CN111777576A - 尼达尼布关键中间体的制备方法 - Google Patents

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    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Abstract

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种尼达尼布关键中间体化合物II的制备方法，化合物IV通过采用常见的反应试剂在常温、常压条件下进行还原可以方便地得到高纯度的化合物II。采用的反应条件温和且避免使用高压设备，技术操作简单，条件温和，工艺更加安全环保，大大提高了尼达尼布规模化生产的可行性。

Description

尼达尼布关键中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药化学技术领域，具体涉及酪氨酸激酶抑制剂药物尼达尼布关键中间体N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺的制备方法。
背景技术
乙磺酸尼达尼布(式I化合物)，英文名为Nintedanib Ethanesulfonate，化学名称：(3Z)-2,3-二氢-3-[[[4-[甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰]氨基]苯基]氨基]苯亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-6-甲酸甲酯乙磺酸盐，是勃林格殷格翰公司开发的一种口服酪氨酸激酶抑制剂，2014年经FDA批准，以商品名
Figure BDA0002019134440000012
上市，用于特发性肺纤维化(IPF)的治疗，成为首个获准用于治疗IPF的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。2017年在中国上市，目前已在美国、欧盟等全球多个国家上市。
乙磺酸尼达尼布已被证实作用在肺纤维化病理机制中具有潜在影响的生长因子受体发挥作用，其中最为重要的就是血小板源性生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)。通过阻断这些参与纤维化进程的信号转导通路，尼达尼布能够通过减少肺功能下降速度、从而减缓IPF疾病进展。
乙磺酸尼达尼布的结构式如下：
Figure BDA0002019134440000011
根据文献报道，乙磺酸尼达尼布的合成是由中间体N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(化合物II)与中间体1-乙酰基-3-(甲氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚-6-羧酸甲酯(化合物III)在有机溶剂中发生反应，然后在哌啶存在下进行N-乙酰基脱保护得到尼达尼布，再与乙磺酸成盐得到产品，工艺路线如下：
Figure BDA0002019134440000021
其中，关键中间体化合物(II)的制备需要经过硝基还原反应得到，反应式如下：
Figure BDA0002019134440000022
目前，化合物II的硝基还原制备方法主要有以下两种：
(1)钯碳/氢化还原体系
WO2012068441、WO2015153877以及WO2018160967等专利报道了该方法，化合物IV经过钯碳/氢气高压氢化反应得到化合物II。
该方法需要用到特殊设备高压釜进行高压加氢操作，对于体系中的气体环境要求极高，需要严格防止空气混入引起的***反应，在工业化大批量生产中存在极高的安全隐患。
(2)保险粉还原
CN106467500报道了化合物IV用保险粉进行还原反应，经后处理得到化合物II。
此方法虽然不需要高压设备，但还原反应中采用的保险粉(连二亚硫酸钠)为一级遇湿易燃物品，遇水发生强烈反应并燃烧，产生可燃气体硫化氢和二氧化硫，一旦发生意外，其危险性是巨大的。
综上所述，已报到的路线中，仍存在环境污染，安全隐患极高的问题，又鉴于长期以来用于治疗IPF的药物选择较少，患者面临着疾病进展快、死亡风险高的威胁。因此，开发一种安全环保，操作简便，更适于工业化生产的尼达尼布中间体的合成路线是十分必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种克服现有技术缺陷、更适于工业化生产的安全环保的尼达尼布及其关键中间体(II)的制备方法。
为实现上述技术目的，本发明的第一种技术方案如下：
Figure BDA0002019134440000031
向化合物IV中加入有机溶剂，三氯硅烷和有机碱，发生还原反应，反应完成后，加入反相溶剂析晶，得到化合物II。
本方案中，所述有机溶剂选自氯代烷烃，优选二氯甲烷、二氯乙烷和三氯甲烷中的一种或多种；
本方案中，有机碱选自叔胺，优选三乙胺、N,N-二异丙基乙胺；
本方案中，反相溶剂选自醚类溶剂、烷烃类溶剂或其混合物；
