CN111646889B - 药物活性分子gc-24和呋格雷酸的绿色合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开药物活性分子GC‑24和呋格雷酸的绿色合成方法。从结构的角度来看，二者都含有二芳基甲烷结构，本发明以廉价易得的苄醇和芳基亲电试剂为原料，用草酸二甲酯(33元/100g)作为活化剂，在镍催化下，利用还原偶联的策略一步构筑关键骨架。操作简单，合成便捷。GC‑24的合成较现有最佳的制备方法从10步缩减为4步；避免了HBr、BCl3等强腐蚀性和刺激性化学品，以及钯金属催化剂和卡宾配体等昂贵药品的使用。呋格雷酸的合成不仅将原有制备路线缩短了一半，同时避免了硝酸、硫酸和三氟乙酸等强腐蚀性试剂的使用，避免了催化加氢和重氮化等易燃易爆过程。两类药品的合成均具较好的步骤经济性和原子经济性。

Description

药物活性分子GC-24和呋格雷酸的绿色合成方法
技术领域
本发明涉及两种药物活性分子的绿色合成方法，确切讲本发明涉及药物活性GC-24和呋格雷酸制备方法。
背景技术
GC-24作为一种甲状腺激素受体β-选择性类似物，可用于治疗肥胖症和动脉硬化(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003,100,15358)。现阶段，该化合物最为简洁的合成路径需要经历多次保护和脱保护过程(ACS Catal.2017,7,1108.)。反应需要预先制备一种特殊的苄基试剂，同时需要使用HBr和BCl3等强腐蚀性和易挥发试剂。化合物制备步骤繁琐，合成相对较难。本发明公开的方法以简单易得的化合物为原料，避免使用强腐蚀性试剂和昂贵的钯金属催化剂，将原有10步的合成途径缩减为4步，具有高度的步骤经济性和原子经济性，体现了绿色合成工艺的特点。GC-24现有的合成路线为：
Figure BDA0002472552950000011
呋格雷酸是一种高度选择性的血栓素合成酶抑制剂，水溶性和化学稳定性好的，被归类到血液疾病类等药品分类。血液病是原发于造血***的疾病，或影响造血***伴发血液异常改变，以贫血、出血、发热为特征的疾病。造血***包括血液、骨髓单核一巨噬细胞***和淋巴组织，凡涉及造血***病理、生理，并以其为主要表现的疾病，都属于血液病范畴。呋格雷酸现有的合成方法沿用了30多年前的老工艺(J.Med.Chem.1986,29,1461.)。该合成路线以3-苄基吡啶为原料，通过6步反应制备得到目标产物(如下图所示)。其中有多步反应需要使用硝酸、硫酸和三氟乙酸等强腐蚀性试剂；同时有两步反应涉及催化加氢和重氮化等易燃易爆过程，存在重大的安全风险。此外，第一步的消化反应(22％收率)存在选择性难以控制、产物难以分离等问题。本发明公开的方法利用廉价易得的镍催化剂，以还原偶联为关键反应，通过简单的路线以较好的收率制备得到呋格雷酸。该路线避免了强腐蚀、易燃易爆化学品的使用，具有较好的原子经济性、步骤经济性和安全性。呋格雷酸现有的合成路线为：
Figure BDA0002472552950000021
发明内容
本发明提供一种可克服现有技术不足的药物活性分子GC-24和呋格雷酸的制备方法。
本发明的药物活性分子GC-24的制备方法如式Ⅰ示，即：
Figure BDA0002472552950000031
a.将2,6-二甲基-4-羟基苯甲醛溶解于丙酮中，再在其中加入碳酸钾，有搅拌条件下缓慢加入溴乙酸甲脂充分反应，反应结束后分离出的滤液并进行浓缩处理，再将浓缩物溶解于甲醇中，零度下缓慢加入硼氢化钠反应至原料消失后淬灭反应，乙酸乙脂萃取后进行干燥、过滤并浓缩处理,浓缩物用石油醚∶乙酸乙酯为洗脱剂层析得到2-(4-(羟甲基)-3,5-二甲基苯氧基)；
b.在反应管中依次加入(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍，4,5-二氮芴-9-酮，草酸二甲酯和锰粉，然后将溶解有2-(4-(羟甲基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯和4-氯-2-苄基苯酚的DMF溶液注入反应管中，封闭反应管，惰性气体保护条件下，在80℃下充分反应35h,反应结束淬灭反应并用乙酸乙酯萃取，再经干燥、过滤和浓缩处理,浓缩物用硅胶柱层析得到2-(4-(3-苄基-4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯；
c.上一步得到的产物溶于甲醇中，零度下在前述溶液中加入氢氧化钠溶液，室温反应后去除溶剂，再将浓缩物溶解于水中，在体系中加入盐酸溶液进行酸化，再用乙酸乙酯萃取，萃取液经干燥、过滤并浓缩处理,浓缩物经硅胶柱层析得到目标产物。
优选地，本发明的药物活性分子GC-24的制备方法是：
a.将10mmol的2,6-二甲基-4-羟基苯甲醛溶解于30mL的丙酮中，再在其中加入15mmol的碳酸钾，有搅拌条件下缓慢加入12mmol的溴乙酸甲脂充分反应，反应结束后分离出的滤液并进行浓缩处理，再将浓缩物溶解于甲醇中，零度下缓慢加入10mmol的硼氢化钠反应直至原料消失后淬灭反应，用乙酸乙脂萃取后进行干燥、过滤并浓缩处理,浓缩物硅胶柱层析，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯＝10mL∶1mL，得到目标产物；
