CN111655162A

CN111655162A - 用于收集肠液的装置

Info

Publication number: CN111655162A
Application number: CN201880080068.1A
Authority: CN
Inventors: 雅克·路图; 菲利普·辛奎因; 唐纳德·基思·马丁; 托马斯·索兰佐; 让-皮埃尔·阿尔卡拉斯; 让-马克·奎特
Original assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Universite Grenoble Alpes; Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes
Current assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Universite Grenoble Alpes; Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes
Priority date: 2017-10-25
Filing date: 2018-10-24
Publication date: 2020-09-11
Anticipated expiration: 2038-10-24
Also published as: US20200297329A1; CN111655162B; WO2019081539A1; EP3700431A1; FR3072556A1; EP3700431B1; DK3700431T3; ES2907836T3

Abstract

本申请涉及一种用于收集肠液样本的装置，包括：内部聚合物的材料‑具有至少部分压缩的开孔结构，具有体积V并且适于通过吸收肠液膨胀到大于或等于1.1×V的体积，所述内部材料包覆在耐消化液的由弹性聚合物制成的外壳内，所述外壳包括至少一个允许将肠液吸入内部材料的开口，适于在37℃的温度下溶于肠液中的耐胃液材料布置在每个开口的顶部；以及至少一个用于关闭开口的机构。

Description

用于收集肠液的装置

技术领域

本发明涉及一种用于从人体或动物收集肠液样本的装置，特别地用于研究和诊断目的。

背景技术

消化***及其微生物群的知识被认为是人类或动物健康的重要课题。就疾病诊断而言，至关重要的是要能够定性和定量地表征消化***的不同部位、特别是肠道中所含的微生物群。

目前，大多数分析是在粪便上进行的，因此限制了观察微生物群的可能性。尽管当前的分析方法不断得到改进并且价格较低，但是需要一种对健康没有负面影响的自动装置，该装置简单且廉价，用于从肠液中取样微生物群。

已知用于收集肠液的装置，特别是从DE19801573号和US5971942号申请获知这种装置，这两个申请描述了用于提取由限定的内部体积的外壳形成的样本的胶囊，其中内部压力较低，肠液通过开口被压力差送入胶囊内，并且通过胶囊内外压力的平衡来实现胶囊的关闭。

根据US5971942号申请的装置的特征在于内部体积小以及内部压力低。根据DE19801573号申请的装置包括用于关闭开口的机构，该机构包括未处于压缩状态的泡沫。

因此，本发明的目的在于提供一种用于收集肠道不同水平处的肠液样本的装置。

本发明的另一个目的在于提供可以收集不同体积的肠液同时对于患者易于吞服的装置。

本发明的另一个目的在于提供廉价并且易于使用和收回的装置。

本发明的其他目的将在研读如下描述后呈现。

发明内容

出于该目的，本发明涉及用于收集肠液的样本的装置，该装置包括：

-内部聚合物的材料：

-具有至少部分压缩的开孔结构，以及

-具有体积V_i，

-不受消化液影响的弹性的聚合物外壳，所述外壳包括至少一个开口，

-在每个开口的顶部布置适于在37℃下在肠液中溶解的耐胃液材料；以及

-用于关闭开口的至少一个机构。

将肠液吸入到装置内导致内部材料膨胀，从而引起用于关闭开口的机构的关闭。

内部材料适于通过吸收肠液膨胀到大于或等于1.1×Vi的体积。

外壳包住内部材料，所述至少一个开口允许肠液吸入到内部材料内。

因此，内部材料的膨胀导致外壳的弹性形变。

本发明因此确保能够精确(预先)确定收集到的肠液的体积，因为内部材料的膨胀力与由于壳体的弹性变形而由壳体施加的力相平衡。

术语“肠液”表示存在于肠中的液体，这中液体包含非常多的活体微生物，一般称为“微生物群”。术语“消化液”表示胃液或肠液。

在此以下，表述“X和Y之间”代表包括X和Y的范围。术语“聚合物的”表示包括聚合物。

优选地，装置中包括的聚合物的内部材料在37℃的温度下测得的肠液溶解度小于或等于1质量％。优选地，内部材料在37℃的温度下不溶于肠液。术语“不溶的”表示37℃的温度下浸没在肠液中后内部材料在整个消化过程中(优选地持续至少24小时)都不会溶解(溶解度为0质量％)。

