CN111689969A - 一种西地那非的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明一种西地那非的制备方法，是将化合物Ⅲ溶于有机溶剂Ⅰ中，加入化合物Ⅱ进行酰胺化反应，洗涤，干燥，得到化合物Ⅳ；将S1所得溶液不经过分离纯化直接加入氯磺酸—氯化亚砜混合物进行氯磺化反应，反应完成后倒入冰水，分层，取有机相洗涤、干燥，得到化合物Ⅴ；将S2得到的化合物Ⅴ加入N‑甲基哌嗪，进行N‑磺化反应0～4小时后，浓缩，加入碱、有机溶剂Ⅱ，升温进行环合反应2～6小时后，加水冷却，加入盐酸酸化，过滤，得目标化合物Ⅰ。本发明采用连续法进行合成，提高了生产效率。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种西地那非的制备方法。
背景技术
西地那非(Sildenafil)化学名：5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，是一种5型磷酸二酯酶(PDE5)选择性抑制剂，由美国Pfizer公司研制生产，最早用于心绞痛的治疗。近年来研究发现，西地那非有治疗男性***功能障碍的作用(参见WO-A-94/28902)。
在US5955611中，公开了制备西地那非的方案是：化合物Ⅶ先经氯磺化反应得化合物Ⅷ，然后与N-甲基哌嗪经N-磺化得化合物Ⅸ，再经酰胺化得化合物Ⅵ，最后经环合得西地那非Ⅰ。反应式如下：
该工艺中，氯磺化反应时间18小时；N-磺化使用价格较昂贵的活化剂CDI，且反应时间长达72小时；环合时条件要求严格，需无微尘烧瓶和无微尘盐酸。故反应时间长、操作繁琐、条件严格，不适于规模化生产。
在CN1139590C中，公开了西地那非的制备方法：结构式(IV)化合物经过氯磺化反应，得反应产物结构式(Ⅴ)化合物；
(2)结构式(Ⅴ)化合物与N-甲基哌嗪磺酰胺化，得反应产物结构式(Ⅵ)化合物；
(3)结构式(Ⅵ)化合物在特定碱存在的条件下，经环化反应得到结构式(I)化合物，即西地那非。反应式如下：
该工艺采用分步法合成，操作繁琐，收率低，因此，还需要研发一种操作过程简单，提高产品收率的方法。
发明内容
本发明提供一种西地那非的制备方法，用于解决现有技术中反应时间长、操作繁琐、收率低的问题。
本发明一种西地那非的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将化合物Ⅲ溶于有机溶剂Ⅰ中，加入化合物Ⅱ进行酰胺化反应，洗涤，干燥，得到化合物Ⅳ；
S2：将S1所得溶液不经过分离纯化直接加入氯磺酸—氯化亚砜混合物进行氯磺化反应，反应完成后倒入冰水，分层，取有机相洗涤、干燥，得到化合物Ⅴ；
S3：将S2得到的化合物Ⅴ加入N-甲基哌嗪，进行N-磺化反应0～4小时后，浓缩，加入碱、有机溶剂Ⅱ，升温进行环合反应2～6小时后，加水冷却，加入盐酸酸化，过滤，得目标化合物Ⅰ。
进一步的，所述步骤S1中所述有机溶剂Ⅰ选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、氯仿等，优选二氯甲烷或氯仿。
进一步的，所述步骤S1的反应温度为0℃～40℃，反应时间0.5～4.0小时。
进一步的，所述步骤S2中所述氯磺化反应的反应温度为25℃～60℃，反应时间0.5～4.0小时。
进一步的，所述步骤S3中所述有机溶剂Ⅱ选自C1～C6脂肪醇，丙酮、丁酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿。优选溶剂为乙醇或四氢呋喃。
进一步的，所述步骤S3中N-磺化反应的反应温度为5～60℃，环合反应的反应温度为60℃～100℃。
进一步的，所述步骤S3中所述碱为氢氧化钠或碳酸钾。
进一步的，所述步骤S1中加入脂肪族叔胺。
进一步的，所述脂肪族叔胺为三乙胺。
进一步的，所述步骤1、步骤2中采用无水硫酸钠进行干燥。
本发明一种西地那非的制备方法与现有技术相比具有以下有益技术效果：
本发明采用连续法进行合成，不分离纯化中间体，简化了操作，大大缩短反应时间，提高生产效率，产品质量好，适于规模化生产。
