CN111732585A - 一类环状磺酰胺环取代的吡啶酮并吡咯化合物及其合成方法和用途 - Google Patents

一类环状磺酰胺环取代的吡啶酮并吡咯化合物及其合成方法和用途 Download PDF

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CN111732585A CN201910228878.3A CN201910228878A CN111732585A CN 111732585 A CN111732585 A CN 111732585A CN 201910228878 A CN201910228878 A CN 201910228878A CN 111732585 A CN111732585 A CN 111732585A
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Abstract

本发明涉及一类环状磺酰胺环取代的吡啶酮并吡咯化合物及其合成方法和用途。具体地，本发明化合物具有式I所示结构，其中各基团和取代基的定义如说明书中所述。本发明还公开了所述化合物的制备方法及其在预防和/或治疗与Hedgehog信号通路异常相关的疾病方面的用途。

Description

一类环状磺酰胺环取代的吡啶酮并吡咯化合物及其合成方法 和用途
技术领域
本发明涉及药物领域，具体地涉及一类环状磺酰胺环取代的吡啶酮并吡咯化合物及其合成方法和用途。
背景技术
基底细胞癌(basal cell carcinoma，BCC)是一类角化细胞(keratinocyte)肿瘤，多发于头部，是人类最常见的肿瘤之一，占皮肤癌的90％以上。分子机制的深入研究逐步揭示了基底细胞癌发生、发展的异质性(heterogeneity)特征。研究发现驱动基底细胞癌发生发展的主要分子病理改变有Hedgehog(Hh)信号通路关键信号分子的突变或扩增，MYCN、P53、PIK3CA、RAS等蛋白的突变。Hh信号通路是一高度保守，在胚胎发育、组织重修等重要的生理现象中发挥重要作用的信号通路。Hh信号通路的激活是一种级联反应，涉及多种蛋白空间和时间上有序作用。配体Hh与12次跨膜结构域的Patched(Ptch)受体结合，解除Ptch对该信号通路中G-蛋白耦联受体Smoothened(Smo)的抑制作用，使其转位至细胞膜上关键信号中枢cilium，导致Sufu及Gli复合物也转位至cilium，进而使Sufu与Gli分离，解除Sufu对Gli的抑制作用，最终促使具有转录活性的Gli进入细胞核内，结合至转录靶基因上游启动子区域内的GACCACCCA区域，刺激如Gli1、Ptch1、Bcl-2等靶基因的表达，从而在诸多肿瘤的增殖、生存、及转移等病理生理现象中发挥作用。
2012和2015年，两个靶向Smo蛋白的Hh信号通路小分子抑制剂维莫德吉(GDC-0449，Vismodegib)和索尼吉布(LDE-225，Sonidegib)分别被FDA批准上市，用于治疗ptch突变导致配体不依赖性Hh异常激活的基底细胞癌，其中维莫德吉对ptch突变导致Hh异常激活的转移性基底细胞癌患者的缓解率为30％，索尼吉布对局部晚期的基底细胞癌患者缓解率为44％。而对SUFU,SMO以及Gli2的异常遗传改变所致的基底细胞癌亚群表现出原发性耐药。同时，患者在使用维莫德吉3个月即出现SMO在D473H点突变、Gli2扩增导致、PI3K信号通路的替代性激活以及ccnd1扩增导致的耐药而失去疗效。
转录因子Gli是Hh通路最末端的信号分子，其蛋白家族介导所有Hh通路的活性。在脊椎动物中，Gli蛋白家族至少存在3个等位基因：Gli1、Gli2、Gli3。其中，Gli1和Gli2是Hh通路主要的基因激活子，负责激活靶基因转录，而Gli3起着抑制转录功能的作用。研究发现，Gli1/2在包括基底细胞癌等肿瘤中均发现高表达，靶向Hh信号通路下游转录因子Gli有可能成为一种理想的治疗基底细胞癌的手段，既能克服Smo抑制剂原发性耐药，又能克服继发性耐药，提高临床有效率，但迄今尚无体内外活性优异的Gli抑制剂被成功开发。
发明内容
本发明提供一类含环状磺酰胺取代的吡啶酮并吡咯类化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物。所述化合物为一类新型Hedgehog(Hh)信号通路抑制剂，对转录因子Gli具有较好的抑制作用，具有进一步研究治疗Hh通路异常相关疾病的潜力。
本发明的第一方面，提供了一种式I所示的环状磺酰胺取代的吡啶酮并吡咯化合物、或其异构体、药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂合物或水合物，
Figure BDA0002006087980000021
其中：
n为选自下组的整数：0、1、2、3；
X选自下组：CH、N；
L选自下组：O、NR5、C(O)、-(CH2)n-、-S(O)m-、-O(CR6R7)n-、-NR5(CR7)n-；
R1、R2、R3、R4各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-(C1-C6亚烷基)羟基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-S(O)mR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9S(O)mR10；其中所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-(C1-C6亚烷基)羟基、C3-C8环烷基、卤代C3-C8环烷基、杂环基、-(C1-C6亚烷基)羟基取代的杂环基、(C1-C6烷基)取代的杂环基、C6-C10芳基、杂芳基、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)mR11、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11S(O)mR12；
R5选自下组：氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基；
R6和R7相同或不同，且各自独立地选自下组：氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-S(O)mR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9S(O)mR10；
或者，R6和R7与其相邻的C可以形成取代或未取代的3-8元环烷基或杂环基，其中所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基、OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)mR11、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11S(O)mR12；
R8选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、羟基、氨基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基；其中所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、-(C1-C6亚烷基)羟基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基、OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)mR11、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11S(O)mR12；
R9和R10相同或不同，且各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C6烷基、羟基、氨基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基、OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)mR11、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11S(O)mR12，其中所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、-(C1-C6亚烷基)羟基、C3-C8环烷基、杂环基、(C1-C6烷基)取代的杂环基、C6-C10芳基、杂芳基；
R11和R12相同或不同，且各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C6烷基、羟基、氨基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基，其中所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、-(C1-C6亚烷基)羟基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基；
m为选自下组的整数：0、1、2；
其中，所述“杂环基”为含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的4-8元杂环基；
所述“杂芳基”为含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的4-10元杂芳基。
在另一优选例中，n为选自下组的整数：0、1、2、3；
X选自下组：CH、N；
L选自下组：O、NR5；
R1、R2、R3、R4各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-(C1-C6亚烷基)羟基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-S(O)mR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9S(O)mR10；其中所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-(C1-C6亚烷基)羟基、C3-C8环烷基、卤代C3-C8环烷基、杂环基、-(C1-C6亚烷基)羟基取代的杂环基、(C1-C6烷基)取代的杂环基、C6-C10芳基、杂芳基、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)mR11、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11S(O)mR12；
R5选自下组：氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基；
R8选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、羟基、氨基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基；其中所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、-(C1-C6亚烷基)羟基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基、OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)mR11、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11S(O)mR12；
R9和R10相同或不同，且各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C6烷基、羟基、氨基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基、OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)mR11、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11S(O)mR12，其中所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、-(C1-C6亚烷基)羟基、C3-C8环烷基、杂环基、(C1-C6烷基)取代的杂环基、C6-C10芳基、杂芳基；
R11和R12相同或不同，且各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C6烷基、羟基、氨基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基，其中所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、-(C1-C6亚烷基)羟基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基；
m为选自下组的整数：0、1、2；
其中，所述“杂环基”为含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的4-8元杂环基；
所述“杂芳基”为含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的4-10元杂芳基。
在另一优选例中，L选自下组：O、NR5；
R5选自下组：氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C6烷基、卤素、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、-C(O)OR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10；其中所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-(C1-C6亚烷基)羟基、C3-C8环烷基、卤代C3-C8环烷基、杂环基、-(C1-C6亚烷基)羟基取代的杂环基、(C1-C6烷基)取代的杂环基、-NR11R12、-C(O)NR11R12；
R8选自下组：氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C8环烷基；
R9和R10相同或不同，且各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基，其中所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环基、(C1-C6烷基)取代的杂环基、C6-C10芳基、杂芳基；
R11和R12相同或不同，且各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基，其中所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-(C1-C6亚烷基)羟基、C3-C8环烷基；
m为选自下组的整数：0、1、2。
在另一优选例中，L为O。
在另一优选例中，L为NR5；
R5选自下组：氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基；
R4选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基；其中所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤素、C3-C8环烷基、卤代C3-C8环烷基。
在另一优选例中，所述化合物选自表1所列化合物。
本发明的第二方面，提供了一种本发明第一方面所述的化合物、或其异构体、药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂合物或水合物的制备方法，所述方法选自下组：
方法一：
Figure BDA0002006087980000061
