CN111839811A - 一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架及其制备方法，抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架是由金属支架和经过内外分别搭载药物的织物覆膜组成，覆膜外层带有药囊夹层。覆膜通过内层搭载抗血栓药物、外层药囊夹层搭载抗肿瘤药物的形式，利用共价交联技术，对覆膜里层进行抗血栓涂层，使覆膜内层能够抗血栓和快速内皮化，满足腔内修复术对主动脉瘤的治疗要求，对覆膜外层空腔夹层搭载姜黄素和二甲双胍微球，可以针对主动脉瘤进行抗肿瘤治疗，实现药物的长期缓释，有效的防止再狭窄，抑制肿瘤的增长，降低血管破裂的风险，尤其适用于腹主动脉瘤患者。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架及其制备方法。
背景技术
动脉瘤是由于动脉管壁薄弱发生损伤，而引起的血管壁持久性扩张，这种疾病常发生于主动脉和下肢主干动脉。血管支架植入是微创治疗心血管疾病外科的有效方式之一，优点是创伤小、风险低、恢复快和费用相对较低。血管支架是指在不引起局部和全身组织损坏的前提下，能够为血管提供足够的力学支撑力，保持血管内通畅，完成血管修复任务的可植入医疗器械。
常见的血管支架包括裸支架、药物涂层支架和覆膜支架等。比如：一种金属的、主动脉裸支架，呈管状网络结构，具有适宜的径向支撑强度和轴向支撑强度，以及良好的弯曲柔顺性，在置于人体血管内时能够减小对血管壁的压迫。然而，裸支架仅满足了术中和术后所需要的力学性能，但是其表面粗糙，易对血管产生机械性损伤，生物相容性差，且表面释放重金属离子，易发生内膜增生导致再狭窄，从而导致血栓形成。又如：一种药物洗脱支架，用于经皮动脉介入支架手术为患者心血管提供扩张支撑力，在支架外侧载有具有抑制平滑肌增殖功能的药物，在支架的内侧面，载有具有加速血管内皮化的药物层。药物洗脱支架相比于金属裸支架，表面的药物可以有效抑制内膜增生，防止血栓，但是其载药量较小，药物释放速率过快，且不具备抗肿瘤功能，对疾病的治疗效果差。又如：血管覆膜支架，是常用于腔内隔绝术治疗腹主动脉瘤的支架类型。覆膜支架是在金属支架表面覆盖一层生物性聚合性膜或内支架性移植物，因此，覆膜支架不仅具有普通支架所具有的支撑作用，还通过膜的阻隔使其具有隔绝血液、减少血栓形成、防止瘤体破裂的作用。覆膜内腔涂有抗凝血药物，支架外壁载有抑制平滑肌细胞增殖和迁移的药物。该涂覆药物的方法是超声喷涂，由于影响超声波雾化喷涂设备效果因素众多，如：液体粘度、不同成分的混合度以及液体的动态特性等，使用这一方法对使用的药物限制过多，故方法应用难度较大。且使用这一方法涂层的药物会出现爆释现象，对血栓形成无明显抑制作用。并且覆膜支架不具备抗肿瘤/抗血栓双重功能，在中、远期临床中容易出现生物相容性差、再狭窄和血管内皮不良化等问题，导致术后15-20％的患者出现术后并发症需要二次手术。
因此，本发明提出了一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架及其制备方法，既能够抑制肿瘤增殖，又能够抗血栓、防止再狭窄的血管覆膜支架。
发明内容
本发明目的是提供一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架及其制备方法。
本发明的一种技术方案是：
一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架，包括金属支架和覆膜，
所述金属支架分成第一直管部、第一过渡部和第一分叉部，所述第一直管部、第一过渡部和第一分叉部连接呈一体结构，所述第一过渡部具有第一管端和与所述第一管端相对应的第一叉端和第二叉端，所述第一分叉部具有第一支脚和第二支脚，所述第一管端与所述第一直管部连接，所述第一叉端与所述第一支脚连接，所述第二叉端与所述第二支脚连接，
所述覆膜包覆在所述金属支架上，所述覆膜分成第二直管部、第二过渡部和第二分叉部，所述第二直管部、第二过渡部和第二分叉部连接呈一体结构，所述第二过渡部具有第二管端和与所述第二管端相对应的第三叉端和第四叉端，所述第二分叉部具有第三支脚和第四支脚，所述第二管端与所述第二直管部连接，所述第三叉端与所述第三支脚连接，所述第四叉端与所述第四支脚连接，所述第二直管部包覆所述第一直管部，并且所述第一直管部的顶端外露于所述第二直管部，所述第二过渡部包覆所述第一过渡部，所述第三支脚包覆所述第一支脚，并且所述第一支脚的底端外露于所述第三支脚，所述第四支脚包覆所述第二支脚，所述第二支脚底端外露于所述第四支脚，
