CN111647193B - 一种提高透明质酸自交联程度的方法及所得透明质酸自交联产物 - Google Patents

一种提高透明质酸自交联程度的方法及所得透明质酸自交联产物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种提高透明质酸自交联程度的方法及所得透明质酸自交联产物，通过将透明质酸或其盐在交联剂及pH大于等于6的水环境下进行自交联反应的步骤得到自交联产物，所用交联剂为碳二亚胺类物质和琥珀酰亚胺类物质的混合物。本发明通过复合交联剂与pH的共同作用，提高了透明质酸或其盐在水环境下的自交联程度，交联的过程中交联剂不会结合到透明质酸分子上，因此产物中无交联剂的存在，生物安全性与相容性更高，避免了使用过程中的过敏排斥风险。

Description

一种提高透明质酸自交联程度的方法及所得透明质酸自交联 产物
技术领域
本发明涉及一种提高透明质酸自交联程度的方法，尤其涉及一种自交联程度高的透明质酸自交联凝胶的制备方法及所得产品，属于透明质酸交联技术领域。
背景技术
水凝胶是物理或化学交联的天然或合成高分子聚合物，水凝胶在水中溶胀但不溶于水，具有三维交联网络结构。透明质酸凝胶作为一种天然高分子凝胶材料，因其优异的保水性和生物相容性，以及独特的流变学特性，在组织工程和再生医学等领域具有出色表现，已成为天然生物医用材料研究的热点之一。但透明质酸凝胶易被降解、力学性能不佳的缺点限制了其应用，良好的水溶性使其在组织中容易被扩散。因此，为了赋予透明质酸更优的材料应用性能以及生物性能，对透明质酸进行适当修饰，如接枝、改性与交联等是常用的方式。
透明质酸分子结构中含有大量的伯羟基、仲羟基、羧基，因此可用含双官能团或多官能团的小分子交联剂作为中间“桥梁”将其交联，常用的交联剂包括但不限于戊二醛、环氧化合物、二乙烯基砜、多功能酰肼类、基于PEG的交联剂（如季戊四醇四缩水甘油醚）等。使用上述交联剂会在透明质酸分子内或分子间引入与透明质酸处于共价结合状态的交联剂，增加了交联透明质酸在体内出现过敏排斥反应的风险。
透明质酸的羧基官能团与同一或不同透明质酸分子的羟基官能团发生酯化反应，从而形成分子内和/或分子间酯键交联，因没有引入外来分子，所以称为透明质酸“自交联”。透明质酸“自交联”可以避免上述交联剂进入最终产品中出现的过敏排斥反应。
CN108264581A公开了一种自交联透明质酸钠及其制备方法，先将透明质酸钠加到有机溶剂（如DMF、NMP、DMSO）中，在碱性条件下加入EDC进行偶联反应，再用生理盐水清洗、有机溶剂沉淀、过滤、洗涤以及真空干燥，最终得到自交联透明质酸钠粉末。该方法采用多角度激光光散射仪与体积排阻色谱法联用测定制备的自交联透明质酸钠分子量＞100万。交联程度较高的交联透明质酸是无法通过该方法来测定分子量的，由此推测，EDC在有机溶剂中介导的透明质酸钠自交联程度很小，无法形成具有特定空间立体结构的交联凝胶。而且，该偶联反应需要在有机溶剂中进行，会给环境带来一定的压力。
发明内容
针对现有技术中公开的透明质酸自交联方法中得到的自交联透明质酸交联程度不高的问题，本发明提供了一种提高透明质酸自交联程度的方法，该方法简单、高效，通过反应条件控制透明质酸发生自交联，自交联程度高，最终产品中不会引入交联剂，安全性高。
本发明经过多次重复优化实验，对透明质酸自交联的反应条件进行了筛选，发现，在弱酸性以上的水环境下，碳二亚胺类物质和琥珀酰亚胺类物质联合使用能高效的介导透明质酸的自交联，得到交联程度高的透明质酸自交联凝胶。
本发明具体技术方案如下：
一种提高透明质酸自交联程度的方法，包括将透明质酸或其盐在交联剂及pH大于等于6的水环境下进行自交联反应的步骤。
进一步的，上述方法包括以下步骤：
（1）将交联剂溶于水中，调整pH值大于等于6；
（2）在上述溶液中加入透明质酸或其盐，搅拌均匀，然后进行交联反应；
（3）反应后，将得到的自交联凝胶去除杂质，然后干燥，得透明质酸自交联产物。
本发明通过交联剂、水和pH的控制，简洁、高效的实现了透明质酸的自交联。所用交联剂为碳二亚胺类物质和琥珀酰亚胺类物质的混合物。所述碳二亚胺类物质是现有技术中报道的可以用于透明质酸交联的含碳二亚胺结构的物质，例如1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺及其盐等，1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐可以是其盐酸盐或者其他可行的盐。在使用时，碳二亚胺类物质既可以是一种，也可以是多种的混合。所述琥珀酰亚胺类物质包括N-羟基琥珀酰亚胺和N-羟基硫代琥珀酰亚胺中的一种或多种。交联剂通过这两种物质的混用，大大提高了透明质酸的自交联效率和程度。