将式A化合物在NaOH溶液条件下脱保护基R'得式I化合物，
其中，n、X、L、R1、R2、R3、R4如本发明第一方面所定义；
R'为Ts；
方法二：
Figure BDA0002006087980000062
将式B化合物在NaOH溶液条件下脱保护基R'环化得式I化合物，
其中，n、X、L、R1、R2、R3、R4如本发明第一方面所定义；
R'为Ts；
方法三：
Figure BDA0002006087980000071
将式C化合物在NaOH溶液条件下脱保护基R'环化得式I化合物，
其中，n、X、L、R1、R2、R3、R4如本发明第一方面所定义；
R'为Ts。
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，包含药学上可接受的载体和一种或多种本发明第一方面所述的化合物、或其异构体、药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂合物或水合物。
本发明的第四方面，提供了一种本发明第三方面所述的药物组合物的用途，用于制备制剂，所述制剂用于预防和/或治疗与Hedgehog信号通路异常相关的疾病。
在另一优选例中，所述与Hedgehog信号通路异常相关的疾病选自下组：癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病。
在另一优选例中，所述癌症选自下组：基底细胞癌、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性t-细胞白血病、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、***、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性股髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、***受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因式肉瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、成胶质细胞癌、神经胶质肉瘤、肝癌、胃癌、大肠癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金)、甲状腺癌、和膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、***、皮肤和/或子宫的恶性肿瘤和过度增生障碍。
在另一优选例中，所述心血管疾病选自下组：血脂异常、心律失常、动脉粥样硬化、高血压和冠心病(如无症状心肌缺血、心绞痛、心肌梗塞、缺血性心力衰竭和心源性猝死)。
本发明的第五方面，提供了一种Gli抑制剂，包含药学上可接受的载体和抑制有效量的一种或多种本发明第一方面所述的化合物、或其异构体、药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂合物或水合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地制备了一种环状磺酰胺环取代的吡啶酮并吡咯化合物，所述化合物对转录因子Gli具有优异的抑制活性。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
在本发明中，术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
在本发明中，“C1-C6烷基”是指包括1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、新戊基、特戊基、或类似基团。
在本发明中，术语“C3-C8环烷基”是指在环上具有3至8个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
在本发明中，术语“芳环”或“芳基”具有相同的含义，优选为“C6-C10芳基”。术语“C6-C10芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至10个碳原子的芳香族环基，如苯基、萘基等。
在本发明中，术语“芳香杂环”或“杂芳基”具有相同的含义，指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。例如“C3-C10杂芳基”是指含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子以及3-10个碳原子的芳香杂环。非限制性例子包括：呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
在本发明中，术语“杂环基”为含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的4-8元杂环基，包括(但并不限于)如下基团：
Figure BDA0002006087980000091
在本发明中，术语“卤代”是指被卤素取代。
在本发明中，术语“氘代”是指被氘取代。
在本发明中，术语“C2-C6烯基”是指具有2至6个碳原子的含有一个双键的直链或支链烯基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基等。
在本发明中，术语“C2-C6炔基”是指具有2至6个碳原子的含有一个三键的直链或支链炔基，非限制性地包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基和己炔基等。
在本发明中，术语“C1-C6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。优选为C1-C4烷氧基。
在本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。所述取代基例如(但并不限于)：卤素、羟基、羧基(-COOH)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-至12元杂环基、芳基、杂芳基、C1-C8醛基、C2-C10酰基、C2-C10酯基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C10磺酰基等。
化合物
本发明提供了一种式I所示的环状磺酰胺取代的吡啶酮并吡咯化合物、或其异构体、药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂合物或水合物，
Figure BDA0002006087980000101
其中，n、X、L、R1、R2、R3、R4如上文所定义。
在另一优选例中，所述的化合物中，n、X、L、R1、R2、R3、R4中任一个分别为表1中所述具体化合物中所对应的基团。
在另一优选例中，所述化合物优选为实施例中所制备的化合物。
在另一优选例中，所述化合物选自表1所列化合物。
表1
Figure BDA0002006087980000102
Figure BDA0002006087980000111
Figure BDA0002006087980000121
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。
另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。
术语“溶剂合物”指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物，所述溶剂包括(但并不限于)乙醇、异丙醇、***、丙酮。“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
制备方法
下面更具体地描述本发明式I结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
典型地，本发明化合物的制备工艺流程如下，其中所用原料和试剂如无特殊说明，均可通过商业途径购买。
制备方法一：
Figure BDA0002006087980000131
(i)化合物a与氯磺酰异氰酸酯取代得到化合物b；
(ii)化合物b与二卤代烷c取代所得化合物在TFA条件下脱保护基得化合物d；
(iii)化合物d与卤代烷烃R1X1环化所得化合物在氢氧化钠溶液条件下脱保护基得化合物e。
各式中，L、R1、R2、R3、R4、n的定义如上文所述；X1、X2相同或不同，且各自独立地选自氯、溴、碘。
制备方法二：
Figure BDA0002006087980000141
(i)化合物a与化合物f取代反应得化合物g；
(ii)化合物g在氢氧化钠溶液条件下脱保护基并环化得化合物h。
各式中，L、R2、R3、R4、n的定义如上文所述。
制备方法三：
Figure BDA0002006087980000142
(i)化合物i化合物f取代后脱保护基得化合物j；
(ii)化合物j与R8OH缩合得化合物k；
(iii)化合物k与R9R10OH缩合得化合物l。
各式中，L、R4、R8、R9、R10、n的定义如上文所述。
制备方法四：
Figure BDA0002006087980000151
(i)化合物a与2-(氯磺酰基)乙酸甲酯取代得化合物o；
(ii)化合物o与二卤代烷c环化得化合物p；
(iii)化合物p在NaBH4和CaCl2的条件下还原所得化合物经NaOH脱保护基得化合物q。
各式中，L、R1、R2、R3、R4、n的定义如上文所述；X1、X2相同或不同，且各自独立地选自氯、溴、碘。
制备方法五：
Figure BDA0002006087980000152
化合物r与1-氟-2,6-二氯吡啶四氟硼酸盐发生亲电氟取代得化合物s。
药物组合物和施用方法
本发明还提供了一种药物组合物，包含药学上可接受的载体和一种或多种所述的化合物、或其异构体、药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂合物或水合物。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure BDA0002006087980000161
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
所述的药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的其他化合物(如抗肿瘤药物)联合给药。
本发明治疗方法可以单独施用，或者与其它治疗手段或者治疗药物联用。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
(1)所述化合物不同于现有Hedgehog信号通路抑制剂，是一类作用于Hedgehog通路下游的新结构类型抑制剂；
(2)所述化合物对Hedgehog信号通路和/或转录因子Gli具有优异的抑制作用，多个化合物的IC50值低于1nM且优于阳性化合物；
(3)所述化合物对多种细胞类型均有较好的抑制作用，尤其是SKM-1细胞，化合物S32和S33对SKM-1细胞的增殖抑制作用优于阳性化合物；
(4)所述化合物对Ptch+/-；P53-/-髓母细胞瘤具有显著的抑制作用，化合物S1、S15、S16化合物的抑瘤效果与阳性化合物相当，且安全性比阳性更好。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
1H-NMR用Varian MercuryAMX300，400或500型仪测定，所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并TLC跟踪，后处理时均经饱和氯化钠水溶液洗涤和无水硫酸钠干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200-300目)柱色谱法；其中硅胶(200-300目)由青岛海洋化工厂生产，GF-254薄层硅胶板由烟台江友硅胶开发有限公司生产。
制备实施例1化合物S1的制备
Figure BDA0002006087980000181
化合物1-1的合成参考文献方法(J.Med.Chem.2017,60,3828-3850.)
化合物1-2的合成：
氯磺酰异氰酸酯(1.1eq)溶于CH2Cl2于0℃预冷加入叔丁醇(1.1eq)，继而搅拌半小时。在另一反应瓶中将化合物1-1(1eq)溶于CH2Cl2中，加入三乙胺(1.2eq)，再逐滴加入上述反应液，室温搅拌2小时。反应完全后用水淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝100:1～30:1得化合物1-2。
化合物1-3的合成：
将化合物1-2(1eq)溶于乙腈，加入1,2-二溴乙烷(1.2eq)和碳酸钾(2.2eq)，加热回流搅拌过夜。反应完全后用水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:EA[乙酸乙酯]＝10:1得化合物1-3。
化合物1-4的合成：
将化合物1-3(1eq)溶于二氯甲烷，逐滴加入TFA(三氟醋酸，20eq)，室温反应2h。反应完全后将反应液减压旋蒸，残留物用二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得粗产品1-4，直接投下一步。
化合物S1的合成：
化合物1-4(1eq)溶于DMF，加入碳酸钾(1.5eq)和碘甲烷(1.2eq)，室温反应1h。反应完全后加入水洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗5次后饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得粗产品直接投下一步。
将上述粗产品溶于1,4-二氧六环，加入3M的NaOH溶液，90℃反应半小时。反应完全后加入水洗涤，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝60:1～30:1得化合物S1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),7.43–7.36(m,2H),7.35(s,1H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),7.22(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),7.11(td,J＝9.2,5.6Hz,1H),7.05–6.97(m,2H),6.29(t,J＝2.4Hz,1H),3.88(t,J＝6.3Hz,2H),3.55(s,3H),3.49(t,J＝6.3Hz,2H),2.73(s,3H).
制备实施例2化合物S2的制备
Figure BDA0002006087980000201
化合物S2的合成：
化合物1-4(1eq)溶于DMF，加入碳酸铯(2eq)和2-溴乙基甲基醚(1.2eq)，60℃反应3h。反应完全后加入水洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗5次后饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝40:1～30:1得中间体。
将上述中间体溶于1,4-二氧六环，加入3M的NaOH溶液，90℃反应半小时。反应完全后加入水洗涤，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝60:1～30:1得化合物S2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.10(s,1H),7.49(d,J＝2.8Hz,1H),7.31(t,J＝2.8Hz,1H),7.26(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),7.22(s,1H),6.95–6.85(m,3H),6.74(dddd,J＝9.2,7.7,2.9,1.6Hz,1H),6.46(dd,J＝2.9,2.0Hz,1H),3.84(t,J＝6.3Hz,2H),3.73(s,3H),3.71–3.63(m,4H),3.41(s,3H),3.37(dd,J＝5.5,4.6Hz,2H).