在所述第二直管部设有药囊夹层，所述第二直管部的顶端外露于所述药囊夹层。
进一步的，所述金属支架由镍钛合金丝编织而成，所述镍钛合金丝中镍的含量为8％-15％，细度范围为0.1-0.5mm，伸缩率大于20％，所述金属支架为网孔结构，编织角为30-75°，所述第一直管部的直径为10-30mm，所述第一支脚和第二支脚的直径均为5-15mm；节距长度为3-12mm；金属覆盖率为10％-60％；径向支撑力为0.3-1.5N；纵向短缩率为15-50％；弹性回缩率为0.5-5％。
进一步的，所述覆膜以经纬纱材料为原料，采用机织的方法制备而成，所述经纬纱材料为合成纤维或天然纤维，当选择合成纤维时，单丝细度为10-50D，复丝为10-50D，复数为12-72f；当选择天然纤维时，例如蚕丝采用10-50D，熟丝采用10-50D，复数为12-72f，所述覆膜的基础组织为平纹、斜纹、缎纹、重平组织、蜂巢组织、绉组织或小提花组织中的任意一种或多种组合，所述覆膜的经密为300-3000根/10cm，纬密为300-3000根/10cm，所述覆膜的厚度为0.05-0.2mm；截面水渗透性为4.19-8.75mL/(cm2·min)；表面亲水角为30-75°；径向拉伸强度为30-120MPa；纵向拉伸强度为50-200MPa；探头顶破强度为20-100MPa。
进一步的，所述合成纤维为涤纶单丝、涤纶复丝、氨纶单丝、氨纶复丝、腈纶单丝、腈纶复丝中的任意一种或多种，所述天然纤维为蚕丝、蜘蛛丝和壳聚糖丝中的任意一种或者几种组合。
本发明的另一种技术方案是：
一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)内层搭载抗血栓药物：利用共价交联技术，将金属支架上的覆膜的反面固定，使得所述覆膜的内表面外露，以所述覆膜的内表面作为覆膜待涂层面，对所述覆膜待涂层面进行低温等离子体处理，使其产生刻蚀痕迹和引入氨基；配置MES缓冲液，加入肝素钠并均匀溶解后，得到肝素涂层溶液，对所述覆膜待涂层面用所述肝素涂层溶液进行涂层处理，获得具有涂层的覆膜；引入双氨基聚乙二醇作为连接分子，引入乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺作为羧基活化剂，混合均匀后，常温震荡孵育所述具有涂层的覆膜，将所述具有涂层的覆膜孵育稳定后，用蒸馏水冲洗；再配置不同浓度的细胞因子溶液进行复合涂层，重复多次涂层操作后，将所述具有涂层的覆膜置于4℃冰箱中8-24h，使所述覆膜内表面形成稳定的抗血栓药物涂层；
(2)外层搭载抗肿瘤药物：使用PEG乳化-沉淀技术，把经过PEG溶解后的姜黄素和去离子溶解的二甲双胍与丝素溶液共混，经过孵育、离心、冲洗、超声分散步骤制备丝素搭载二甲双胍和姜黄素载药微球；将所述金属支架上的覆膜的正面固定，将所述载药微球装载到药囊夹层内，获得抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架。
进一步的，步骤(1)中所述MES缓冲液的浓度为0.1-0.5mol/L，pH值为4-8，所述MES溶液中，肝素质量浓度为1％，乙基碳二亚胺盐酸盐：N-羟基丁二酰亚胺：肝素钠的物质的量之比为7.5:12.5:1，所述不同浓度的细胞因子溶液的体积浓度均在1-8％的范围内，所述涂层操作的次数为2-5次。
进一步的，步骤(2)中所述PEG的质量浓度为10-75％，所述姜黄素与PEG的质量比为1:50、二甲双胍与丝素的质量比为1:50。
本发明的另一种技术方案是：
一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)内外面搭载涂层：将覆膜反面固定，所述覆膜内表面外露，把肝素溶解在质量浓度为1-15％的丝素蛋白溶液中，所述肝素与丝素蛋白的质量比为1：50，然后把所述覆膜浸渍在该混合溶液中，充分搅拌后取出，最后取出后的试样经过水蒸汽(50-80℃)处理，干燥即可；将0.1-0.8g脂肪族聚酯水凝胶加入到PBS溶液中，将混合物加热至50-80℃并搅拌至完全溶解，然后冷却至5-20℃，形成透明的聚合物，在5-20℃下将质量浓度为1％-10％的二甲双胍添加至脂肪族聚酯水凝胶中，在室温条件下，将混合物填充至覆膜的外表面，密封两端后迅速升温，使聚合物溶液聚集成凝胶状态，孵育8-24h，在室温下用PBS冲洗移植物内腔，洗掉过量的二甲双胍，确保支架内通畅，获得抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架。