附图说明
图1为本发明一种西地那非的制备方法实施例一高效液相色谱图。
具体实施方式
下面进一步对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述。
一种西地那非的制备方法，包括以下步骤：
S1：将化合物Ⅲ溶于有机溶剂Ⅰ中，加入化合物Ⅱ于0℃～40℃进行酰胺化反应0.5～4.0小时，洗涤，干燥，得到化合物Ⅳ；
S2：将S1所得溶液不经过分离纯化直接加入氯磺酸—氯化亚砜混合物于25℃～60℃进行氯磺化反应0.5～4.0小时，反应完成后倒入冰水，分层，取有机相洗涤、干燥，得到化合物Ⅴ；
S3：将S2得到的化合物Ⅴ加入N-甲基哌嗪，于5～60℃进行N-磺化反应0～4小时后，浓缩，加入碱、有机溶剂Ⅱ，升温至60℃～100℃进行环合反应2～6小时后，加水冷却，加入盐酸酸化，过滤，得目标化合物Ⅰ。
在一优选实施例中，步骤S1中还加入了脂肪族叔胺，首选为三乙胺。
反应过程为：
实施例一：
一种西地那非的制备方法，包括以下步骤：
S1：将5.0g化合物Ⅲ及6.5g三乙胺加入30ml四氢呋喃中，搅拌加入6.0g化合物Ⅱ的二氯甲烷溶液，搅拌反应1.5小时。反应液用水30ml×3洗涤，干燥(Na2SO4)得化合物Ⅳ的二氯甲烷溶液。
S2：将上述化合物Ⅳ的二氯甲烷溶液加入11.2g氯磺酸及11.5g氯化亚砜中，搅拌反应2.0小时，反应液倒入150ml冰水中，搅拌分层，二氯甲烷层用水50ml×3洗涤，干燥(Na2SO4)得化合物Ⅴ的二氯甲烷溶液。
S3：向上述化合物Ⅴ的二氯甲烷溶液中加入3.5g N-甲基哌嗪，搅拌反应2小时，浓缩至干。加入40ml异丙醇，搅拌分散，加入3.5g氢氧化钠回流反应3小时，用2N盐酸酸化。过滤，滤饼用水淋洗得8.9g化合物Ⅰ，收率68.3％，纯度99.49％。
实施例二：
一种西地那非的制备方法，包括以下步骤：
S1：将5.0g化合物Ⅲ及6.5g三乙胺加入60ml二氯甲烷中，搅拌加入6.4g化合物Ⅱ的二氯甲烷溶液，搅拌反应1.0小时。反应液用水50ml×3洗涤，干燥(Na2SO4)得化合物Ⅳ的二氯甲烷溶液。
S2：将上述化合物Ⅳ的二氯甲烷溶液加入11.5g氯磺酸及12.5g氯化亚砜中，搅拌反应1.5小时，反应液倒入200ml冰水中，搅拌分层，二氯甲烷层用水50ml×3洗涤，干燥(Na2SO4)得化合物Ⅴ的二氯甲烷溶液。
S3：向上述化合物Ⅴ的二氯甲烷溶液中加入4.2g N-甲基哌嗪，搅拌反应2小时，浓缩至干。加入40ml丁二醇，搅拌分散，加入4g碳酸钾回流反应4小时，用1N盐酸酸化。过滤，滤饼用水淋洗得8.5g化合物Ⅰ，收率65.3％，纯度99.68％。
实施例三：
一种西地那非的制备方法，包括以下步骤：
S1：将5.0g化合物Ⅲ及6.75g三乙胺加入30ml二氯甲烷中，搅拌加入6.4g化合物Ⅱ的二氯甲烷溶液，搅拌反应1.5小时。反应液用水50ml×3洗涤，干燥(Na2SO4)得化合物Ⅳ的二氯甲烷溶液。
S2：将上述化合物Ⅳ的二氯甲烷溶液加入11.4g氯磺酸及11.7g氯化亚砜中，搅拌反应2.0小时，反应液倒入200ml冰水中，搅拌分层，二氯甲烷层用水50ml×3洗涤，干燥(Na2SO4)得化合物Ⅴ的二氯甲烷溶液。
S3：向上述化合物Ⅴ的二氯甲烷溶液中加入3.5g N-甲基哌嗪，搅拌反应2小时，浓缩至干。加入异丙醇，搅拌分散，加入3.4g碳酸钾回流反应3小时，用2N盐酸酸化。过滤，滤饼用水淋洗得9.1g化合物Ⅰ，收率69.9％，纯度99.57％。
实施例四：
一种西地那非的制备方法，包括以下步骤：
S1：将5.0g化合物Ⅲ及6.5g三乙胺加入30ml二氯甲烷中，搅拌加入3.1g化合物Ⅱ的二氯甲烷溶液，搅拌反应2.0小时。反应液用水25ml×3洗涤，干燥(Na2SO4)得化合物Ⅳ的二氯甲烷溶液。
S2：将上述化合物Ⅳ的二氯甲烷溶液加入12g氯磺酸及12.5g氯化亚砜中，搅拌反应2.0小时，反应液倒入200ml冰水中，搅拌分层，二氯甲烷层用水25ml×3洗涤，干燥(Na2SO4)得化合物Ⅴ的二氯甲烷溶液。
