CN111671736B - 基于金属有机框架的药物载体及其制备方法和在口服药物载体中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种基于金属有机框架的药物载体及其制备方法和在口服药物载体中的应用。本发明利用溶剂热法合成稳定性较好的MOFs，然后通过溶剂挥发法将5‑FU装载入MOFs中，再用壳聚糖在其表面进行包裹后得到CS&MOFs@5‑FU。所制得的CS&MOFs@5‑FU可以增加MOFs在酸性环境中的稳定性，同时壳聚糖通过与黏液链的非共价键相互作用以增强对黏液的粘附行为，起到一定的缓释作用，还可以改善肠粘膜的通透性，能够提高药物的口服生物利用度。此外，壳聚糖还具有封孔作用，避免大量的药物提前泄露。本发明为MOFs作为口服药物载体提供了可行性。

Description

基于金属有机框架的药物载体及其制备方法和在口服药物载 体中的应用
技术领域
本发明涉及金属有机框架药物载体制备领域，具体涉及壳聚糖包裹的载药金属有机框架的制备方法和其作为口服药物载体的应用。
背景技术
金属有机框架(metal-organic frameworks，MOFs)是一类新兴的非常有前途的结晶微孔材料，由金属离子或金属簇与有机桥连配体通过配位作用构筑出二维或三维的具有周期性网络结构的固体材料。与传统的无机多孔材料相比，MOFs具有更大的孔隙率和比表面积，尤其是可调节的孔径以及可变的功能基团。目前，MOFs已经应用于氢气存储、催化反应、生物传感器、气体吸附与分离等方面。金属有机框架材料的研究涉及有机化学、无机化学、配位化学、材料化学、生命科学以及计算机科学等学科的最新成果，因而近年来MOFs受到越来越多研究团队的关注。MOFs作为一种新型功能性分子材料，显现出许多作为药物载体所需的特性，包括极高的比表面积和能够负载药物分子的大孔道尺寸，相对不稳定的配位键所引起的生物降解性，使得MOFs近年来已经成为药物载体的重要候选材料。
许多化疗药物多以注射给药为主，但是很多药物不适宜采用注射给药方式给予，如大分子药物、半衰期短的药物。再结合考虑病人对口服制剂顺应性强，使用方便，安全性好。所以目前迫切需要寻找高负载效率、生物相容性好、易于结构化修饰、能实现口服给药缓、控释的药物载体。
MOFs具有以上载药的优良特性，然而绝大多数的MOFs本身配位键弱易被酸碱破坏，在胃肠道条件下稳定性差，有的孔径大所载药物容易泄露，造成肠道吸收不足，限制了其在口服给药的应用，所以目前涉及MOFs作为药物载体的研究大部分集中在静脉给药上。
壳聚糖是一种具有抗菌、抗氧化、结合作用、促进创面愈合和止血等活性，并且具有非抗原性、生物降解性和无毒性等特性，是一种很有前景的可再生高分子包装材料。目前壳聚糖广泛应用于口服制剂中，在人体胃肠道中具有传递性和粘附特性，可以防止胃肠道低pH值和酶引起的药物失活和降解，更重要的是作为渗透促进剂调节肠道屏障，同时壳聚糖通过与黏液链的非共价键相互作用以增强对黏液的粘附行为，并保留在黏膜表面以供后续清除，是改善药物口服吸收的典型生物材料。
发明内容
本发明的目的是提供一种基于金属有机框架的药物载体。采用在MOFs外表面包裹壳聚糖，以提高MOFs在胃中的稳定性，增加在肠中的粘附性，同时改善肠粘膜的通透性，提高药物的口服生物利用度，此外，通过壳聚糖的封孔作用避免大量的药物提前泄露，使MOFs可以作为口服药物的载体使用。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：一种基于金属有机框架的药物载体，由表面包裹壳聚糖的载药金属有机框架组成。