制备实施例3化合物S3的制备
Figure BDA0002006087980000202
化合物S3的合成：
化合物1-4(1eq)溶于DMF，加入碳酸铯(2eq)和(2-溴乙基)三甲基溴化铵(1.2eq)，60℃反应3h。反应完全后加入水洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗5次后饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝40:1～30:1得中间体。
将上述中间体溶于1,4-二氧六环，加入3M的NaOH溶液，90℃反应半小时。反应完全后加入水洗涤，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝60:1～30:1得化合物S3。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ11.21(s,1H),7.48(d,J＝2.8Hz,1H),7.33(t,J＝2.8Hz,1H),7.26(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),7.24(s,1H),6.99–6.90(m,3H),6.80(dddd,J＝9.2,7.9,2.9,1.6Hz,1H),6.46(dd,J＝2.9,2.1Hz,1H),3.86(t,J＝6.3Hz,2H),3.70(s,3H),3.66(t,J＝6.3Hz,2H),3.34(t,J＝6.4Hz,2H),2.76(t,J＝6.1Hz,2H),2.42(s,6H).
制备实施例4化合物S4的制备
Figure BDA0002006087980000211
化合物4-1的合成：
将化合物1-2(1eq)溶于乙腈，加入1,3-二溴丙烷(1.2eq)和碳酸钾(2.2eq)，加热回流搅拌过夜。反应完全后用水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:EA[乙酸乙酯]＝10:1得化合物4-1。
化合物4-2的合成：
将化合物4-1(1eq)溶于二氯甲烷，逐滴加入TFA(三氟醋酸，20eq)，室温反应2h。反应完全后将反应液减压旋蒸，残留物用二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得粗产品4-2，直接投下一步。
化合物4-3的合成：
化合物4-2(1eq)溶于DMF，加入碳酸钾(1.5eq)和碘甲烷(1.2eq)，室温反应1h。反应完全后加入水洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗5次后饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得粗产品4-3直接投下一步。
化合物S4的合成：
将化合物4-3溶于1,4-二氧六环，加入3M的NaOH溶液，90℃反应半小时。反应完全后加入水洗涤，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝60:1～30:1得化合物S4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),7.48–7.40(m,2H),7.35(s,1H),7.30(dt,J＝5.2,2.9Hz,2H),7.23(td,J＝9.2,5.6Hz,1H),7.11–7.04(m,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),6.29(dd,J＝2.8,2.0Hz,1H),3.69(t,J＝5.7Hz,2H),3.56(s,5H),2.87(s,3H),1.97–1.87(m,2H).
制备实施例5化合物S5的制备
Figure BDA0002006087980000221
以4-2为原料，参考实施例S2的合成，得到化合物S5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.30(s,1H),7.60(d,J＝2.7Hz,1H),7.32–7.28(m,2H),7.21(s,1H),6.97–6.87(m,2H),6.84(d,J＝8.7Hz,1H),6.80–6.73(m,1H),6.49–6.45(m,1H),3.83–3.74(m,4H),3.73(s,3H),3.63(t,J＝5.4Hz,2H),3.47(t,J＝5.4Hz,2H),3.38(s,3H),1.96(p,J＝6.0Hz,2H).
制备实施例6化合物S6的制备
Figure BDA0002006087980000222
以4-2为原料，参考实施例S3的合成，得到化合物S6。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ10.67(s,1H),7.59(d,J＝2.7Hz,1H),7.36–7.31(m,2H),7.23(s,1H),7.04–6.93(m,2H),6.91–6.87(m,1H),6.87–6.81(m,1H),6.47(dd,J＝2.9,2.2Hz,1H),3.77(dt,J＝13.9,5.7Hz,4H),3.69(s,3H),3.60(s,2H),2.89(s,2H),2.53(s,6H),1.99(p,J＝6.2Hz,2H).
制备实施例7化合物S7的制备
Figure BDA0002006087980000231
化合物S7的合成：
化合物4-2(1eq)溶于DMF，加入碳酸钾(2eq)和1,1-二氟-2-碘代乙烷(1.2eq)，60℃反应3h。反应完全后加入水洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗5次后饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝40:1～30:1得中间体。
将上述中间体溶于1,4-二氧六环，加入3M的NaOH溶液，90℃反应半小时。反应完全后加入水洗涤，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝60:1～30:1得化合物S7。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.85(s,1H),7.56(d,J＝2.7Hz,1H),7.29(t,J＝2.9Hz,2H),7.19(s,1H),6.98–6.86(m,2H),6.82(d,J＝8.7Hz,1H),6.77(td,J＝10.6,9.9,2.2Hz,1H),6.44(dd,J＝2.9,2.1Hz,1H),5.97(tt,J＝55.8,4.5Hz,1H),3.77(q,J＝5.7,4.9Hz,4H),3.71(s,3H),3.57(td,J＝13.6,4.5Hz,2H),1.96(p,J＝5.6Hz,2H).
制备实施例8化合物S8的制备
Figure BDA0002006087980000232
以4-2为原料，用2-(4-吗啉)乙基溴取代(2-溴乙基)三甲基溴化铵，参考实施例S3的合成，得到化合物S8。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.85(s,1H),7.56(d,J＝2.7Hz,1H),7.29(t,J＝2.9Hz,2H),7.19(s,1H),6.98–6.86(m,2H),6.82(d,J＝8.7Hz,1H),6.77(td,J＝10.6,9.9,2.2Hz,1H),6.44(dd,J＝2.9,2.1Hz,1H),5.97(tt,J＝55.8,4.5Hz,1H),3.77(q,J＝5.7,4.9Hz,4H),3.71(s,3H),3.57(td,J＝13.6,4.5Hz,2H),1.96(p,J＝5.6Hz,2H).
制备实施例9化合物S9的制备
Figure BDA0002006087980000241
以4-2为原料，用3-溴甲基-3-羟甲基-1-氧杂环丁烷取代(2-溴乙基)三甲基溴化铵，参考实施例S3的合成，得到化合物S9。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.99(s,1H),7.57(d,J＝2.7Hz,1H),7.29(dt,J＝5.8,3.1Hz,2H),7.20(s,1H),6.99–6.88(m,2H),6.84(d,J＝8.7Hz,1H),6.79(td,J＝9.1,2.8Hz,1H),6.44(t,J＝2.5Hz,1H),4.54(d,J＝6.5Hz,2H),4.46(d,J＝6.5Hz,2H),4.02(d,J＝6.0Hz,2H),3.81–3.73(m,4H),3.72(s,3H),3.65(s,2H),3.01(t,J＝6.1Hz,1H),2.02(dt,J＝11.0,5.9Hz,2H).
制备实施例10化合物S10的制备
Figure BDA0002006087980000251
化合物10-1的合成：
化合物4-2(1eq)溶于DMF，加入碳酸铯(2eq)和1,2-二溴乙烷(1.1eq)，60℃反应2h。反应完全后加入水洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗5次后饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝40:1～30:1得中间体10-1。
化合物10-2的合成：
将3-甲羟基氮杂环丁烷盐酸盐(2eq)溶于DMF，加入碳酸钾(3eq)和中间体10-1(1eq)，70℃反应2h。反应完全后加入水洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗5次后饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝40:1～30:1得中间体10-2。
化合物S10的合成：
将化合物10-2溶于1,4-二氧六环，加入3M的NaOH溶液，90℃反应半小时。反应完全后加入水洗涤，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝60:1～30:1得化合物S10。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.99(s,1H),7.57(d,J＝2.7Hz,1H),7.29(dt,J＝5.8,3.1Hz,2H),7.20(s,1H),6.99–6.88(m,2H),6.84(d,J＝8.7Hz,1H),6.79(td,J＝9.1,2.8Hz,1H),6.44(t,J＝2.5Hz,1H),4.54(d,J＝6.5Hz,2H),4.46(d,J＝6.5Hz,2H),4.02(d,J＝6.0Hz,2H),3.81–3.73(m,4H),3.72(s,3H),3.65(s,2H),3.01(t,J＝6.1Hz,1H),2.95–2.80(m,1H),2.02(dt,J＝11.0,5.9Hz,2H).
制备实施例11化合物S11的制备
Figure BDA0002006087980000261
化合物S11的合成：
将3-羟甲基吡烷(2eq)溶于DMF，加入碳酸钾(3eq)和中间体10-1(1eq)，70℃反应2h。反应完全后加入水洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗5次后饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝40:1～30:1得中间体。
将上述中间体溶于1,4-二氧六环，加入3M的NaOH溶液，90℃反应半小时。反应完全后加入水洗涤，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝60:1～30:1得化合物S11。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ11.17(s,1H),7.60(d,J＝2.7Hz,1H),7.35–7.29(m,2H),7.25(s,1H),7.05–6.93(m,2H),6.88(d,J＝8.3Hz,1H),6.87–6.81(m,1H),6.46(dd,J＝2.8,2.0Hz,1H),3.87–3.81(m,2H),3.81–3.73(m,4H),3.71(s,3H),3.69–3.57(m,2H),3.29(t,J＝6.0Hz,2H),2.61(d,J＝14.1Hz,1H),2.20–2.08(m,1H),2.04–1.95(m,2H),1.93–1.82(m,1H).
