CN111727050A - 药物组合物、包装体及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供药物组合物以及包含上述药物组合物的包装体，其中上述药物组合物包含具有优异的效价的冻干的糖酵解酶。药物组合物包含效价为0.3单位/μg以上的冻干的糖酵解酶作为有效成分，且为包含2μg以上且8μg以下的上述糖酵解酶的量的单位用量制剂。

Description

药物组合物、包装体及其制造方法
技术领域
本发明涉及药物组合物、以及将该药物组合物收纳于容器而成的包装体及其制造方法，其中，上述药物组合物包含糖酵解酶作为有效成分。
背景技术
包含糖酵解酶作为有效成分的药物组合物可在各种疾病领域利用。例如，拉罗尼酶(Aldurazyme)(注册商标)、艾杜硫酶(Elaprase)(注册商标)、加硫酶(Naglazyme)(注册商标)、利甫盖素(Replagal)(注册商标)和卫尼吉酶(Vimizim)(注册商标)等包含约3mg/管瓶～约10mg/管瓶的糖酵解酶作为有效成分的用于治疗溶酶体贮积症的药物组合物作为注射用液体制剂市售。另外，例如，国际公开第2012/081227号记载了包含糖酵解酶(特别是软骨素酶ABC)作为有效成分的椎间盘突出治疗剂。
发明内容
与液体制剂相比，冻干制剂在降低物流成本方面优异。另一方面，通常酶的效价有时因冻干而大幅度降低，若酶为微量，则更加显著，因此在制造冻干制剂时，进行努力以使得可生产具有所其望的酶活性的产品。例如，在国际公开第2012/081227号的实施例中，考虑到冻干导致的效价大幅度降低，将大幅超过用于给药一次所需要的单位用量的酶收纳于容器后进行冻干而得到冻干制剂。并且，在该文献中，将得到的冻干制剂溶解稀释后，分取给药所需的量，从而制备包含一次给药所需要的活性成分的给药液。
此处，在预先制备大幅超过单位用量的冻干制剂，然后分取其中的一部分作为一次给药量的方法中，未用于给药的大量剩余的酶则被丢弃。因此有时会造成大量的高价酶的剩余部分被浪费。
因此，本发明的一个方面的目的在于提供一种包含糖酵解酶作为有效成分的药物组合物，该药物组合物可抑制冻干引起的伴随制剂化的效价的降低。
本发明人鉴于上述课题进行深入研究，结果发现提供可抑制冻干前后的效价降低的包含糖酵解酶的药物组合物的方法，从而完成本发明。
本发明的一个方面涉及一种药物组合物，上述药物组合物包含效价为0.3单位/μg以上的冻干的糖酵解酶作为有效成分，且上述药物组合物为上述酶的量为2μg以上且8μg以下的单位用量制剂。
本发明的另一方面涉及包含药物组合物以及收纳该药物组合物的容器的包装体的制造方法，其包含：将含有2μg以上且8μg以下的糖酵解酶的溶液收纳于容器的工序；以及，将上述溶液冻干而得到单位用量的药物组合物的工序。
具体实施方式
根据本发明的一个方面，可提供包含冻干的糖酵解酶的药物组合物，其中，上述药物组合物可大幅抑制冻干引起的效价的降低。
以下，对本发明进行详细说明，但本发明不限定于这些实施方式。本说明书中，术语“工序”不仅是独立的工序，即使是在与其它工序不能明确区分的情况下，只要能实现该工序所期待的目的，则也包含在本术语中。另外，组合物中的各成分的含量，在组合物中存在多种属于各成分的物质的情况下，只要没有特别说明，则指在组合物中存在的该多种物质的合计量。
(1)药物组合物和包装体
药物组合物为包含糖酵解酶作为有效成分的冻干制剂。药物组合物包含效价为0.3单位/μg以上的冻干的糖酵解酶作为有效成分，且上述药物组合物为上述糖酵解酶的量为2μg以上且8μg以下的单位用量制剂。本说明书中，“单位用量”为准备用于一次投药的必要量，单位用量制剂是以单位用量将药物组合物制剂化而成的。单位用量除有效量以外，也可包含用于制备一次的给药液所需要的额外投入量。
药物组合物中可大幅抑制冻干引起的糖酵解酶的效价的降低。另外，也可大幅抑制保存引起的效价的降低。此外，药物组合物为预先以每单位用量准备的冻干制剂，因此，从医疗现场的便利性、卫生方面、安全性等观点出发，也是优异的药物组合物。
包装体至少包含容器以及收纳于上述容器的药物组合物，是将上述药物组合物收纳于上述容器而成的。