一种基于金属有机框架的药物载体的制备方法，包括如下步骤：
1)将药物X溶于醇中，然后将药物X的醇溶液加入到金属有机框架材料MOFs的醇分散溶液中，超声混合，旋转蒸发，醇溶，洗涤，离心，干燥，得载药金属有机框架MOFs@X；
2)将载药金属有机框架MOFs@X的醇分散溶液和壳聚糖CS的醋酸水溶液混合后，搅拌，离心，洗涤，干燥，得基于金属有机框架的口服药物载体CS&MOFs@X。
进一步的，上述的制备方法，所述金属有机框架材料MOFs为UiO-66、UiO-66-NH2、UiO-66-COOH、UiO-67或Zr-NDC。
进一步的，上述的制备方法，所述金属有机框架材料MOFs的制备方法，包括如下步骤：于容器中，依次加入ZrCl4、有机配体、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸或苯甲酸和去离子水，混合均匀后，于100～130℃反应12～36h，冷却，离心，洗涤，干燥，得目标产物；所述有机配体是对苯二甲酸、2-氨基-1,4-苯二甲酸、1,2,4-苯三甲酸、4,4＇-联苯二甲酸或2,6-萘二酸。
进一步的，上述的制备方法，所述醇为甲醇、乙醇或丙醇。
进一步的，上述的制备方法，按质量比，药物X：MOFs＝1～3:1，药物X的浓度为1～3mg/mL。
进一步的，上述的制备方法，按质量比，MOFs@X:CS＝3:1～4，CS醋酸水溶液的浓度为1～4mg/mL。
进一步的，上述的制备方法，所述药物X为化疗类药物。
更进一步的，上述的制备方法，所述药物X为5-氟尿嘧啶(5-FU)。
本发明的基于金属有机框架的药物载体作为口服药物载体的应用。
本发明中，以金属有机框架材料作为基础载体，其装载5-FU后在结构外表面上包裹CS作为口服药物载体，可以增加MOFs在酸性环境中的稳定性，同时壳聚糖通过与黏液链的非共价键相互作用以增强对黏液的粘附行为，起到一定的缓释作用，还可以改善肠粘膜的通透性，能够提高药物的口服生物利用度。
本发明的有益效果如下：
1、目前，金属有机框架材料具有可作为药物载体的一些理想特征：简单的制备方法，比表面积大，孔隙率高，能够包裹更多的药物分子，热稳定性高，毒性低，具有良好的生物相容性，配位键弱易被酸碱破坏而展现出内在的生物降解性。
2、本发明提供的MOFs制备方法简单，节约资源，且适合工业化大生产。
3、本发明采用壳聚糖包裹载药MOFs，可以增加其在酸性环境中的稳定性，同时壳聚糖起到一定的缓释作用，还可以改善肠粘膜的通透性，能够提高药物的口服生物利用度。
4、本发明制备的CS包裹的MOFs可以装载5-FU，而且还可以装载其他药物，为口服药物提供了有效的载体。
附图说明
图1是实施例1制备的五种金属有机框架材料MOFs的XRD图谱。
图2是Zr-NDC载药前(A)、载药后(B)以及壳聚糖包裹后(C)的扫描电镜图。
图3是壳聚糖、Zr-NDC及壳聚糖包裹Zr-NDC的红外图谱。
图4是壳聚糖、Zr-NDC及壳聚糖包裹Zr-NDC的TGA图谱。
图5是壳聚糖、Zr-NDC及壳聚糖包裹Zr-NDC的XRD图谱
图6A为壳聚糖包裹的CS&Zr-NDC@5-FU于人工胃液中的药物释放曲线图。
图6B为壳聚糖包裹的CS&Zr-NDC@5-FU于人工肠液中的药物释放曲线图
图7是大鼠体内的血药质量浓度-时间曲线图.