制备实施例12化合物S12的制备
Figure BDA0002006087980000262
以10-1为原料，用N-甲基-2-羟基乙胺取代3-羟甲基吡烷，参考实施例S11的合成，得到化合物S12。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.60(d,J＝2.7Hz,1H),7.37–7.31(m,2H),7.24(s,1H),7.05–6.93(m,2H),6.88(d,J＝8.7Hz,1H),6.84(tdd,J＝8.0,2.9,1.4Hz,1H),6.46(dd,J＝2.8,1.9Hz,1H),3.78(dt,J＝15.7,4.4Hz,6H),3.71(d,J＝4.8Hz,5H),3.16(t,J＝6.1Hz,2H),3.06–2.98(m,2H),2.70(s,3H),1.99(p,J＝5.7Hz,2H).
制备实施例13化合物S13的制备
Figure BDA0002006087980000271
以10-1为原料，用N-甲基哌嗪取代3-羟甲基吡烷，参考实施例S11的合成，得到化合物S13。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.60(d,J＝2.7Hz,1H),7.36(t,J＝2.8Hz,1H),7.31(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.23(s,1H),7.04–6.93(m,2H),6.88(dd,J＝8.9,0.8Hz,1H),6.86–6.81(m,1H),6.45(dd,J＝2.8,2.1Hz,1H),3.75(t,J＝5.7Hz,2H),3.71(s,5H),3.40(s,3H),2.97(d,J＝40.1Hz,6H),2.74(d,J＝23.0Hz,5H).
制备实施例14化合物S14的制备
Figure BDA0002006087980000272
化合物14-1的合成：
将化合物1-2(1eq)溶于乙腈，加入1,4-二溴丁烷(1.2eq)和碳酸钾(2.2eq)，加热回流搅拌过夜。反应完全后用水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:EA[乙酸乙酯]＝10:1得化合物14-1。
化合物14-2的合成：
将化合物14-1(1eq)溶于二氯甲烷，逐滴加入TFA(三氟醋酸，20eq)，室温反应2h。反应完全后将反应液减压旋蒸，残留物用二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得粗产品14-2，直接投下一步。
化合物14-3的合成：
化合物14-2(1eq)溶于DMF，加入碳酸钾(1.5eq)和碘甲烷(1.2eq)，室温反应1h。反应完全后加入水洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗5次后饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得粗产品14-3直接投下一步。
化合物S14的合成：
将化合物14-3溶于1,4-二氧六环，加入3M的NaOH溶液，90℃反应半小时。反应完全后加入水洗涤，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝60:1～30:1得化合物S14。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),7.48–7.40(m,2H),7.35(s,1H),7.30(dt,J＝5.2,2.9Hz,2H),7.23(td,J＝9.2,5.6Hz,1H),7.11–7.04(m,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),6.29(dd,J＝2.8,2.0Hz,1H),3.69(t,J＝5.7Hz,2H),3.56(s,5H),2.87(s,3H),1.97–1.87(m,2H),1.23(p,J＝7Hz,2H).
制备实施例15化合物S15的制备
Figure BDA0002006087980000281
化合物15-1的合成：
将化合物1-1(1eq)溶于二氯甲烷，加入三乙胺(3eq)，室温搅拌下逐滴加入3-氯丙烷磺酰氯(2eq)，室温反应0.5h。反应完全后用水淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:EA[乙酸乙酯]＝10:1得化合物15-1。
化合物S15的合成：
将化合物15-1溶于1,4-二氧六环，加入3M的NaOH溶液，90℃反应1小时。反应完全后加入水洗涤，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝60:1～30:1得化合物S15。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.90(s,1H),7.48(d,J＝2.8Hz,1H),7.31(d,J＝2.6Hz,1H),7.26(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),7.22(s,1H),6.96–6.83(m,3H),6.78–6.71(m,1H),6.48(t,J＝2.1Hz,1H),3.80(t,J＝6.6Hz,2H),3.73(s,3H),3.42(t,J＝7.6Hz,2H),2.56(p,J＝7.0Hz,2H).
制备实施例16化合物S16的制备
Figure BDA0002006087980000291
化合物16-1的合成：
以化合物1-1为原料，用4-氯-1-丁基磺酰氯取代3-氯丙烷磺酰氯，参考实施例15-1的合成，得化合物16-1。
化合物S16的合成：
以化合物16-1为原料，参考实施例S15的合成，得化合物S16。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.48(s,1H),7.55(d,J＝2.7Hz,1H),7.30(dd,J＝3.0,2.3Hz,1H),7.28–7.25(m,1H),7.22(s,1H),6.98–6.88(m,2H),6.85(dd,J＝8.8,0.9Hz,1H),6.82–6.75(m,1H),6.50(dd,J＝2.9,1.9Hz,1H),3.81–3.74(m,2H),3.72(s,3H),3.29–3.21(m,2H),2.36(dq,J＝8.0,6.0Hz,2H),1.94(p,J＝5.7Hz,2H).
制备实施例17化合物S17的制备
Figure BDA0002006087980000301
化合物17-1的合成：
以化合物1-1为原料，用5-氯-1-戊基磺酰氯取代3-氯丙烷磺酰氯，参考实施例15-1的合成，得化合物17-1。
化合物S17的合成：
以化合物17-1为原料，参考实施例S15的合成，得化合物S17。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.48(s,1H),7.55(d,J＝2.7Hz,1H),7.30(dd,J＝3.0,2.3Hz,1H),7.28–7.25(m,1H),7.22(s,1H),6.98–6.88(m,2H),6.85(dd,J＝8.8,0.9Hz,1H),6.82–6.75(m,1H),6.50(dd,J＝2.9,1.9Hz,1H),3.81–3.74(m,2H),3.72(s,3H),3.29–3.21(m,2H),2.36(dq,J＝8.0,6.0Hz,2H),1.94(p,J＝5.7Hz,2H),1.23(p,J＝7Hz,2H).
制备实施例18化合物S18的制备
Figure BDA0002006087980000302
化合物18-1的合成：
将化合物1-1(1eq)溶于二氯甲烷，加入三乙胺(2eq)，室温搅拌下逐滴加入2-(氯磺酰基)乙酸甲酯(1.1eq)，室温反应0.5h。反应完全后用水淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:EA[乙酸乙酯]＝4:1得化合物18-1。
化合物18-2的合成：
将化合物18-1(1eq)溶于DMF，加入碳酸钾(3eq)于70℃搅拌，1,2-二溴乙烷(1.2eq)溶于DMF于滴液漏斗中逐滴加入反应液。反应完全后用水洗涤，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用水洗5次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:EA[乙酸乙酯]＝4:1得化合物18-2。
化合物S18的合成：
将化合物CaCl2(2eq)和NaBH4(4eq)溶于干燥四氢呋喃中，室温搅拌1h。将化合物18-2(1eq)溶于四氢呋喃，于0℃加入逐滴上述反应液，加毕室温反应2h。反应完全后用水淬灭，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压旋蒸，所得中间体直接投下一步。
将上述中间体溶于1,4-二氧六环，加入3M的NaOH溶液，90℃反应半小时。反应完全后加入水洗涤，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝60:1～30:1得化合物S18。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,2H),7.45–7.32(m,6H),7.33–7.26(m,2H),7.24–7.16(m,2H),7.16–6.97(m,2H),7.02(s,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),6.30(s,2H),5.29(ddd,J＝6.0,4.5,1.1Hz,2H),3.89–3.66(m,5H),3.70(s,3H),3.63(q,J＝7.4,6.8Hz,1H),3.54(d,J＝1.2Hz,5H),2.06(s,1H).
制备实施例19化合物S19的制备
Figure BDA0002006087980000311
化合物19-1的合成：
将化合物18-1(1eq)溶于DMF，加入碳酸钾(3eq)于70℃搅拌，1-溴-3-氯丙烷(1.2eq)溶于DMF于滴液漏斗中逐滴加入反应液。反应完全后用水洗涤，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用水洗5次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:EA[乙酸乙酯]＝4:1得化合物19-1。
化合物19-2的合成：
将化合物CaCl2(2eq)和NaBH4(4eq)溶于干燥四氢呋喃中，室温搅拌1h。将化合物19-1(1eq)溶于四氢呋喃，于0℃加入逐滴上述反应液，加毕室温反应2h。反应完全后用水淬灭，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压旋蒸，得粗产品19-2直接投下一步。
化合物S19的合成：
将化合物19-2溶于1,4-二氧六环，加入3M的NaOH溶液，90℃反应半小时。反应完全后加入水洗涤，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝60:1～30:1得化合物S19。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δ10.45(s,1H),7.50(d,J＝2.7Hz,1H),7.33–7.27(m,3H),7.13–7.05(m,2H),6.96–6.89(m,2H),6.41(t,J＝2.6Hz,1H),4.04(dd,J＝11.8,5.6Hz,1H),3.87–3.73(m,2H),3.62(s,4H),3.34(td,J＝10.3,6.0Hz,1H),2.38–2.30(m,1H),2.15–2.03(m,1H),1.95–1.86(m,2H).
