的全身暴露(曲线下面积(“AUC”)和最大血浆浓度(“Cmax”))以及其中式(I)化合物的Cp高于人E-选择素IC50(3184ng/ml)或IC90(7535ng/ml)的给药间隔的分数。模拟基于实施例10中每名受试者的事后参数、其肌酐清除率以及与标称剂量匹配的固定剂量。将分配给5、10和20mg/kg/剂量组(即，10、20和40mg/kg/天)的受试者分别分配至400、800和1600mg/剂量组(即，800、1600和3200mg/kg/天)。
对于所有模拟，给药方案是以12小时的间隔在20分钟内输注的十五剂；在7.5天内以20分钟的间隔对样品进行模拟。对于每名模拟的受试者，通过检查数据确定Cmax；使用线性梯形确定施用两剂(剂量13和14)的最后一天的AUC。在同一时间段内确定Cp超过IC50和IC90中每一者的每个间隔的分数。所有计算均使用R进行。
*确定从第13个剂量开始到第15个剂量结束期间的值。要确定整个15个剂量期间的AUC，将这些值乘以7.5。
这些结果显示，多达3200mg/天(即1600mg/剂量BID)的增加的固定剂量与Cmax、AUC以及给药期间的分数(其中Cp大于IC50和IC90中的每一者)增加有关。
实施例12
血浆可溶性E-选择素浓度-时间曲线
使用可商购获得的夹心式ELISA测定对血浆sE-选择素进行定量，其中已将对sE-选择素有特异性的单克隆抗体预先包被在微孔板(人sE-选择素铂ELISA试剂盒，eBioscience，目录号BMS205)上。将标准品、样品和对照移液到微孔板的孔中，在孔中它们结合至包被在微孔板上的抗体。洗涤步骤后，将HRP-缀合的抗人sE-选择素抗体添加到孔，以结合第一抗体捕获的sE-选择素。在洗涤板孔以去除未结合的HRP-缀合的抗人sE-选择素抗体后，将与HRP反应的底物溶液添加到孔中。有色产物与样品或标准品中存在的人sE-选择素的量成比例形成。通过添加酸来终止产生颜色的反应，并在450nm处测量每个孔的吸光度。来自健康供体的六个人血清样品用作质量控制样品。此外，每次运行中还添加了测定试剂盒中包括的两个对照冻干血浆样品(高和低)。
在所有剂量组中，血浆可溶性E-选择素水平在治疗期期间降低。在平均水平和效应曲线下面积(“AUEC”)中都可以看到该响应。从基线到第8天(在用与MEC化学疗法同时给予的式(I)化合物治疗的第6天结束时)下降非常显著(P<0.0001)，且无剂量响应。图11说明了在所有剂量组中治疗期期间血浆可溶性E-选择素的平均水平降低，其中剂量是BID(即，式(I)化合物的5、10和20mg/kg“每剂量”量分别对应于10、20和40mg/kg/天的剂量)。
这些结果表明，sE-选择素的水平在所有测试剂量的式(I)化合物中均降低。
实施例13
临床结果-复发性/恢复受试者“1期”
三个组群的6-7名复发型/难治型急性髓系白血病(AML)人受试者经8天各自接受总共15次输注的作为钠盐施用的5、10或20mg/kg/剂量的式(I)化合物，标称输注持续时间为20分钟。20分钟的标称输注持续时间在组群中间是恒定的(如，相比10mg/kg/剂量臂，施用5mg/kg/剂量臂的输注速率更慢)。输注液的配方如下：
| 组分 | 目标浓度 |
| 式(I)化合物 | 50mg/mL |
| NaCl | 6.0mg/mL |
| 10mM TRIS缓冲溶液 | 1.2mg/mL |
| 注射用水 | 足够的量以达终体积 |
在作为前哨剂量的第一剂量的MEC(米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷)诱导化学疗法之前的24个小时±1小时施用第一剂量的式(I)化合物以评价单独的式(I)化合物的作用(即，第一化疗日的前一天，单个剂量的5、10或20mg/kg)。然后在化疗日每12个小时±1小时施用式(I)化合物，在化疗之前2小时开始(即，在化学疗法日，每天10、20或40mg/kg)。因此，式(I)化合物的第一剂量和第二剂量之间的间隔约为24小时。在第2-6天施用MEC化学疗法。