b.在向干净干燥的反应管中依次加入0.04mmol的(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍，0.04mmol的4,5-二氮芴-9-酮，0.4mmol的草酸二甲酯，0.8mmol的锰粉，然后将溶解有0.2mmol的2-(4-(羟甲基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯和0.4mmol的4-氯-2-苄基苯酚)的DMF(1mL)溶液1mL，注入反应管后封闭反应管，惰气保护条件下，在80℃下反应35h,反应结束后,用水淬灭,用30mL×3乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩，浓缩物用硅胶柱层析层析条件为200～300目硅胶、洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝8mL∶1mL，得到目标产物；
c.取上一步骤的产物0.1mmol溶于1.5mL的甲醇中，在零度下在溶液中加入1mL 2M氢氧化钠溶液，室温搅拌1h，反应至原料消失后将体系中溶剂减压旋干，再将浓缩物溶解于1mL水中，向体系中加1mL 2M的盐酸溶液酸化，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩，浓缩物经200～300目硅胶的硅胶柱层析、洗脱剂为甲醇，得到GC-24。
本发明的药物活性分子呋格雷酸的制备方法如式Ⅱ示，即：
Figure BDA0002472552950000041
Figure BDA0002472552950000051
a.在反应容器中依次加入溴化镍(II)二乙二醇二甲醚复合物，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁，1,10-菲啰啉，吡啶，三氯化铝。草酸二甲酯和锰粉，然后将溶解有3-吡啶甲醇和5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯的DMF溶液注入反应容器，封闭反应容器，隋性气体保护条件下，在100℃下充分反应，反应结束后淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，再经干燥、过滤和浓缩处理，浓缩物经层析得到5-(吡啶-3-基甲基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯；
b.将a步骤的产物溶于甲醇中，零度下向甲醇溶液中加入氢氧化钠溶液，室温搅拌至原料消失后，将体系中溶剂分离出去，反应物减压旋干，再将浓缩物溶解于水中，向体系中加入盐酸溶液酸化，有白色沉淀生成后分离出沉淀，并进行水洗，干燥后得到目标产物呋格雷酸。
优选地，本发明的药物活性分子呋格雷酸的制备方法是：
a.在反应容器中依次加入0.8mmol的溴化镍(II)二乙二醇二甲醚复合物，0.8mmol的1,1'-双(二苯基膦)二茂铁，0.8mmol的1,10-菲啰啉，0.8mmol的吡啶，0.8mmol的三氯化铝，20mmol的草酸二甲酯和24mmol锰粉，然后将溶解有16mmol的3-吡啶甲醇和8mmol的5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯的35mL的DMF溶液注入反应容器中，封闭反应容器，惰气保护条件下，在100℃下进行反应，反应结束后用水淬灭，再用100mL×3的乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩，浓缩物经200～300目硅胶的硅胶柱层析、洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝8mL∶1mL，即得5-(吡啶-3-基甲基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯；
b.取前一步骤的产物,4.38mmol溶于5mL甲醇中，零度下在溶液中加入4.4mL 1M氢氧化钠溶液，室温搅拌1.5h，待原料消失后将体系中溶剂减压旋干，再将浓缩物溶解于5mL水中，向体系中加4.4mL 1M的盐酸溶液酸化，分离出白色沉淀，用水洗涤后干燥处理，得到呋格雷酸。
本发明从廉价易得的原料出发，用草酸酯作为活化剂，一步构建呋格雷酸的主要骨架，避免使用硝化反应，浓硫酸等危险药品，反应条件温和，操作简单，可以克级生产。
附图说明
图1为2-(4-(羟甲基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯在氘代氯仿中用400M核磁做的氢谱(1H NMR(400MHz,CDCl3))；
图2为2-(4-(羟甲基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯在氘代氯仿中用400M核磁做的碳谱(13C NMR(100MHz,CDCl3))；
图3为2-(4-(3-苄基-4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯在氘代氯仿中用400M核磁做的氢谱(1H NMR(400MHz,CDCl3))；
图4为2-(4-(3-苄基-4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯在氘代氯仿中用400M核磁做的碳谱(13C NMR(100MHz,CDCl3))；