制备实施例20化合物S20的制备
Figure BDA0002006087980000321
化合物20-1的合成参考专利方法(WO2017177955A1)。
化合物20-2的合成参考文献方法(J.Med.CHem.2017,60,3828-3850.)。
化合物20-3的合成：
将化合物20-1(1eq)、20-2(1.2eq)和四三苯基膦钯(0.1eq)溶于1,4-二氧六环，加入2M Na2CO3溶液，微波90℃反应1h。反应完全后抽滤，滤液减压旋蒸后拌样上柱，PE:EA＝1:1得化合物20-3。
化合物20-4的合成：
以化合物20-3为原料，参考实施例化合物15-1的合成，得到化合物20-4.
化合物S20的合成：
将化合物20-4溶于1,4-二氧六环，加入3M的NaOH溶液，90℃反应。反应完全后将反应液旋干，加水溶解，用无水***萃取2次，残留水相搅拌下加入1M HCl溶液调pH至3～4，有大量固体析出，抽滤干燥即得化合物S20。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.49(s,1H),13.25(s,1H),7.42(d,J＝2.8Hz,1H),7.36(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.27(s,1H),7.20(d,J＝2.1Hz,1H),7.01–6.86(m,3H),6.77(t,J＝8.7Hz,1H),3.84(t,J＝6.6Hz,2H),3.77(s,3H),3.44(t,J＝7.6Hz,2H),2.59(p,J＝7.0Hz,2H).
制备实施例21化合物S21的制备
Figure BDA0002006087980000331
化合物S21的合成：
将化合物S20(1eq)溶于二氯甲烷中，加入HOBT(1-羟基苯并***，1.2eq)和EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，1.2eq)，室温搅拌10min后加入三乙胺(1.5eq)和NH4Cl(1.5eq)，室温搅拌过夜。反应完全后用水洗涤，二氯甲烷萃取两次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝30:1～15:1得化合物S21。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.43(d,J＝2.8Hz,1H),7.35–7.28(m,2H),7.05–6.87(m,4H),6.78(t,J＝8.9Hz,1H),3.82(t,J＝6.5Hz,2H),3.64(s,3H),3.45(t,J＝7.5Hz,2H),2.51(p,J＝7.0Hz,2H).
制备实施例22化合物S22的制备
Figure BDA0002006087980000341
化合物S22的合成：
以S20为原料，用乙胺取代NH4Cl，参考实施例S21的合成，得化合物S22。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.01(s,1H),7.53(d,J＝2.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.22(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),7.01–6.84(m,5H),6.80–6.74(m,1H),3.81(t,J＝6.6Hz,2H),3.71(s,3H),3.58–3.48(m,2H),3.43(t,J＝7.6Hz,2H),2.57(p,J＝7.0Hz,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H).
制备实施例23化合物S23的制备
Figure BDA0002006087980000342
化合物S23的合成：
以S20为原料，用1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪取代NH4Cl，参考实施例S21的合成，得化合物S23。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.14(s,1H),8.10(s,1H),7.48(d,J＝2.8Hz,1H),7.25–7.18(m,2H),7.02(s,1H),6.97–6.84(m,3H),6.77(dddd,J＝9.1,7.7,3.0,1.6Hz,1H),3.81(t,J＝6.6Hz,2H),3.67(s,3H),3.54(q,J＝6.1Hz,2H),3.43(t,J＝7.5Hz,2H),3.03–2.60(m,10H),2.54(q,J＝7.1Hz,2H),2.34(s,3H),1.89(p,J＝6.8,6.0Hz,2H).
制备实施例24化合物S24的制备
Figure BDA0002006087980000351
化合物24-1的合成：
以20-3为原料，用4-氯-1-丁基磺酰氯取代3-氯丙烷磺酰氯，参考实施例20-4的合成，得化合物24-1。
化合物S24的合成：
以24-1为原料，参考实施例S20的合成，得化合物S24。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.47(s,1H),13.24(s,1H),7.53(d,J＝2.7Hz,1H),7.33(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.26(s,1H),7.21(d,J＝2.2Hz,1H),6.99(td,J＝9.0,5.4Hz,1H),6.92(ddd,J＝10.8,8.3,3.0Hz,1H),6.87(dd,J＝8.8,0.8Hz,1H),6.84–6.78(m,1H),3.78(s,5H),3.32–3.23(m,2H),2.43–2.32(m,2H),1.98(p,J＝6.2Hz,2H).
制备实施例25化合物S25的制备
Figure BDA0002006087980000352
化合物S25的合成：
以S24为原料，参考实施例S21的合成，得化合物S25。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.54(s,1H),8.30(s,1H),7.57(d,J＝2.6Hz,1H),7.29(d,J＝6.8Hz,2H),7.19(d,J＝2.1Hz,1H),7.02–6.76(m,5H),3.75(t,J＝5.5Hz,2H),3.69(s,3H),3.28(t,J＝6.1Hz,2H),2.36(dt,J＝12.4,5.5Hz,2H),1.96(dt,J＝11.4,5.8Hz,2H).
制备实施例26化合物S26的制备
Figure BDA0002006087980000361
化合物S26的合成：
以S24为原料，参考实施例S22的合成，得化合物S26。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.21(s,1H),7.56(d,J＝2.7Hz,1H),7.28–7.25(m,2H),7.14(t,J＝5.7Hz,1H),7.01(d,J＝2.2Hz,1H),6.98–6.89(m,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.83–6.76(m,1H),3.83–3.70(m,5H),3.53(p,J＝7.3Hz,2H),3.31–3.22(m,2H),2.36(p,J＝6.2Hz,2H),1.96(p,J＝5.8Hz,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H).
制备实施例27化合物S27的制备
Figure BDA0002006087980000362
化合物S27的合成：
以S24为原料，参考实施例S23的合成，得化合物S27。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.14(s,1H),8.10(s,1H),7.48(d,J＝2.8Hz,1H),7.25–7.18(m,2H),7.02(s,1H),6.97–6.84(m,3H),6.77(dddd,J＝9.1,7.7,3.0,1.6Hz,1H),3.81(t,J＝6.6Hz,2H),3.67(s,3H),3.54(q,J＝6.1Hz,2H),3.43(t,J＝7.5Hz,2H),3.03–2.60(m,10H),2.54(q,J＝7.1Hz,2H),2.34(s,3H),1.89(p,J＝6.8,6.0Hz,2H)，1.23(p,J＝7Hz,2H).
制备实施例28化合物S28的制备
Figure BDA0002006087980000371
以S20为原料，用乙醇取代NH4Cl，参考实施例S21的合成，得化合物S28。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.38(s,1H),7.39(d,J＝2.8Hz,1H),7.24(d,J＝2.8Hz,2H),7.18(s,1H),7.08(d,J＝2.2Hz,1H),6.93–6.83(m,3H),6.79–6.71(m,1H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),3.78(t,J＝6.5Hz,2H),3.71(s,3H),3.40(t,J＝7.6Hz,2H),2.55(p,J＝6.9Hz,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H).
制备实施例29化合物S29的制备
Figure BDA0002006087980000372
以S24为原料，参考实施例S28的合成，得化合物S29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.36(s,1H),7.45(d,J＝2.6Hz,1H),7.26(s,2H),7.15(s,1H),7.08(d,J＝2.2Hz,1H),6.97–6.85(m,2H),6.83–6.74(m,2H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),3.73(t,J＝5.5Hz,2H),3.69(s,3H),3.26–3.19(m,2H),2.33(p,J＝6.4Hz,2H),1.92(p,J＝5.7Hz,2H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H).
制备实施例30化合物S30的制备
Figure BDA0002006087980000381
化合物30-2的合成：
将化合物30-1(1eq)溶于二氯甲烷，加入1-氟-2,6-二氯吡啶四氟硼酸盐(1.5eq)，室温搅拌10h，加入水淬灭，二氯甲烷萃取两次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，PE:EA＝1:1得化合物30-2。
化合物30-3的合成：
将化合物30-2(1eq)溶于DMF，于0℃预冷，N2保护下加入NaH(1.5eq)，搅拌10min后加入对甲苯磺酰氯(1.5eq)，反应液移至室温反应1h。反应完全后，搅拌下加入水淬灭，并伴随着有固体析出，抽滤，滤饼干燥得粗产品直接投下一步。
将上述粗产品(1eq)溶于四氢呋喃，搅拌下加入对甲苯磺酸(0.5eq)和NBS(N-溴代丁二酰亚胺，1eq)，室温搅拌1h。反应完全后将反应液减压旋干，拌样上柱，PE:EA＝4:1得化合物30-3。
化合物30-4的合成：
以化合物30-3为原料，参考实施例化合物20-3的合成，得到化合物30-4。
化合物30-5的合成：
将化合物30-4(1eq)溶于二氯甲烷，加入三乙胺(3eq)，室温搅拌下逐滴加入3-氯丙烷磺酰氯(2.2eq)，室温反应0.5h。反应完全后用水淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:EA[乙酸乙酯]＝10:1得化合物30-5。
化合物S30的合成：
将化合物30-5溶于1,4-二氧六环，加入3M的NaOH溶液，90℃反应。反应完全后加入水洗涤，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝60:1～30:1得化合物S30。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.75(s,1H),7.37(t,J＝2.4Hz,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),7.10–7.04(m,2H),6.98(td,J＝9.0,5.4Hz,1H),6.87(dd,J＝10.4,8.3Hz,2H),6.80–6.75(m,1H),3.80(t,J＝6.6Hz,2H),3.70(s,3H),3.41(t,J＝7.6Hz,2H),2.55(p,J＝7.0Hz,2H).