本发明的另一种技术方案是：
一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)内外面搭载涂层：将覆膜反面固定，所述覆膜内表面外露，使其浸泡在质量浓度为1％-10％的肝素钠溶液中5-30min，然后用蒸馏水冲洗，获得肝素覆膜，然后将所述肝素覆膜浸泡在物质的量之比为3:1的乙酸与壳聚糖混合溶液中5-30min，再次进行漂洗，重复2-5次上述操作，最终可获得一个稳定的通过静电吸引作用结合的壳聚糖/肝素涂层血管支架，将所述覆膜外表面外露，在所述覆膜表面静电吸引二甲双胍/丝素蛋白微球，其方法为将质量浓度为1％-15％的丝素蛋白溶液与质量浓度为10-50％的PEG以1:1的体积比混合，再加入与丝素的质量比为1：50的二甲双胍，经过混合、静置、离心、清洗一系列步骤，制备二甲双胍丝素蛋白微球，微球直径约为0.2-2μm，采用低温等离子体技术，通过对织物表面的刻蚀，为纤维表面引入一些活性基团，这些活性基团与微球静电结合，获得抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架。
进一步的，在步骤(1)之前还包括：
(1)编织金属支架：采用单根镍钛合金丝编织获得管状支架，对所述管状支架进行高温定型，使得所述管状支架呈圆柱形，所述管状支架的两端的合金丝呈弧形，所用镍钛合金丝直径为0.1-0.5mm，编织角为30-75°；金属覆盖率为10％-60％；径向支撑力为0.3-1.5N；
(2)制备覆膜：以经纬纱材料为原料，经密为300-3000根/10cm，纬密为300-3000根/10cm，经纱细度为10-50D单丝，纬纱细度为10-50D/12-72f复丝，采用机织方法制备获得覆膜，所述覆膜的厚度为0.05-0.2mm。
本发明提供了一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架及其制备方法，其优点是：
(1)本结构如果利用特殊机织技术可以设计并且制备不同管径、不同结构的支架覆膜；
(2)所制备的支架覆膜具有高强、低渗、超薄等优点，可满足腔内修复术对腹主动脉瘤的治疗要求；
(3)利用共价交联技术，对覆膜里层进行抗血栓涂层，使覆膜内层能够抗血栓和快速内皮化；
(4)对覆膜外层空腔夹层搭载姜黄素和二甲双胍微球，可以针对AAA进行抗肿瘤治疗，实现药物的长期缓释；
(5)能够有效防止再狭窄，抑制肿瘤的增长，降低血管破裂的风险，尤其适用于腹主动脉瘤患者。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中，
图1为本发明所述的一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架的结构示意图；
其中，1为金属支架、11为第一直管部、12为第一支脚、13为第二支脚、2为覆膜、21为第二直管部、22为第二过渡部、23为第二分叉部、24为第三支脚、25为第四支脚、3为药囊夹层。
图2为本发明所述的一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架的覆膜的不同经纬密织物的扫描电镜图，其中，(1)为1100×700根/10cm，(2)为1300×700根/10cm，(3)为1500×700根/10cm；
图3为本发明所述的一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架在实施例1中所述覆膜织物的力学强度示意图；
图4为本发明所述的一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架在实施例1中所述覆膜织物的表面接触角和水渗透性能示意图；
图5为本发明所述的一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架在实施例1中所述覆膜织物肝素涂层前后试样的抗凝血指标活化部分凝血活酶时间APTT和凝血酶原时间PT示意图；