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步详细的描述，以下描述的具体实施例不用于限定本发明，仅用以解释本发明。
实施例1
金属有机框架材料MOFs的制备
(一)金属有机框架材料(UiO-66)的制备
称取0.897g对苯二甲酸于250mL圆底烧瓶中，加入1.0036g氯化锆，67mL DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，29mL冰醋酸，震荡，待溶解后再加入5mL去离子水，搅拌均匀后，在120℃油浴反应12h，得乳白色混合物。冷却至室温，以10000r/min离心5min，弃去上清液，然后用无水乙醇洗涤、超声(50Hz，5min)、离心(10000r/min，5min)，重复三次。弃去上清液，将所得固体物置于55℃真空干燥箱中烘干，得金属有机框架材料(UiO-66)。
(二)金属有机框架材料(UiO-66-NH2)的制备
称取0.752g 2-氨基-1,4-苯二甲酸于250mL圆底烧瓶中，加入0.996g氯化锆，67mLDMF(N,N-二甲基甲酰胺)，29mL冰醋酸，震荡，待溶解后再加入5mL去离子水，搅拌均匀后，在120℃油浴反应12h，得乳白色混合物。冷却至室温，以10000r/min离心5min，弃去上清液，然后用无水乙醇洗涤、超声(50Hz，5min)、离心(10000r/min，5min)，重复三次。弃去上清液，将所得固体物置于55℃真空干燥箱中烘干，得金属有机框架材料(UiO-66-NH2)。
(三)金属有机框架材料(UiO-66-COOH)的制备
称取0.463g氯化锆和0.424g 1,2,4-苯三甲酸，置于25mL反应釜中，加入8.8mL去离子水、10mL的DMF和12.5mL的冰醋酸。将反应釜置于100℃真空干燥箱中反应24h，得乳白色混悬液，冷却至室温，转移至50mL离心管中离心(10000r/min，5min)。然后用无水乙醇(10mL)洗涤、超声(40Hz，5min)，重复三次，离心后，将所得固体物置于55℃真空干燥箱中干燥24h，得金属有机框架材料(UiO-66-COOH)。
(四)金属有机框架材料(UiO-67)的制备
称取0.12g的氯化锆和0.674g的苯甲酸，置于100mL反应釜中，加入20mL的DMF溶解备用。称取0.13g的4,4＇-联苯二甲酸加入到50mL的离心管中，加入20mL DMF超声溶解后将其加入到上述反应釜中，加0.028mL去离子水，超声10min后将反应釜置于120℃鼓风干燥箱中加热24h后取出，冷却至室温，将混合物10000r/min离心5min，弃去上清液，加入DMF 10mL混合均匀于室温下静置2h，离心弃去上清液，然后用无水乙醇洗涤、50Hz超声5min、离心，重复三次。弃去上清液，将所得固体物于55℃真空干燥箱中烘干，得金属有机框架材料(UiO-67)。
(五)金属有机框架材料(Zr-NDC)的制备
称取0.4g的氯化锆置于100mL的反应釜中，加20mL的DMF后于50-60℃超声分散，加入2.85mL的冰醋酸溶解备用。称取0.45g的2,6-萘二酸加入到50mL的离心管中，加入20mL的DMF超声溶解后将其加入到上述反应釜中，加0.2mL的去离子水，于50-60℃超声30min后，将反应釜置于120℃鼓风干燥箱中加热36h后取出，冷却至室温，将混合物10000r/min离心5min，弃去上清液，加入DMF 10mL混合均匀于室温下静置2h，离心弃去上清液，然后用无水乙醇洗涤、50Hz超声5min、离心，重复三次。弃去上清液，将所得固体物于55℃真空干燥箱中烘干，得金属有机框架材料(Zr-NDC)。
(六)检测
图1显示了制备的五种金属有机框架材料UiO-66、UiO-66-NH2、UiO-66-COOH、UiO-67和Zr-NDC的X射线衍射图谱，由图1可知，五种金属有机框架材料的XRD谱图均显示出各不相同的高强度晶型尖锐衍射。说明五种MOFs都为晶型结构。
实施例2
基于金属有机框架的口服药物载体——CS&Zr-NDC@5-FU，由表面包裹壳聚糖的载5-FU的金属有机框架组成。
(一)制备方法包括如下步骤：
1、金属有机框架材料Zr-NDC的制备：同实施例1的(五)