“糖酵解酶”只要为可用于医药的酶，则没有特别限制。例如，作为糖酵解酶，可举出葡糖胺聚糖酵解酶；糖苷酶；肽：N-聚糖酶(PNGaseF、糖苷内切酶H等)、α-L-艾杜糖醛酸酶.、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、β-葡萄糖醛酸酶、β-葡糖脑苷脂酶、艾杜硫酯酶(Idursulfase)、艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶、N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶、N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶等。作为葡糖胺聚糖酵解酶，例如可举出：角质素酶I、角质素酶II等角质素酶；肝素酶I、肝素酶II、肝素酶III等肝素酶；类肝素酶IV、类肝素酶V、类肝素酶T-I、类肝素酶T-II、类肝素酶T-III、类肝素酶T-IV等类肝素酶；软骨素酶ABC、软骨素酶ACI、软骨素酶ACII、软骨素酶ACIII、软骨素酶B、软骨素酶C等软骨素酶；来自放线菌的透明质酸酶、来自链球菌的透明质酸酶等透明质酸酶等。另外，作为糖苷酶，例如可举出来自微生物的β-半乳糖苷酶、α-半乳糖苷酶等。
在一个实施方式中，葡糖胺聚糖酵解酶可作为糖酵解酶使用。作为葡糖胺聚糖酵解酶，可举出透明质酸酶、软骨素酶、肝素酶、角质素酶、乙酰肝素酶、类肝素酶等。作为糖酵解酶，其中，优选为软骨素酶，更优选为软骨素酶ABC、软骨素酶B、软骨素酶ACI、软骨素酶ACII，特别优选为软骨素酶ABC。软骨素酶ABC也可以为赫尼可(condoliase)。
糖酵解酶的来源没有特别限制。在优选的一个实施方式中，采用来自微生物的糖酵解酶。作为微生物的非限制性示例，例如可举出杆菌属、大肠杆菌属、假单胞菌属、黄杆菌属、变形杆菌属、关节杆菌属、链球菌属、类杆菌属、曲菌属、伊丽莎白菌属(Elizabethkingia)和链霉菌属等。例如，在糖酵解酶为软骨素酶ABC的情况下，可例示来自普通变形杆菌(Proteus vulgaris)的酶(例如，来自普通变形杆菌的软骨素酶ABC)。
糖酵解酶的制造方法等没有特别限定。糖酵解酶的例示性制造方法包含得到产生糖酵解酶的微生物或动物细胞的培养物的工序，以及，从培养物回收糖酵解酶的工序。
通过微生物产生的糖酵解酶可以为该微生物本来具有的酶，也可以为通过后述的基因工程方法修饰该微生物以使其产生作为目标的酶而得到的酶。例如，在糖酵解酶为软骨素酶ABC的情况下，可以培养普通变形杆菌等微生物以生产糖酵解酶，也可以使用编码软骨素酶ABC的DNA等利用基因工程方法生产糖酵解酶。另外，糖酵解酶可以为与生物原本具有的酶为相同氨基酸序列，但是只要能够实现作为医药品的期待的目的，则也可以缺失、取代和/或添加部分氨基酸等。
作为微生物，例如可例示杆菌属、大肠杆菌属、假单胞菌属、黄杆菌属、变形杆菌属、关节杆菌属、链球菌属、类杆菌属、曲菌属、伊莉莎白菌属和链霉菌属的微生物。微生物的生长条件(例如，培养基、培养条件等)可根据使用的微生物适当选择，可由本领域技术人员任意设定。通过使用微生物制造糖酵解酶，与使用动物细胞制造糖酵解酶的情况相比，可经济且大量制造。
糖酵解酶的制造方法还可以包含将表达编码目标糖酵解酶的基因的重组载体导人宿主的工序。作为载体，例如可使用可表达导入的基因的适当(优选包含启动子等调控序列)的表达载体(噬菌体载体、质粒载体等)。载体根据宿主细胞适当选择。更具体而言，作为这样的宿主-载体***，可例示大肠杆菌(E.coli)与pET系列、pTrcHis、pGEX、pTrc99、pKK233-2、PEZZ18、pBAD、pRSET和pSE420等用于原核细胞的表达载体组合；COS-7细胞、HEK293细胞等哺乳类细胞与pCMV系列、pMEl8S系列、pSVL等用于哺乳类细胞的表达载体组合，以及，作为宿主细胞，可例示昆虫细胞、酵母、枯草芽孢杆菌等，并可例示与这些对应的各种载体。
另外，上述载体也可使用以表达重组的基因编码的蛋白质与标记肽、信号肽的融合蛋白质的方式构筑的载体。作为该肽，例如可举出蛋白质A、胰岛素信号序列、组胺酸(His)、FLAG、CBP(钙调蛋白结合蛋白质)、GST(谷胱甘肽-S-转移酶)等。无论在使用哪一种载体的情况下，都可依照常规方法通过限制性内切酶等进行处理以使得可将***核酸序列与载体连结，并根据需要进行平滑化、粘性末端的连结等，然后可将***核酸序列与载体连结。
利用宿主载体的转化可按照常规方法进行。例如，可通过以下方法将载体导人宿主进行转化，即，使用市售的转染用试剂的方法、DEAE-葡聚糖(DEAE-dextran)法、电穿孔法、利用基因枪的方法等。