图6为本发明所述的一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架在实施例1中所述覆膜织物载药后的肝素体外释放速率示意图；
图7为本发明所述的一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架在实施例1中所述覆膜织物载药后的肝素涂层试样浸提液中的血管平滑肌细胞活力示意图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施方式和附图对本发明作进一步详细的说明。
请参阅图1，图1为本发明所述的一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架的结构示意图。如图1所示，本发明所述的一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架是由金属支架1和经过内外分别搭载药物的织物覆膜2组成，金属支架1是采用具有耐磨损、抗腐蚀、高阻尼和超弹性等优异特性的镍钛合金丝编织而成。其中，镍钛合金丝中镍的含量为8％-15％，细度范围为0.1-0.5mm，伸缩率在20％以上。金属支架1为网孔结构，编织角分别为30-75°；金属支架1的直径第一直管部11为10-30mm，第一支脚12和第二支脚13的直径为5-15mm；节距长度为3-12mm；金属覆盖率为10％-60％；径向支撑力达到0.3-1.5N；纵向短缩率为15-50％；弹性回缩率为0.5-5％。覆膜2是采用机织的方法制备而成，由第二直管部分21、第二过渡部22、第二分叉部23、第三支脚24、第四支脚25。其中第二直管部分21的外层带有药囊夹层3，采用不同经纬密度的双层“接结组织”设计方法，用于装载丝素蛋白/抗肿瘤药物微球，实现长效药物缓释功能。织物经纬纱材料为涤纶单丝、涤纶复丝、氨纶单丝、氨纶复丝、腈纶单丝、腈纶复丝等合成纤维和生丝、熟丝等天然纤维中的一种或者几种组合。合成纤维单丝细度为10-50D，复丝为10-50D，复数为12-72f。天然纤维中生丝采用10-50D，熟丝采用10D-50D，复数为12-72f。覆膜2的基础组织可以选平纹、斜纹、缎纹、重平组织、蜂巢组织、绉组织和小提花组织等其中的一种或任意多种组合。覆膜2的经密为300-3000根/10cm，纬密为300-3000根/10cm，如图2所示，上述三种覆膜2的厚度为0.05-0.2mm；截面水渗透性为4.19-8.75mL/(cm2·min)；表面亲水角为30-75°，证明其有良好的亲水性；径向拉伸强度为30-120MPa；纵向拉伸强度为50-200MPa；探头顶破强度为20-100MPa，整体表现出良好的力学性能。
本发明所述经过内外面分别搭载药物的覆膜2，技术过程如下：
(1)内层搭载抗血栓药物：利用共价交联技术，先采用自制的模具将金属支架1的覆膜2的织物反面固定，对覆膜2的内表面(覆膜待涂层面)进行低温等离子体处理，使其产生刻蚀痕迹和引入氨基；配置一定浓度，pH值为4-8的MES缓冲液，加入一定量的肝素钠并均匀溶解后，得到肝素涂层溶液，并对覆膜内层进行涂层处理；引入一定浓度的双氨基聚乙二醇(di-NH2-PEG)作为连接分子，引入一定浓度的乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基丁二酰亚胺(NHS)作为羧基活化剂，混合均匀后，常温震荡孵育，将试样孵育稳定后，用蒸馏水冲洗；再配置不同浓度的细胞因子溶液进行复合涂层，重复多次涂层操作后，将试样置于4℃冰箱中一段时间，使覆膜内表面形成稳定的抗血栓药物涂层。
(2)外层搭载抗肿瘤药物：利用PEG的高亲水性改变溶液的亲疏水环境，诱导丝素分子结构变化并且诱发自组装过程；使用PEG乳化-沉淀技术，把经过PEG溶解后的姜黄素和纯水溶解的二甲双胍与适宜浓度的丝素溶液共混，经过孵育、离心、冲洗、超声分散等步骤制备丝素搭载二甲双胍和姜黄素载药微球；并将载药微球装载到金属支架1的覆膜2的外层药囊夹层3内，该结构采用不同经纬密度的双层“接结组织”设计，能够克服常规静电结合涂层微球的载药量低和缓释时间短的缺陷，实现抗肿瘤药物的长效缓释功能。
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和实施例进一步说明本发明的技术方案。但是本发明不限于所列出的实施例，还应包括在本发明所要求的权利范围内其他任何公知的改变。