本方案中，所述反相溶剂醚类溶剂选自***、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或多种；烷烃类溶剂选自低级烷烃，优选正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚中的一种或多种；
本方案中，三氯硅烷与化合物IV的摩尔比为2.0-8.0，优选3.0-4.0；
本方案中，有机碱与化合物IV的摩尔比为3.0-8.0，优选4.0-6.0；
本方案中，还原反应的温度为0～50℃，优选5～40℃，更优选室温条件下进行，所述室温是指10～35℃，优选15～30℃，更优选20～30℃。
本发明的第二种技术方案如下：
Figure BDA0002019134440000032
在醇类溶剂中，化合物IV在钯碳/甲酸胺条件下进行硝基还原反应至完全，过滤、加入反相溶剂析晶，得到化合物II。
本方案中，所述醇类溶剂可以是C1-C5的低级醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种；
本方案中，反相溶剂选自醚类溶剂、烷烃类溶剂或其混合物；
本方案中，所述反向溶剂醚类溶剂选自***、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或多种；烷烃类溶剂选自低级烷烃，优选正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚中的一种或多种；
本方案中，钯碳与化合物IV的质量比为0.005-0.1，优选0.01-0.05；
本方案中，甲酸胺与化合物IV的摩尔比为2.0-8.0，优选3.0-5.0；
本方案中，还原反应的温度为20-80℃，优选40-60℃。
本发明的第三种技术方案如下：
Figure BDA0002019134440000041
在醇类溶剂中、化合物IV在水合肼/三氯化铁/活性炭条件下进行硝基还原反应至完全，过滤、加入反相溶剂析晶，得到化合物II。
本方案中，醇类溶剂可以是C1-C5的低级醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种；
本方案中，反相溶剂选自醚类溶剂、烷烃类溶剂或其混合物；
本方案中，所述反相醚类溶剂选自***、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或多种；烷烃类溶剂选自低级烷烃，优选正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚中的一种或多种；
本方案中，水合肼与化合物IV的摩尔比为4.0-10.0，优选5.0-8.0；
三氯化铁与化合物IV的质量比为0.02-0.1，优选0.04-0.08；
活性炭与化合物IV的质量比为0.1-0.5，优选0.2-0.3；
本方案中，还原反应的温度为20～90℃，优选30～50℃。
需要说明的是，在本发明中，如未作特殊说明，所述反应溶剂的用量均为反应的常规用量，本领域的技术人员根据现有技术即可确定；本发明使用的试剂均为常规试剂，可以通过市场购买得到，所用起始原料和反应物均可以通过现有技术或公开的现有文献制备得到，也可以通过市场购买得到；本发明中所述的室温具有本领域公知的技术含义，一般是指20～35℃，本发明中的所述室温优选20～30℃，更优选20～25℃；本发明中使用的钯碳为含水钯碳，含水量为35wt％。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的尼达尼布关键中间体化合物II的制备方法，化合物IV通过采用常见的反应试剂在常温、常压条件下进行还原可以方便地得到高纯度的化合物II。采用的反应条件温和且避免使用高压设备，技术操作简单，条件温和，工艺更加安全环保，大大提高了尼达尼布规模化生产的可行性。
具体实施方式
以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本发明保护主题的任何限制。在本发明技术方案的基础上对本发明的简单改进或者采用惯用手段或成分进行等同替换所得得到的技术方案均属于本发明的保护范围。
对比例1：N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(化合物II)的制备
按照专利WO2015153877A1中记载的方法，使用Pd/C-H2催化体系还原化合物IV，制备化合物II，具体如下：
化合物IV(5g，17mmol)加入反应器中，加入甲醇50mL，0.6g 10％的Pd/C，通入氢气至50psi，室温下反应2小时。反应完成后，过滤，滤液减压浓缩，残余物中加入***搅拌，过滤，50℃下真空干燥，得到化合物II 3.2g，收率71.3％，HPLC纯度：98.79％。
实施例1：N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(化合物II)的制备