产生糖酵解酶的微生物或动物细胞的成长条件(培养基、培养条件等)可根据使用的微生物、细胞适当选择。例如，在使用大肠杆菌的情况下，可使用将LB培养基等作为主成分而适当制备的培养基。另外，例如，在使用COS-7细胞作为宿主细胞的情况下，可使用含有2％(v/v)左右的胎牛血清的DMEM培养基，在37℃的条件下进行培养。
可根据所产生的糖酵解酶的形态，通过公知的蛋白质的提取/精制方法从生长物中回收糖酵解酶。例如，在糖酵解酶以分泌于培养基(培养液的上清)中的可溶性的形态而产生的情况下，采取培养基，可将其直接作为糖酵解酶使用。另外，在糖酵解酶以分泌于细胞质中的可溶性的形态或不溶性(膜结合性)的形态产生的情况下，可通过以下处理操作来提取，即，使用氮成穴(nitrogen cavitation)装置的方法、均质化、玻璃珠研磨法、声波处理、渗透休克法、冻融法等破碎细胞的提取、表面活性剂提取、或它们的组合等。糖酵解酶也可以通过以下以往公知的方法精制，即，盐析、硫酸铵分级、离心分离、透析、超过滤法、吸附层析、离子交换层析、疏水性层析、反相层析、凝胶浸透层析、亲和层析、电泳法等以及它们的组合等。
糖酵解酶可以单独使用一种或者组合使用两种以上。另外，糖酵解酶也可以为添加有乙酰化、聚亚烷基二醇化(例如聚乙二醇化)、烷基化、酰基化、生物素化、标记化(例如，荧光物质、发光物质等标记)、磷酸化、硫酸化等以往公知的化学修饰基团的酶。
药物组合物可包含药学上可接受的载体。本说明书中，作为“药学上可接受的载体”，可例示惯用的赋形剂、粘接剂、缓冲剂、注射用水、等渗剂、防腐剂、镇痛剂等通常医药中使用的成分。
作为缓冲剂，例如可例示含有下述物质中的一种以上的缓冲剂，盐酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氨基乙酸、苯甲酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸、乙酸钠、酒石酸、酒石酸钠、乳酸、乳酸钠、乙醇胺、精氨酸、乙二胺等，优选为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠。
作为等渗剂，可举出氯化钠、氯化钾、甘油、甘露醇、山梨糖醇、硼酸、硼砂、葡萄糖、丙二醇等。
作为其它药学上可接受的载体，具体而言，例如可举出葡聚糖类、蔗糖、乳糖、麦芽糖、木糖、海藻糖、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、肌醇、血清白蛋白、明胶、肌酸酐、聚亚烷基二醇、非离子性界面活性剂(例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇)等，其中，优选为蔗糖和/或聚亚烷基二醇，更优选蔗糖和/或聚乙二醇。聚乙二醇的平均分子量优选为200以上且25000以下，此外，聚乙二醇在常温下为固体，例如平均分子量更优选为2000以上且9000以下，进一步优选为3000以上且4000以下。作为聚乙二醇，例如可例示平均分子量为3250、3350及4000的聚乙二醇。在使用聚乙二醇与蔗糖的混合物作为药学上可接受的载体的情况下，聚乙二醇/蔗糖的重量比通常优选为1/10～10/1的范围，聚乙二醇/蔗糖的重量比更优选为2/1左右。
本说明书中，“容器”只要可收纳药物组合物，则没有特别限制。作为容器，可例示注射器(syringe)、管瓶(vial)、安瓿、注射器等，优选为管瓶。容器的基材可例示玻璃、塑胶等，优选为玻璃。玻璃例如可包括硼硅酸玻璃、钠钙玻璃等。容器更优选进一步具有塞构件或盖，更优选具有橡皮塞。容器的大小没有特别限定，可例示0.5mL以上且100mL以下，优选为lmL以上且10mL以下，更优选为2mL以上且4mL以下，进一步优选为3mL。将药物组合物收纳于容器而成的包装体可以封入有氮气、氩气等不活泼气体，也可以进行脱气。
冻干制剂的水分含量例如为5％(w/w)以下，优选为3％(wZw)以下，更优选为2％(w/w)以下。应予说明，本说明书中，水分含量为通过电量滴定法测定得到的值。
本发明中，其特征在于，每单位用量的药物组合物中的糖酵解酶的量为2μg以上且8μg以下。通常酶的存在量越少，冻干前后效价的降低越显著，本发明人等惊奇地发现，通过使每单位用量的药物组合物中的糖酵解酶的量为2μg以上且8μg以下，可显著地抑制冻干前后的效价降低。从抑制冻干前后的效价降低的效果的观点出发，在优选的一个实施方式中，每单位用量的药物组合物的糖酵解酶的量为2μg以上且7μg以下、2μg以上且6μg以下、2.5μg以上且6μg以下。在更优选的一个实施方式中，每单位用量的药物组合物中的糖酵解酶的量为2μg以上且5μg以下、2.5μg以上且5μg以下。在特别优选的一个实施方式中，每单位用量的药物组合物中的糖酵解酶得量为3μg以上且5μg以下。