2、Zr-NDC@5-FU的制备
称取20.0mg的5-氟尿嘧啶(5-FU)置于100mL圆底烧瓶中，加入10mL的乙醇溶解后备用。再称取10.0mg的Zr-NDC于10mL乙醇中，超声分散后，加入到5-FU乙醇溶液中，制成混合溶液(m药物：mMOFs为2:1)，超声分散20min后，将烧瓶置于旋转蒸发仪蒸发浓缩，待溶剂蒸干后，加入无水乙醇10mL，超声混合3min，洗去表面吸附的5-氟尿嘧啶，12000r/min离心5min，重复三次，所得固体物于冷冻干燥机中干燥24h，得载药金属有机框架(Zr-NDC@5-FU)。收集合并上清液置于烧瓶中旋转蒸干后加入10mL的水溶解待后续测定。
3、CS&Zr-NDC@5-FU的制备
称取30mg的壳聚糖置于100mL的圆底烧瓶中，加入10mL的0.2％的醋酸水溶液，搅拌过夜备用。将8.6mL的乙醇加入到30mg的Zr-NDC@5-FU中，超声分散均匀。将Zr-NDC@5-FU的乙醇分散溶液加入到壳聚糖的醋酸水溶液中，搅拌30min，产物经10000r/min离心5min，用1％的醋酸水溶液洗涤，离心去除去多余的壳聚糖，之后再用10mL蒸馏水洗涤产物，离心，去除上层溶液层，重复三次，所得固体物于冷冻干燥机中干燥24h，得CS&Zr-NDC@5-FU。
(二)检测结果
1、图2是载药前Zr-NDC(A)、载药后的Zr-NDC@5-FU(B)、壳聚糖包裹的CS&Zr-NDC@5-FU(C)的扫描电镜图，由图2可见，Zr-NDC呈正八面体结构，粒径大小在800nm左右。载药后Zr-NDC@5-FU的晶体结构仍呈良好的正八面体结构，粒径大小未发生明显变化，说明载药过程对Zr-NDC的晶体结构未产生影响。CS包裹后的CS&Zr-NDC@5-FU结构仍保持完整，说明壳聚糖的包裹试验对Zr-NDC的结构未产生影响。
2、图3是壳聚糖CS、Zr-NDC及壳聚糖包裹的CS&Zr-NDC(未载药)的红外图谱。由图3可见，壳聚糖包裹的CS&Zr-NDC(未载药)的红外谱图中出现了Zr-NDC的特征峰(1400cm-1、1200cm-1、800cm-1、700cm-1、500cm-1)也出现了壳聚糖氨基变性的特征吸收峰(1600cm-1)，证明壳聚糖成功包裹于Zr-NDC表面。
3、图4是壳聚糖、Zr-NDC及壳聚糖包裹的CS&Zr-NDC(未载药)的TGA图谱。由图4可见，CS于250～450℃失重，壳聚糖包裹的CS&Zr-NDC(未载药)于CS失重区间也损失了4.84％的重量，表明CS的修饰度为4.84％。
4、图5是壳聚糖、Zr-NDC及壳聚糖包裹的CS&Zr-NDC(未载药)的XRD图谱。由图5可见，CS的衍射图谱没有特征衍射峰，而壳聚糖包裹的CS&Zr-NDC(未载药)的衍射图谱中Zr-NDC的主要特征衍射峰仍然存在而小的衍射峰被掩盖消失，说明CS包裹成功且不改变Zr-NDC的结构。
(三)壳聚糖包裹的载药金属有机框架CS&Zr-NDC@5-FU的体外释放试验
精密称取适量Zr-NDC@5-FU和CS&Zr-NDC@5-FU，分别置于盛有20mL人工胃液和20mL人工肠液的50mL离心管中，在37℃恒温振荡器(120r/min)。分别于10min、20min、30min、1h、2h、4h、8h、12h、24h、36h、48h、60h、72h各时间点取0.5mL释放介质，及时补充新鲜的释放介质溶液。
图6A为壳聚糖包裹的载药金属有机框架CS&Zr-NDC@5-FU于人工胃液中的药物释放图。由图6A可见，未包裹壳聚糖的载药Zr-NDC@5-FU于2h就释放了接近95％的药物，包裹壳聚糖的CS&Zr-NDC@5-FU缓慢释放药物，72h后药物的累计释放率为40％，说明由于未包裹壳聚糖的Zr-NDC容易受到酸性环境的侵蚀作用导致Zr-NDC骨架坍塌从而使大部分药物从内部释放出来。而包裹壳聚糖的载药金属有机框架CS&Zr-NDC@5-FU由于受到外部壳聚糖涂层的影响具备抵抗酸性侵蚀的作用，使Zr-NDC得到相应的保护，里面的药物也会由于骨架保持完整而大部分滞留Zr-NDC内部。壳聚糖的作用除了具备抵抗胃酸的作用，还起到封孔的作用，使内部的药物不会流出。