图5为GC-24在氘代氯仿中用600M核磁做的氢谱(1H NMR(600MHz,CDCl3))；
图6为GC-24在氘代氯仿中用600M核磁做的碳谱(13C NMR(150MHz,CDCl3))；
图7为5-(吡啶-3-基甲基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯在氘代氯仿中用600M核磁做的氢谱(1H NMR(600MHz,CDCl3))；
图8为5-(吡啶-3-基甲基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯在氘代氯仿中用600M核磁做的碳谱(13C NMR(150MHz,CDCl3))；
图9为呋格雷酸在氘代二甲亚砜中用600M核磁做的氢谱(1H NMR(600MHz,DMSO-d6))；
图10为呋格雷酸在氘代二甲亚砜中用400M核磁做的碳谱(13C NMR(100MHz,DMSO-d6))。
具体实施方式
以下结合本发明的具体实施例进行解说。
实施例1
药物活性分子GC-24的合成
Figure BDA0002472552950000071
第一步，2-(4-(羟甲基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯(2)的合成：
向一个装有搅拌子的干净干燥的圆底烧瓶(100mL)中加入溶解有2,6-二甲基-4-羟基苯甲醛(1.5g，10mmol)的丙酮(30mL)溶液，再向其中加入碳酸钾(2.07g,15mmol)，在搅拌状态下，向该溶液中慢慢加入溴乙酸甲酯(1.84g，12mmol)，室温反应3h，TLC检测，直到原料消失。待反应结束，抽滤，取滤液浓缩，再将浓缩物溶解于甲醇(20mL)，零度下缓慢加入硼氢化钠(380mg，10mmol)，TLC检测直到原料消失。
反应结束后,用水淬灭,用乙酸乙酯萃取(30mL×3),无水硫酸钠干燥,然后过滤并浓缩,浓缩物经硅胶柱层析(200～300目硅胶、洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10mL:1mL)，即得2-(4-(羟甲基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯。(白色固体，熔点：74-75℃,2.1g,产率92％)，产物检测数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.59(s,2H),4.66(s,2H),4.61(s,2H),3.81(s,3H),2.39(s,6H),1.36(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.6,157.0,139.4,130.5,114.3,65.1,59.0,52.4,19.9.HRMS(ESI):[M+Na]+calcd.For C12H16NaO4247.0941,found 247.0946.。
第二步，2-(4-(3-苄基-4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯(5)的合成
在充有惰气的手套箱中,向干净干燥的反应管中依次加入(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍(27.4mg,0.04mmol),4,5-二氮芴-9-酮(7.3mg,0.04mmol),草酸二甲酯(47.2mg,0.4mmol),锰粉(44mg,0.8mmol),然后将溶解有2-(4-(羟甲基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯(44.8mg,0.2mmol)和4-氯-2-苄基苯酚(87.4mg,0.4mmol)的DMF(1mL)溶液注入反应管中，塞好翻口塞，从手套箱取出，80℃下反应35h,反应结束后，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(30mL×3),无水硫酸钠干燥,然后过滤并浓缩,浓缩物经硅胶柱层析(200～300目硅胶、洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝8mL:1mL),即得2-(4-(3-苄基-4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯(无色油状液体,42.2mg,产率54％)。
产物检测数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.25(m,2H),7.21-7.17(m,3H),6.80(d,J＝2.4Hz,1H),6.67-6.61(m,4H),4.62(s,3H),3.92(s,2H),3.87(s,2H),3.81(s,3H),2.19(s,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ169.9,155.9,151.9,140.1,138.7,132.3,130.9,130.6,128.7,126.9,126.8,126.4,115.8,114.2,65.4,52.4,36.6,33.6,20.7.HRMS(ESI):[M+Na]+calcd.for C25H26NaO4413.1723,found 413.1726.