进一步的，自交联反应在弱酸性或弱酸性以上的中性或碱性环境下进行，反应pH优选为6~12，更优选为7~10。实验证明，在此pH和交联剂的共同作用下，透明质酸或其盐的自交联程度明显提高。体系的pH由酸或碱进行调整，所用酸可以是盐酸、硫酸、硝酸等常用无机酸，所用碱可以是碱金属氢氧化物等常用无机碱，优选的，所用碱为氢氧化钠。
进一步的，本发明所用的透明质酸或其盐原料的分子量没有特别要求，可以根据产品的应用领域、作用等进行选择，例如在用于生物膜材料、再生医学中的组织载体、新型药物缓释载体以及术后防粘连材料领域时，一般要求透明质酸自交联产物不易溶于水，具备良好的溶胀性能、持水性能和一定的强度，因此透明质酸或其盐的分子量就需要高一些，一般为200KDa~3000 KDa。
进一步的，所述透明质酸盐为透明质酸的钠盐、钾盐、钙盐、锌盐等可用盐，常用的为钠盐。
进一步的，自交联反应时，体系中透明质酸或其盐的浓度为10g/L~200g/L。在此范围内，原料能较好的溶解，反应体系的粘度也不会太高，能较快的进行反应。当透明质酸或其盐分子量较大时，可以选择较小的浓度，以便于溶解和反应，当透明质酸或其盐分子量较小时，可以选择较大的浓度。
进一步的，反应时，透明质酸或其盐中的羧基、碳二亚胺类物质和琥珀酰亚胺类物质的摩尔比为1 : 0.2~2 : 0.1~2。
进一步的，自交联反应的条件温和，反应温度在室温或常温下进行即可，交联反应的时间根据交联程度的要求可以为2~24h不等。为了更好的反应，一般将原料混合后，在4℃左右先维持10~30min，使透明质酸或其盐充分溶胀，然后再升至反应温度进行自交联反应。
进一步的，反应后，通过透析、浸泡、洗涤、过滤等方式去除杂质，杂质为交联剂、未交联的反应物等。透析、浸泡、洗涤所用的介质为水。除杂后进行干燥，干燥可以是冷冻干燥，也可以是真空干燥。干燥后所得的自交联产物为海绵状，具有疏松的孔隙结构。
本发明透明质酸自交联凝胶或干燥后的自交联产物的交联程度高，不易溶于水，具备良好的溶胀性能和持水性能。这些性能可通过改变反应条件、控制自交联程度进行调控，自交联程度可通过改变透明质酸或其盐分子量、透明质酸或其盐浓度、交联剂浓度、pH等条件进行调控。
本发明透明质酸自交联产物可用在生物膜材料、再生医学中的组织载体、新型药物缓释载体以及术后防粘连材料等领域。
本发明为透明质酸的自交联提供了一个更加简单、高效的方法，与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1、本发明通过复合交联剂的介导，与单纯的碳二亚胺类物质相比透明质酸更易发生自交联，交联的过程中交联剂不会结合到透明质酸分子上，因此产物中无交联剂的存在，生物安全性与相容性更高，避免了使用过程中的过敏排斥风险。
2、所用的交联剂易溶于水，在后续除杂过程中可以通过洗涤、透析的方式去除，后处理简单。
3、自交联反应发生在水溶液中，无需有机溶剂的参与，更加绿色环保。并且pH大于等于6的水环境比碱性有机溶剂环境更利于透明质酸的自交联，产品的自交联程度更高。
4、反应条件温和，透明质酸无需预处理，透明质酸长链也几乎不会被破坏。反应过程操作简单、高效，且无需特殊设备。
具体实施方式
为了更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。需要说明的是，本发明未详细说明的工艺参数、原料等均按照本领域常规技术手段进行。
下述实施例中，所用透明质酸或其盐购自华熙生物科技股份有限公司。
实施例1 交联剂种类及用量对透明质酸自交联程度的影响
（1）反应液配制：室温下，在100ml去离子水中加入交联剂，溶解后用6M NaOH溶液将pH值调至9.0，然后加入10g透明质酸（1500KDa），搅拌均匀。
（2）交联反应：将上述配制的反应液放入4℃条件下活化 10~30min，然后取出置于室温下交联反应2h，得到凝胶。
（3）透析：将形成的凝胶置于去离子水中浸泡过夜，然后过滤除去未交联的反应物。
（4）冷冻干燥：将凝胶进行冷冻干燥，得海绵状透明质酸自交联产物。
所用交联剂的种类和用量如下表1所示：
Figure 187887DEST_PATH_IMAGE001
上表中，EDC表示1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，NHS表示N-羟基琥珀酰亚胺，Sulfo-NHS表示N-羟基硫代琥珀酰亚胺。