图6B为壳聚糖包裹的载药金属有机框架CS&Zr-NDC@5-FU于人工肠液中的药物释放图。由图6B可见，未包裹壳聚糖的载药Zr-NDC@5-FU于1h就释放了接近95％的药物，包裹壳聚糖的CS&Zr-NDC@5-FU缓慢释放药物，72h后药物的累计释放率为70％。说明由于未包裹壳聚糖的Zr-NDC容易受到偏碱性环境和相应的胰酶的侵蚀，导致Zr-NDC骨架坍塌从而使大部分药物从内部释放出来。而包裹壳聚糖的载药金属有机框架CS&Zr-NDC@5-FU由于受到外部胰蛋白酶和胰脂肪酶侵蚀的作用，使Zr-NDC中的药物也会由于壳聚糖结构的破坏逐渐释放到外部介质中。
(四)壳聚糖包裹的载药金属有机框架CS&Zr-NDC@5-FU的大鼠体内药动学试验1、血药质量浓度-时间曲线的绘制
将SD雄性大鼠随机分成3组(体重200±20g)，每组6只，禁食12h。第一组灌胃给予5-氟尿嘧啶(5-FU)溶液5mg/mL，剂量为50mg/kg；第二组灌胃给予载药Zr-NDC(按5-氟尿嘧啶计算剂量为50mg/kg)(Zr-NDC@5-FU)；第三组灌胃给予壳聚糖包裹的载药Zr-NDC(按5-氟尿嘧啶计算剂量为50mg/kg)(CS&Zr-NDC@5-FU)。于给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12、24、48h眼眶取血0.5mL，置于用柠檬酸钠水溶液润湿过的离心管中，10000r/min离心5min，吸取血浆测量血药质量浓度绘制血药浓度-时间曲线，结果如图7所示。
由图7可见，5-氟尿嘧啶溶液组的Tmax约为0.5h，Cmax约为20μg/mL，药物载入MOFs中后的Tmax约为1h，Cmax约为12.5μg/mL，而载药MOFs经壳聚糖包裹后的Tmax约为4h，Cmax约为9μg/mL。结果表明CS&MOF@5-FU组的达峰时间比5-度尿嘧啶组和MOF@5-FU组的长，达峰浓度低，血药浓度曲线也较为平缓，可知药物的释放得到了延缓，由此可知当壳聚糖涂覆于载药MOFs的表面后可以延长药物的释放时间，起到缓释效果。
(五)壳聚糖包裹的载药金属有机框架CS&Zr-NDC@5-FU的药物动力学参数计算
将得到的血药质量浓度结果用“DAS计算程序拟合分析”，结果为壳聚糖包裹的载药CS&Zr-NDC@5-FU的半衰期为8.643±5.408h，比载药Zr-NDC@5-FU组(2.204±0.629h)和5-氟尿嘧啶溶液组(1.473±0.449h)明显延长；壳聚糖包裹的载药CS&Zr-NDC@5-FU组的AUC为145.420±26.989μg/mL，近似是5-氟尿嘧啶溶液组(54.564±15.013μg/mL)和载药Zr-NDC组(55.178±1.297μg/mL)的3倍。说明将药物装载入MOFs后可延长其在动物体内的半衰期，而在载药MOFs外面包裹壳聚糖后的半衰期得到了更加明显的延长，进一步说明药物的释放得到了延缓。三组的AUC结果表明，包裹壳聚糖的载药MOFs的AUC近似是5-氟尿嘧啶溶液组和载药MOFs组的3倍，表明载药MOFs涂覆壳聚糖后能够提高药物的口服生物利用度。
实施例3
基于金属有机框架的口服药物载体——CS&UiO-66@5-FU，由表面包裹壳聚糖的载5-FU的金属有机框架组成。制备方法包括如下步骤：
1、金属有机框架材料UiO-66的制备：同实施例1的(一)
2、UiO-66@5-FU的制备
称取20.0mg的5-氟尿嘧啶(5-FU)置于100mL圆底烧瓶中，加入10mL的乙醇溶解后备用。再称取10.0mg的UiO-66于10mL乙醇中，超声分散后，加入到5-FU乙醇溶液中，制成混合溶液(m药物：mMOFs为2:1)，超声分散20min后，将烧瓶置于旋转蒸发仪蒸发浓缩，待溶剂蒸干后，加入无水乙醇10mL，超声混合3min，洗去表面吸附的5-氟尿嘧啶，12000r/min离心5min，重复三次，所得沉淀物于冷冻干燥机中干燥24h，得载药金属有机框架UiO-66@5-FU。
3、CS&UiO-66@5-FU的制备