制备实施例31化合物S31的制备
Figure BDA0002006087980000391
化合物31-1的合成：
将化合物30-4(1eq)溶于二氯甲烷，加入三乙胺(3eq)，室温搅拌下逐滴加入4-氯丁基磺酰氯(2.2eq)，室温反应0.5h。反应完全后用水淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:EA＝10:1得化合物31-1。
化合物S31的合成：
将化合物31-1溶于1,4-二氧六环，加入3M的NaOH溶液，90℃反应1小时。反应完全后加入水洗涤，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝60:1～30:1得化合物S31。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.13(s,1H),7.45(t,J＝2.4Hz,1H),7.30–7.28(m,1H),7.09(t,J＝3.1Hz,1H),7.08–7.00(m,2H),6.89(ddd,J＝10.8,8.3,3.0Hz,1H),6.83–6.76(m,2H),3.80–3.74(m,2H),3.70(s,3H),3.27–3.20(m,2H),2.35(p,J＝6.1Hz,2H),1.95–1.92(m,2H).
制备实施例32化合物S32的制备
Figure BDA0002006087980000401
化合物32-1的合成参考文献方法(J.Med.CHem.2017,60,8369-8384)。
化合物32-2的合成：
将化合物32-1(1eq)溶于二甲亚砜，加入反式4-甲基环己胺(3eq)，加热至85℃反应5小时。反应完全后用水洗涤，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用水洗3次，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，PE:EA＝4:1得化合物32-2。
化合物32-3的合成：
将化合物32-2(1eq)，铁粉(2eq)，NH4Cl(5eq)溶于EtOH:THF:H2O＝5:1:1的混合溶剂中，加热至80℃反应3小时。反应完全后抽滤，滤液减压旋干，得粗产品32-3，直接投下一步。
化合物32-4的合成：
将化合物32-3(1eq)溶于二氯甲烷，加入三乙胺(2eq)，室温搅拌下逐滴加入3-氯丙基磺酰氯(1.5eq)，室温反应0.5h。反应完全后用水淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，PE:EA＝3:1得化合物32-4。
化合物S32的合成：
将化合物32-4溶于1,4-二氧六环，加入3M的NaOH溶液，90℃反应1小时。反应完全后加入水洗涤，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝60:1～30:1得化合物S32。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.61(s,1H),7.32(t,J＝2.7Hz,1H),7.26(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.15(d,J＝2.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),6.22(dd,J＝2.8,2.1Hz,1H),3.77–3.69(m,5H),3.40–3.32(m,2H),3.25–3.15(m,1H),2.54–2.43(m,2H),2.02(m,2H),1.75–1.66(m,2H),1.30(s,1H),1.02(dt,J＝27.7,13.2Hz,4H),0.90(d,J＝6.5Hz,3H).
制备实施例33化合物S33的制备
Figure BDA0002006087980000411
化合物33-1的合成：
将化合物32-3(1eq)溶于二氯甲烷，加入三乙胺(2eq)，室温搅拌下逐滴加入4-氯丁基磺酰氯(1.5eq)，室温反应0.5h。反应完全后用水淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，PE:EA＝3:1得化合物33-1。
化合物S33的合成：
将化合物33-1溶于1,4-二氧六环，加入3M的NaOH溶液，90℃反应1小时。反应完全后加入水洗涤，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝60:1～30:1得化合物S33。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.10(s,1H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),7.24(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.14(d,J＝2.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.67(d,J＝8.8Hz,1H),6.24(t,J＝2.4Hz,1H),3.73(s,4H),3.70–3.65(m,2H),3.27–3.15(m,3H),2.32(p,J＝6.3Hz,2H),2.02(d,J＝11.2Hz,2H),1.90(d,J＝6.3Hz,2H),1.71(d,J＝12.0Hz,2H),1.31(dd,J＝6.8,3.6Hz,1H),1.02(dt,J＝26.4,12.9Hz,4H),0.90(d,J＝6.5Hz,3H).
制备实施例34化合物S34的制备
Figure BDA0002006087980000421
化合物34-1的合成：
将化合物32-1(1eq)溶于二甲亚砜，加入4,4-二氟环己基胺(3eq)，加热至85℃反应5小时。反应完全后用水洗涤，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用水洗3次，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，PE:EA＝4:1得化合物34-1。
化合物34-2的合成：
将化合物34-1(1eq)，铁粉(2eq)，NH4Cl(5eq)溶于EtOH:THF:H2O＝5:1:1的混合溶剂中，加热至80℃反应3小时。反应完全后抽滤，滤液减压旋干，得粗产品34-2，直接投下一步。
化合物34-3的合成：
将化合物34-2(1eq)溶于二氯甲烷，加入三乙胺(2eq)，室温搅拌下逐滴加入3-氯丙基磺酰氯(1.5eq)，室温反应0.5h。反应完全后用水淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，PE:EA＝3:1得化合物34-3。
化合物S34的合成：
将化合物34-3溶于1,4-二氧六环，加入3M的NaOH溶液，90℃反应1小时。反应完全后加入水洗涤，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝60:1～30:1得化合物S34。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.61(s,1H),7.32(t,J＝2.7Hz,1H),7.26(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.15(d,J＝2.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),6.22(dd,J＝2.8,2.1Hz,1H),3.77–3.69(m,5H),3.40–3.32(m,2H),3.25–3.15(m,1H),2.54–2.43(m,2H),2.02(m,2H),1.75–1.66(m,2H),1.46(m,4H).
制备实施例35化合物S35的制备
Figure BDA0002006087980000431
化合物35-1的合成：
将化合物34-2(1eq)溶于二氯甲烷，加入三乙胺(2eq)，室温搅拌下逐滴加入4-氯丁基磺酰氯(1.5eq)，室温反应0.5h。反应完全后用水淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，PE:EA＝3:1得化合物35-1。
化合物S35的合成：
将化合物35-1溶于1,4-二氧六环，加入3M的NaOH溶液，90℃反应1小时。反应完全后加入水洗涤，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝60:1～30:1得化合物S35。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.10(s,1H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),7.24(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.14(d,J＝2.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.67(d,J＝8.8Hz,1H),6.24(t,J＝2.4Hz,1H),3.73(s,4H),3.70–3.65(m,2H),3.27–3.15(m,3H),2.32(p,J＝6.3Hz,2H),2.02(d,J＝11.2Hz,2H),1.90(d,J＝6.3Hz,2H),1.71(d,J＝12.0Hz,2H),1.46(m,4H).
制备实施例36化合物S36的制备
Figure BDA0002006087980000441
化合物36-1的合成：
将化合物32-1(1eq)溶于二甲亚砜，加入(2,2-二氟环丙基)甲胺(3eq)，加热至85℃反应5小时。反应完全后用水洗涤，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用水洗3次，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，PE:EA＝4:1得化合物36-1。
化合物36-2的合成：
将化合物36-1(1eq)，铁粉(2eq)，NH4Cl(5eq)溶于EtOH:THF:H2O＝5:1:1的混合溶剂中，加热至80℃反应3小时。反应完全后抽滤，滤液减压旋干，得粗产品36-2，直接投下一步。
化合物36-3的合成：
将化合物36-2(1eq)溶于二氯甲烷，加入三乙胺(2eq)，室温搅拌下逐滴加入3-氯丙基磺酰氯(1.5eq)，室温反应0.5h。反应完全后用水淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，PE:EA＝3:1得化合物36-3。
化合物S36的合成：
将化合物36-3溶于1,4-二氧六环，加入3M的NaOH溶液，90℃反应1小时。反应完全后加入水洗涤，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝60:1～30:1得化合物S36。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.61(s,1H),7.32(t,J＝2.7Hz,1H),7.26(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.15(d,J＝2.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),6.22(dd,J＝2.8,2.1Hz,1H),3.73(s,3H)3.69–3.59(m,2H),3.40–3.32(m,2H),3.11–2.86(m,2H),2.54–2.43(m,2H),1.62–1.55(m,1H),0.95–0.88(m,1H),0.75–0.70(m,1H).
制备实施例37化合物S37的制备
Figure BDA0002006087980000451
化合物37-1的合成：
将化合物36-2(1eq)溶于二氯甲烷，加入三乙胺(2eq)，室温搅拌下逐滴加入4-氯丁基磺酰氯(1.5eq)，室温反应0.5h。反应完全后用水淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，PE:EA＝3:1得化合物37-1。
化合物S37的合成：
将化合物37-1溶于1,4-二氧六环，加入3M的NaOH溶液，90℃反应1小时。反应完全后加入水洗涤，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝60:1～30:1得化合物S37。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.10(s,1H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),7.24(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.14(d,J＝2.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.67(d,J＝8.8Hz,1H),6.24(t,J＝2.4Hz,1H),3.73(s,3H),3.70–3.65(m,2H),3.27–3.15(m,2H),3.11–2.86(m,2H),2.32(p,J＝6.3Hz,2H),2.02(d,J＝11.2Hz,2H),1.62–1.55(m,1H),0.95–0.88(m,1H),0.75–0.70(m,1H).
