CN111606926B - 一种苯并咪唑[1,3]氮硫杂卓类化合物的制备方法 - Google Patents
一种苯并咪唑[1,3]氮硫杂卓类化合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种苯并咪唑[1,3]氮硫杂
类化合物的制备方法，属于有机合成研究领域。本发明提供的制备方法包括以下步骤：以2‑氟硝基苯为起始原料，经芳香亲核取代、硝基还原、异硫氰酸酯化三步反应制备如通式I所示的2‑叔胺基苯基异硫氰酸酯类化合物；以具有通式I结构的2‑叔胺基苯基异硫氰酸酯为原料，在酸催化剂的作用下制备如通式II所示的苯并咪唑[1,3]氮硫杂
类化合物。本发明所涉及的合成方法简单高效，使用试剂廉价易得，反应原子经济性高，解决了现有方法存在的大量强碱的使用以及底物适用范围局限等问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种苯并咪唑[1,3]氮硫杂
类化合物的制备方法，属于有机合成、药物合成、有机化工的研究领域。
背景技术
苯并咪唑类化合物具有重要的生理及药理活性，如奥美拉唑是临床常用的质子泵抑制剂，甲苯咪唑是广谱驱肠虫药物，其他具有苯并咪唑结构的化合物也表现出多种重要的生物活性(Research in Veterinary Science,2004,76:95-108；Bioorg.&Med.Chem.,2012,20: 6208-6236)；同时，氮硫杂
结构也广泛存在于多种天然产物及生物活性结构中(RSC Adv.,2014,4:14715-14718；J.Med.Chem.,2004,47: 143-157；ACS Chem.Neurosci.,2010,1:343；Eur.J.Med.Chem.,2009, 44:4960-4969；J.Med.Chem.,2009,52:2352-62)。目前，不同药效团之间的相互组合已经成为寻找新先导化合物的重要方法。
虽然对这两种结构的独立合成已经有一定发展，但对结合两种结构特点的苯并咪唑氮硫杂
类化合物，尤其是对苯并咪唑[1,3]氮硫杂
的相关合成研究则较为有限。目前仅有一种报道的方法可以实现这一类化合物的合成(J.Heterocycl.Chem.,1983,20:813-814；J. Heterocycl.Chem.1989,26:747-751)：在大量碱的参与下，2-巯基咪唑与1,4-二卤代丁烷反应得到苯并咪唑[1,3]氮硫杂
。然而，这一方法一方面需要使用大量的强碱，另一方面在底物范围上受到较大限制，尤其是当用于构筑苯环上单取代的底物时存在先天的缺陷。
发明内容
本发明通过合理的反应和路线设计，开发了一种创新的高效合成苯并咪唑[1,3]氮硫杂
这一类多药效团组合结构的方法，这一方法具有重要的理论意义和应用价值。目前未见与本申请相同的文献报道。
本发明着眼于苯并[1,3]咪唑氮硫杂
类化合物的构筑。从2-氟苯甲醛出发，设计并合成了新的邻位叔胺取代的苯基异硫氰酸酯类化合物。经合理的反应设计，在酸催化剂(优选为樟脑-10-磺酸)的作用下，这一底物经分子内亲核重排反应成功实现了苯并咪唑[1,3]氮硫杂
类化合物的高效合成。这一策略为苯并咪唑氮硫杂
骨架的合成提供了一种新的方法和思路。
本发明的目的在于：1.提供一种新的邻位叔胺基取代的苯基异硫氰酸酯类化合物及其合成方法，其为具有通式I的化合物；2.提供一种苯并咪唑[1,3]氮硫杂
类化合物的新合成方法，其为具有通式II 结构的化合物。
本发明提供了一种苯并咪唑[1,3]氮硫杂
类化合物的制备方法，包括如下步骤：
以2-氟硝基苯类化合物为原料，经SNAr反应、还原反应、异硫氰酸酯化反应制备如通式I所示的2-叔胺基苯基异硫氰酸酯类化合物；
再以具有通式I结构的2-叔胺基苯基异硫氰酸酯类化合物为原料，在酸催化剂的作用下通过分子重排反应制备如通式II所示的苯并咪唑[1,3]氮硫杂
类化合物；
进一步地，上述技术方案中，一种苯并咪唑[1,3]氮硫杂
类化合物的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)SNAr反应：将2-氟硝基苯类化合物、四氢吡咯类似物和碳酸钾按摩尔比1:1:1～1:1.2:1.5于二甲基亚砜中于110～130℃反应2～6 h；反应完成后，所得反应悬浊液加水，用有机溶剂萃取若干次，有机相分离后经干燥、浓缩得2-叔胺基硝基苯类化合物；所述2-氟硝基苯类化合物为具有