在优选的一个实施方式中，每个容器的糖酵解酶的收纳量为2μg以上且8μg以下。在更优选的一个实施方式中，每个容器的糖酵解酶的收纳量为2μg以上且7μg以下、2μg以上且6μg以下、2.5μg以上且6μg以下。在进一步优选的一个实施方式中，每个容器的糖酵解酶的收纳量为2μg以上且5μg以下、2.5μg以上且5μg以下。在特别优选的一个实施方式中，每个容器的糖酵解酶的收纳量为3μg以上且5μg以下。
“效价”是指酶对1μg糖酵解酶的活性(单位)，有单位/μg的单位表示。本发明中，冻干的糖酵解酶的效价为0.3(单位/μg)以上。在一个实施方式中，冻干的糖酵解酶的效价为0.3(单位/μg)以上且1(单位/μg)以下。在其它实施方式中，冻干的糖酵解酶的效价为0.32(单位/μg)以上且1(单位/μg)以下。在更优选的其它实施方式中，冻干的糖酵解酶的效价为0.34(单位/μg)以上且1(单位/μg)以下。在进一步优选的其它实施方式中，冻干的糖酵解酶的效价为0.36(单位/μg)以上且1(单位/μg)以下。在特别优选的其它实施方式中，冻干的糖酵解酶的效价为0.38(单位/μg)以上且1(单位/μg)以下。
在一个实施方式中，冻干的糖酵解酶的效价为0.3(单位/μg)以上且0.5(单位/μg)以下。在其它实施方式中，冻干的糖酵解酶的效价为0.36(单位/μg)以上且0.5(单位/μg)以下。
“单位(U、unit)”表示糖酵解酶所具有的活性，1U是指在最佳温度、最佳pH的条件下每单位时间从底物中游离出相当于1微摩尔分解物的量。例如，在糖酵解酶为软骨素酶ABC的情况下，1单位是指在pH8.0、37℃的条件下每1分钟从软骨素硫酸钠(符合日本药局方外医药品规格2002的软骨素硫酸酯钠)游离出1微摩尔不饱和二糖的量。
在一个实施方式中，每单位用量的酶活性(糖酵解酶的酶活性)例如为4单位以下。在另一实施方式中，每单位用量的酶活性例如为0.1单位以上且4单位以下。在优选的一个实施方式中，每单位用量的酶活性为0.5单位以上且3单位以下。在进一步优选的一个实施方式中，每单位用量的酶活性为0.9单位以上且3单位以下、0.9单位以上且2.5单位以下。在其它优选的一个实施方式中，每单位用量的酶活性为0.9单位以上且2单位以下、1.25单位以上且2单位以下、或1.5单位。
在一个实施方式中，每个容器的酶活性例如为4单位以下。在另一实施方式中，每个容器的酶活性例如为0.1单位以上且4单位以下。在优选的一个实施方式中，每个容器的酶活性为0.5单位以上且3单位以下。在进一步优选的一个实施方式中，每个容器的酶活性为0.9单位以上且3单位以下、0.9单位以上且2.5单位以下。在其它优选的一个实施方式中，每个容器的酶活性为0.9单位以上且2单位以下、1.25单位以上且2单位以下(例如，1.5单位)。
根据本发明，可提供含有少量(2μg以上且8μg以下)效价高(0.3单位/μg以上)的糖酵解酶的量的冻干的单位用量制剂形态的药物组合物。
作为冻干制剂的形态的药物组合物中所包含的糖酵解酶的酶活性，在将冻干前的酶活性的值设为100％的情况下，例如为75％以上，优选为80％以上，更优选为85％以上，进一步优选为90％以上。若该值为100％，则冻干前后酶活性的值相等。
根据本发明的一个实施方式，例如可提供具有12个月以上保存稳定性的药物组合物。在优选的一个实施方式中，其为具有24个月以上保存稳定性的药物组合物，在更优选的一个实施方式中，其为具有36个月以上保存稳定性的药物组合物。保存稳定性的上限没有特别限制，例如可为48个月以下(例如，36个月以下)。
此处，“具有保存稳定性”是指将在规定的条件(例如，在5℃±3℃下12个月以上、在25℃±2℃下6个月以上、或者在40℃±2℃下3个月以上或6个月以上)下避光保存后的效价(％)被维持为药学上可接受的程度。本说明书中，“保存稳定性”例如以效价残存率(％)评估。例如，在5℃±3℃下避光保存试样12个月以上后的效价残存率例如为90％以上，优选为95％以上。在5℃±3℃下避光保存试样24个月以上后的效价残存率例如为90％以上，优选为95％以上。在5℃±3℃下避光保存试样36个月以上后的效价残存率例如为90％以上，优选为95％以上。在25℃±2℃下避光保存试样6个月以上后的效价残存率例如为90％以上，优选为95％以上。在40℃±2℃下避光保存试样3个月以上后的效价残存率例如为90％以上，优选为95％以上。在40℃±2℃下避光保存试样6个月以上后的效价残存率例如为65％以上，优选为70％以上，更优选为75％以上。应予说明，“效价残存率(％)”是指以保存开始时的效价设为100％，算出将本发明涉及的药物组合物或包装体在规定温度(例如，5℃±3℃、25℃±2℃或40℃±2℃)的条件下避光保存后的效价(％)的值。该值若为100％，则酶活性的值在保存开始前后相等。
