CN105031735A - 一种三层复合结构小口径人工血管及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种三层复合结构小口径人工血管及其制备方法。所述的三层复合结构小口径人工血管，包括编织内层，编织内层的外侧设有静电纺丝中层，静电纺丝中层的外侧设有聚氨酯外层，其中，所述的编织内层包括第一编织支架管以及设于第一编织支架管的外侧的第二编织支架管，所述的第二编织支架管为带轴纱编织支架管。本发明具有仿真结构，编织支架管作为增强层同时顺应性较好，静电纺丝支架有精确三维网状结构，降解过程中所包覆的药物和生长因子逐步释放，防止血栓形成和促进细胞生长，聚氨酯层有较好顺应性和微孔结构，有助生物体传输。PDO和PLLA均为可降解材料，可实现梯度降解，减少聚氨酯材料与血液接触，防止材料的异物反应并提高远期通畅率。
Description
技术领域
本发明涉及一种三层复合结构小口径人工血管的制备，其特征是仿真设计的复合结构人工血管，顺应性好，中层和内层可梯度降解，减少血栓的长期发生，提高远期通畅率。
背景技术
目前，人工血管主要采用涤纶或膨化聚四氟乙烯材料经机织或针织制备而成，但是无论是材料还是成型方法均存在问题。涤纶材料血液相容性差，易发生血栓及吻合口内膜增生而导致阻塞；膨化聚四氟乙烯硬度较大，植入体内后与宿主血管顺应性不匹配而易导致内膜增生狭窄。对于小口径人工血管来说，机织人工血管顺应性不佳、刚度大、易散边，不利于手术操作而且缝合困难。针织人工血管表面较为粗糙，会导致流动阻力增加，加速凝血的发生，同时针织人工血管结构紧密程度较低，孔隙尺寸较大，易渗血。因此，传统的小口径人工血管临床上面临的问题是在人工血管内壁易形成血栓和平滑肌细胞过度增生而导致血管闭塞造成移植失败。目前解决这两大难题的基本策略是体外在人工血管表面种植内皮细胞以促进手术植入后内皮化。但研究表明，种植于膨化聚四氟乙烯人造血管表面的内皮细胞在手术过程中会释放一些有害活性因子，刺激平滑肌细胞迁移和增殖，最终可导致内膜增厚和管腔闭塞。因此，体外种植细胞技术是否适用仍有待探索。
为了解决小口径人工血管抗血栓性较差，平滑肌细胞过度增生等问题，期望设计出一种微结构表面，即能使内皮细胞依附的人工血管组织结构。采用非织造法或者整体成型法会有较好的效果。其中静电纺丝技术可以精确获得人工血管的二维以及三维微纳米结构，目前得到广泛的应用。静电纺丝制得的纤维结构由不同取向的纤维堆积而成，构成的三维结构与天然细胞外基质(ECM)相似；纤维直径可以从几十纳米到几微米，同时具有孔隙率高、比表面积大、孔径分布较宽、孔之间连通性较好等特点。而且纤维之间较为疏松，当细胞粘附到纤维表面时，可以推动周围的纤维以扩展空间，从而提高材料的细胞渗透性，有利于细胞侵入生长。采用可降解材料制备的人工血管，在原位降解的同时促进组织再生，取而代之的是自体组织。莫秀梅等将聚酯-酰胺PEA溶于二甲基甲酰胺的混合溶剂中，制备静电纺丝可吸收人工血管，植入体内后生长活性好，平滑肌细胞可以顺着纤维生长(专利申请号：CN200810201765.6)。Telemeco等人通过静电纺丝法制备了PGA-PLA组织工程支架，并将该支架植入小鼠体内，结果表明该支架具有良好的组织相容性；徐卫林等通过静电纺丝法制备了聚对苯二甲酸乙二酯与聚氨酯管状支架，并探讨了管壁厚度对其柔顺性等力学性能的影响，研究表明该管状支架是一种柔顺性较好的组织工程血管支架(专利申请号：CN201010565248.4)。但是自体动脉血管受血压作用，具有一定的伸缩性和弹性，同时具有较好的径向力学性能。然而，单层的静电纺丝人工血管径向支撑性能较差，在体内受到舒张压和收缩压的作用易导致人工血管破裂而引发大出血，给病人造成危险。