有利地，内部材料的聚合物选自：至少部分交联的聚乙烯醇、至少部分交联的聚(甲基)丙烯酸及其盐、至少部分交联的多糖、或以上的混合物。在多糖中，可以提及右旋糖酐或其衍生物之一。

这些聚合物的至少部分交联确保其在37℃的温度下在肠液中的溶解度小于或等于1质量％、优选0质量％(不溶的)。实际上，非交联的上述聚合物通常可溶于水，并且因此可溶于37℃温度的肠液。

聚合内部材料具有开孔结构和体积V_i，该体积V_i对应于其被服用之前的体积。因此，它以泡沫或海绵的形式存在。

内部材料的开孔结构包括被聚合壁彼此分隔的多个孔，所述壁的平均厚度优选地在2μm到500μm之间。孔壁的平均厚度是通过扫描电子显微镜测量的。

开孔结构的孔通常至少部分地或完全地充满气体、优选空气。这些孔可包括水。

开孔结构至少部分地被压缩，由此内部材料适于通过吸收肠液而膨胀到大于或等于1.1×V_i的体积、特别地大于或等于2×V_i的体积、优选地大于或等于6×V_i的体积。

术语“弹性外壳”表示外壳具有弹性，从而确保内部体积膨胀到大于或等于1.1×V_i的体积、优选地膨胀到2×V_i至6×V_i的体积。通常，聚合物的外壳在25℃的温度下在1N的力下可拉伸至其初始长度的2倍至6倍。优选地，弹性外壳的肖氏硬度(肖氏A标准方法)在30到55之间。优选地，外壳的聚合物具有1.1到1.9MPa之间的杨氏模量。

优选地，外壳的聚合物选自：乳胶、乙烯类聚合物、腈聚合物、硅树脂、以及以上的混合物，优选地，外壳的聚合物选自诸如丁二烯丙烯腈共聚物的腈聚合物。

由于外壳包住内部材料，一旦被服用内部材料的膨胀被外壳的弹性所限制。优选地，在服用之前，外壳处于未拉伸的状态。

术语“不受胃液影响的外壳”表示：在37℃下，除了开口部位处，胃液不会穿过外壳流动。外壳因此不能被胃液渗透。通常，外壳具有通过扫描电子显微镜测得的平均直径小于0.2μm的气孔。优选地，外壳是无气孔的。

优选地，外壳相对于消化液是稳定的。术语“稳定”表示外壳不会损坏，在整个消化过程(优选地至少24小时)中外壳的化学成分和紧密性不会由于接触消化液而改变。

外壳限定了内部空间，其中布置有内部材料。内部材料通常占据由壳体形成的内部空间的体积的至少80％、特别地至少90％、优选地至少95％。优选地，外壳内部(以及因此包围在其中的内部材料内部)的压力与大气压力之间的压差小于5％、特别地小于1％、优选地0％。通常，外壳内部(以及因此包围在其中的内部材料内部)的压力为大气压(1bar)。

优选地，外壳包括1、2、3、4或5个开口，优选地包括单个开口。该开口允许将肠液吸入到装置内，并且因此将肠液吸入到内部材料内。

外壳可包括用于加强外壳的金属线，从而外壳能够更好地承受蠕动运动。该金属线可布置在外壳的厚度中。优选地，该金属线为铁磁性金属线。

外壳的表面上可集成有彩色标记以允许识别收回的装置。还可使用硅芯片、RFID芯片等。

术语“耐胃液材料”表示不会由于与胃液接触而破裂和溶解的材料。术语“适于在37℃的温度下溶解在肠液中”表示在37℃的温度下耐胃液材料在肠液中的溶解度的极限大于95质量％、优选地大于98质量％。