制备实施例38化合物S38的制备
Figure BDA0002006087980000461
化合物38-1的合成：
将化合物32-1(1eq)溶于四氢呋喃，加入反式4-甲基环己胺(3eq)，加热至85℃反应5小时。反应完全后用水洗涤，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用水洗3次，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，PE:EA＝4:1得化合物38-1。
化合物38-2的合成：
将化合物38-1(1eq)，铁粉(2eq)，NH4Cl(5eq)溶于EtOH:THF:H2O＝5:1:1的混合溶剂中，加热至80℃反应3小时。反应完全后抽滤，滤液减压旋干，得粗产品38-2，直接投下一步。
化合物38-3的合成：
将化合物38-2(1eq)溶于二氯甲烷，加入三乙胺(2eq)，室温搅拌下逐滴加入3-氯丙基磺酰氯(1.5eq)，室温反应0.5h。反应完全后用水淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，PE:EA＝3:1得化合物38-3。
化合物S38的合成：
将化合物38-3溶于1,4-二氧六环，加入3M的NaOH溶液，90℃反应1小时。反应完全后加入水洗涤，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝60:1～30:1得化合物S38。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.90(s,1H),7.48(d,J＝2.8Hz,1H),7.31(d,J＝2.6Hz,1H),7.26(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),7.22(s,1H),6.96–6.83(m,3H),6.78–6.71(m,1H),6.48(t,J＝2.1Hz,1H),3.80(t,J＝6.6Hz,2H),3.73(s,3H),3.68–3.64(m,1H),3.40–3.32(m,2H),2.54–2.43(m,2H),2.02(m,2H),1.75–1.66(m,2H),1.33–1.29(m,1H),1.02(dt,J＝27.7,13.2Hz,4H),0.90(d,J＝6.5Hz,3H).
制备实施例39化合物S39的制备
Figure BDA0002006087980000471
化合物39-1的合成：
将化合物38-2(1eq)溶于二氯甲烷，加入三乙胺(2eq)，室温搅拌下逐滴加入4-氯丁基磺酰氯(1.5eq)，室温反应0.5h。反应完全后用水淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，PE:EA＝3:1得化合物39-1。
化合物S39的合成：
将化合物39-1溶于1,4-二氧六环，加入3M的NaOH溶液，90℃反应1小时。反应完全后加入水洗涤，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝60:1～30:1得化合物S39。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.48(s,1H),7.55(d,J＝2.7Hz,1H),7.30(dd,J＝3.0,2.3Hz,1H),7.28–7.25(m,1H),7.22(s,1H),6.98–6.88(m,2H),6.85(dd,J＝8.8,0.9Hz,1H),6.82–6.75(m,1H),6.50(dd,J＝2.9,1.9Hz,1H),3.81–3.74(m,2H),3.72(s,3H),3.70–3.65(m,1H),3.27–3.15(m,2H),2.32(p,J＝6.3Hz,2H),1.98(p,J＝5.7Hz,2H),1.90(d,J＝6.3Hz,2H),1.71(d,J＝12.0Hz,2H),1.31(dd,J＝6.8,3.6Hz,1H),1.02(dt,J＝26.4,12.9Hz,4H),0.90(d,J＝6.5Hz,3H).
制备实施例40化合物S40的制备
Figure BDA0002006087980000481
化合物40-1的合成参考文献方法(J.Med.Chem.2017,60,8369-8384.)。
化合物40-2的合成：
将化合物30-3(1eq)、40-1(1.2eq)和四三苯基膦钯(0.1eq)溶于1,4-二氧六环，加入2M Na2CO3溶液，微波90℃反应1h。反应完全后抽滤，滤液减压旋蒸后拌样上柱，PE:EA＝1:1得化合物40-2。
化合物40-3的合成：
将化合物40-2(1eq)溶于二甲亚砜，加入反式4-甲基环己胺(3eq)，加热至85℃反应5小时。反应完全后用水洗涤，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用水洗3次，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，PE:EA＝4:1得化合物40-3。
化合物40-4的合成：
将化合物40-3(1eq)，铁粉(2eq)，NH4Cl(5eq)溶于EtOH:THF:H2O＝5:1:1的混合溶剂中，加热至80℃反应3小时。反应完全后抽滤，滤液减压旋干，所得残留物再经水洗DCM萃取三次，合并有机相再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后旋干，得化合物40-4，直接投下一步。
化合物40-5的合成：
将化合物40-4(1eq)溶于二氯甲烷，加入三乙胺(2eq)，室温搅拌下逐滴加入3-氯丙基磺酰氯(1.5eq)，室温反应0.5h。反应完全后用水淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，PE:EA＝3:1得化合物40-5。
化合物S40的合成：
将化合物40-5溶于1,4-二氧六环，加入3M的NaOH溶液，90℃反应1小时。反应完全后加入水洗涤，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝60:1～30:1得化合物S40。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.61(s,1H),7.26(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.15(d,J＝2.6Hz,1H),7.05(t,J＝3.1Hz,1H),6.99(s,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),3.77–3.69(m,5H),3.40–3.32(m,2H),3.25–3.15(m,1H),2.54–2.43(m,2H),2.02(m,2H),1.75–1.66(m,2H),1.30(s,1H),1.02(dt,J＝27.7,13.2Hz,4H),0.90(d,J＝6.5Hz,3H).
制备实施例41化合物S41的制备
Figure BDA0002006087980000491
化合物41-1的合成：
将化合物40-4(1eq)溶于二氯甲烷，加入三乙胺(2eq)，室温搅拌下逐滴加入4-氯丁基磺酰氯(1.5eq)，室温反应0.5h。反应完全后用水淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，PE:EA＝3:1得化合物41-1。
化合物S41的合成：
将化合物41-1溶于1,4-二氧六环，加入3M的NaOH溶液，90℃反应1小时。反应完全后加入水洗涤，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝60:1～30:1得化合物S41。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.10(s,1H),7.24(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.14(d,J＝2.6Hz,1H),7.05(t,J＝3.1Hz,1H),6.99(s,1H),6.67(d,J＝8.8Hz,1H),3.73(s,4H),3.70–3.65(m,2H),3.27–3.15(m,3H),2.32(p,J＝6.3Hz,2H),2.02(d,J＝11.2Hz,2H),1.90(d,J＝6.3Hz,2H),1.71(d,J＝12.0Hz,2H),1.31(dd,J＝6.8,3.6Hz,1H),1.02(dt,J＝26.4,12.9Hz,4H),0.90(d,J＝6.5Hz,3H).
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
实验实施例1：实施例化合物体外抑制Hedgehog信号通路的活性测试
1.Gli荧光酶活性分析(Dual-Luciferase Reporter,Promega,E1960)
为校验本发明提供的化合物对于Hedgehog通路的抑制水平，通过Hedgehog信号传导的Gli-荧光素酶(Gli-luciferase)报告基因实验来评价。荧光素酶报告基因(Gli-reporter)转染的NIH3T3细胞株，其包含Gli-1响应的荧光蛋白报告基因，通过荧光蛋白的强弱检测化合物对Hedgehog信号通路的抑制效果。
具体实验操作步骤如下：
取对数生长的细胞lightⅡ细胞接于96孔板培养24小时后，换为饥饿培养基(1％FBS、0.4mg/ml G418、0.15mg/ml Zeocin的DMEM培养基)，再分别加入Shh CM或SAG及药物，36h后终止实验。吸出培养液后，用预冷1×PBS洗两次，随后按照荧光双报告试剂盒(Promega Dual-Luciferase Reporter assay)操作说明对细胞进行处理。使用Thermo酶标仪检测海参荧光素(Renilla)发光值与萤火虫荧光素(Luciferase)发光值，采用Luciferase/Renilla值表示报告基因的相对转录活性。
结果分析：
Figure BDA0002006087980000501
2.Gli荧光酶活抑制及IC50评价实验
表2：实施例中部分化合物对Hedgehog的抑制活性
Figure BDA0002006087980000502
Figure BDA0002006087980000511
从上表2可以看出：所述化合物多数具有优异的Hedgehog抑制活性，其中有8个化合物的IC50低于1nM，化合物S4、S16、S22、S32、S33的活性均强于阳性对照化合物ABBV-075。
实验实施例2：部分化合物对急性单核细胞白血病细胞MV-4-11增殖活性的抑制作用
MV-4-11细胞的生长抑制检测采用CCK-8方法。具体步骤如下：处于对数生长期的细胞按合适密度接种至96孔培养板，每孔90μL，培养过夜后，加入不同浓度的药物作用72h，每个浓度设三复孔，并设相应浓度的溶媒对照及无细胞调零孔。作用结束后，每孔加入10μLCCK-8，培养箱中孵育4h后，SpectraMax 190酶标仪测定450nm波长下的光密度(OD值)。
采用以下公式计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率(％)：
抑制率(％)＝(OD对照孔-OD给药孔)/OD对照孔×100％
表3：化合物对MV-4-11细胞的增殖抑制率
Figure BDA0002006087980000512
从上表3可以看出：所述化合物对MV-4-11细胞具有一定的增殖抑制作用，其中15个化合物在1000nM浓度下对MV-4-11细胞的抑制率均大于70％，化合物S1、S4、S16对MV-4-11细胞的增殖抑制作用较强，IC50分别为49nM、56nM、21.8nM。
实验实施例3：部分化合物对人骨髓增生异常综合征细胞SKM-1增殖活性的抑制作用
SKM-1细胞的生长抑制检测采用CCK-8方法。具体步骤如下：处于对数生长期的细胞按合适密度接种至96孔培养板，每孔90μL，培养过夜后，加入不同浓度的药物作用72h，每个浓度设三复孔，并设相应浓度的溶媒对照及无细胞调零孔。作用结束后，每孔加入10μLCCK-8，培养箱中孵育4h后，SpectraMax 190酶标仪测定450nm波长下的光密度(OD值)。
采用以下公式计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率(％)：
抑制率(％)＝(OD对照孔-OD给药孔)/OD对照孔×100％
表4：化合物对SKM-1细胞的增殖抑制率
Figure BDA0002006087980000521
从上表4可以看出：所述化合物对SKM-1细胞具有较好的增殖抑制作用，其中有22个化合物在100nM浓度下对SKM-1细胞的抑制率均大于70％，化合物S32、S33对SKM-1细胞的抑制活性优于阳性对照ABBV-075，IC50分别为7.1nM、6.3nM。
实验实施例4：化合物小鼠体内药效试验
化合物对髓母细胞瘤小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用
(1)剂量设置
S15，S16剂量为12.5mg/kg，S1剂量为25mg/kg。阳性对照药物ABBV-075剂量为12.5mg/kg。
ABBV-075的结构式如下：
Figure BDA0002006087980000531
(2)动物
Nude mice小鼠，雌性，6-7周龄，体重25±1g，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，质量合格证编号：No.2008001685287。生产许可证号：SCXK(沪)2013-0016。复旦大学实验动物使用许可证编号：SYXK(沪)2015-0023。每组动物数：每组5只。
(3)瘤块
ptch+/-p53-/-小鼠中分离出自发性髓母细胞瘤，接种至裸小鼠皮下，再在nudemice小鼠体内传1代后使用。
(4)实验方法
利用Ptch+/-；P53-/-基因敲除小黑鼠按照已报道的方法建立髓母细胞瘤模型。将Ptch+/-基因型小鼠与P53-/-基因型小鼠进行杂交。得到基因型为Ptch+/-；P53-/-的子鼠，其小脑内会自发产生髓母细胞瘤。检测其子代基因型，Ptch+/-；P53-/-基因型小鼠在其颅内会自发产生髓母细胞瘤。取原位髓母细胞瘤，无菌条件下同种异体移植于于6-7周龄雌性裸鼠(上海西普尔-必凯实验动物有限公司)的右侧腋窝皮下，待移植瘤长到合适大小，取出瘤块，无菌条件下剪切成1.5mm左右，皮下穿刺接种于裸鼠左侧腋窝下。待其长至150mm3时，随机分组给药。S15、S16剂量为12.5mg/kg，S1剂量为25mg/kg，设口服给药(ig)与腹腔注射(ip)两个给药组，每天给药两次，连续给药21天。阳性对照药物ABBV-075剂量为12.5mg/kg，每天口服给药两次，连续给药21天。三天测量一次瘤体积。相对瘤体积(RTV)计算：RTV＝Vt/V0，其中Vt表示每天测得的瘤体积，V0表示第一天测得的瘤体，V＝(a×b2)/2，其中a表示瘤块测得的长，b表示瘤块测得的宽。肿瘤生长抑制率计算：TGI＝1-(Vt给药组-V0给药组)/(Vt对照组-V0对照组)