首先，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
其次，本发明利用结构示意图等进行详细描述，在详述本发明实施例时，为便于说明，示意图会不依一般比例作局部放大，而且所述示意图只是实例，其在此不应限制本发明保护的范围。此外，在实际制作中应包含长度、宽度及深度的三维空间。
实施例1
如图1所示，本实施案例展示一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架的制备方法:
(1)金属支架1的编织：首先采用单根镍钛合金丝在预制模具上编织成管状支架。然后对编织后的金属支架1进行高温定型，即可将编织完成的支架从模具上取下。金属支架1呈圆柱形，金属支架1两端的合金丝呈弧形，避免刺破血管，造成损伤。在本发明中，所用镍钛合金丝直径为0.1-0.5mm，编织角为30-75°；金属覆盖率为15-60％；径向支撑力为0.2-2.0N。
(2)覆膜2织物的制备：织物覆膜2是采用机织方法制备而成，覆膜2厚度为0.05-0.2毫米，覆膜2的经纬材料为医用涤纶长丝，经密为300-3000根/cm，纬密为300-3000根/cm，经纱细度为10-50D单丝，纬纱细度为10-50D/12-72f复丝，织物组织为平纹。
(3)覆膜2的内层载药涂层：使用自制模具将覆膜反面固定，对覆膜待涂层面(覆膜2内表面)进行低温等离子体处理，使其表面产生刻痕、引入氨基，处理完毕后对织物进行密闭保存。配置一定浓度，pH为4-8的MES缓冲液，将肝素钠溶解在MES溶液中，再引入di-NH2-PEG作为肝素和织物的连接分子，加入浓度为0.3-3.0％的乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基丁二酰亚胺(NHS)作为羧基活化剂，混合均匀后，对覆膜2内层进行涂层，常温避光震荡孵育1-3h，待孵育稳定后，用蒸馏水冲洗2-5次，再用浓度为1-8％的基质细胞衍生因子(SDF-1α)进行复合涂层，待涂层干燥之后，再进行二次涂层，重复操作2-5次后，将试样放于4℃冰箱中8-24h，使覆膜内表面形成稳定的抗血栓涂层。
(4)覆膜2外层载药涂层：将一定量的姜黄素溶解在浓度为10-75％的PEG溶液中，将一定量的二甲双胍溶解在纯水中，使用PEG乳化-沉淀技术，利用PEG的高亲水性改变丝素溶液的亲疏水环境，诱导丝素分子结构变化发生自组装，制备载药微球。将含有姜黄素的PEG溶液与含有二甲双胍的丝素溶液混合均匀，避光孵育24h后，离心10min，用蒸馏水冲洗，再超声分散，以上步骤重复2-5次，载药微球制备完成。将载药微球装载到金属支架1的覆膜2的外层药囊夹层3内，可以起到药物长效缓释的作用。
上述抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架的性能具体如下：
请参阅图3，图3为本发明所述的一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架在实施例1中所述覆膜织物的力学强度示意图。如图3所示，试样的表征结果显示，经过抗血栓和抗肿瘤处理的覆膜织物与未处理前的径向拉伸强度、纵向拉伸强度和探头顶破强度并无明显差异，表明这两种处理不会对织物覆膜的力学性能造成影响。
请参阅图4，图4为本发明所述的一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架在实施例1中所述覆膜织物的表面接触角和水渗透性能示意图。如图4所示，试样的表征结果显示，经过抗血栓和抗肿瘤处理的覆膜织物与未处理前的织物相比，表面接触角减小，水渗透性能减少。这说明经过处理后的织物具有良好的亲水性，并且能够起到良好的防渗漏作用。
请参阅图5，图5为本发明所述的一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架在实施例1中所述覆膜织物肝素涂层前后试样的抗凝血指标活化部分凝血活酶时间APTT和凝血酶原时间PT示意图。如图5所示，试样的表征结果显示，经过肝素涂层以后的试样抗凝血指标活化部分凝血活酶时间由33.2s增加为124s，这说明抗凝血性能得到了一定提高。