称取30mg的壳聚糖置于100mL的圆底烧瓶中，加入10mL的0.2％的醋酸水溶液，搅拌过夜备用。将8.6mL的乙醇加入到30mg的UiO-66@5-FU中，超声分散均匀。将UiO-66@5-FU的乙醇分散溶液加入到壳聚糖的醋酸水溶液中，搅拌30min，产物经10000r/min离心5min，用1％的醋酸水溶液洗涤，离心去除去多余的壳聚糖，之后再用10mL蒸馏水洗涤产物，离心去除上层溶液层，重复三次，所得固体物于冷冻干燥机中干燥24h，得CS&UiO-66@5-FU。
实施例4
基于金属有机框架的口服药物载体——CS&UiO-66-NH2@5-FU，由表面包裹壳聚糖的载5-FU的金属有机框架组成。制备方法包括如下步骤：
1、金属有机框架材料UiO-66-NH2的制备：同实施例1的(二)
2、UiO-66-NH2@5-FU的制备
称取20.0mg的5-氟尿嘧啶(5-FU)置于100mL圆底烧瓶中，加入10mL的乙醇溶解后备用。再称取10.0mg的UiO-66-NH2于10mL乙醇中，超声分散后，加入到5-FU乙醇溶液中，制成混合溶液(m药物：mMOFs为2:1)，超声分散20min后，将烧瓶置于旋转蒸发仪蒸发浓缩，待溶剂蒸干后，加入无水乙醇10mL，超声混合3min，洗去表面吸附的5-氟尿嘧啶，12000r/min离心5min，重复三次，所得沉淀物于冷冻干燥机中干燥24h，得载药金属有机框架UiO-66-NH2@5-FU。
3、CS&UiO-66-NH2@5-FU的制备
称取30mg的壳聚糖置于100mL的圆底烧瓶中，加入10mL的0.2％的醋酸水溶液，搅拌过夜备用。将8.6mL的乙醇加入到30mg的UiO-66-NH2@5-FU中，超声分散均匀。将UiO-66-NH2@5-FU的乙醇分散溶液加入到壳聚糖的醋酸水溶液中，搅拌30min，产物经10000r/min离心5min，用1％的醋酸水溶液洗涤，离心去除去多余的壳聚糖，之后再用10mL蒸馏水洗涤产物，离心去除上层溶液层，重复三次，所得固体物于冷冻干燥机中干燥24h，得CS&UiO-66-NH2@5-FU。
实施例5
基于金属有机框架的口服药物载体——CS&UiO-66-COOH@5-FU，由表面包裹壳聚糖的载5-FU的金属有机框架组成。制备方法包括如下步骤：
1、金属有机框架材料UiO-66-COOH的制备：同实施例1的(二)
2、UiO-66-COOH@5-FU的制备
称取20.0mg的5-氟尿嘧啶(5-FU)置于100mL圆底烧瓶中，加入10mL的乙醇溶解后备用。再称取10.0mg的UiO-66-COOH于10mL乙醇中，超声分散后，加入到5-FU乙醇溶液中，制成混合溶液(m药物：mMOFs为2:1)，超声分散20min后，将烧瓶置于旋转蒸发仪蒸发浓缩，待溶剂蒸干后，加入无水乙醇10mL，超声混合3min，洗去表面吸附的5-氟尿嘧啶，12000r/min离心5min，重复三次，所得沉淀物于冷冻干燥机中干燥24h，得载药金属有机框架UiO-66-COOH@5-FU。
3、CS&UiO-66-COOH@5-FU的制备
称取30mg的壳聚糖置于100mL的圆底烧瓶中，加入10mL的0.2％的醋酸水溶液，搅拌过夜备用。将8.6mL的乙醇加入到30mg的UiO-66-COOH@5-FU中，超声分散均匀。将UiO-66-COOH@5-FU的乙醇分散溶液加入到壳聚糖的醋酸水溶液中，搅拌30min，产物经10000r/min离心5min，用1％的醋酸水溶液洗涤，离心去除去多余的壳聚糖，之后再用10mL蒸馏水洗涤产物，离心去除上层溶液层，重复三次，所得固体物于冷冻干燥机中干燥24h，得CS&UiO-66-COOH@5-FU。
实施例6
基于金属有机框架的口服药物载体——CS&UiO-67@5-FU，由表面包裹壳聚糖的载5-FU的金属有机框架组成。制备方法包括如下步骤：
1、金属有机框架材料UiO-67的制备：同实施例1的(二)
2、UiO-67@5-FU的制备
称取20.0mg的5-氟尿嘧啶(5-FU)置于100mL圆底烧瓶中，加入10mL的乙醇溶解后备用。再称取10.0mg的UiO-67于10mL乙醇中，超声分散后，加入到5-FU乙醇溶液中，制成混合溶液(m药物：mMOFs为2:1)，超声分散20min后，将烧瓶置于旋转蒸发仪蒸发浓缩，待溶剂蒸干后，加入无水乙醇10mL，超声混合3min，洗去表面吸附的5-氟尿嘧啶，12000r/min离心5min，重复三次，所得沉淀物于冷冻干燥机中干燥24h，得载药金属有机框架UiO-67@5-FU。