在完成诱导化学疗法后的血细胞计数恢复时评估每名受试者的临床结果。将受试者分配到四个响应组之一：完全缓解(“CR”)；完全缓解且血细胞计数没有完全恢复(“CRi”)；形态学无白血病状态(“MLFS”)；持续性疾病(“PD”)。完全缓解被定义为骨髓母细胞<5％；没有循环母细胞和含Auer小体的母细胞；没有髓外疾病；ANC≥1.0x109/L和血小板≥100,000x109/L。完全缓解且血细胞计数没有完全恢复被定义为：除了残留嗜中性粒细胞减少症(<1.0x109/L)或血小板减少症(<100,000x109/L)之外的所有CR标准。形态学无白血病状态被定义为：骨髓母细胞<5％；没有含Auer小体的母细胞；缺乏髓外疾病；无需血液学恢复。持续性疾病被定义为：骨髓母细胞>5％。
这些结果表明，用MEC和式(I)化合物进行单个诱导疗程后，响应率几乎为50％(CR/CRi)。考虑到研究群体的高风险细胞遗传学和其他疾病特征，与使用MEC治疗的相似群体的历史对照相比，该比率高于预期的响应率(参见Feldman,等人，Phase III randomizedmulticenter study of a humanized anti-CD33 monoclonal antibody,lintuzumab,incombination with chemotherapy,versus chemotherapy alone in patients withrefractory or first-relapsed acute myeloid leukemia.J.Clin.Oncol.2005年6月20日；23(18):4110-6；Greenberg,等人，Mitoxantrone,etoposide,and cytarabine with orwithout valspodar in patients with relapsed or refractory acute myeloidleukemia and high-risk myelodysplastic syndrome:a phase III trial(E2995).J.Clin.Oncol.2004年3月15日；22(6):1078-86.)。
实施例14
功效的暴露-响应分析
为了生成对实施例14和实施例15中的分析的暴露指标，基于诱导处理期间式(I)化合物的血浆浓度(Cp)的采样，进行Pop-PK分析以鉴定适当的PK模型、模型的关键协变量，并为所有针对PK进行采样的患者生成事后群体PK指标。Pop-PK分析包括59名受试者，46名被诊断患有复发性/难治性(R/R)AML且施用了式(I)化合物与MEC化学疗法的受试者，和13名施用了式(I)化合物与7+3化学疗法的新诊断的AML老年受试者(年龄为60岁或以上)。Pop-PK建模将具有肾功能的三室模型确定为唯一的显著协变量。
对于实施例14，使用来自46名R/R AML受试者的临床响应功效数据进行了针对PK度量的评价功效测量值的暴露-响应(“E-R”)分析。向R/R AML受试者施用MEC化学疗法以及5、10和20mg/kg的式(I)化合物BID(即10、20和40mg/kg/天)。
暴露指标是使用上述Pop-PK模型生成的。对于每名受试者，检查其稳态下单次给药间隔期间的Cp曲线，以确定给药间隔分数(在此间隔期间Cp高于IC50(3.184μg/mL)(图12A)和IC90(7.535μg/mL)(图12B))、在此间隔期间的Cmax(图12C)和AUC(使用线性梯形确定)(图12D)。
使用实施例13中描述的功效的临床测量值，将每名受试者分配至五个临床响应类别之一：CR、CRi、MLFS、PD和死亡。将这些针对暴露度量值作图，并评价指示暴露响应的趋势。图12A-12D针对每种类别的功效响应对暴露单独指标进行了作图。此外，将说明每个类别中的最小值、第25百分位数、中值、第75百分位数和最大暴露度量的箱须图添加到图形中。对图12A-12D的检查发现，对于那些获得CR的受试者和有PD的受试者，所有与缓解有关的暴露-响应指标均存在显著重叠。
实施例15
不良事件的暴露-响应分析
对于实施例15，进行了针对PK指标评价不良事件的暴露-响应(“E-R”)分析。实施例15的样品群体包括53名复发性/难治性AML受试者和25名新诊断为AML的老年受试者(年龄为60岁或更大)。向R/R AML受试者施用MEC化学疗法以及5、10和20mg/kg的式(I)化合物BID(即，10、20和40mg/kg/天)。向新诊断为AML的老年受试者(年龄为60岁或更大)施用7+3化学疗法和10mg/kg的式(I)化合物BID(即，20mg/kg/天)。