根据文献《交联透明质酸凝胶修饰度的测定方法研究进展》记载，核磁共振法是目前直接测定交联度的常用方法，但因为透明质酸交联凝胶难溶于水，直接进行核磁共振分析时，重复性和准确性不高。先将交联凝胶进行酶解，对酶解产物进行核磁共振分析，可提高该方法的适用性。而交联HA分子结构中酶的结合域因发生交联反应而减少，使其具有抗酶解能力，交联度越大，抗酶解能力越强，使得先酶解后核磁共振分析的方法准确性仍然不高。所以可以采用溶胀度和持水性来侧面反映透明质酸的自交联程度。其中，交联程度越高，交联度越大，凝胶内部交联的越紧密，凝胶溶胀度越小。同时，持水性与溶胀度呈反比，溶胀度越大，凝胶的持水能力越弱。
根据现有技术的报道，本发明通过溶胀度和凝胶持水能力来反映不同交联剂情况所得产品的交联程度，同时通过肉眼以及手触的方式评价产品的状态。
溶胀度测定
称取一定质量的透明质酸自交联产物（W0），浸入盛有足量去离子水的容器中吸水形成凝胶。室温条件下，每隔一定时间，从溶液中取出凝胶置于滤纸上，吸去表面肉眼可见的水分后称重。然后将凝胶块放回溶液中。重复此过程直至恒重（Wc），此时凝胶吸水达到平衡。凝胶溶胀度（SD）计算公式为：SD=（Wc- W0）/ W0。
凝胶持水能力测定
将达到吸水平衡的凝胶置于60℃烘箱内，放置8h后测定凝胶质量变化。凝胶初始质量计为100%，以8h测定的质量为初始质量的百分比表示凝胶的持水能力。
所得产品的性能如下表2所示：
Figure 517237DEST_PATH_IMAGE002
通过上表可以看出：EDC-NHS或EDC-Sulfo-NHS复合使用介导的透明质酸自交联比EDC单独介导的透明质酸自交联反应程度高，而单独使用NHS不会介导透明质酸发生自交联反应。交联剂用量越大，制备所得交联凝胶的交联度越大，凝胶溶胀度越小，持水能力越强。
实施例2 pH对透明质酸自交联程度的影响
（1）反应液配制：室温下在100ml去离子水中加入7.189g 1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）和4.316g N-羟基琥珀酰亚胺（NHS），溶解后用HCl溶液或NaOH溶液将pH值调至2.0~12.0之间，然后加入10g透明质酸（1500KDa），搅拌均匀。
（2）交联反应：将上述配制的反应液放入4℃条件下活化 10~30min，然后取出置于室温下交联反应24h，得到凝胶。
（3）透析：将形成的凝胶置于去离子水中浸泡过夜，然后过滤除去未交联的反应物。
（4）冷冻干燥：将凝胶进行冷冻干燥，得海绵状透明质酸自交联产物。
不同pH值反应条件下，透明质酸自交联产物形成情况如下表3所示。
Figure 575192DEST_PATH_IMAGE003
由表3可知，在pH＜4.5条件下，交联反应结束后，无肉眼可见的交联凝胶形成，EDC/NHS在酸性较低的水环境下不易介导透明质酸发生自交联反应。这是因为在H+存在时，透明质酸的羟基发生质子化，亲核力变弱，因此无法攻击透明质酸活化的羧基，也就不会轻易发生交联反应；pH在6~7之间，会发生一定程度的交联反应，但此时，由于透明质酸羟基的亲核力并不强，所以交联程度弱；当pH＞10时，透明质酸虽然发生交联反应，但交联程度并不强，且透明质酸以及交联剂容易发生碱降解。因此，透明质酸发生自交联反应优选的pH范围为7~10。
实施例3 溶剂对透明质酸自交联程度的影响
（1）反应液配制：室温下在100ml去离子水或DMF中加入7.189g 1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）和4.316g N-羟基琥珀酰亚胺（NHS），溶解后用NaOH溶液将pH值调至9.0，然后加入10g透明质酸（1500KDa），搅拌均匀。
（2）交联反应：将上述配制的反应液放入4℃条件下活化 10~30min，然后取出置于室温下交联反应8h，得到凝胶。
（3）透析：将形成的凝胶置于去离子水中浸泡过夜，然后过滤除去未交联的反应物。
（4）冷冻干燥：将凝胶进行冷冻干燥，得透明质酸自交联产物。
不同溶剂所得产品性能如下表4所示。
Figure 712912DEST_PATH_IMAGE004
由表4可知，碱性条件下，EDC-NHS在水环境中介导透明质酸自交联的效率远远高于在有机溶剂（DMF）中介导透明质酸自交联。透明质酸与EDC-NHS在碱性有机溶剂中反应后，加入去离子水浸泡后，会形成均一的溶液，过滤时会完全滤过，无截留物存在。
实施例4 不同透明质酸分子量对透明质酸自交联程度的影响
（1）反应液配制：室温下在100ml去离子水中加入7.189g 1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）和4.316g N-羟基琥珀酰亚胺（NHS），溶解后用NaOH溶液将pH值调至9.0，然后加入10g透明质酸，搅拌均匀。