请参阅图6，图6为本发明所述的一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架在实施例1中所述覆膜织物载药后的肝素体外释放速率示意图。如图6所示，试样表征结果表明，在144h，经过低温等离子体处理与化学交联的肝素体外释放量达到了60％，在144h后，释放速率缓慢，这说明肝素在体外能够缓慢释放。
请参阅图7，图7为本发明所述的一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架在实施例1中所述覆膜织物载药后的肝素涂层试样浸提液中的血管平滑肌细胞活力示意图。如图7所示，使用人体血管平滑肌细胞，检验肝素涂层前后的试样对平滑肌细胞是否存在抑制作用。试样表征结果表明肝素涂层后的试样的细胞活力较低，而空白对照组的细胞活力较高。
实施例2
如图1所示，本实施案例展示一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架的制备方法：
(1)金属支架1的编织：所用镍钛合金丝直径为0.1-0.5mm，编织角分别为30-75°；金属覆盖率为15-60％；径向支撑力为0.2-2.0N；纵向短缩率为10-45％；弹性回缩率为1-5％。
(2)覆膜2织物的制备：覆膜2是采用机织方法制备而成，覆膜2厚度为0.05-0.2毫米，覆膜2的经纬材料为医用涤纶长丝，经密为500-2500根/cm，纬密为500-2500根/cm，经纱细度为15-50D单丝，纬纱细度为15-50D/12-48f复丝，织物组织为斜纹。
(3)内外面搭载涂层：对覆膜2进行抗血栓涂层，把肝素溶解在1-15％的丝素蛋白溶液中，然后把试样浸渍在该混合溶液中，充分搅拌后取出，最后取出后的试样经过水蒸汽(50-80℃)处理，干燥即可。为了达到抗肿瘤效果，使用二甲双胍药物。其方法为将0.1-0.8g脂肪族聚酯水凝胶加入到PBS溶液中，将混合物加热至50-80℃并搅拌至完全溶解，然后冷却至5-20℃，形成透明的聚合物。在5-20℃下将二甲双胍添加至脂肪族聚酯水凝胶中，在室温条件下，将混合物填充至覆膜外表面，密封两端后迅速升温，使聚合物溶液聚集成凝胶状态。孵育8-24h，在室温下用PBS冲洗移植物内腔，洗掉过量的二甲双胍，确保支架内通畅。
实施例3
如图1所示，本实施案例展示一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架。
(1)金属支架1的编织：所用镍钛合金丝直径为0.1-0.5mm，编织角分别为30-75°；金属覆盖率为15-60％；径向支撑力为0.2-2.0N；纵向短缩率为10-45％；弹性回缩率为1-5％。
(2)覆膜2织物的制备：覆膜2厚度为0.05-0.2mm，覆膜2的经纬材料为医用氨纶长丝，经密为500-3000根/cm，纬密为500-3000根/cm，经纱细度为15-50D单丝，纬纱细度为15-50D/12-48f复丝，织物组织为缎纹。
(3)内外面搭载涂层：对本发明所制备的血管支架进行抗血栓处理，具体方法为：将支架浸泡在肝素钠盐水中5-30min，然后用蒸馏水冲洗，然后将肝素支架浸泡在浓度为乙酸与壳聚糖混合溶液中5-30min，再次进行漂洗。重复2-5次上述操作，最终可获得一个稳定的通过静电吸引作用结合的壳聚糖/肝素涂层血管支架。为达到抗肿瘤效果，可在覆膜表面静电吸引二甲双胍/丝素蛋白微球，其方法为将一定浓度的丝素蛋白与浓度为10-50％的PEG、二甲双胍经过混合、静置、离心、清洗一系列步骤，制备二甲双胍丝素蛋白微球，微球直径约为0.2-2μm。采用低温等离子体技术，通过对织物表面的刻蚀，为纤维表面引入一些活性基团，这些活性基团与微球静电结合，赋予血管支架长效的药物缓释功能，从而***。
表1为实施例1、实施例2和实施例3中抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架的性能指标：
表1
由表1可知，金属支架的编织角为60-70°；节距长度为6.6-7.9mm；金属覆盖率达到30％-35％；金属支架径向支撑力达到0.66-0.94N；纵向短缩率为25-33％；弹性回缩率为1.56-2.33％；内膜层厚度为0.09-0.12mm；纵向拉伸强度达到100-120MPa；径向拉伸强度达到94-97MPa；探头顶破强度达到40.5-43MPa；截面水渗透性小于6.75mL/(cm2*min)；表面接触角为41-58°；抗血栓药物载药率达到15.6％；抗肿瘤药物载药率达到8.5％；抗血栓药物释放速率在144h达到65％，并在144h后出现缓慢增长；抗肿瘤药物释放速率在144h达到60％。