将100ml二氯甲烷加入至反应瓶中，加入38.5g(131.7mmol)N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(化合物IV)、62g三氯硅烷(460mmol)和90ml三乙胺(647mmol)，室温反应至TLC检测反应完全，滤液加入300ml甲基叔丁基醚，搅拌析晶，抽滤，50℃真空干燥，得类白色固体28.4g，收率82.2％，HPLC纯度：99.66％。
实施例2：N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(化合物II)的制备
将100ml三氯甲烷加入至反应瓶中，加入38.5g(131.7mmol)N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(化合物IV)、62g三氯硅烷(460mmol)和87ml N,N-二异丙基乙胺(526.8mmol)，室温反应至TLC检测反应完全，加入300ml正己烷，搅拌析晶，抽滤，50℃真空干燥，得类白色固体28.1g，收率81.3％，HPLC纯度：99.67％。
实施例3：N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(化合物II)的制备
将100ml三氯甲烷加入至反应瓶中，加入38.5g(131.7mmol)N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(化合物IV)、53.5g三氯硅烷(395.1mmol)和90ml三乙胺(647mmol)，室温反应至TLC检测反应完全，加入300ml环己烷，搅拌析晶，抽滤，50℃真空干燥，得类白色固体28.9g，收率83.6％，HPLC纯度：99.62％。
实施例4：N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(化合物II)的制备
向反应瓶中加入20g(68.4mmol)N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(化合物IV)、100ml异丙醇，15.0g含量10％的钯碳，15.0g甲酸铵(238mmol)，50-60℃保温反应至TLC检测至反应完全，降温，抽滤，滤液浓缩后加入二氯甲烷溶解，水洗，滤液浓缩，加入甲醇溶解后加入甲基叔丁基醚，搅拌析晶，抽滤，50℃真空干燥，得类白色固体14.3g，收率79.7％，HPLC纯度：99.67％。
实施例5：N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(化合物II)的制备
向反应瓶中加入20g(68.4mmol)N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(化合物IV)、100ml甲醇，15.0g含量10％的钯碳，15.0g甲酸铵(238mmol)，50-60℃保温反应至TLC检测至反应完全，降温，抽滤，滤液浓缩后加入二氯甲烷溶解，水洗，滤液浓缩，加入甲醇溶解后加入正庚烷，搅拌析晶，抽滤，50℃真空干燥，得类白色固体14.5g，收率80.8％，HPLC纯度：99.65％。
实施例6：N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(化合物II)的制备
向反应瓶中加入20g(68.4mmol)N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(化合物IV)、100ml甲醇，42g 80％的水合肼(670mmol)、1.0g三氯化铁和4.0g活性炭，室温反应至TLC检测反应完全，抽滤，滤液浓缩后加入二氯甲烷溶解，水洗，有机层浓缩后加入甲醇/甲基叔丁基醚，搅拌析晶，抽滤，搅拌析晶，抽滤，50℃真空干燥，得类白色固体14.4g，收率80.8％，HPLC纯度：99.59％。
实施例7：N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(化合物II)的制备
向反应瓶中加入20g(68.4mmol)N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(化合物IV)、100ml异丙醇，42g 80％的水合肼(670mmol)，1.0g三氯化铁和4.0g活性炭，40℃反应至TLC检测反应完全，抽滤，滤液浓缩后加入二氯甲烷溶解，水洗，有机层浓缩后加入***，搅拌析晶，过滤，50℃真空干燥，得类白色固体14.2g，收率79.1％，HPLC纯度：99.49％。
实施例8：尼达尼布的制备
将50ml N,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，加入8g化合物II(30.5mmol)和8g化合物III(22.8mmol)，控制温度30-40℃，保温反应至TLC检测反应至反应完全；加入5g哌啶(58.7mmol)，30-40℃保温反应至TLC检测反应至反应完全，降温析晶，抽滤，烘干，得黄色固体9.9g，收率80.6％，HPLC纯度：99.73％。
实施例9：尼达尼布的制备