整体成型制备微孔人工血管的方法主要包括激光致孔法、浸渍-沥滤法、相分离法等。Wang等人利用冷冻干燥多步法制得3种内径为1.5mm的多孔人工血管，结果表明这种多孔结构可以促进内皮细胞粘附，内皮层会跨过吻合端向中间生长。Yaguchi等用喷雾相转变法得到小口径微孔人工血管，水透过率为26mL/(mincm2)，符合临床要求。Miyamoto等将聚氨酯和碳酸钙的混合溶液浸涂在玻璃轴上，然后将玻璃轴放入水中，再移去玻璃轴芯，最后将得到的聚氨酯管用盐酸浸泡制得多微孔结构人工血管，其模量与宿主血管相似，在动物实验中没有内膜增生，同时表现出很好的抗凝血性。
目前造成人工血管通畅率下降的另一个主要原因是材料弹性较差，导致人工血管顺应性差，无法与宿主血管一同搏动，不能适应生物体内环境的变化，血液容易在血管内沉积形成血栓。聚氨酯材料生物相容性好，特别是弹性优良，因此逐渐受到关注。聚氨酯材料良好的弹性提高了小口径人造血管径向舒张性能，使得自体血管与人工血管具有相仿的顺应性。Grasl等通过静电纺丝制备得到了长140mm，内径为2.1mm，平均厚度为80±4um的小口径PU人工血管，试验发现内皮细胞可以在这种血管上粘附并生长，能够表达内皮细胞的功能蛋白。贺薇等人通过静电纺丝制备出三维多孔网状结构的PU人工血管，平均孔隙率为(51.48±4.47)％，轴向抗拉强度为(5.85±0.62)Mpa，无细胞毒性，并有利于内皮细胞黏附及增殖。Jeschke等研制出内径1.5mm，长10mm的聚酯型聚氨酯血管，通过与膨体聚四氟乙烯人工血管在动物实验中的比较，发现该聚氨酯血管比膨体聚四氟乙烯血管更易实现内皮化，诱导更少的内膜增生，具备更优良的性能。但是，聚氨酯材料也存在着问题。聚氨酯材料制备的小口径人造血管随着血管壁厚的增加，血管强度增加，顺应性降低。为了提高顺应性必须减小血管壁厚，但是壁厚的下降也降低了血管的强度。强度与顺应性之间的矛盾限制了聚氨酯在小口径人工血管中的应用。另一方面，聚氨酯虽然有较好的细胞相容性，但是其亲水性较差，血液相容性不好，在体内与血液接触后也会引发血栓。目前常用的方法是对聚氨酯材料进行亲水改性，但是改性效果不是特别理想。
因为现有的纺织型人工血管管壁多为单层结构，因此还存在渗血的问题。丁辛等发现采用两层不同结构的人工血管可以防止手术时渗血，同时又能使细胞组织顺利增殖，并制备出内层为经平组织、外层为经绒组织的双层经编组织的纺织型人工血管(专利申请号：CN200710041266.0)。美国新泽西州奥克兰的医疗研究所研制了三层结构的人工血管，将几个二维编织层粘在一起或缝合在一起。日本HiromichiSonoda教授提出制备同轴两层结构小口径人工血管。通过控制两层结构上性能的差别获得高顺应性人工血管，保持与自体血管的顺应性相匹配，增加内皮化速度，减少血栓发生，提高远期通畅率。试验结果证实了同轴两层小口径人工血管的可行性，为以后人工血管的结构设计提供了理论依据。中国医学科学院阜外心血管病医院胡盛寿教授通过涂层法制备了同轴三层结构小口径人工血管。具有良好生物相容性的PLGA生物材料涂覆在聚氨酯管状物的内外两面制备出同轴三层结构的小口径人造血管。游庆军等人用聚对二氧环己酮缝线编织成网管状织物作为中层，内层用共混硫酸软骨素-胶原涂层，外层包被基质纤维层，用缝线加固，复合形成小口径人工血管(专利申请号：CN200810244720.7)。一系列表征结果显示制备的人工血管生物相容性和力学性能良好，基本达到临床使用的要求。与传统的单层人工血管相比较，三层结构有以下特征：可控制孔隙率、抗脱散，具有良好的自我支持结构，可防止膨胀和塌陷，具有纵向的相容性，易于移植。
相对其它纺织管道成型方法，编织型管道织物内表面较为光洁，顺应性好，同时可用较粗的纱线进行制备，一方面提高管道织物的径向支撑性能，另一方面减少材料的比表面积，防止血小板和纤维蛋白的过度沉积。本发明将编织结构引入人工血管的制备中，用于提高人工血管径向强度，解决小口径人工血管强度与顺应性之间的矛盾。同时对编织结构进行设计，利用编织成型的特点，制备成两层复合编织管道，内层为规则编织管道，外层引入轴向纱线，通过引入轴纱增加层与层之间的空间，促进细胞生长。