综上所述，本发明公开了一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架及其制备方法，具有高强、低渗、超薄等优点，可满足腔内修复术对腹主动脉瘤的治疗要求；具有长效药物缓释功能，既能够抑制肿瘤增殖，又能够抗血栓、防止再狭窄。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架，其特征在于：包括金属支架和覆膜，
所述金属支架分成第一直管部、第一过渡部和第一分叉部，所述第一直管部、第一过渡部和第一分叉部连接呈一体结构，所述第一过渡部具有第一管端和与所述第一管端相对应的第一叉端和第二叉端，所述第一分叉部具有第一支脚和第二支脚，所述第一管端与所述第一直管部连接，所述第一叉端与所述第一支脚连接，所述第二叉端与所述第二支脚连接，
所述覆膜包覆在所述金属支架上，所述覆膜分成第二直管部、第二过渡部和第二分叉部，所述第二直管部、第二过渡部和第二分叉部连接呈一体结构，所述第二过渡部具有第二管端和与所述第二管端相对应的第三叉端和第四叉端，所述第二分叉部具有第三支脚和第四支脚，所述第二管端与所述第二直管部连接，所述第三叉端与所述第三支脚连接，所述第四叉端与所述第四支脚连接，所述第二直管部包覆所述第一直管部，并且所述第一直管部的顶端外露于所述第二直管部，所述第二过渡部包覆所述第一过渡部，所述第三支脚包覆所述第一支脚，并且所述第一支脚的底端外露于所述第三支脚，所述第四支脚包覆所述第二支脚，所述第二支脚底端外露于所述第四支脚，
在所述第二直管部设有药囊夹层，所述第二直管部的顶端外露于所述药囊夹层。
2.根据权利要求1所述的一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架，其特征在于：所述金属支架由镍钛合金丝编织而成，所述镍钛合金丝中镍的含量为8％-15％，细度范围为0.1-0.5mm，伸缩率大于20％，所述金属支架为网孔结构，编织角为30-75°，所述第一直管部的直径为10-30mm，所述第一支脚和第二支脚的直径均为5-15mm；节距长度为3-12mm；金属覆盖率为10％-60％；径向支撑力为0.3-1.5N；纵向短缩率为15-50％；弹性回缩率为0.5-5％。
3.根据权利要求1所述的一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架，其特征在于：所述覆膜以经纬纱材料为原料，采用机织的方法制备而成，所述经纬纱材料为合成纤维或天然纤维，当选择合成纤维时，单丝细度为10-50D，复丝为10-50D，复数为12-72f；当选择天然纤维时，生丝采用10-50D，熟丝采用10-50D，复数为12-72f，所述覆膜的基础组织为平纹、斜纹、缎纹、重平组织、蜂巢组织、绉组织或小提花组织中的任意一种或多种组合，所述覆膜的经密为300-3000根/10cm，纬密为300-3000根/10cm，所述覆膜的厚度为0.05-0.2mm；截面水渗透性为4.19-8.75mL/(cm2·min)；表面亲水角为30-75°；径向拉伸强度为30-120MPa；纵向拉伸强度为50-200MPa；探头顶破强度为20-100MPa。
4.根据权利要求3所述的一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架，其特征在于：所述合成纤维为涤纶单丝、涤纶复丝、氨纶单丝、氨纶复丝、腈纶单丝、腈纶复丝中的任意一种或多种，所述天然纤维为蚕丝、蜘蛛丝、壳聚糖丝中的任意一种或者几种组合。
5.一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
(1)内层搭载抗血栓药物：利用共价交联技术，将金属支架上的覆膜的反面固定，使得所述覆膜的内表面外露，以所述覆膜的内表面作为覆膜待涂层面，对所述覆膜待涂层面进行低温等离子体处理，使其产生刻蚀痕迹和引入氨基；配置MES缓冲液，加入肝素钠并均匀溶解后，得到肝素涂层溶液，对所述覆膜待涂层面用所述肝素涂层溶液进行涂层处理，获得具有涂层的覆膜；引入双氨基聚乙二醇作为连接分子，引入乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺作为羧基活化剂，混合均匀后，常温震荡孵育所述具有涂层的覆膜，将所述具有涂层的覆膜孵育稳定后，用蒸馏水冲洗；再配置不同浓度的细胞因子溶液进行复合涂层，重复多次涂层操作后，将所述具有涂层的覆膜置于4℃冰箱中8-24h，使所述覆膜内表面形成稳定的抗血栓药物涂层；