3、CS&UiO-67@5-FU的制备
称取30mg的壳聚糖置于100mL的圆底烧瓶中，加入10mL的0.2％的醋酸水溶液，搅拌过夜备用。将8.6mL的乙醇加入到30mg的UiO-67@5-FU中，超声分散均匀。将UiO-67@5-FU的乙醇分散溶液加入到壳聚糖的醋酸水溶液中，搅拌30min，产物经10000r/min离心5min，用1％的醋酸水溶液洗涤，离心去除去多余的壳聚糖，之后再用10mL蒸馏水洗涤产物，离心去除上层溶液层，重复三次，所得固体物于冷冻干燥机中干燥24h，得CS&UiO-67@5-FU。

Claims (5)

1.一种基于金属有机框架的口服药物载体，其特征在于，所述基于金属有机框架的口服药物载体由表面包裹壳聚糖的载药金属有机框架组成，金属有机框架材料为Zr-NDC。
2.一种基于金属有机框架的口服药物载体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）将药物5-氟尿嘧啶5-FU溶于乙醇中，然后将5-FU的乙醇溶液加入到金属有机框架材料MOFs的乙醇分散溶液中，超声混合，旋转蒸发，醇溶，离心，洗涤，干燥，得载药金属有机框架MOFs@5-FU；所述金属有机框架材料MOFs为Zr-NDC；
2）将载药金属有机框架MOFs@5-FU的乙醇分散溶液和壳聚糖CS的醋酸水溶液混合后，搅拌，离心，洗涤，干燥，得基于金属有机框架的口服药物载体CS&MOFs@5-FU。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述金属有机框架材料MOFs的制备方法，包括如下步骤：于容器中，依次加入ZrCl4、有机配体2,6-萘二酸、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸和去离子水，混合均匀后，于100～130 ℃反应12～36 h，冷却，离心，洗涤，干燥，得目标产物。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，按质量比，5-FU ：MOFs = 1～3 : 1，5-FU的浓度为1～3 mg/mL。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，按质量比，MOFs@5-FU : CS = 3 : 1～4，CS醋酸水溶液的浓度为1～4 mg/mL。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113893355A (zh) * 2021-11-03 2022-01-07 辽宁大学 巯基壳聚糖表面修饰的金属有机框架作为药物口服载体及其制备方法和应用
CN115191439B (zh) * 2022-07-25 2024-04-09 南京师范大学 一种pH响应型啶虫脒纳米控释除虫剂及其制备方法
CN115590981A (zh) * 2022-10-25 2023-01-13 北京化工大学（Cn） 一种生物活性大分子药物的口服递送***及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104689337A (zh) * 2015-03-02 2015-06-10 哈尔滨理工大学 一种利用金属-有机骨架材料负载5-氟尿嘧啶的方法
CN109985279A (zh) * 2019-04-01 2019-07-09 上海师范大学 一种复合有载药mof的微图案化纳米纤维材料及其制备方法和应用
CN110152006A (zh) * 2019-05-22 2019-08-23 辽宁大学 肝靶向性金属有机框架药物载体及其制备方法和应用
CN110818955A (zh) * 2019-11-15 2020-02-21 青岛科技大学 一种mof负载原花青素抑菌膜及其制备方法
WO2020102273A1 (en) * 2018-11-13 2020-05-22 Northwestern University Bismuth metal-organic frameworks for use as x-ray computed tomography contrast agents