优选地，耐胃液材料适于在给定PH值的肠液中溶解。实际上，耐胃液材料的溶解度本质上可取决于放置耐胃液材料的介质的PH值。因此，优选地，耐胃液材料在37℃的温度下不能溶于酸性PH值(小于7)的介质，优选地，耐胃液材料在37℃的温度下不能溶于PH值小于5的介质。术语“不溶”表示耐胃液材料在PH值小于5的介质中的溶解度小于或等于1质量％、优选地等于质量0％。肠液的pH值根据其所在肠道的确切位置在5至8之间变化。本领域技术人员已知的是，空腹下胃的特征在于pH值在1.5至3之间，该pH值在进餐后在2至5之间，并在离开胃时逐渐变为中性。因此，十二指肠处的pH值在5.4至6.1之间，回肠处的pH值在7至8之间，盲肠和结肠的pH值在5.5至7之间，并且直肠的pH值等于7。因此，本领域技术人员将容易理解，根据要收集肠液的位置处的pH值下的溶解度来选择耐胃液材料。优选地，将适合于在37℃的温度下溶解在肠液中的耐胃液材料布置在整个装置的顶部。例如，适于在37℃的温度下溶于肠液中的耐胃液硬胶囊可以覆盖由外壳和内部材料形成的组件。当pH值达到确定值时，这种耐胃液材料适合在37℃的温度下完全溶解在肠液中。优选地，耐胃液材料在小于10分钟、优选小于5分钟的时间内迅速溶解。

优选地，耐胃液材料选自：聚甲基丙烯酸甲酯、乙酰邻苯二甲酸纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲纤维素琥珀酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、虫胶等。有利地，耐胃液材料选自：赢创

公司销售的Eudragit

D-55和Eudragit

化合物。

有利地，一个或多个中间层(通常为藻酸盐层)可布置在开口和耐胃液材料之间。优选地，开口和耐胃液材料之间不存在中间层。

在一个实施例中，外壳和内部材料包覆在藻酸盐硬胶囊中，所述硬胶囊可涂覆有诸如以上提到的耐胃液材料。藻酸盐硬胶囊在37℃的温度下完全溶解在肠液中，优选地藻酸盐硬胶囊在37℃的温度下的肠液中的溶解度的极限大于95质量％。由于薄膜涂覆有耐胃液材料，硬胶囊的外表面是耐胃液的。

有利地，装置可为圆柱体、球形或椭球形式、优选地圆柱体形式。优选地，装置可为半月形式的扁平圆柱体。

优选地，装置适于收集体积在0.01mL到1mL之间的肠液、优选地体积等于0.3mL的肠液。

用于关闭开口的机构能够通过封闭开口来关闭外壳的每个开口。装置可包括与开口数量相同数量的机构。可替代地，单个的关闭机构也可关闭多个开口。

以下描述了用于关闭单个开口然而可用于关闭多个开口的不同的关闭机构。在外壳包括多个开口的情况中，可使用多个相同或不同的关闭机构。

附图说明

现参考附图，使用以非限制性示例给出的多个实施例，更详细地描述用于关闭装置的开口的不同机构，其中：

图1示出了关闭机构的第一实施例，所述机构包括活门(clapet)；

图2示出了关闭机构的第二实施例的第一替代方案，所述机构包括活门和聚合物薄膜；

图3示出了关闭机构的第二实施例的第二替代方案，所述机构包括活门以及聚合物颗粒；

图4示出了关闭机构的第三实施例，所述机构包括活门以及粉末或薄膜形式的两种聚合物；

图5示出了关闭机构的第四实施例，所述机构包括活门，活门包括触点；

图5A示出了图5所示的关闭机构的俯视图；

图6示出了关闭机构的第五实施例，所述机构包括活门，活门包括按扣；

图6A示出了图6所示的关闭机构的俯视图；

图7示出了关闭机构的第六实施例，所述机构包括活门，所述活门包括按扣并且连接至外壳；

图7A示出了图7所示的关闭机构的放大图；

图8示出了包括闭孔件(obturateur)的关闭机构的第七实施例；

图9示出了包括盘状的活门的关闭机构的第八实施例；以及

图9A示出了图9所示的关闭机构的俯视图。

具体实施方式

优选地，根据实施例1-7和实施例9的关闭机构包括活门4。该活门通常是耐肠液的。术语“不受肠液影响的活门”表示：在37℃的温度下，肠液不会穿过活门流动。优选地，活门由聚乙烯或硅树脂制成。活门可以是圆盘形式，一旦关闭机构关闭，圆盘完全封闭开口3。优选地，活门为具有0.1mm到0.4mm之间的厚度的圆盘。优选地，活门的表面区域大于开口的表面区域。

根据图1示出的第一实施例，用于关闭开口(孔口)3的机构包括不渗透肠液的活门4，活门***到外壳1和内部材料2之间并且布置在开口3下方。

根据第二实施例，用于关闭收集装置的开口3的机构可包括：

-不受肠液影响的活门4，活门***到外壳1和内部材料2之间并且布置在孔3下方；

-平均直径在0.10mm到2mm之间的薄膜5或颗粒6，所述薄膜5或所述颗粒6包括适于在37℃的温度下溶解在肠液中的聚合物，所述薄膜5或所述颗粒6布置在活门4和外壳1之间，