发明内容
本发明的目的是为了解决现阶段小口径人工血管顺应性较差和聚氨酯人工血管存在的问题，提供一种三层复合结构的人工血管，促进细胞的快速生长，化解强度与顺应性之间矛盾的同时避免聚氨酯与血液接触。
为了达到上述目的，本发明提供了一种三层复合结构小口径人工血管，其特征在于，包括编织内层，编织内层的外侧设有静电纺丝中层，静电纺丝中层的外侧设有聚氨酯外层，其中，所述的编织内层包括第一编织支架管以及设于第一编织支架管的外侧的第二编织支架管，所述的第二编织支架管为带轴纱编织支架管。
优选地，所述的聚氨酯外层上分布有孔。
优选地，所述的第一编织支架管为编织角为60°～70°的PDO(聚对二氧环己酮)支架管，所述的第二编织支架管为三向编织、带有轴向纱线、编织角为30°～45°的PDO支架管。
优选地，所述的编织内层的内径为4-6mm、壁厚为0.6-1.0mm，静电纺丝中层的壁厚为0.2-0.5mm，聚氨酯外层的壁厚为0.3-0.5mm。
本发明还提供了一种三层复合结构小口径人工血管的制备方法，其特征在于，具体步骤包括：
步骤1：采用PDO单丝作为编织纱，在锭子式编织机上制备第一编织支架管，并进行热定型处理；
步骤2：在锭子式编织机上引入轴纱，在第一编织支架管的外表面，编织第二编织支架管，形成编织内层，并进行热定型处理；
步骤3：配制PLLA纺丝溶液，采用静电纺丝技术在编织内层的外层形成一层静电纺丝中层；
步骤4：配制聚氨酯溶液，在静电纺丝中层的外侧形成聚氨酯外层，即得三层复合结构小口径人工血管。
优选地，所述的步骤1中的锭子式编织机为二维锭子式编织机。
优选地，所述的步骤1中的PDO单丝的直径为0.20-0.30mm。
优选地，所述的步骤3中的PLLA纺丝溶液中含有PEG。所述的PEG用于改善PLLA的疏水性。
更优选地，所述的PLLA与PEG的重量比为7∶3。
优选地，所述的步骤3中的PLLA纺丝溶液的溶剂为可挥发性溶剂，PLLA溶液浓度为2-5％。
更优选地，所述的可挥发性溶剂为CH2Cl2。
优选地，所述的步骤3中的静电纺丝条件为：外加电压为7-15kV、纺丝流速为1-5mL/h、接收距离为15-20cm。
优选地，所述的步骤3中的PLLA纺丝溶液中含有抗血栓药物、抗内膜增生药物、抗炎症反应的药物或者促进细胞生长的生长因子中的至少一种。
优选地，所述的步骤3中的PLLA纺丝溶液中含有肝素、水蛭素、紫杉醇和雷帕霉素中的至少一种。
优选地，所述的步骤4中的聚氨酯溶液中含有盐，盐和聚氨酯的重量比为4-8∶1，聚氨酯溶液的浓度为20％-30％，所述的在静电纺丝中层的外侧形成聚氨酯外层的步骤包括：将聚氨酯溶液涂刷在静电纺丝中层外侧，放入50℃-60℃水中析出盐粒，干燥形成聚氨酯外层。
优选地，所述的步骤4中的在静电纺丝中层的外侧形成聚氨酯外层采用浸渍-沥滤法。
本发明所制备的多层人工血管内径和各层壁厚根据实际需要进行定向设计，以配合特定的功能。
本发明制备的是多层复合结构小口径人工血管。通过借鉴日本HiromichiSonoda教授提出的制备理论，结合不同纺织结构的优点，制备出更匹配自体血管结构的仿真人工血管。编织支架作为增强层，能够抵御自体血管舒张和收缩产生的血管压力，同时具有较好的顺应性；静电纺丝层具有精确的三维网状结构，在降解的过程中包覆的药物和生长因子逐步释放，防止血栓形成和促进细胞生长；聚氨酯层具有较好的顺应性和微孔结构，有助于生长因子、营养物质和代谢废物的传输。编织支架所用的PDO和静电纺丝所用的PLLA均为可降解材料，可实现梯度降解，减少聚氨酯材料与血液接触，同时防止材料长期处于体内产生的异物反应并提高远期通畅率。