使用实施例14中描述的相同的Pop-PK模型产生用于不良事件(“AE”)分析的暴露指标。对于每名受试者，检查每个24小时间隔(午夜至午夜)的Cp曲线以确定此间隔内的Cmax和AUC(使用线性梯形确定)。在每个研究日全天确定累积的AUC。对于每个指标/天组合，确定百分等级和归一化值。例如，确定第6天AUC值的中值，并通过将每个值除以中值来获得归一化值。此外，对这些第6天的AUC值进行排名，然后乘以100％除以值的数量，得出百分位值。
不良事件(“AE”)根据不良事件通用术语标准(“CTCAE”)分类。经鉴定用于E-R分析的CTCAE AE是：嗜中性粒细胞减少症(图13A和13B)、血小板减少症(图13C和13D)、发热性嗜中性粒细胞减少症(图13E和13F)、感染(图13G和13H)、粘膜炎(图13I和13J)和贫血(图13K和13L)。这些事件按给药第一天或之后的CTCAE等级(3、4或5)以及给药开始进行分类。
对于每个事件，确定研究日(指给药的第一天)。对于在给药期间发生的事件(通常是周期1的前8天)，确定了相应的百分位数和归一化值(如上所述)。如果事件是在给药后(如第15天)发生的，则并发暴露可以忽略不计；因此，应用了以下暴露指标：
a.Cmax：在治疗期间的任何时间获得的最高Cmax
b.AUC，累积AUC：累积值
检查图13A-F并没有揭示增加的AE的强烈趋势，也没有揭示暴露的AE严重性增加，如通过AUC、在整个治疗周期内累积的AUC或Cmax所测的。因此，暴露的范围对施用式(I)化合物与细胞毒性化学疗法的AML受试者带来了较低的安全风险。
实施例16
MEC和FAI诱导化学疗法方案
受试者连续5天接受诱导化学疗法MEC或FAI。在开始化疗之前的一天，在化疗期间的每一天，以及在最后剂量的化疗之后的两天，都给予式(I)化合物(图14A)。接受MEC诱导化学疗法的受试者在15至20分钟内用米托蒽醌10mg/m2/d IV治疗，在60分钟内用依托泊苷100mg/m2/d IV治疗，和在60分钟内用阿糖胞苷1000mg/m2/d IV治疗持续五天。接受FAI诱导化学疗法的受试者在30分钟内用氟达拉滨30mg/m2IV治疗连续5天，在4个小时内用阿糖胞苷2g/m2 IV治疗连续5天，以及在连续前三天用伊达比星10mg/m2 IV治疗。
实施例17
MEC、HiDAC和IDAC巩固化疗方案
诱导化学疗法后达到缓解的受试者将接受另外的巩固化疗。受试者接受降低剂量的MEC、高剂量阿糖胞苷(HiDAC)或中剂量阿糖胞苷(IDAC)巩固化疗。在开始化学疗法前一天、在化学疗法期间的每一天以及在最后剂量的化学疗法之后的两天，都给予式(I)化合物(图14B)。降低剂量的MEC疗法由以下组成：在一个周期的第2-5天，5至20分钟的米托蒽醌10mg/m2/d IV，60分钟的依托泊苷100mg/m2/d IV，和60分钟的阿糖胞苷1000mg/m2/d IV。例如由治疗医师酌情决定并根据NCCN指南，可以将HiDAC作为两种方案中的任一种给予，其由以下组成：阿糖胞苷3g/m2 IV，在第2、4和6天每3小时一次，持续最多3-4个周期，或阿糖胞苷2-3g/m2 IV，在第2、4和6天每12小时一次，持续最多3-4个周期。由治疗医师酌情决定并根据NCCN指南，可以将IDAC作为两种方案中的任一种给予，其由以下组成：阿糖胞苷1.5g/m2/day IV连续5天，最多3个周期(阿糖胞苷的剂量可由治疗医师酌情决定减少至1g/m2/天)，或阿糖胞苷1.5g/m2 IV3个小时，在第2、4和6天每12小时一次(总共6个剂量)，最多3个周期(阿糖胞苷的剂量可由治疗医师酌情决定减少至1g/m2/天)。
实施例18
地西他滨化学疗法方案
受试者连续5天或连续10天每天接受一次地西他滨20mg/m2IV。在化学疗法的每一天，在输注地西他滨之前，每天一次向接受5天地西他滨的受试者施用式(I)化合物。在化学疗法的每一天，每天两次向接受10天地西他滨的受试者施用式(I)化合物，其中在输注地西他滨之前给予一剂。
实施例19
7+3dauno化学疗法方案
在开始化学疗法之前的一天、在化学疗法期间的每一天以及在最后剂量的化学疗法之后的两天，都给予式(I)化合物。受试者在七天(168小时)内接受连续IV输注的阿糖胞苷100mg/m2/d，以及在连续前三天接受道诺霉素60mg/m2/d IV。在后续周期中，受试者可在五天(120小时)接受连续IV输注的阿糖胞苷100mg/m2/d，并在连续前两天内接受道诺霉素60mg/m2/d IV。
实施例20
7+3ida化学疗法方案