其中薄膜5或颗粒6以及外壳1一起形成通道，从而肠液适于在其中流通并且到达内部材料2。

更特别地，根据图2所示的第二实施例的第一替代实施例，用于关闭装置的开口3的机构包括：

薄膜5，所述薄膜5包括适于在37℃的温度下溶解在肠液中的聚合物，所述薄膜布置在活门4和外壳1之间，

其中薄膜5和外壳1一起形成通道，从而肠液适于在其中流通并且到达内部材料2。

薄膜5的聚合物适于在37℃的温度下在小于5分钟的时间内溶解在肠液中。

优选地，薄膜5的聚合物为生物相容的。优选地，适于溶解在37℃的温度下的肠液中的薄膜5的聚合物为带有羟基、羧酸或羧酸盐官能团的聚合物，优选地薄膜5的聚合物由聚乙烯醇(PVA)制成。优选地，薄膜5具有压纹的结构。

根据图3所示的第二实施例的第二替代实施例，用于关闭收集装置的开口的机构包括：

-不受肠液影响的活门，活门***到外壳1和内部材料2之间并且布置在孔口下方；

-平均直径在0.10mm到2mm之间的颗粒6，，所述颗粒6布置在活门4和外壳1之间，并且包括适于在37℃的温度下溶解在肠液中的聚合物；

其中颗粒6以及外壳1一起形成通道，从而肠液适于在其中流通并且到达内部材料2。

可通过扫描电子显微镜来确定颗粒6的平均直径。优选地，包括在颗粒6中的聚合物适于在小于5分钟的时间内溶解在肠液中。优选地，包括在颗粒中的聚合物为生物相容的。优选地，颗粒6的该聚合物为聚乙二醇(PEG)，通常为分子量小于20000g/mol、优选地分子量等于8000g/mol的聚乙二醇。更高分子量的PEG溶解在肠液中所需的时间更长并且相比而言更不适于本发明。

根据图4所示的第三实施例，用于关闭开口3的机构包括：

--不受肠液影响的活门4，活门***到外壳1和内部材料2之间并且布置在孔口3下方；

-薄膜或颗粒7，所述薄膜或颗粒7布置在活门4和外壳1之间并且包括带有羟基、羧酸或羧酸盐官能团的第一聚合物；以及

-薄膜或颗粒8，所述薄膜或颗粒8布置在薄膜或颗粒7和活门4之间并且包括带有羟基、羧酸或羧酸盐官能团的第二聚合物；

-其中包括第一聚合物的薄膜或颗粒7、包括第二聚合物的薄膜或颗粒8以及和外壳1一起形成通道，从而肠液适于在其中流通并且到达内部材料2。

若：

-当第一聚合物带有羟基官能团时，第二聚合物带有羧酸或羧酸盐官能团；

-当第一聚合物带有羧酸或羧酸盐官能团时，第二聚合物带有羟基官能团；

-在肠液在通道中流通期间，第一和第二聚合物适于一起反应以形成聚酯。

无关地，第一和第二聚合物可以是薄膜或颗粒7，8的形式。颗粒的平均直径可在0.10mm到2mm之间，并且是通过扫描电子显微镜测得的。聚合物薄膜7，8的厚度可在0.1mm到0.5mm之间。

在该实施例中，第一和第二聚合物适于形成聚酯，该聚酯封闭肠液流通的通道，并且还封闭开口。形成的聚酯在37℃的温度下并不溶于肠液，优选地形成的聚酯在37℃的温度下在肠液中的溶解度的极限小于或等于1质量％、优选地为0质量％。优选地，第一和第二聚合物为生物相容的并且是脱水状态。优选地，带有羟基、羧酸或羧酸盐官能团的这些聚合物是亲水性的并且在肠液中完全溶解，即这些聚合物在37℃的温度下在肠液中的溶解度的极限大于95质量％。