第三步，活性药物分子GC-24的合成：
于一个装有搅拌子的10mL的圆底烧瓶,取第二步产物(5.39mg,0.1mmol)溶于甲醇中(1.5mL),零度下,向溶液中加入1mL 2M氢氧化钠溶液,室温搅拌1h。TLC检测,原料消失后,将体系中溶剂减压旋干,再将浓缩物溶解于1mL水中,向体系中加1mL 2M的盐酸溶液酸化。用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,然后过滤并浓缩,浓缩物经一个小的硅胶柱(200～300目硅胶、洗脱剂为甲醇),即得GC-24(白色固体,35.7mg,产率95％)。
产物检测数据如下：
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.20-7.09(m,5H),6.65-6.57(m,5H),4.36(s,2H),3.83(s,2H),3.80(s,2H),2.12(s,6H).13C NMR(150MHz,CD3OD)δ173.3,157.4,154.3,142.9,139.5,132.1,131.2,130.0,129.3,129.0,127.4,126.7,116.0,115.2,65.9,36.8,34.4,20.7.HRMS(ESI):[M-H]-calcd.for C24H23NO4375.1602,found 375.1611.。
实施例2
药物活性分子呋格雷酸的合成
Figure BDA0002472552950000091
第一步，5-(吡啶-3-基甲基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯的合成：
在充有惰气的手套箱中,向干净干燥的装有搅拌子的100mL圆底烧瓶中依次加入溴化镍(II)二乙二醇二甲醚复合物(282mg,0.8mmol),1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(443mg,0.8mmol),1,10-菲啰啉(144mg,0.8mmol),吡啶(63mg,0.8mmol),三氯化铝(106mg,0.8mmol),草酸二甲酯(2.36g,20mmol),锰粉(1.34g,24mmol),然后将溶解有3-吡啶甲醇(1.74g,16mmol)和5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯(2.59g,8mmol)的DMF(35mL)溶液注入反应管中,塞好翻口塞，从手套箱拿出，100℃下反应40h,反应结束后,用水淬灭,用乙酸乙酯萃取(100mL×3),无水硫酸钠干燥,然后过滤并浓缩,浓缩物经硅胶柱层析(200～300目硅胶、洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝8mL:1mL),即得5-(吡啶-3-基甲基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯(无色油状液体,1.17g,产率55％)。
产物检测数据如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.53-8.48(m,2H),7.54-7.47(m,4H),7.45-7.22(m,2H),4.08(s,2H),3.97(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ160.0,154.8,150.2,147.9,146.0,136.6,136.4,135.7,128.9,127.5,123.6,122.7,113.9,112.6,52.5,39.0.
HRMS(ESI):[M+H]+calcd.for C16H14NO3268.0968,found 268.0971.。
第二步，呋格雷酸合成：
于一个装有搅拌子的10mL的圆底烧瓶,取前一步产物(9,1.17g,4.38mmol)溶于甲醇中(5ml),零度下,向溶液中加入4.4mL 1M氢氧化钠溶液,室温搅拌1.5h。TLC检测,原料消失后,将体系中溶剂减压旋干,再将浓缩物溶解于5mL水中,向体系中加4.4mL 1M的盐酸溶液酸化,有白色沉淀生成。过滤,用少量水洗,干燥,即得呋格雷酸(白色固体,1.03g,产率93％)。
产物检测数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),7.42(d,J＝4.8Hz,1H),6.64(d,J＝7.2Hz,1H),6.51-6.49(m,2H),6.32-6.30(m,1H),6.24(d,J＝7.8Hz,1H),6.21(s,1H),3.05(s,2H),1.54(t,J＝2.4Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.0,154.4,152.9,149.7,147.3,137.2,136.1,135.0,128.2,126.1,123.5,121.5,111.6,108.2,37.9.HRMS(ESI):[M-H]-calcd.for C15H10NO3 -252.0666,found 252.0658.。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.药物活性分子GC-24的制备方法，其特征在于如式Ⅰ示，即：
Figure FDA0003930821880000011
a.将2,6-二甲基-4-羟基苯甲醛溶解于丙酮中，再在其中加入碳酸钾，有搅拌条件下缓慢加入溴乙酸甲酯充分反应，反应结束后分离出的滤液并进行浓缩处理，再将浓缩物溶解于甲醇中，零度下缓慢加入硼氢化钠反应至原料消失后淬灭反应，乙酸乙酯萃取后进行干燥、过滤并浓缩处理,浓缩物用石油醚∶乙酸乙酯为洗脱剂层析得到2-(4-(羟甲基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯；