结构的化合物，式中R1与通式I中R1相同；所述四氢吡咯类似物为具有四氢吡咯基、取代四氢吡咯基、顺式全氢异吲哚基、取代全氢异吲哚基、二氢异吲哚基、取代二氢异吲哚基的化合物。
(2)还原反应：将步骤(1)所得的2-叔胺基硝基苯类化合物与冰乙酸、铁粉按摩尔比1:1.5:3～1:2:5加入75％～90％乙醇水溶液中，于78℃下回流反应2～6h；反应完成后，除去铁粉，所得反应液用有机溶剂萃取若干次，有机相分离后经干燥、浓缩得2-叔胺基苯胺类化合物；
(3)异硫氰酸酯化反应：将步骤(2)所得2-叔胺基苯胺类化合物在四氢呋喃中，与二硫化碳、三乙胺按摩尔比1:5:1.2～1:10:2混合，在室温下反应0.5～2h；之后按摩尔比1:1～1:1.5向反应体系加入Boc 酸酐在室温下反应0.5～1h；之后再加入摩尔量为5％～10％的DMAP，继续在室温下搅拌反应12～18h(优选为12～14h，进一步优选为12h)；反应结束后，加水淬灭，有机溶剂萃取，干燥，经柱层析纯化后得到具有通式I结构的2-叔胺基苯基异硫氰酸酯类化合物；
(4)将具有通式I结构的2-叔胺基苯基异硫氰酸酯类化合物与酸催化剂溶于溶剂中，在温度120～140℃下反应4～24小时；反应结束后浓缩，柱层析纯化得到具有通式II结构的苯并咪唑[1,3]氮硫杂
类化合物。
进一步地，上述技术方案中，所述的酸催化剂包括樟脑-10-磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟化硼***络合物，所述酸催化剂优选为樟脑-10-磺酸。
进一步地，上述技术方案中，步骤(4)所述溶剂包括二甲苯，步骤(4)中2-叔胺基苯基异硫氰酸酯类化合物的浓度为0.05～0.2 mol/L，优选为0.1mol/L；酸催化剂用量为5～20mol％，优选为20mol％。
进一步地，上述技术方案中，萃取用有机溶剂包括乙酸乙酯、***、二氯甲烷、四氯化碳，优选为乙酸乙酯。
进一步地，上述技术方案中，所述通式I和通式II所示的结构通式如下：
其中：R1选自C1-4烷基、卤素、烷氧基、烷胺基、多氟代烷基或各种芳香族基团，其取代位置包括苯环的3-6位，取代方式包括单取代及各种形式的二取代；R2选自四氢吡咯基、取代四氢吡咯基、顺式全氢异吲哚基、取代全氢异吲哚基、二氢异吲哚基、取代二氢异吲哚基；R3-R4选自-CH2-CH2-、
进一步地，上述技术方案中，R1为甲基、氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧基、四氢吡咯基或苯基。
进一步地，上述技术方案中，R1的取代位置为苯环的3～6位，取代方式包括单取代或各种形式的二取代；优选为单取代或苯环4， 5位二取代。
进一步地，上述技术方案中，R2选自四氢吡咯基、顺式全氢异吲哚基或二氢异吲哚基。
进一步地，上述技术方案中，所述通式I为化合物1～19中的一种：
进一步地，上述技术方案中，所述通式II为化合物20～38中的一种：
本发明的有益效果为：(1)发展了一种制备2-叔胺基苯基异硫氰酸酯(通式I所示化合物)的方法；(2)发展了一种新的制备苯并咪唑[1,3]氮硫杂
的合成方法，合成了一系列新颖的苯并咪唑[1,3]氮硫杂
类化合物；(3)为类似含氮杂环化合物的合成提供一种新的方法和思路。
具体实施方式
下面的实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
本发明的目的在于：1.提供一种新的邻位叔胺基取代的苯基异硫氰酸酯类化合物及其合成方法，其为具有通式I的化合物；2.提供一种苯并咪唑[1,3]氮硫杂
类化合物的新合成方法，其为具有通式II 结构的化合物。
其中：R1选自C1-4烷基、卤素、烷氧基、烷胺基、多氟代烷基或芳香族基团，R1的取代位置为苯环的3～6位，取代方式包括单取代或二取代；R2选自四氢吡咯基、取代四氢吡咯基、顺式全氢异吲哚基、取代全氢异吲哚基、二氢异吲哚基、取代二氢异吲哚基；R3-R4选自 -CH2-CH2-、