（2）交联反应：将上述配制的反应液放入4℃条件下活化 10~30min，然后取出置于室温下交联反应4h，得到凝胶。
（3）透析：将形成的凝胶置于去离子水中浸泡过夜，然后过滤除去未交联的反应物。
（4）冷冻干燥：将凝胶进行冷冻干燥，得透明质酸自交联产物。
不同分子量情况下，透明质酸自交联产物形成情况如下表5所示。
Figure 299751DEST_PATH_IMAGE005
由表5可知，相同交联反应条件下，透明质酸分子量越大，透明质酸发生自交联的程度就越高。
实施例5 不同透明质酸浓度对透明质酸自交联程度的影响
（1）反应液配制：室温下在100ml去离子水中加入1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS），溶解后用NaOH溶液将pH值调至9.0，然后加入透明质酸（1500KDa），搅拌均匀。
（2）交联反应：将上述配制的反应液放入4℃条件下活化 10~30min，然后取出置于室温下交联反应12h，得到凝胶。
（3）透析：将形成的凝胶置于去离子水中浸泡过夜，然后过滤除去未交联的反应物。
（4）冷冻干燥：将凝胶进行冷冻干燥，得透明质酸自交联产物。
不同透明质酸浓度情况下，透明质酸自交联产物形成情况如下表6所示。
Figure 522922DEST_PATH_IMAGE006
由表6可知，随着交联反应体系中透明质酸浓度的增加，透明质酸自交联程度逐渐增强。
对比例
（1）反应液配制：室温下在100mlDMF中加入4.792g 1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC），溶解后用NaOH溶液将pH值调至9.0，然后加入10g透明质酸（1500KDa），搅拌均匀。
（2）交联反应：将上述配制的反应液放入4℃条件下活化 10~30min，然后取出置于室温下交联反应8h，得到凝胶。
（3）透析：将形成的凝胶置于去离子水中浸泡过夜，得到透明、均一液体，无法通过过滤除去未交联的反应物。

Claims (11)

1.一种提高透明质酸自交联程度的方法，其特征是：包括将透明质酸或其盐在交联剂及pH大于等于6的水环境下进行自交联反应的步骤，其中，各原料的混合顺序为：将交联剂溶于水中，调整pH值大于等于6，在该溶液中加入透明质酸或其盐，搅拌均匀，然后进行自交联反应；所述交联剂为碳二亚胺类物质和琥珀酰亚胺类物质的混合物；透明质酸或其盐的分子量为200KDa~3000 KDa；反应时，溶液中透明质酸或其盐的浓度为10g/L~200g/L；所述透明质酸或其盐中的羧基、碳二亚胺类物质和琥珀酰亚胺类物质的摩尔比为1 : 0.2~2 :0.1~2。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是：还包括以下步骤：
自交联反应后，将得到的自交联凝胶去除杂质，然后干燥，得透明质酸自交联产物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征是：所述碳二亚胺类物质包括1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺及其盐中的一种或多种，所述琥珀酰亚胺类物质包括N-羟基琥珀酰亚胺和N-羟基硫代琥珀酰亚胺中的一种或多种。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征是：反应pH为6~12。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征是：反应pH为7~10。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征是：pH由无机酸或无机碱调整，所述无机酸为盐酸或硫酸，所述无机碱为碱金属氢氧化物。
7.权利要求6所述的方法，其特征是：所述无机碱为氢氧化钠。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征是：自交联反应的温度为室温，反应的时间为2~24h。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征是：通过冷冻干燥或真空干燥进行干燥。
10.按照权利要求1-9中任一项所述的提高透明质酸自交联程度的方法制得的透明质酸自交联产物。
11.根据权利要求10所述的透明质酸自交联产物，其特征是：所述透明质酸自交联产物为海绵状。
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