表5：化合物S1/S15/S16体内药效数据
Figure BDA0002006087980000541
从上表5可以看出：化合物S1 25mg/kg/组，每天口服给药或者腹腔注射两次，连续给药21天，对Ptch+/-；P53-/-髓母细胞瘤小鼠皮下移植瘤的生长有极其显著的抑制作用，第21天所得TGI百分数分别为70.28％和81.02％。
化合物S15 12.5mg/kg/组，每天口服给药或者腹腔注射两次，连续给药21天，对Ptch+/-；P53-/-髓母细胞瘤小鼠皮下移植瘤的生长有极其显著的抑制作用，第21天所得TGI百分数分别为77.27％和84.82％。
化合物S16 12.5mg/kg/组，每天口服给药或者腹腔注射两次，连续给药21天，对Ptch+/-；P53-/-髓母细胞瘤小鼠皮下移植瘤的生长有极其显著的抑制作用，第21天所得TGI百分数分别为76.33％和81.64％。
化合物S15 12.5mg/kg口服给药对Ptch+/-；P53-/-髓母细胞瘤的抑制作用稍弱于阳性化合物ABBV-075 12.5mg/kg口服给药，S15 12.5mg/kg腹腔注射强于阳性化合物ABBV-075 12.5mg/kg/组口服给药。但阳性化合物口服给药21天后引起了小鼠体重减轻，而化合物S15口服和腹腔注射均没有使小鼠体重减轻，表明化合物S15相比于ABBV-075具有更好的安全性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式I所示的环状磺酰胺取代的吡啶酮并吡咯化合物、或其异构体、药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂合物或水合物，
Figure FDA0002006087970000011
其中：
n为选自下组的整数：0、1、2、3；
X选自下组：CH、N；
L选自下组：O、NR5、C(O)、-(CH2)n-、-S(O)m-、-O(CR6R7)n-、-NR5(CR7)n-；
R1、R2、R3、R4各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-(C1-C6亚烷基)羟基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-S(O)mR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9S(O)mR10；其中所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-(C1-C6亚烷基)羟基、C3-C8环烷基、卤代C3-C8环烷基、杂环基、-(C1-C6亚烷基)羟基取代的杂环基、(C1-C6烷基)取代的杂环基、C6-C10芳基、杂芳基、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)mR11、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11S(O)mR12；
R5选自下组：氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基；
R6和R7相同或不同，且各自独立地选自下组：氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-S(O)mR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9S(O)mR10；
或者，R6和R7与其相邻的C可以形成取代或未取代的3-8元环烷基或杂环基，其中所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基、OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)mR11、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11S(O)mR12；
R8选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、羟基、氨基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基；其中所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、-(C1-C6亚烷基)羟基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基、OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)mR11、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11S(O)mR12；
R9和R10相同或不同，且各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C6烷基、羟基、氨基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基、OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)mR11、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11S(O)mR12，其中所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、-(C1-C6亚烷基)羟基、C3-C8环烷基、杂环基、(C1-C6烷基)取代的杂环基、C6-C10芳基、杂芳基；
R11和R12相同或不同，且各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C6烷基、羟基、氨基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基，其中所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、-(C1-C6亚烷基)羟基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基；
m为选自下组的整数：0、1、2；
其中，所述“杂环基”为含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的4-8元杂环基；
所述“杂芳基”为含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的4-10元杂芳基。
2.如权利要求1所述的化合物、或其异构体、药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂合物或水合物，其特征在于，
n为选自下组的整数：0、1、2、3；
X选自下组：CH、N；
L选自下组：O、NR5；
R1、R2、R3、R4各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-(C1-C6亚烷基)羟基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-S(O)mR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9S(O)mR10；其中所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-(C1-C6亚烷基)羟基、C3-C8环烷基、卤代C3-C8环烷基、杂环基、-(C1-C6亚烷基)羟基取代的杂环基、(C1-C6烷基)取代的杂环基、C6-C10芳基、杂芳基、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)mR11、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11S(O)mR12；
R5选自下组：氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基；
R8选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、羟基、氨基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基；其中所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、-(C1-C6亚烷基)羟基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基、OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)mR11、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11S(O)mR12；
R9和R10相同或不同，且各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C6烷基、羟基、氨基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基、OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)mR11、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11S(O)mR12，其中所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、-(C1-C6亚烷基)羟基、C3-C8环烷基、杂环基、(C1-C6烷基)取代的杂环基、C6-C10芳基、杂芳基；
R11和R12相同或不同，且各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C6烷基、羟基、氨基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基，其中所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、-(C1-C6亚烷基)羟基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基；
m为选自下组的整数：0、1、2；
其中，所述“杂环基”为含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的4-8元杂环基；
所述“杂芳基”为含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的4-10元杂芳基。
3.如权利要求1所述的化合物、或其异构体、药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂合物或水合物，其特征在于，
L为O。
4.如权利要求1所述的化合物、或其异构体、药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂合物或水合物，其特征在于，
L为NR5；
R5选自下组：氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基；
R4选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基；其中所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤素、C3-C8环烷基、卤代C3-C8环烷基。
5.如权利要求1所述的化合物、或其异构体、药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂合物或水合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
Figure FDA0002006087970000041
Figure FDA0002006087970000051
Figure FDA0002006087970000061
6.一种权利要求1所述的化合物、或其异构体、药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂合物或水合物的制备方法，其特征在于，所述方法选自下组：
方法一：
Figure FDA0002006087970000071
将式A化合物在NaOH溶液条件下脱保护基R'得式I化合物，
其中，n、X、L、R1、R2、R3、R4如权利要求1所定义；
R'为Ts；
方法二：
Figure FDA0002006087970000072
将式B化合物在NaOH溶液条件下脱保护基R'环化得式I化合物，
其中，n、X、L、R1、R2、R3、R4如权利要求1所定义；
R'为Ts；
方法三：
Figure FDA0002006087970000073
将式C化合物在NaOH溶液条件下脱保护基R'环化得式I化合物，
其中，n、X、L、R1、R2、R3、R4如权利要求1所定义；
R'为Ts。
7.一种药物组合物，其特征在于，包含药学上可接受的载体和一种或多种权利要求1所述的化合物、或其异构体、药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂合物或水合物。
8.一种权利要求7所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备制剂，所述制剂用于预防和/或治疗与Hedgehog信号通路异常相关的疾病。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述与Hedgehog信号通路异常相关的疾病选自下组：癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病。
10.一种Gli抑制剂，其特征在于，包含药学上可接受的载体和抑制有效量的一种或多种权利要求1所述的化合物、或其异构体、药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂合物或水合物。
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