在开始化学疗法之前的一天、在化学疗法期间的每一天以及在最后剂量的化学疗法之后的两天，都给予式(I)化合物。受试者在7天(168小时)内接受连续IV输注的阿糖胞苷100mg/m2/d，并在连续前三天接受伊达比星12mg/m2/d IV。在后续周期中，受试者可以在五天(120小时)内接受连续IV输注的阿糖胞苷100mg/m2/d，并在连续前两天内接受伊达比星12mg/m2/d IV。
实施例21
临床结果-复发性/难治性受试者“2期”
在与上述1期研究相关的该2期研究中，向另外的47名受试者施用10mg/kg/剂量的RP2D剂量。将1期研究的10mg/kg/剂量臂中的19名受试者的数据添加至这47名另外受试者的数据中，从而在2期研究中考虑了66名人类受试者的数据。
具体地，与1期研究方案一致，选择总共66名复发性/难治性(R/R)急性髓系白血病(AML)的人受试者进行该研究(即，来自1期研究的10mg/kg/剂量臂的19名受试者+47名另外的受试者)。
无论是作为1期研究的一部分(对于19名受试者)还是作为2期研究的另外受试者，每名受试者均接受15次输注的RP2D剂量，即作为钠盐施用的10mg/kg/剂量的式(I)化合物，共8天，标称输注持续时间为20分钟(作为19名受试者的1期研究的一部分，或作为新的2期)。输注液的配方如下：
| 组分 | 目标浓度 |
| 式(I)化合物 | 50mg/mL |
| NaCl | 6.0mg/mL |
| 10mM TRIS缓冲溶液 | 1.2mg/mL |
| 注射用水 | 足够的量以达终体积 |
在作为前哨剂量的第一剂量的MEC(米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷)诱导化学疗法之前的24个小时±1小时施用第一剂量的式(I)化合物以评价单独的式(I)化合物(即，在第一化疗日之前一天，单个剂量的10mg/kg)的作用。然后在化疗日每12个小时±1小时施用式(I)化合物，在化疗之前2小时开始(即，在化疗日，20mg/kg/天)。因此，式(I)化合物的第一剂量和第二剂量之间的间隔约为24小时。MEC化学疗法在第2-6天施用。
在完成诱导化学疗法后计数恢复时评估每名受试者的临床结果。将受试者分配到四个响应组之一：完全缓解(“CR”)；完全缓解且血细胞计数未完全恢复(“CRi”)；形态学无白血病状态(“MLFS”)；持续性疾病(“PD”)。完全缓解被定义为骨髓母细胞<5％；没有循环母细胞和含Auer小体的母细胞；没有髓外疾病；ANC≥1.0x109/L和血小板≥100,000x109/L。完全缓解且未完全恢复被定义为：除了残留嗜中性粒细胞减少症(<1.0x109/L)或血小板减少症(<100,000x109/L)之外的所有CR标准。形态学无白血病状态被定义为：骨髓母细胞<5％；没有含Auer小体的母细胞；没有髓外疾病；无需血液学恢复。持续性疾病被定义为：骨髓母细胞>5％。
下面显示的结果提供了1期(实施例13，所有合并的组群)、2期和总(1期和2期)受试者群体的数据。
| 结果，报告为n(％) | 1期 | 2期 | 总计 | RP2D |
| 完成诱导期的N | 19 | 47 | 66 | 54 |
| 响应 | ||||
| CR+CRi | 9(47) | 17(36) | 26(39) | 22(41) |
| 完全缓解(CR) | 8(42) | 14(30) | 22(33) | 19(35) |
| CR且未完全恢复(CRi) | 1(5) | 3(6) | 4(6) | 3(6) |
| CR+CRi+MLFS+PR | 10(53) | 22(47) | 32(48) | 27(50) |
| 形态学无白血病状态(MLFS) | 1(5) | 3(6) | 4(6) | 3(6) |
| 部分缓解(PR) | 0 | 2(4) | 2(3) | 2(4) |
| 持续性疾病 | 9(47) | 25(53) | 34(52) | 27(50) |
| 全因死亡率30天 | 0 | 1(2) | 1(2) | 1(2) |
| 全因死亡率60天 | 2(11) | 4(9) | 6(9) | 5(9) |
| 进行至HSCT | 6(32) | 11(23) | 17(26) | 16(30) |