根据本发明的一个实施方式，可提供具有12个月以上有效期的药物组合物。在优选的一个实施方式中，其为具有24个月以上有效期的药物组合物，在更优选的一个实施方式中，其为具有36个月以上有效期的药物组合物。有效期的上限没有特别限制，例如可为48个月以下(例如，36个月以下)。
本说明书中的“有效期”是指医药品从确定其有用性的时刻开始利用一定的保存方法(例如，在5℃±3℃避光下、在25℃±2℃避光、或在40℃±2℃避光下)保管时，可期待与该确认时刻的医药品具有同等的有用性的时间。
本说明书中，上述药物组合物可包含“收纳于容器的药物组合物”。收纳于容器的药物组合物包含糖酵解酶的单位用量。
本说明书中，上述药物组合物的用途，可选择公知的各种用途作为糖酵解酶用途。例如，包含糖酵解酶作为有效成分的药物组合物的用途没有特别限制，可例示疝、溶酶体贮积症、瘢瘤、肥厚性疤痕、肌肉营养不良症或脊髓损伤的治疗。在优选的一个实施方式中，药物组合物用于疝的治疗用途。在更优选的一个实施方式中，用于治疗椎间盘突出(例如，腰椎椎间盘突出)。
本说明书中，“治疗”不仅是完全治愈，而且包括改善疾病的一部分或全部的症状、抑制疾病发展(包含维持和降低发展速度)以及预防疾病。在此预防是指，在未产生伴随疾病的诸症状的情况下，包含防止这些症状的产生于未然。另外，预防是指，例如，在虽然未确认到明确的器质性病变，但已经产生伴随疾病的诸症状的情况下，包含防止该器质性病变的产生、抑制这些症状中未明显化的症状的发展于未然。
本说明书中，“作为有效成分”和“有效量”是指合理的与风险/效益比平衡的量，且不具有过度的有害副作用(毒性、刺激性等)，足以获得期望的应答的成分的量。该“作为有效成分”和“有效量”可根据作为给药对象的患者的症状、体格、年龄、性别等诸要素而改变。但是，本领域技术人员可基于一个或多个具体试验例的结果和技术常识来确定其它情况的有效量，而无需对诸要素的组合分别单独进行试验。
本说明书中，“患者”是指动物，优选为哺乳动物(例如，人、小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔子、狗、猫、马等)，更优选为人。
在优选的一个实施方式中，可在灭菌状态提供收纳于容器的药物组合物。药物组合物的灭菌方法没有特别限制，可通过过滤灭菌、干热灭菌等以往公知的方法进行。
药物组合物的给药方式没有特别限制，可根据应治疗的疾病、症状、严重程度、患者的属性(例如，年龄等)等适当选择。冻干制剂可溶解在任意的溶剂(例如，注射用水、生理盐水等)使用。作为给药方式，例如可举出椎间盘内注射、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、点滴等任意给药途径。药物组合物的给药量也是本领域技术人员根据应治疗的疾病、症状、严重程度、患者的属性(例如，年龄等)等适当设定。
以下将例示本发明的优选的具体的方式，但并不限制本发明的技术范围。以下，虽然以药物组合物的适应症为椎间盘突出为例进行说明，当然也可以为应用于任意疾病等的“药物组合物”。
(药物组合物1)
有效成分：软骨素酶ABC
每单位用量的酶量：2μg以上且7μg以下
酶效价：0.36(单位/μg)以上且1(单位/μg)以下
每单位用量的酶活性：0.9单位以上且3单位以下
适应症：椎间盘突出
(药物组合物2)
有效成分：软骨素酶ABC
每单位用量的酶量：2μg以上且5μg以下
酶效价：0.36(单位/μg)以上且0.5(单位/μg)以下
每单位用量的酶活性：0.9单位以上且2.5单位以下
适应症：椎间盘突出
(药物组合物3)
有效成分：软骨素酶ABC
每单位用量的酶量：2μg以上且5μg以下
酶效价：0.36(单位/μg)以上且0.5(单位/μg)以下
每单位用量的酶活性：0.9单位以上且2单位以下
适应症：椎间盘突出
(药物组合物4)
有效成分：软骨素酶ABC
每单位用量的酶量：2μg以上且5μg以下
酶效价：0.36(单位/μg)以上且0.5(单位/μg)以下
每单位用量的酶活性：1.25以上且2单位以下
适应症：椎间盘突出
(药物组合物5)
有效成分：软骨素酶ABC
每单位用量的酶量：3μg以上且5μg以下