(2)外层搭载抗肿瘤药物：使用PEG乳化-沉淀技术，把经过PEG溶解后的姜黄素和去离子水溶解的二甲双胍与丝素溶液共混，经过孵育、离心、冲洗、超声分散步骤制备丝素搭载二甲双胍和姜黄素载药微球；将所述金属支架上的覆膜的正面固定，将所述载药微球装载到药囊夹层内，获得抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架。
6.根据权利要求5所述的抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述MES缓冲液的浓度为0.1-0.5mol/L，pH值为4-8，所述MES溶液中，肝素质量浓度为1％，乙基碳二亚胺盐酸盐：N-羟基丁二酰亚胺：肝素钠的物质的量之比为7.5:12.5:1，所述不同浓度的细胞因子溶液的体积浓度均在1-8％的范围内，所述涂层操作的次数为2-5次。
7.根据权利要求5所述的抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述PEG的质量浓度为10-75％，所述姜黄素与PEG的质量比为1:50、二甲双胍与丝素的质量比为1:50。
8.一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
(1)内外面搭载涂层：将覆膜反面固定，所述覆膜内表面外露，把肝素溶解在质量浓度为1-15％的丝素蛋白溶液中，所述肝素与丝素蛋白的质量比为1：50，然后把所述覆膜浸渍在该混合溶液中，充分搅拌后取出，最后取出后的试样经过水蒸汽(50-80℃)处理，干燥即可；将0.1-0.8g脂肪族聚酯水凝胶加入到PBS溶液中，将混合物加热至50-80℃并搅拌至完全溶解，然后冷却至5-20℃，形成透明的聚合物，在5-20℃下将质量浓度为1％-10％的二甲双胍添加至脂肪族聚酯水凝胶中，在室温条件下，将混合物填充至覆膜的外表面，密封两端后迅速升温，使聚合物溶液聚集成凝胶状态，孵育8-24h，在室温下用PBS冲洗移植物内腔，洗掉过量的二甲双胍，确保支架内通畅，获得抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架。
9.一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
(1)内外面搭载涂层：将覆膜反面固定，所述覆膜内表面外露，使其浸泡在质量浓度为1％-10％的肝素钠溶液中5-30min，然后用蒸馏水冲洗，获得肝素覆膜，然后将所述肝素覆膜浸泡在物质的量之比为3:1的乙酸与壳聚糖混合溶液中5-30min，再次进行漂洗，重复2-5次上述操作，最终可获得一个稳定的通过静电吸引作用结合的壳聚糖/肝素涂层血管支架，将所述覆膜外表面外露，在所述覆膜表面静电吸引二甲双胍/丝素蛋白微球，其方法为将质量浓度为1％-15％的丝素蛋白溶液与质量浓度为10-50％的PEG以1:1的体积比混合，再加入与丝素的质量比为1：50的二甲双胍，经过混合、静置、离心、清洗一系列步骤，制备二甲双胍丝素蛋白微球，微球直径约为0.2-2μm，采用低温等离子体技术，通过对织物表面的刻蚀，为纤维表面引入一些活性基团，这些活性基团与微球静电结合，获得抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架。
10.根据权利要求5至9任意一项所述的一种抗血栓/抗肿瘤功能血管覆膜支架的制备方法，其特征在于：在步骤(1)之前还包括：
(1)编织金属支架：采用单根镍钛合金丝编织获得管状支架，对所述管状支架进行高温定型，使得所述管状支架呈圆柱形，所述管状支架的两端的合金丝呈弧形，所用镍钛合金丝直径为0.1-0.5mm，编织角为30-75°；金属覆盖率为10％-60％；径向支撑力为0.3-1.5N；
(2)制备覆膜：以经纬纱材料为原料，经密为300-3000根/10cm，纬密为300-3000根/10cm，经纱细度为10-50D单丝，纬纱细度为10-50D/12-72f复丝，采用机织方法制备获得覆膜，所述覆膜的厚度为0.05-0.2mm。
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