将80ml甲醇加入反应瓶中，加入8g化合物II(30.5mmol)和8g化合物III(22.8mmol)，控制温度30-40℃，保温反应至TLC检测反应至反应完全；加入5g哌啶(58.7mmol)，30-40℃保温反应至TLC检测反应至反应完全，降温析晶，抽滤，烘干，得黄色固体10.6g，收率87.8％，HPLC纯度：99.76％。
实施例10：尼达尼布的制备
将80ml乙醇加入反应瓶中，加入8g化合物II(30.5mmol)和8g化合物III(22.8mmol)，控制温度30-40℃，保温反应至TLC检测反应至反应完全；加入5g哌啶(58.7mmol)，30-40℃保温反应至TLC检测反应至反应完全，降温析晶，抽滤，烘干，得黄色固体10.4g，收率84.6％，HPLC纯度：99.69％。

Claims (11)

1.一种尼达尼布关键中间体II的制备方法，其特征在于包括如下合成路线：
Figure FDA0002019134430000011
所述制备方法具体包括以下步骤：
向化合物IV中加入有机溶剂，三氯硅烷和有机碱，发生还原反应，反应完成后，向反应体系中加入反相溶剂析晶，得到化合物II。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自氯代烷烃；有机碱选自叔胺；反相溶剂选自醚类溶剂、烷烃类溶剂或其混合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氯代烷烃为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷中的一种或多种；
叔胺为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；
醚类溶剂为***、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或多种；
烷烃类溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，三氯硅烷的用量是化合物IV摩尔用量的2.0-8.0倍；有机碱的用量是化合物IV摩尔用量的3.0-8.0倍。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，三氯硅烷的用量是化合物IV摩尔用量的3.0-4.0倍；有机碱的用量是化合物IV摩尔量的4.0-6.0倍。
6.一种尼达尼布关键中间体II的制备方法，其特征在于包括如下合成路线：
Figure FDA0002019134430000012
所述制备方法具体包括以下步骤：
在醇类溶剂中，化合物IV在钯碳和甲酸胺的存在下进行硝基还原反应至完全，过滤，加入反相溶剂析晶，得到化合物II。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，醇类溶剂选自C1-C5的低级醇；
反相溶剂选自醚类溶剂、烷烃类溶剂或其混合物；
钯碳的用量为化合物IV重量的0.005-0.1倍；
甲酸胺的用量为化合物IV摩尔量的2.0-8.0倍。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种；
反相溶剂为醚类溶剂，所述醚类溶剂选自***、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或多种；
反相溶剂为烷烃类溶剂，所述烷烃类溶剂选自正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚中的一种或多种；
钯碳的用量为化合物IV重量的0.01-0.05；
甲酸胺的用量为化合物IV摩尔量的3.0-5.0倍。
9.一种尼达尼布关键中间体II的制备方法，其特征在于包括如下合成路线：
Figure FDA0002019134430000021
所述制备方法具体包括以下步骤：
在醇类溶剂中，化合物IV在水合肼、三氯化铁和活性炭的存在下进行硝基还原反应，反应完成，过滤，加入反相溶剂析晶，得到化合物II。
10.如权利要求9所述的制备方法，所述醇类溶剂选自C1-C5的低级醇；
反相溶剂选自醚类溶剂、烷烃类溶剂或其混合物；
水合肼的用量为化合物IV质量的4.0-10.0倍；
三氯化铁的用量为化合物IV质量的0.02-0.1倍；
活性炭的用量为化合物IV质量的0.1-0.5倍。
11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种；
反相溶剂选自醚类溶剂，所述醚类溶剂为***、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或多种；
反相溶剂选自烷烃类溶剂，所述烷烃类溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚中的一种或多种；
水合肼的用量为化合物IV质量的5.0-8.0倍；
三氯化铁的用量为化合物IV质量的0.04-0.08倍；
活性炭的用量为化合物IV质量的0.2-0.3倍。
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