酶效价：0.36(单位/μg)以上且0.5(单位/μg)以下
每单位用量的酶活性：1.5单位
适应症：椎间盘突出
(2)试剂盒
在一个实施方式中，可提供包含将上述药物组合物收纳于容器而成的上述包装体、以及说明上述药物组合物的使用的添加资料或标识的试剂盒，上述药物组合物用于治疗疝、溶酶体贮积症、瘢瘤、肥厚性疤痕、肌肉营养不良症或脊髓损伤。
试剂盒只要包含将上述药物组合物收纳于容器而成的包装体、以及说明上述药物组合物的使用的添加资料或标签的试剂盒即可，上述药物组合物用于治疗疝、溶酶体贮积症、瘢瘤、肥厚性疤痕、肌肉营养不良症或脊髓损伤。即，也可以进一步包含其它构成成分
(3)制造方法
本发明的一个方面涉及将药物组合物收纳于容器而成的包装体的方法，其包含：第一工序，其中，将包含2μg以上且8μg以下的糖酵解酶的溶液收纳于容器；以及，第二工序，其中，将上述溶液冻干，得到单位用量的药物组合物。
在第一工序中，包含糖酵解酶的溶液的制备中使用的溶剂没有特别限定，例如可采用水、生理盐水、磷酸缓冲液等缓冲液。另外，溶液可以包含如上述所示的药学上可接受的载体。包含收纳于容器的糖酵解酶的溶液的pH值没有特别限定，优选为6.5以上且7.5以下的范围。
在优选的一个实施方式中，在第一工序中，以每个容器的酶活性成为4单位以下的方式将包含糖分酶的溶液收纳于容器。在更优选的一个实施方式中，以每个容器的酶活性成为0.5单位以上且4单位以下的方式将溶液收纳于容器。在进一步优选的一个实施方式中，以每个容器的酶活性成为1单位以上且3单位以下的方式将溶液收纳于容器。在特别优选的一个实施方式中，以每个容器的酶活性成为1.25单位以上且2.5单位以下的方式将溶液收纳于容器。
第二工序包含冻干工序，其中，使包含糖酵解酶的溶液冻结，并使其在冻结状态下通过升华除去水分并干燥。在第二工序中，进行干燥至冻干后的药物组合物的水分含量例如为5％(w/w)以下。第二工序中的干燥，优选进行至冻干后的药物组合物的水分含量成为3％(w/w)以下，更优选进行至成为2％(w/w)以下。
本发明涉及的制造方法，可直接应用“上述(1)组合物及包装体”以及“上述(2)试剂盒”的记述、例示、优选范围等。
作为其它方式，本发明也包含单位用量制剂在用于处置疝、溶酶体贮积症、瘢瘤、肥厚性疤痕、肌肉营养不良症或脊髓损伤的药物组合物的制造中的应用，上述单位用量制剂包含效价为0.3单位/μg以上的冻干的糖分解酶作为有效成分，且上述糖酵解酶的量为2μg以上且8μg以下。另外，作为其它方式，本发明也包含单位用量制剂在疝、溶酶体贮积症、瘢瘤、肥厚性疤痕、肌肉营养不良症或脊髓损伤的处置中的应用，上述单位用量制剂包含效价为0.3单位/μg以上的冻干的糖酵解酶作为有效成分，且上述糖酵解酶的量为2μg以上且8μg以下。而且，作为其它方式，也包含用于处置疝、溶酶体贮积症、瘢瘤、肥厚性疤痕、肌肉营养不良症或脊髓损伤的单位用量制剂，上述单位用量制剂包含效价为0.3单位/μg以上的冻干的糖酵解酶作为有效成分，且上述糖酵解酶的量为2μg以上且8μg以下。
以下例示本发明的实施方式，但本发明不限定于此。
<1>一种药物组合物，其，上述药物组合物包含效价为0.3单位/μg以上的冻干的糖酵解酶作为有效成分，且上述药物组合物为上述糖酵解酶的量为2μg以上且8μg以下的单位用量制剂。
<2>根据<1>记载的药物组合物，其中，酶活性为4单位以下。
<3>根据<1>或<2>记载的药物组合物，在将冻干前的值设为100％的情况下，上述糖酵解酶的酶活性为75％以上。
<4>根据<1>～<3>中任一项记载的药物组合物，其中，该药物组合物在5℃±3℃下具有12个月以上的保存稳定性。
<5>根据<1>～<4>中任一项记载的药物组合物，其中，上述糖酵解酶为葡糖胺聚糖酵解酶。
<6>根据<5>记载的药物组合物，其中，上述葡糖胺聚糖酵解酶为软骨素酶。
<7>根据<6>记载的药物组合物，其中，上述软骨素酶为软骨素酶ABC。
<8>根据<1>～<7>中任一项记载的药物组合物，其中，该药物组合物包含药学上可接受的载体。
<9>根据<8>记载的药物组合物，其中，上述载体包含聚亚烷基二醇和蔗糖中的至少一者。
<10>根据<1>～<9>中任一项记载的药物组合物，其中，上述药物组合物用于治疗疝、溶酶体贮积症、瘢瘤、肥厚性疤痕、肌肉营养不良症或脊髓损伤。
<11>一种包装体，其是将<1>～<10>中任一项记载的药物组合物收纳于容器而成的。
<12>根据<11>记载的包装体，其中，上述容器为管瓶、注射器或安瓿。