这些结果表明，用MEC和式(I)化合物进行单个诱导疗程后，响应率超过40％(CR/CRi)。考虑到研究群体的高风险细胞遗传学和其他疾病特征，当与用MEC治疗的相似群体的历史对照(参见Feldman 2005；Greenberg 2004)相比时，该比率高于预期的响应率。
下面提供了不良事件数据，显示了几种类型的不良事件的3/4级不良事件的数量和百分比，并显示了1/2级和3/4级口腔粘膜炎事件的数量和百分比。
在该试验组中重度口腔粘膜炎率为2-3％。预期比率>20％(参见Feldman 2005)。
这些受试者的存活数据在图15中示出。受试者的中值总存活期为8.8个月，其中95％的置信区间为5.7-11.4个月。所有受试者的一年存活率为35％，并且MRD阴性受试者的一年存活率为73％。
实施例22
临床结果-新诊断的老年受试者
在这项研究中，选择了25名在60岁或更大新诊断为急性髓系白血病(AML)的人类受试者。受试者没有丧失对MDS或CMML的先前治疗或诊断的资格。
每名受试者在10天内接受了总共19次输注的10mg/kg/剂量，作为钠盐施用，标称输注持续时间为20分钟。输注液的配方如下：
| 组分 | 目标浓度 |
| 式(I)化合物 | 50mg/mL |
| NaCl | 6.0mg/mL |
| 10mM TRIS缓冲溶液 | 1.2mg/mL |
| 注射用水 | 足够的量以达终体积 |
在作为前哨剂量的第一剂量的7+3(阿糖胞苷和伊达比星)化学疗法之前的24个小时±1小时施用第一剂量的式(I)化合物以评价单独的式(I)化合物(即，在第一化疗日前一天，单个剂量的10mg/kg)的作用。然后在化疗日每12个小时±1小时施用式(I)化合物(即，在化疗日20mg/kg/天)以及在最后剂量的化疗后两天继续施用式(I)化合物。因此，式(I)化合物的第一剂量和第二剂量之间的间隔约为24小时。在第2-8天施用7+3(阿糖胞苷和伊达比星)化学疗法，其包括七天(168小时，从第2-8天)内连续IV输注的阿糖胞苷100mg/m2/d，和在连续前三天的伊达比星12mg/m2/d IV。
在完成诱导化学疗法后，在计数恢复时评估每名受试者的临床结果。将受试者分配到四个响应组之一：完全缓解(“CR”)；完全缓解且血细胞计数未完全恢复(“CRi”)；形态学无白血病状态(“MLFS”)；持续性疾病(“PD”)。完全缓解被定义为骨髓母细胞<5％；缺乏循环母细胞和含Auer小体的母细胞；缺乏髓外疾病；ANC≥1.0x109/L和血小板≥100,000x109/L。完全缓解且未完全恢复被定义为：除了残留嗜中性粒细胞减少症(<1.0x109/L)或血小板减少症(<100,000x109/L)之外的所有CR标准。形态学无白血病状态被定义为：骨髓母细胞<5％；缺乏含Auer小体的母细胞；缺乏髓外疾病；无需血液学恢复。持续性疾病被定义为：骨髓母细胞>5％。
这些结果表明，用7+3(阿糖胞苷和伊达比星)化学疗法和式(I)化合物进行的单个诱导疗程后，响应率为72％(CR/CRi)。考虑到研究群体的高风险细胞遗传学和其他疾病特征，当与使用7+3(阿糖胞苷和伊达比星)化学疗法治疗的相似群体的历史对照相比时，该比率高于预期的响应率(参见Burnettet al.The impact of dose escalation andresistance modulation in older patients with acute myeloid leukaemia andhigh-risk myelodysplastic syndrome:the results of the LRF AML14 trial.BritishJ.Haematology,2009.145:218-332；Lancet et al.Phase 2trial of CPX-351,a fixed5:1molar ratio of cytarabine/daunorubicin,vs cytarabine/daunorubicin in olderadults with untreated AML.Blood.2014.123(21):3239-3246)。
下面提供了不良事件数据，显示了几种类型的不良事件的3/4级不良事件的数量和百分比，并显示了1/2级和3/4级口腔粘膜炎事件的数量和百分比。
该试验组中的重度口腔粘膜炎率为0％。预期比率为约5-10％。
图16A说明了无事件存活数据，并且图16B说明了这些受试者的总存活数据。中值无事件存活期为9.2个月，其95％置信区间为3-12.6个月。中值总存活期为12.6个月，其95％置信区间的低限为9.9个月(未达到95％置信区间的上限)。所有受试者的一年总存活率为52％，并且MRD阴性受试者的一年存活率为60％。