b.在反应管中依次加入(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍，4,5-二氮芴-9-酮，草酸二甲酯和锰粉，然后将溶解有2-(4-(羟甲基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯和4-氯-2-苄基苯酚的DMF溶液注入反应管中，封闭反应管，惰性气体保护条件下，在80℃下充分反应35h,反应结束淬灭反应并用乙酸乙酯萃取，再经干燥、过滤和浓缩处理,浓缩物用硅胶柱层析得到2-(4-(3-苄基-4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯；
c.上一步得到的产物溶于甲醇中，零度下在前述溶液中加入氢氧化钠溶液，室温反应后去除溶剂，再将浓缩物溶解于水中，在体系中加入盐酸溶液进行酸化，再用乙酸乙酯萃取，萃取液经干燥、过滤并浓缩处理,浓缩物经硅胶柱层析得到目标产物。
2.根据权利要求1所述的药物活性分子GC-24的制备方法，其特征在于：
a.将10mmol的2,6-二甲基-4-羟基苯甲醛溶解于30mL的丙酮中，再在其中加入15mmol的碳酸钾，有搅拌条件下缓慢加入12mmol的溴乙酸甲酯充分反应，反应结束后分离出的滤液并进行浓缩处理，再将浓缩物溶解于甲醇中，零度下缓慢加入10mmol的硼氢化钠反应直至原料消失后淬灭反应，用乙酸乙酯萃取后进行干燥、过滤并浓缩处理,浓缩物硅胶柱层析，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯＝10mL∶1mL，得到目标产物；
b.在向干净干燥的反应管中依次加入0.04mmol的(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍，0.04mmol的4,5-二氮芴-9-酮，0.4mmol的草酸二甲酯，0.8mmol的锰粉，然后将溶解有0.2mmol的2-(4-(羟甲基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯和0.4mmol的4-氯-2-苄基苯酚的DMF溶液1ml，注入反应管后封闭反应管，惰气保护条件下，在80℃下反应35h,反应结束后,用水淬灭,用30mL×3乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩，浓缩物用硅胶柱层析，层析条件为200～300目硅胶、洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝8mL∶1mL，得到目标产物；
c.取上一步骤的产物0.1mmol溶于1.5mL的甲醇中，在零度下在溶液中加入1mL 2M氢氧化钠溶液，室温搅拌1h，反应至原料消失后将体系中溶剂减压旋干，再将浓缩物溶解于1mL水中，向体系中加1mL 2M的盐酸溶液酸化，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩，浓缩物经200～300目硅胶的硅胶柱层析、洗脱剂为甲醇，得到GC-24。
3.药物活性分子呋格雷酸的制备方法，其特征在于如式Ⅱ示，即：
Figure FDA0003930821880000021
Figure FDA0003930821880000031
a.在反应容器中依次加入溴化镍(II)二乙二醇二甲醚复合物，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁，1,10-菲啰啉，吡啶，三氯化铝，草酸二甲酯和锰粉，然后将溶解有3-吡啶甲醇和5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯的DMF溶液注入反应容器，封闭反应容器，惰性气体条件下，在100℃下充分反应，反应结束后淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，再经干燥、过滤和浓缩处理，浓缩物经层析得到5-(吡啶-3-基甲基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯；
b.将a步骤的产物溶于甲醇中，零度下向甲醇溶液中加入氢氧化钠溶液，室温搅拌至原料消失后，将体系中溶剂分离出去，反应物减压旋干，再将浓缩物溶解于水中，向体系中加入盐酸溶液酸化，有白色沉淀生成后分离出沉淀，并进行水洗，干燥后得到目标产物呋格雷酸。
4.根据权利要求3所述的药物活性分子呋格雷酸的制备方法，其特征在于：
a.在反应容器中依次加入0.8mmol的溴化镍(II)二乙二醇二甲醚复合物，0.8mmol的1,1'-双(二苯基膦)二茂铁，0.8mmol的1,10-菲啰啉，0.8mmol的吡啶，0.8mmol的三氯化铝，20mmol的草酸二甲酯和24mmol锰粉，然后将溶解有16mmol的3-吡啶甲醇和8mmol的5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯的35mL的DMF溶液注入反应容器中，封闭反应容器，惰性气体条件下，在100℃下进行反应，反应结束后用水淬灭，再用100mL×3的乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩，浓缩物经200～300目硅胶的硅胶柱层析、洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝8mL∶1mL，即得5-(吡啶-3-基甲基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯；
b.取前一步骤的产物4.38mmol溶于5mL甲醇中，零度下在溶液中加入4.4mL 1M氢氧化钠溶液，室温搅拌1.5h，待原料消失后将体系中溶剂减压旋干，再将浓缩物溶解于5mL水中，向体系中加4.4mL 1M的盐酸溶液酸化，分离出白色沉淀，用水洗涤后干燥处理，得到呋格雷酸。
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