优选地，带有羟基官能团的聚合物为聚乙烯醇。有利地，带有羧酸或羧酸盐官能团的聚合物选自：聚丙烯酸或其盐之一、优选地为聚丙烯酸钠。

根据图5示出的第四实施例，活门4为模制的，活门具有圆形形状并且在周界上包括嵌入结构9，嵌入结构9同样适于被模制。这些嵌入结构表示触点的类型并且与活门4成一体。优选地，活门4(包括其嵌入结构9)包括与外壳1相同的聚合物，这确保关闭机构关闭时活门4和外壳1之间的良好粘附。例如，活门4和外壳1的聚合物为硅树脂。通常，活门以肖氏硬度T为30的硅树脂模制，以赋予活门弹性和可控刚度以及对硅树脂外壳非常良好的粘附。

根据图6和图6A所示的第五实施例，活门4在其中心处包括形式为按扣10的附加物，按扣10适于是聚合的。该按扣的顶部部分的结构为辐射式通道11的形式。

根据图7所示的第六实施例，活门4在其中心处包括按扣12，按扣12在周界处具有与外壳1的点连接件13。活门4(包括其按扣12和点连接件13)包括与外壳1相同的聚合物，这确保关闭机构关闭时活门4和外壳1之间的良好粘合性。例如，活门4和外壳1的聚合物为硅树脂。活门4和连接件13可以模制为与外壳1成一体的形式从而其不会横向移动。连接件13确保按扣12始终面向开口3居中。例如，该部分可以用肖氏硬度T为30的硅树脂模制，以赋予该部分弹性和可控刚度以及对硅树脂外壳非常良好的粘合性。

根据图8所示的第七实施例，开口3设置成能够接收小珠14，小珠例如由玻璃或聚苯乙烯制成并且通常具有大约1mm的直径，开口和小珠整体作用为闭孔件(obturateur)。该闭孔件由适于接收小珠14的下腔室15和上腔室16两个腔室组成，下腔室15比上腔室16更宽。当小珠位于下腔室15中时，开口是打开的。当小珠位于上腔室16中时，开口是关闭的。

根据图9所示的第八实施例，活门4具有凹盘形状，其周围穿设有孔眼17，孔眼17允许通过开口3吸入肠液。

上述不同的关闭***5-9均可包括薄膜5，7，8或颗粒6，7，8，薄膜5，7，8或颗粒6，7，8包括适于与外壳形成通道的聚合物，由此肠液适于通过通道流通并且到达内部材料，以促进肠液吸入装置内。该薄膜5，7，8或该颗粒6，7，8由如在上述实施例2，3和4中特别限定的聚合物制成。

如下文解释的，通过膨胀，内部材料通过在关闭***的一个组件上施加力有助于关闭***的关闭。优选地，用于关闭装置的开口的***并不包括内部材料。

本发明还涉及一种用于收集肠液样本的方法(P1)，所述方法包括：

i)摄取至少一个如上限定的用于收集肠液样本的装置；

ii)该至少一个装置移动到肠道，从而耐胃液材料溶解，使开口打开；

iii)通过开口将肠液吸入外壳，从而内部材料通过吸收肠液膨胀到大于或等于1.1×V_i的体积；

iv)关闭用于关闭开口的机构；

v)在粪便中收回装置。

该方法(P1)可应用至人体或动物。

在方法(P1)的步骤ii)期间，装置经过胃并且处于胃液中。特别地由于每个开口的顶部布置有适于在37℃的温度下在肠液中溶解的耐胃液材料并且外壳不受胃液影响，装置在胃液中是稳定的。这代表装置不会变形并且并不会由于与胃液接触而破裂。在方法的步骤ii)末段，装置位于肠液中并且因此与肠液接触，这导致耐胃液材料的溶解，并且导致肠液可进入开口，以确保步骤iii)的实施。在步骤iii)期间，开口至少部分地打开、优选地完全打开。当封闭开口的所有耐胃液材料由于与肠液接触而全部溶解时开口完全打开。

在步骤iii)期间，通过开口将肠液吸入外壳内，并且更特别地吸入到膨胀的内部材料的开孔结构内，以收集肠液。

内部材料的开孔结构确保肠液的自由流通。肠液被吸收到内部材料内导致内部材料膨胀到大于或等于1.1×V_i、特别地大于或等于2×V_i、优选地大于或等于6×V_i的体积。

在步骤iii)期间将肠液吸入到收集装置内生成移动膨胀力。通常计算该膨胀力，以使其适应由于内部材料的弹性而导致的由包住内部材料的外壳施加的反作用力。这使得能够精确限定方法(P1)上游的收集装置的尺寸、形状和体积相关的参数。