<13>一种试剂盒，其包含将<1>～<10>中任一项记载的药物组合物收纳于容器而成的包装体、以及说明上述药物组合物的使用的添加文件或标签，上述药物组合物用于治疗疝、溶酶体贮积症、瘢瘤、肥厚性疤痕、肌肉营养不良症或脊髓损伤。
<14>一种将药物组合物收纳于容器而成的包装体的制造方法，其包含：将包含2μg以上且8μg以下的糖酵解酶的溶液收纳于容器的工序；以及，将上述溶液冻干，得到单位用量的药物组合物。
<15>根据<14>记载的制造方法，其中，冻干的上述糖酵解酶的效价为0.3(单位/μg)以上。
<16>根据<14>或<15>记载的制造方法，其中，收纳于上述容器的溶液的酶活性为4单位以下。
<17>根据<14>～<16>中任一项记载的制造方法，其中，在将冻干前的酶活性设为100％的情况下，冻干后的上述糖酵解酶的酶活性为75％以上。
<18>根据<14>～<17>中任一项记载的制造方法，其中，上述糖酵解酶为葡糖胺聚糖酵解酶。
<19>根据<18>记载的制造方法，其中，上述葡糖胺聚糖酵解酶为软骨素酶。
<20>根据<19>记载的制造方法，其中，上述软骨素酶为软骨素酶ABC。
<21>根据<14>～<20>中任一项记载的制造方法，其中，上述药物组合物包含药学上可接受的载体。
<22>根据<21>记载的制造方法，其中，上述载体包含聚亚烷基二醇和蔗糖中的至少一者。
<23>根据<14>～<22>中任一项记载的制造方法，其中，上述药物组合物用于治疗疝、溶酶体贮积症、瘢瘤、肥厚性疤痕、肌肉营养不良症或脊髓损伤。
<24>根据<14>～<23>中任一项记载的制造方法，其中，上述容器为管瓶、注射器或安瓿。
[实施例]
以下对本发明进行更具体详细说明。然而，本发明的技术范围不限定于此。
<制备例>
1)软骨素酶ABC的制备
软骨素酶ABC根据日本专利特开平6-153947号公报记载的方法制备。即，通过从普通变形杆菌的培养上清精制来制造。得到的软骨素酶ABC的效价为0.4U/μg。
2)软骨素酶ABC的酶活性测定和浓度测定
软骨素酶ABC的酶活性通过以下方法测定。
利用0.01％(w/v)酪蛋白试剂(20mM磷酸缓冲液)将酶试样(软骨素酶ABC)稀释4000倍。在该稀释的酶试样100μL中添加底物溶液400μL(3mg/ml软骨素硫酸酯钠(日本药局方外医药品规格)、50mM 2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇、50mM乙酸钠、pH8)并混合。使溶液在37℃下反应20分钟后，在100℃的水浴中加热1分钟。冷却至室温后，加入0.05M盐酸5.0mL，制备试样溶液。利用0.01％(w/v)酪蛋白试剂将软骨素酶ABC标准物质稀释400倍。针对该稀释的软骨素酶ABC标准物质的溶液100μL，进行与试样溶液的制备相同的操作，制备标准溶液。另外，针对0.01％(w/v)酪蛋白试剂100μL，进行与试样溶液的制备相同的操作，制备对照溶液。针对试样溶液、标准溶液以及对照溶液，通过紫外线可见吸光度测定法测定波长232nm处的吸光度AT、AS和AB，通过以下数学式求出酶溶液活性(U/mL)。此处，酶溶液活性为每单位液量的酶活性。
酶溶液活性(U/mL)＝(AT-AB)/(AS-AB)×4000/400×Us
AT:试样溶液的吸光度
AB:对照溶液的吸光度
AS:标准溶液的吸光度
US：软骨素酶ABC标准物质的酶溶液活性(U/mL)
应予说明，lU(unit、单元)定义为在上述反应条件下在1分钟内催化使1微摩尔的不饱和二糖游离的反应的酶活性的值。本说明书中使用的酶活性的值基于酶溶液活性而求出。
软骨素酶ABC的酶量(蛋白质量，μg)通过以下半限注法(Lowry Method)测定。即，在利用纯水稀释50倍的酶试样(软骨素酶ABC)0.5mL中添加碱性铜试剂2.5mL并混合，在室温(20℃以上且25℃以下)下放置10分钟。在该液中添加lmol/L苯酚试剂0.25mL并混合，在室温下放置30分钟，制成试样溶液。使牛血清白蛋白溶于水，以分别达到30μg/mL、40μg/mL、50μg/mL、60μg/mL、或70μg/mL的方式制备溶液，对这些溶液0.5mL，分别进行与上述稀释50倍的酶试样相同的操作，作为标准溶液。另外，对水0.5mL，进行与上述稀释50倍的酶试样相同的操作，作为空白液。对于这些液体，测定波长750mn处的吸光度。通过线性回归法描绘标准溶液的吸光度和蛋白质浓度，求出最近似于各点的标准曲线。由得到的标准曲线和试样溶液的吸光度求出试样溶液中的蛋白质量。
3)酶用缓冲液的制备
准备酶用缓冲液，使其为以下组成。
(组成；注射用蒸馏水1L中)
Figure BDA0002637974910000191