在上述化合物中，作为具体实施方式，所述R1优选为甲基、氟、氯、溴、甲氧基、四氢吡咯基、三氟甲基或苯基。
R1取代位置优选为单取代或苯环4，5位二取代。
R2优选为四氢吡咯基、顺式全氢异吲哚基或二氢异吲哚基。
作为更具体的实施方式，本发明所述具有通式I结构的化合物优选为下述编号1～19的化合物：
作为更具体的实施方式，本发明所述具有通式II结构的化合物优选为下述编号20～38的化合物：
上述各优选化合物相关物理性质与表征数据列于表1。
表1.化合物(I)和化合物(II)的结构、物理性质与表征数据
除另有说明外，本文中使用的术语具有以下含义：
本文中使用的术语“烷基”包括直链烷基和支链烷基。
本文中使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
实施例1 2-吡咯烷基苯基异硫氰酸酯的合成
反应试剂与条件：i)吡咯烷、碳酸钾、DMSO，120℃下反应4h；ii)铁粉、冰乙酸、90％乙醇溶液，78℃下回流4h；iii)三乙胺、二硫化碳、Boc酸酐、DMAP、四氢呋喃，15～25℃下反应，收率60％(三步收率)。
i.邻吡咯烷基硝基苯(化合物b)的合成：
室温下向100mL反应瓶中依次加入邻氟硝基苯(化合物a，2.12 g，15mmol，1equiv)、DMSO(15mL)、碳酸钾(3.11g，22.5mmol， 1.5equiv)、吡咯烷(1.12g，15.75mmol，1.05equiv)。加热至120℃下回流反应，溶液逐渐由淡黄色变为红色，TLC检测反应完全后(约 4h)，冷却至室温，将反应液倒入大量水中，使用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；过滤除去硫酸钠后，滤液经浓缩、真空干燥后得邻吡咯烷基硝基苯(化合物b，红色油)。产物直接用于下一步反应，无需进一步纯化。
ii.邻吡咯烷基苯胺(化合物c)的合成：
室温下向100mL反应瓶中依次加入邻吡咯烷基硝基苯(化合物 b)粗产物、90％乙醇溶液(37.5mL)、冰乙酸(1.35g，22.5mmol， 1.5equiv)、还原铁粉(4.18g,75mmol，5equiv)。升温至78℃下回流反应，溶液逐渐由红色变为深棕色，TLC检测反应完全后(约4h)，冷却至室温，过滤，将滤液倒入大量饱和碳酸氢钠溶液中，使用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相经过滤、浓缩、真空干燥后得邻吡咯烷基苯胺(化合物c，深棕色液体)。产物直接用于下一步反应，无需进一步纯化。
iii.邻吡咯烷基苯基异硫氰酸酯(化合物d)的合成：
室温下向100mL反应瓶中依次加入邻吡咯烷基苯胺(化合物c) 粗产物，干燥四氢呋喃、三乙胺(2.28g，22.5mmol，1.5equiv)、二硫化碳(11.4g,150mmol,10equiv)，室温(约20℃)下反应2h；再加入Boc酸酐(3.60g，16.5mmol，1.1equiv)，继续反应2h；然后向体系中滴加DMAP(183.26mg，1.5mmol，0.1equiv)的THF 溶液(5mL)，加料完成后室温(约20℃)下搅拌反应过夜。反应完成后，加水淬灭，立即用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后混合物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0～50:1)纯化得化合物d为淡黄色液体1.83g，三步反应总收率为60％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.19-7.14(m,1H), 7.13-7.08(m,1H),6.70–6.63(m,2H),3.47–3.42(m,4H),1.99–1.94 (m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ144.63,129.41,128.25,117.64, 116.76,115.17,50.15,25.66.HRMS(ESI)for C11H12N2S+[M+H]+calcd: 205.0794,found:205.0794.