本发明所涉及的多层复合材料人工血管通过手术替换宿主血管后，平滑肌细胞和内皮细胞将从人工血管两端向多层结构之间生长，并且通过静电纺丝层以及聚氨酯层表面的微孔对生长因子、营养物质以及代谢废物进行传输，而血液中的血小板等会吸附在内层的编织层以及静电纺丝层，通过释放生长因子，有助于内膜的进一步修复，同时有效地减少了聚氨酯与血液接触的可能性，降低了聚氨酯材料血液相容性差导致的问题。经过一年左右的时间PPDO编织支架降解完全，经过两年左右的时间PLLA静电纺丝层降解完全，减少长期异物反应，提高远期通畅率。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明所涉及的三层复合结构小口径人工血管，内层和中层可以实现梯度降解，外层聚氨酯层具有良好的弹性和顺应性，具有仿真设计、提高人工血管顺应性和远期通畅率等优点；
(2)本发明所涉及的三层复合结构小口径人工血管采用的技术方法包括纺织编织技术、静电纺丝技术和整体成型技术，结合不同纺织成型方法的优点，能够达到较好的使用效果；
(3)本发明所涉及的三层复合结构小口径人工血管表面具有微孔结构，孔径较小，无需预凝处理，减少手术等待时间，有利于提高手术成功率；
(4)本发明所涉及的三层复合结构人工血管可以进行内径、管壁等结构尺寸的控制，对不同病理环境可以定向制备。
附图说明
图1a是三层复合结构小口径人工血管结构示意图；
图1b为编织内层结构示意图；
图1c为静电纺丝中层结构示意图；
图1d为聚氨酯外层结构示意图。
图2是三层复合结构小口径人工血管的横向截面示意图。
图3a是两层编织复合支架结构示意图；
图3b为第一编织支架管结构示意图；
图3c为第二编织支架管结构示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
如图1a所示，本发明的三层复合结构小口径人工血管，由编织内层1、静电纺丝中层2和聚氨酯外层3组成，由编织内层1、静电纺丝中层2和聚氨酯外层3的结构如图1b-1d所示。如图2所示，编织内层1的外侧设有静电纺丝中层2，静电纺丝中层2的外侧设有聚氨酯外层3，其中，如图3a所示，所述的编织内层1包括如图3b所示的第一编织支架管11以及设于第一编织支架管11的外侧的如图3c所示的第二编织支架管12，所述的第二编织支架管12为带轴纱编织支架管。所述的聚氨酯外层3上分布有孔。
上述的三层复合结构小口径人工血管的制备方法为：
步骤1：在32锭二维锭子式编织机上，采用直径为0.30mm的PDO单丝作为编织纱编织内径为4mm的第一编织支架管11，在鼓风式烘箱中经100℃，10min热定型处理，第一编织支架管11的编织角为65°，外径为4.5mm；
步骤2：在16锭二维锭子式编织机上，采用直径为0.30mm的PDO单丝作为编织纱和轴向纱线，在第一编织支架管11的外表面，编织第二编织支架管12，形成编织内层1，在鼓风式烘箱中经100℃，10min热定型处理，第二编织支架管12的编织角为45°，外径为5.0mm；
步骤3：配制PLLA纺丝溶液：将PLLA(分子量为150万)，溶于CH2Cl2，加入PEG(分子量为80万)和肝素，搅拌混合，得到PLLA纺丝溶液，其中，PLLA质量分数为2％，PLLA与PEG的重量比为7∶3，PLLA与肝素的重量比为100∶1，采用静电纺丝技术在编织内层1的外层形成一层静电纺丝中层2，静电纺丝条件为：外加电压为10kV、纺丝流速为5mL/h、接收距离为20cm；
步骤4：配制聚氨酯溶液：将聚氨酯(分子量为4.2万)，加入二甲基乙酰胺溶剂中，加入氯化钠粉末，搅拌均匀得到混悬液，氯化钠和聚氨酯的重量比为6∶1，聚氨酯溶液的浓度为25％，将聚氨酯溶液在静电纺丝中层2外侧表面反复均匀涂刷数次，放入50℃水中析出盐粒，干燥后在静电纺丝中层2的外侧形成聚氨酯外层3，即得三层复合结构小口径人工血管。