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110314241A (zh) * 2018-03-29 2019-10-11 中国科学院上海药物研究所 一种提高药物溶解性的环糊精-金属有机骨架组合物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104689337A (zh) * 2015-03-02 2015-06-10 哈尔滨理工大学 一种利用金属-有机骨架材料负载5-氟尿嘧啶的方法
WO2020102273A1 (en) * 2018-11-13 2020-05-22 Northwestern University Bismuth metal-organic frameworks for use as x-ray computed tomography contrast agents
CN109985279A (zh) * 2019-04-01 2019-07-09 上海师范大学 一种复合有载药mof的微图案化纳米纤维材料及其制备方法和应用
CN110152006A (zh) * 2019-05-22 2019-08-23 辽宁大学 肝靶向性金属有机框架药物载体及其制备方法和应用
CN110818955A (zh) * 2019-11-15 2020-02-21 青岛科技大学 一种mof负载原花青素抑菌膜及其制备方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Carboxymethylcellulose-coated 5-fluorouracil@MOF-5 nano-hybrid as a bio-nanocomposite carrier for the anticancer oral delivery;Javanbakht，等;《International Journal of Biological Macromolecules》;20191202;第876-882页 *
Chitosan modified metal-organic frameworks as a promising carrier for oral drug delivery;Li Li，等;《RSC Advances》;20201231;第10卷;第45130-45138页 *
Chitosan-coated mesoporous MIL-100(Fe) nanoparticles as improved bio-compatible oral nanocarriers;Hidalgo T , 等;《Scientific Reports》;20170303;第10页Conclusions部分 *
Magnetic bio-metal–organic framework nanocomposites decorated with folic acid conjugated chitosan as a promising biocompatible targeted theranostic system for cancer treatment;Nejadshafiee，等;《Materials Science & Engineering C》;20190206;第99卷;摘要、第806页第2.2和2.4项、第806页左栏第2段 *
Nejadshafiee，等.Magnetic bio-metal–organic framework nanocomposites decorated with folic acid conjugated chitosan as a promising biocompatible targeted theranostic system for cancer treatment.《Materials Science & Engineering C》.2019,第99卷摘要、第806页第2.2和2.4项、第806页左栏第2段. *

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