方法(P1)、特别地其步骤iii)因此是基于内部材料和外壳之间的力平衡而实现的。在被摄入之前，即使并没有相反的力，至少部分地被压缩的内部材料保持在压缩状态。在步骤iii)期间，内部材料吸收肠液并膨胀。在膨胀期间，开孔结构互通的孔外扩，因此形成肠液、尤其是微生物群的储液单元。被内部材料吸收的肠液施加离心方向的膨胀力，该膨胀力被约束内部材料的外壳的向心方向的反作用力持续地补偿。一方面的内部材料的膨胀压力储备与另一方面的外壳的应力张力总体上相反，其提供了用于收集肠液所需的驱动力。

有利地，装置能够在整个消化过程中保留收集到的并且包含随后要分析的微生物群的肠液。有利地，装置能够保持微生物群的存活。

耐胃液材料通常表现为布置在每个开口的顶部上的层的形式。有利地，肠液收集的时间和位置通过PH值、布置在开口的外表面的顶部上的耐胃液材料的层的厚度和/或数量来预先确定，由此确定其溶解的持续时长。因此，耐胃液材料的层厚度小、或该材料数量少确保迅速溶解并且因此确保迅速地收集。相反地，耐胃液材料的层的厚度大、或数量多增加了其完全溶解的时间并且有利于更慢地收集。耐胃液材料的层的厚度和/或数量及其根据pH值的溶解度的组合能够预先确定收集肠液的确切位置。

通常，实施方法(P1)的步骤iii)触发步骤iv)。换言之，将肠液吸入装置内导致内部材料的膨胀，这引起用于关闭开口的机构的关闭。有利地，当装置至少部分地填充有肠液时，方法(P1)的步骤iv)被触发。用于关闭开口的机构是通过内部材料与肠液接触而膨胀而致动的。因此，由于膨胀力和外壳的外作用力的平衡来实现关闭机构的关闭。

优选地，步骤iii)和iv)的总持续时长小于5min。

关闭机构的关闭能够使得收集到的肠液样本随后在消化过程中不受污染。

在用于关闭孔口3的机构的第一实施例中，在步骤iii)期间，内部材料2膨胀，随后在活门4上施加压力，活门4变形以配合外壳1的形状。吸入装置内的肠液的体积越多，内部材料2施加到活门4上的压力越大，这加强了活门4和外壳1之间的接触，从而有效地封闭开口3。在外壳1和活门4由硅树脂组成的特别情况中，活门4和外壳1之间的聚合是通过其间的粘性一致以及疏水相互作用被加强的。

在用于关闭开口3的机构的第二实施例的第一替代方案中，薄膜5和外壳1一起形成通道，肠液适于通过该通道流通并且到达内部材料，这确保了将肠液吸入装置内。当肠液在通道中流通时，聚合物的薄膜5溶解，通道消失并且活门4粘附至开口3，这导致开口3的关闭。

在用于关闭开口3的机构的第二实施例的第二替代方案中，颗粒6和外壳1一起形成通道，肠液适于通过该通道流通并且到达内部材料，这确保了将肠液吸入装置内。当肠液在通道中流通时，聚合物的颗粒5溶解，通道消失并且活门4粘附至开口3，这导致开口3的关闭。

在用于关闭开口3的机构的第三实施例中，在方法(P1)的步骤iii)期间，薄膜和/或颗粒7和8的聚合物由于与肠液接触而溶解，并且以酯化的方式彼此反应。聚酯形成硬物并且能够有效地封闭开口3。酯化的持续时间足够长以进行肠液的收集。

在用于关闭孔口3的机构的第四实施例中，活门4的触点9与外壳1和内部材料2保持间隔一定距离，这确保了肠液的进入，以使内部材料2膨胀。由于内部材料2的膨胀导致的压力释放，活门4弯曲以完全配合外壳1的形状，从而开口3被完全封闭。

在用于关闭开口3的机构的第四实施例中，辐射式通道11允许肠液通过开口3进入，同时保持外壳1与内部材料2分隔。由于内部材料的膨胀导致的压力释放确保按扣10***开口3中并且因此不可逆地封闭开口3，致使整体装置不受肠液影响。