实施例2 苯并咪唑[1,3]氮硫杂
的合成
在20mL反应管中依次加入邻吡咯烷基苯基异硫氰酸酯(化合物 d，40.8mg，0.2mmol)和二甲苯(2mL)，加热至140℃，加入樟脑-10-磺酸(CSA,9.3mg，0.04mmol，0.2equiv)，继续回流反应， TLC检测反应完全后(约6h)，冷却至室温，反应液经柱层析纯化后得产物(化合物e)为白色固体37.4mg，收率92％。1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ7.82–7.68(m,1H),7.35–7.19(m,3H),4.41–4.29(m, 2H),2.98–2.84(m,2H),2.33–2.19(m,2H),2.00–1.94(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.54,142.86,136.40,122.74,122.14,119.56,108.90,44.50,32.67,31.92,27.93.HRMS(ESI)for C11H13N2S+ [M+H]+calcd:205.0794,found:205.0790.
实施例3 苯并咪唑[1,3]氮硫杂
的克级合成
在100mL反应瓶中依次加入邻吡咯烷基苯基异硫氰酸酯(化合物d，1.02g，5mmol)和二甲苯(50mL)，加热至140℃，加入樟脑-10-磺酸(CSA，232.3mg，1mmol，0.2equiv)，继续回流反应， TLC检测反应完全后(约4.5h)，冷却至室温，反应液经减压蒸馏浓缩后通过柱层析纯化后得产物(化合物e)为白色固体778mg，收率 77％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.82–7.68(m,1H),7.35– 7.19(m,3H),4.41–4.29(m,2H),2.98–2.84(m,2H),2.33–2.19(m,2H),2.00–1.94(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.54,142.86, 136.40,122.74,122.14,119.56,108.90,44.50,32.67,31.92,27.93. HRMS(ESI)for C11H13N2S+[M+H]+calcd:205.0794,found:205.0790.
实施例4 2-顺式全氢异吲哚基苯基异硫氰酸酯的合成
反应试剂与条件：i)顺式全氢异吲哚、碳酸钾、DMSO，120℃下反应4h；ii)铁粉、冰乙酸、90％乙醇溶液，78℃下回流4h；iii)三乙胺、二硫化碳、Boc酸酐、DMAP、四氢呋喃，15～25℃下反应，收率45％(三步收率)。
i.邻顺式全氢异吲哚基硝基苯(化合物b’)的合成：
室温下向100mL反应瓶中依次加入邻氟硝基苯(化合物a’，2.12 g，15mmol，1equiv)、DMSO(15mL)、碳酸钾(3.11g，22.5mmol， 1.5equiv)、顺式全氢异吲哚(1.97g，15.75mmol，1.05equiv)。加热至120℃下回流反应，溶液逐渐由淡黄色变为红色，TLC检测反应完全后(约4h)，冷却至室温，将反应液倒入大量水中，使用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；过滤除去硫酸钠后，滤液经浓缩、真空干燥后得邻顺式全氢异吲哚基硝基苯 (化合物b’，红色油)。产物直接用于下一步反应，无需进一步纯化。
ii.邻顺式全氢异吲哚基苯胺(化合物c’)的合成：
室温下向100mL反应瓶中依次加入邻顺式全氢异吲哚基硝基苯 (化合物b’)粗产物、90％乙醇溶液(37.5mL)、冰乙酸(1.35g， 22.5mmol，1.5equiv)、还原铁粉(4.18g,75mmol，5equiv)。升温至78℃下回流反应，溶液逐渐由红色变为棕黑色，TLC检测反应完全后(约4h)，冷却至室温，过滤，将滤液倒入大量饱和碳酸氢钠溶液中，使用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相经过滤、浓缩、真空干燥后得邻顺式全氢异吲哚基苯胺(化合物c’，棕黑色油)。产物直接用于下一步反应，无需进一步纯化。
iii.邻顺式全氢异吲哚基苯基异硫氰酸酯(化合物d’)的合成：室温下向100mL反应瓶中依次加入邻顺式全氢异吲哚基苯胺(化合物c’)粗产物，干燥四氢呋喃、三乙胺(2.28g，22.5mmol，1.5equiv)、二硫化碳(11.4g,150mmol,10equiv)，室温(约20℃)下反应2h；再加入Boc酸酐(3.60g，16.5mmol，1.1equiv)，继续反应2h；然后向体系中滴加DMAP(183.26mg，1.5mmol，0.1equiv)的THF 溶液(5mL)，加料完成后室温(约20℃)下搅拌反应过夜。反应完成后，加水淬灭，立即用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后混合物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0～50:1)纯化得产物化合物d’为黄色油1.74g，三步反应总收率为45％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.15(dd,J＝8.1, 1.7Hz,1H),7.12–7.06(m,1H),6.66–6.59(m,2H),3.52–3.45(m, 2H),3.41–3.35(m,2H),2.33–2.24(m,2H),1.66–1.34(m,8H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ144.73,129.56,128.27,116.86,115.75, 114.50,54.02,37.25,26.00,22.93.HRMS(ESI)for C15H19N2S+[M+H]+ calcd:259.1263,found:259.1256.