Claims (24)
1.用于治疗AML、MDS、嗜中性粒细胞减少症或粘膜炎的方法，其包括向有需要的受试者施用固定剂量为200mg/天至4000mg/天的式(I)化合物：
2.如权利要求1所述的方法，其中施用1600mg/天的所述式(I)化合物。
3.用于治疗AML、MDS、嗜中性粒细胞减少症或粘膜炎的方法，其包括向有需要的受试者施用1mg/kg/天至100mg/kg/天的式(I)化合物：
4.如权利要求3所述的方法，其中施用20mg/kg/天的所述式(I)化合物。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中每日两次施用所述式(I)化合物。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中经静脉内施用所述式(I)化合物。
7.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中经皮下施用所述式(I)化合物。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者正在接受、已经接受或将接受化学疗法和/或放射疗法。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述受试者正在接受、已经接受或将接受两种或更多种化学治疗剂。
10.如权利要求8所述的方法，其中所述化学疗法包括施用米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷。
11.如权利要求8所述的方法，其中所述化学疗法包括施用氟达拉滨、阿糖胞苷和伊达比星。
12.如权利要求8所述的方法，其中所述化学疗法包括施用维拉夫明和/或帕利夫明。
13.如权利要求8所述的方法，其还包括施用至少一种选自以下的另外的化合物：MMP抑制剂、炎性细胞因子抑制剂、肥大细胞抑制剂、NSAID、NO抑制剂、MDM2抑制剂和抗微生物化合物。
14.如权利要求8所述的方法，其还包括施用沙利度胺或沙利度胺衍生物。
15.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述受试者患有AML。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述式(I)化合物的施用延长所述受试者处于缓解的天数，减少到达缓解时的天数，抑制AML细胞的转移或改善存活。
17.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述受试者患有MDS。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述式(I)化合物的施用减缓MDS发展、预防MDS发展为白血病或改善存活。
19.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述受试者患有嗜中性粒细胞减少症。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述式(I)化合物的施用减少所述受试者罹患嗜中性粒细胞减少症的天数或降低嗜中性粒细胞减少症的严重程度。
21.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述受试者患有粘膜炎。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述式(I)化合物的施用减少所述受试者罹患粘膜炎的天数或降低粘膜炎的严重程度。
23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中将所述式(I)化合物作为式(I)的前药或前述任一者的药学上可接受的盐施用。
24.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中与药学上可接受的载体或稀释剂组合施用所述式(I)化合物、式(I)的前药、或前述任一者的药学上可接受的盐。
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