S3：向上述化合物Ⅴ的二氯甲烷溶液中加入4.0g N-甲基哌嗪，搅拌反应2小时，浓缩至干。加入30ml异丙醇，搅拌分散，加入3.3g碳酸钾回流反应4小时，用2N盐酸酸化。过滤，滤饼用水淋洗得9.34g化合物Ⅰ，收率71.7％，纯度99.54％。
实施例五：
一种西地那非的制备方法，包括以下步骤：
S1：将5.0g化合物Ⅲ加入30ml二氯甲烷中，搅拌加入3.1g化合物Ⅱ的二氯甲烷溶液，搅拌反应2.0小时。反应液用水25ml×3洗涤，干燥(Na2SO4)得化合物Ⅳ的二氯甲烷溶液。
S2：将上述化合物Ⅳ的二氯甲烷溶液加入12g氯磺酸及12.5g氯化亚砜中，搅拌反应2.0小时，反应液倒入200ml冰水中，搅拌分层，二氯甲烷层用水25ml×3洗涤，干燥(Na2SO4)得化合物Ⅴ的二氯甲烷溶液。
S3：向上述化合物Ⅴ的二氯甲烷溶液中加入4.0g N-甲基哌嗪，搅拌反应2小时，浓缩至干。加入30ml异丙醇，搅拌分散，加入3.3g碳酸钾回流反应4小时，用2N盐酸酸化。过滤，滤饼用水淋洗得9.34g化合物Ⅰ，收率68.9％，纯度99.49％。
以上对本发明实施例中的技术方案进行了清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，并不用以限制本发明，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种西地那非的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将化合物Ⅲ溶于有机溶剂Ⅰ中，加入化合物Ⅱ进行酰胺化反应，洗涤，干燥，得到化合物Ⅳ；
S2：将S1所得溶液不经过分离纯化直接加入氯磺酸—氯化亚砜混合物进行氯磺化反应，反应完成后倒入冰水，分层，取有机相洗涤、干燥，得到化合物Ⅴ；
S3：将S2得到的化合物Ⅴ加入N-甲基哌嗪，进行N-磺化反应0～4小时后，浓缩，加入碱、有机溶剂Ⅱ，升温进行环合反应2～6小时后，加水冷却，加入盐酸酸化，过滤，得目标化合物Ⅰ。
2.如权利要求1所述一种西地那非的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中所述有机溶剂Ⅰ选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、氯仿等，优选二氯甲烷或氯仿。
3.如权利要求1所述一种西地那非的制备方法，其特征在于：所述步骤S1的反应温度为0℃～40℃，反应时间0.5～4.0小时。
4.如权利要求1所述一种西地那非的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中所述氯磺化反应的反应温度为25℃～60℃，反应时间0.5～4.0小时。
5.如权利要求1所述一种西地那非的制备方法，其特征在于：所述步骤S3中所述有机溶剂Ⅱ选自C1～C6脂肪醇，丙酮、丁酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿。优选溶剂为乙醇或四氢呋喃。
6.如权利要求1所述一种西地那非的制备方法，其特征在于：所述步骤S3中N-磺化反应的反应温度为5～60℃，环合反应的反应温度为60℃～100℃。
7.如权利要求1所述一种西地那非的制备方法，其特征在于：所述步骤S3中所述碱为氢氧化钠或碳酸钾。
8.如权利要求1所述一种西地那非的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中加入脂肪族叔胺。
9.如权利要求8所述一种西地那非的制备方法，其特征在于：所述脂肪族叔胺为三乙胺。
10.如权利要求1所述一种西地那非的制备方法，其特征在于：所述步骤1、步骤2中采用无水硫酸钠进行干燥。
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| CN112608317A (zh) * | 2020-12-15 | 2021-04-06 | 植恩生物技术股份有限公司 | 枸橼酸西地那非制备方法 |
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