实施例5 苯并咪唑[1,3]氮硫杂双环[5,4,2]十一烷的合成
在20mL反应管中依次加入邻顺式全氢异吲哚基苯基异硫氰酸酯(化合物d’，51.6mg，0.2mmol)和二甲苯(2mL)，加热至140℃，加入樟脑-10-磺酸(CSA,9.3mg，0.04mmol，0.2equiv)，继续回流反应，TLC检测反应完全后(约4h)，冷却至室温，反应液经柱层析纯化后得产物(化合物e’)为无色油41.1mg，收率80％。1H NMR (400MHz,Chloroform-d)δ7.71(d,J＝7.4Hz,1H),7.26–7.16(m,3H), 4.47–4.15(m,2H),3.08(t,J＝12.5Hz,1H),2.72(s,1H),2.42–2.25 (m,1H),2.19–2.03(m,1H),1.81(s,1H),1.72–1.28(m,7H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.55,142.89,136.95,122.73,122.08,119.59, 109.03,53.48,48.21,41.27,37.86,33.24,30.97,25.15,21.23.HRMS (ESI)for C15H19N2S+[M+H]+calcd:259.1263,found:259.1261.
实施例6 邻二氢异吲哚基苯基异硫氰酸酯的合成
反应试剂与条件：i)二氢异吲哚、碳酸钾、DMSO，120℃下反应4h；ii)铁粉、冰乙酸、90％乙醇溶液，78℃下回流4h；iii)三乙胺、二硫化碳、Boc酸酐、DMAP、四氢呋喃，15～25℃下反应，收率37％(三步收率)。
i.邻二氢异吲哚基硝基苯(化合物b”)的合成：
室温下向100mL反应瓶中依次加入邻氟硝基苯(化合物a”，2.12 g，15mmol，1equiv)、DMSO(15mL)、碳酸钾(3.11g，22.5mmol， 1.5equiv)、二氢异吲哚(1.87g，15.75mmol，1.05equiv)。加热至 120℃下回流反应，溶液逐渐由淡黄色变为红棕色，TLC检测反应完全后(约4h)，冷却至室温，将反应液倒入大量水中，使用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；过滤除去硫酸钠后，滤液经浓缩、真空干燥后得邻二氢异吲哚基硝基苯(化合物 b”，红棕色油)。产物直接用于下一步反应，无需进一步纯化。
ii.邻二氢异吲哚基苯胺(化合物c”)的合成：
室温下向100mL反应瓶中依次加入邻二氢异吲哚基硝基苯(化合物b”)粗产物、90％乙醇溶液(37.5mL)、冰乙酸(1.35g，22.5mmol， 1.5equiv)、还原铁粉(4.18g,75mmol，5equiv)。升温至78℃下回流反应，溶液逐渐由红棕色变为深棕色，TLC检测反应完全后(约4h)，冷却至室温，过滤，将滤液倒入大量饱和碳酸氢钠溶液中，使用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相经过滤、浓缩、真空干燥后得邻二氢异吲哚基苯胺(化合物c”，深棕色油)。产物直接用于下一步反应，无需进一步纯化。
iii.邻二氢异吲哚基苯基异硫氰酸酯(化合物d”)的合成：
室温下向100mL反应瓶中依次加入邻二氢异吲哚基苯胺(化合物c”)粗产物，干燥四氢呋喃、三乙胺(2.28g，22.5mmol，1.5equiv)、二硫化碳(11.4g,150mmol,10equiv)，室温(约20℃)下反应2h；再加入Boc酸酐(3.60g，16.5mmol，1.1equiv)，继续反应2h；然后向体系中滴加DMAP(183.26mg，1.5mmol，0.1equiv)的THF 溶液(5mL)，加料完成后室温(约20℃)下搅拌反应过夜。反应完成后，加水淬灭，立即用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后混合物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0～50:1)纯化得产物d”为黄色固体1.39g，三步反应总收率为37％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.36–7.29(m,4H), 7.28–7.23(m,1H),7.22–7.16(m,1H),6.79–6.71(m,2H),4.90(s, 4H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ142.57,137.11,130.48,128.59, 127.36,122.39,118.01,116.13,115.35,55.76.HRMS(ESI)for C15H13N2S+[M+H]+calcd:253.0794,found:253.0790.