pH：6.5以上且7.5以下
<试验例1>
将使用酶用缓冲液制备的软骨素酶ABC溶液收纳于3ml大小的玻璃管瓶(SCHOTT公司制造)中，使酶量为以下：
试样1：1.3μg/管瓶(0.5U/管瓶)
试样2：2.5μg/管瓶(1.00U/管瓶)
试样3：5.0μg/管瓶(2.00U/管瓶)
试样4：9.1μg/管瓶(3.63U/管瓶)
将收纳于这些管瓶的酶溶液在以下条件下冻干(水分含量2％(w/w)以下)。冻干后，利用氮气使管瓶内复压，利用橡胶塞塞住，得到单位用量制剂。
(冻干条件)
工序1：在常压下使温度从室温冷却至-35℃，将试样冻结。
工序2：将温度-35℃、常压的状态维持30分钟。
工序3：将温度-35℃、真空度13.3Pa的状态维持5小时。
工序4：将真空度维持在13.3Pa原状，将温度从-35℃升温至25℃。
工序5：将温度25℃、真空度13.3Pa的状态维持5小时。
对于各管瓶，分别测定冻干后的酶活性(U/单位用量)。另外，算出效价(U/μg)和相对酶活性(将冻干前的酶活性设为100％时的冻干后的酶活性)(％)。将结果示于表1。
[表1]
试样1 试样2 试样3 试样4
酶量(μg/单位用量) 1.3 2.5 5.0 9.1
冻干前酶活性(U/单位用量) 0.50 1.00 2.00 3.63
冻干后酶活性(U/单位用量) 0.43 0.94 1.96 3.13
冻干后效价(U/μg) 0.331 0.376 0.392 0.344
相对酶活性(％) 86.0 94.0 98.0 86.3
备注 比较例 实施例 实施例 比较例
根据表1的结果可知，通过使每单位用量的糖酵解酶的量为特定的范围(2.0μg以上且8.0μg以下)，可提供效价非常高的冻干制剂。
<试验例2>
使用酶用缓冲液制备软骨素酶ABC溶液。将该制备的酶溶液与试验例1同样地收纳于玻璃管瓶，使酶量为1.5U/管瓶，将其冻干(水分含量2％(w/w)以下)。冻干后，利用氮气使管瓶内复压，利用橡胶塞塞住，得到单位用量制剂。
对于得到的单位用量制剂，测定冻干后的酶活性(U/管瓶)。其结果，冻干后也保持了1.5U/管瓶的酶活性。
<试验例3>
根据试验例1的方法得到单位用量制剂(1.5U/管瓶)。将得到的单位用量制剂在以下条件1或2下保存。求出各保存期间后的酶的效价。
条件1)：25℃±2℃、避光
条件2)：5℃±3℃、避光
其结果，在条件1下，在保存开始1个月、3个月和6个月，将保存开始时的效价设为100％时的效价残存率为95％以上。在条件2下，在保存开始3个月、6个月、12个月、24个月和36个月，将保存开始时的效价设为100％时的效价残存率为95％以上。
本发明关于具体实施例及各种实施方式进行了记载，但本领域技术人员容易理解，可不脱离本发明的精神和范围而对本说明书记载的实施方式进行诸多改变或应用。
本申请主张基于2018年2月28日在日本专利局申请的日本特愿2018-35884号的优先权，其内容通过参照整体援引入本申请。本说明书记载的全部文献、专利申请和技术标准通过参照援引如本说明书，与具体且单独地记载各个文献、专利申请和技术标准通过参照援引入本说明书相同。

Claims (7)

1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含效价为0.3单位/μg以上的冻干的糖酵解酶作为有效成分，且
所述药物组合物为所述糖酵解酶的量为2μg以上且8μg以下的单位用量制剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，
酶活性为4单位以下。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，
所述药物组合物在5℃±3℃下具有12个月以上的保存稳定性。
4.一种包装体，其特征在于，所述包装体是将权利要求1～3中任一项所述的药物组合物收纳于容器而成的。
5.一种包装体的制造方法，其特征在于，所述包装体是将药物组合物收纳于容器而成的，所述包装体的制造方法包含：
将包含2μg以上且8μg以下的糖酵解酶的溶液收纳于容器的工序；
将所述溶液冻干而得到单位用量的药物组合物的工序。
6.根据权利要求5所述的制造方法，其中，
所述药物组合物包含效价为0.3单位/μg以上的糖酵解酶。
7.根据权利要求5或6所述的制造方法，其中，
收纳于所述容器的溶液的酶活性为4单位以下。
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