在用于关闭开口3的机构的第六实施例中，由于内部材料的膨胀导致的压力释放能够使得活门4弯曲，从而面向开口3的按扣12***其中并且封闭开口3。

在用于关闭开口3的机构的第七实施例中，当由于内部材料膨胀导致的释放的压力增加时，小珠14升至腔室16中，从而封闭开口3。当压力进一步增加时，小珠14不能通过开口3并且因此不可逆地封锁开口。

在用于关闭开口3的机构的第八实施例中，内部材料2的膨胀以及外壳1的拉伸的组合作用导致活门4的边缘移动***，因此使得边缘变平，并且将活门逐渐地向外壳1推进，这使得其凹面反向。通过在外壳1上施压，活门4密封地覆盖开口3。

有利地，由于包括在外壳厚度中的铁磁性金属线的存在，可以在方法(P1)的步骤i)到iv)期间监控收集装置。可由放射线摄影术或超声波扫描术来实施该监控。

有利地，通过包括在外壳的厚度中的铁磁性金属线来促进方法(P1)的步骤v)，通过磁铁或任何其他磁性装置来实施收回。

在步骤v)之后，可以使用任何本领域中技术人员已知的技术表征装置中收集到的肠液并且分析微生物群。优选地，收回的装置的开孔结构的孔具有通过扫描电子显微镜测得的10μm到3mm的平均内径。有利地，装置的最大尺寸(直径或高度)取决于装置使用的对象。因此，在步骤v)之后，若装置旨在用于诸如鼠的小型动物上，装置的最大尺寸小于2mm。当装置用于人体时，最大尺寸通常小于10mm、优选小于8mm。

本发明还涉及装置用于收集肠液的用途。有利地，收集装置可用于在预先确定的时间或位置收集肠液。

本发明还涉及用于制备装置的方法(P2)，包括以下步骤：

a)提供具有V₀体积的聚合物材料，V₀大于V_i，

b)至少部分地压缩所述聚合物材料以达到体积V_i，

c)将步骤b)中获得的至少部分压缩的聚合物材料包覆在外壳中，

d)将适于在37℃的温度下溶于肠液中的耐胃液材料应用到每个开口的外表面上，

α)结合用于关闭开口的机构，可选地在步骤c)之前、期间或之后实施步骤α)。

步骤a)中提供的材料对应于如上限定的内部材料，除了其体积V₀大于V_i(这代表其比装置的内部材料压缩程度低、优选地是未被压缩的)。优选地，V₀大于或等于2×V_i，优选地大于或等于4×V_i。通常，V₀在4×V_i到6×V_i之间。

具有体积V₀的聚合物材料通常为商业材料。可以提及例如在外科手术敷料中包含的泡沫形式的聚乙烯醇材料，其适合于在外科手术过程中用于吸收血液。

通常，根据装置的最大尺寸，通过夹具或液压机执行步骤b)。施加的压力约为5kg/cm²。通常，即使不再施加压缩力，在步骤b)结束时获得的至少部分压缩的聚合物材料仍在步骤b)结束时保持体积Vi。其形状保持不变。

通常，使用本领域中技术人员已知的任何方式来实施步骤c)。

可在步骤c)之前、期间或之后实施方法(P2)的步骤α)。因此，在聚合物材料的包覆期间外壳上可能已经存在开口；或可以在布置外壳之前或之后形成开口。

通常，使用本领域中技术人员已知的任何方式来实施方法(P2)的步骤d)。

示例：制备根据本发明的装置

在洁净、无菌且无尘的环境中执行该工作。该装置由聚乙烯醇(PVA)海绵多孔材料、例如外科医生有时用来擦拭手术区域的材料制成。将这种材料的厚度为10mm的样品放在固体表面上。使用直径为10mm的冲头将10x10mm的圆柱体切出并拆下。然后使用夹具将该圆柱体压缩以获得10x2mm格式的圆盘。用相同的冲头，从覆盖在压缩盘上的0.2mm厚度的聚乙烯薄膜上切下活门。将其整体放置在由丁二烯-丙烯腈手术手套的手指组成的外壳中。打结手套的手指以形成密封的外壳，同时确定活门内的位置。使用细尖的夹具，在活门中心上方的丁二烯-丙烯腈共聚物外壳中开设直径为1mm的开口，且不会损坏活门。该装置的特征在于其尺寸适于对猪进行动物测试。