所得的三层复合结构小口径人工血管的所述的编织内层1的内径为4mm、壁厚为1.0mm，其中第一编织支架管11为编织角为65°的PDO支架管，内径为4mm，外径为4.5mm，所述的第二编织支架管12为三向编织、带有轴向纱线、编织角为45°的PDO支架管，外径为5.0mm。静电纺丝中层2的壁厚为0.2mm，外径为5.2mm，聚氨酯外层3的壁厚为0.3mm，外径为5.5mm。
所得的三层复合结构小口径人工血管的静电纺丝中层2的纤维直径为100-200nm，聚氨酯外层3的外壁孔径为(140±41μm)，内壁孔径为(100±3μm)，孔隙率为79.8％，径向动态顺应性为8.82％。
本发明在植入人体初期，由于编织层和静电纺丝层的存在，聚氨酯层基本不接触血液，防止由于聚氨酯的血液相容性差导致凝血产生；植入1-2年后，随着编织层和静电纺丝层的逐渐降解，细胞逐步在聚氨酯层内表面生长并基本内皮化完成，而聚氨酯层良好的顺应性保证了人工血管的远期通畅率。
Claims (10)
1.一种三层复合结构小口径人工血管，其特征在于，包括编织内层(1)，编织内层(1)的外侧设有静电纺丝中层(2)，静电纺丝中层(2)的外侧设有聚氨酯外层(3)，其中，所述的编织内层(1)包括第一编织支架管(11)以及设于第一编织支架管(11)的外侧的第二编织支架管(12)，所述的第二编织支架管(12)为带轴纱编织支架管。
2.如权利要求1所述的三层复合结构小口径人工血管，其特征在于，所述的聚氨酯外层(3)上分布有孔。
3.如权利要求1所述的三层复合结构小口径人工血管，其特征在于，所述的第一编织支架管(11)为编织角为60°～70°的PDO支架管，所述的第二编织支架管(12)为三向编织、带有轴向纱线、编织角为30°～45°的PDO支架管。
4.如权利要求1所述的三层复合结构小口径人工血管，其特征在于，所述的编织内层(1)的内径为4-6mm、壁厚为0.6-1.0mm，静电纺丝中层(2)的壁厚为0.2-0.5mm，聚氨酯外层(3)的壁厚为0.3-0.5mm。
5.权利要求1-4中任一项所述的三层复合结构小口径人工血管的制备方法，其特征在于，具体步骤包括：
步骤1：采用PDO单丝作为编织纱，在锭子式编织机上制备第一编织支架管(11)，并进行热定型处理；
步骤2：在锭子式编织机上引入轴纱，在第一编织支架管(11)的外表面，编织第二编织支架管(12)，形成编织内层(1)，并进行热定型处理；
步骤3：配制PLLA纺丝溶液，采用静电纺丝技术在编织内层(1)的外层形成一层静电纺丝中层(2)；
步骤4：配制聚氨酯溶液，在静电纺丝中层(2)的外侧形成聚氨酯外层(3)，即得三层复合结构小口径人工血管。
6.如权利要求5所述的三层复合结构小口径人工血管的制备方法，其特征在于，所述的步骤1中的锭子式编织机为二维锭子式编织机。
7.如权利要求5所述的三层复合结构小口径人工血管的制备方法，其特征在于，所述的步骤1中的PDO单丝的直径为0.20-0.30mm。
8.如权利要求5所述的三层复合结构小口径人工血管的制备方法，其特征在于，所述的步骤3中的PLLA纺丝溶液中含有PEG。
9.如权利要求5所述的三层复合结构小口径人工血管的制备方法，其特征在于，所述的步骤3中的PLLA纺丝溶液中含有抗血栓药物、抗内膜增生药物、抗炎症反应的药物或者促进细胞生长的生长因子中的至少一种。
10.如权利要求5所述的三层复合结构小口径人工血管的制备方法，其特征在于，所述的步骤4中的聚氨酯溶液中含有盐，盐和聚氨酯的重量比为4-8∶1，聚氨酯溶液的浓度为20％-30％，所述的在静电纺丝中层(2)的外侧形成聚氨酯外层(3)的步骤包括：将聚氨酯溶液涂刷在静电纺丝中层(2)外侧，放入50℃-60℃水中析出盐粒，干燥形成聚氨酯外层(3)。
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