测量以下体积：

材料体积V₀＝0.785ml

压缩后的体积V_i＝0.157ml

膨胀后的材料体积V＝0.470ml

收集到的肠液体积V＝0.310ml

丁腈外壳的硬度为50肖氏硬度，杨氏模量为1.5MPa。压缩后，PVA内部材料的平均孔径在7至12μm之间。收集肠液后，内部材料的平均孔径在80至200μm之间。湿态下的伸长率为250％。孔隙率在89％至91％之间。在干燥状态下，孔体积为0.56cm³ g^-1。

Claims

1.一种用于收集肠液样本的装置，包括：

-由聚合物制成的内部材料(2)：

-具有至少部分被压缩的开孔结构，以及

-具有体积V_i，

-不受消化液影响的由弹性聚合物制成的外壳(1)，所述外壳(1)包括至少一个开口(3)，

-布置在每个开口顶部上的耐胃液材料，所述耐胃液材料适于在37℃的温度下溶于肠液；以及

-至少一个用于关闭开口的机构，

装置内肠液的吸入导致所述内部材料(2)的膨胀，从而引发用于关闭开口的所述机构的关闭，

其特征在于，

所述内部材料(2)适于通过吸收肠液而膨胀到大于或等于1.1×V_i的体积，以及

所述外壳(1)包住所述内部材料(2)，所述至少一个开口(3)允许将肠液吸入到所述内部材料内，使得所述内部材料的膨胀从而导致所述外壳的弹性形变。

2.根据权利要求1所述的装置，其中所述外壳(1)的聚合物选自：乳胶、乙烯类聚合物、腈聚合物、硅树脂、以及以上的混合物。

3.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中所述内部材料(2)适于通过吸收肠液而膨胀到大于或等于2×V_i、优选地大于或等于6×V_i的体积。

4.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中所述内部材料(2)的聚合物选自：至少部分交联的聚乙烯醇、至少部分交联的聚(甲基)丙烯酸及其盐、至少部分交联的多糖、或以上的混合物。

5.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中用于关闭开口(3)的所述机构包括不受肠液影响的活门(4)，所述活门***到所述外壳(1)和所述内部材料(2)之间并且布置在所述开口(3)下方。

6.根据权利要求5所述的装置，其中用于关闭开口(3)的所述机构包括平均直径在0.1mm到2mm之间的薄膜(5)或颗粒(6)，所述薄膜(5)或所述颗粒(6)包括适于在37℃的温度下溶于肠液中的聚合物，所述薄膜(5)或所述颗粒(6)布置在所述活门(4)和所述外壳(1)之间，其中所述薄膜(5)或所述颗粒(6)以及所述外壳(1)一起形成通道，肠液适于通过所述通道流通并且到达所述内部材料(2)。

7.根据权利要求5所述的装置，其中用于关闭开口(3)的所述机构包括：

-薄膜或颗粒(7)，所述薄膜或颗粒(7)布置在所述活门(4)和所述外壳(1)之间并且包括带有羟基、羧酸和/或羧酸盐官能团的第一聚合物；以及

-薄膜或颗粒(8)，所述薄膜或颗粒(8)布置在所述薄膜或颗粒(7)和所述活门(4)之间并且包括带有羟基、羧酸和/或羧酸盐官能团的第二聚合物；

-其中包括第一聚合物的所述薄膜或颗粒(7)、包括第二聚合物的所述薄膜或颗粒(8)以及所述外壳(1)一起形成通道，肠液适于通过通道流通并且到达所述内部材料(2)，

若：

-当第一聚合物带有羟基官能团时，第二聚合物带有羧酸和/或羧酸盐官能团，

-当第一聚合物带有羧酸和/或羧酸盐官能团时，第二聚合物带有羟基官能团，

-在肠液在通道中流通期间第一聚合物和第二聚合物适于一起反应以形成聚酯。

8.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中所述装置适于收集体积在0.01mL到1mL之间的肠液、优选地收集体积等于0.3mL的肠液。

9.一种用于收集肠液样本的方法(P1)，包括：

i)摄食至少一个根据前述权利要求中任一项所述的用于收集肠液样本的装置；

ii)所述至少一个装置移动到肠道，以使耐胃液材料溶解从而使得开口打开；

iii)通过所述开口(3)将肠液吸入外壳内，以使内部材料(2)通过吸收肠液膨胀到大于或等于1.1×V_i的体积；

iv)关闭用于关闭开口(3)的机构；

v)在粪便中收回装置。

10.根据权利要求1-8中任一项所述的装置用来收集肠液的用途。