实施例7 二苯并咪唑[1,3]氮硫杂
的合成
在20mL反应管中依次加入邻二氢异吲哚基苯基异硫氰酸酯(化合物d”，50.4mg，0.2mmol)和二甲苯(2mL)，加热至140℃，加入樟脑-10-磺酸(CSA,9.3mg，0.04mmol，0.2equiv)，继续回流反应，TLC检测反应完全后(约24h)，冷却至室温，反应液经柱层析纯化后得产物(化合物e”)为黄色油15.2mg，收率30％。1H NMR (400MHz,Chloroform-d)δ7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.42–7.31(m,4H), 7.31–7.27(m,1H),7.25–7.16(m,2H),5.31(s,2H),4.35(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.87,142.56,137.77,135.63,134.12, 129.88,129.30,128.70,128.62,122.17,121.77,118.33,107.86,46.75, 31.94.HRMS(ESI)forC15H13N2S+[M+H]+calcd:253.0794,found: 253.0789。
Claims (7)
1.一种苯并咪唑[1,3]氮硫杂
类化合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
以2-氟硝基苯类化合物为原料，经SNAr反应、还原反应、异硫氰酸酯化反应制备如通式I所示的2-叔胺基苯基异硫氰酸酯类化合物；
再以具有通式I结构的2-叔胺基苯基异硫氰酸酯类化合物为原料，在以樟脑-10-磺酸为酸催化剂、二甲苯为反应溶剂的作用下通过分子重排反应制备如通式II所示的苯并咪唑[1,3]氮硫杂
类化合物；
R1选自C1-4烷基、卤素、三氟甲基、甲氧基、四氢吡咯基或苯基；R2选自四氢吡咯基、顺式全氢异吲哚基或二氢异吲哚基；R3-R4选自-CH2-CH2-、
R1的取代位置为苯环的3～6位，取代方式为单取代。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)SNAr反应：将2-氟硝基苯类化合物、四氢吡咯类似物和碳酸钾按摩尔比1:1:1～1:1.2:1.5于二甲基亚砜中于110～130℃反应2～6h；反应完成后，所得反应悬浊液加水，用有机溶剂萃取若干次，有机相分离后经干燥、浓缩得2-叔胺基硝基苯类化合物；
(2)还原反应：将步骤(1)所得的2-叔胺基硝基苯类化合物与冰乙酸、铁粉按摩尔比1:1.5:3～1:2:5加入75％～90％乙醇水溶液中，于78℃下回流反应2～6h；反应完成后，除去铁粉，所得反应液用有机溶剂萃取若干次，有机相分离后经干燥、浓缩得2-叔胺基苯胺类化合物；
(3)异硫氰酸酯化反应：将步骤(2)所得2-叔胺基苯胺类化合物在四氢呋喃中，与二硫化碳、三乙胺按摩尔比1:5:1.2～1:10:2混合，在室温下反应0.5～2h；之后按摩尔比1:1～1:1.5向反应体系加入Boc酸酐，在室温下反应0.5～1h；之后再加入摩尔量为5％～10％的DMAP，继续在室温下搅拌反应12～18h；反应结束后，加水淬灭，有机溶剂萃取，干燥，经柱层析纯化后得到具有通式I结构的2-叔胺基苯基异硫氰酸酯类化合物；
(4)将具有通式I结构的2-叔胺基苯基异硫氰酸酯类化合物与樟脑-10-磺酸酸催化剂溶于二甲苯溶剂中，在温度120～140℃下反应4～24小时；反应结束后浓缩，柱层析纯化得到具有通式II结构的苯并咪唑[1,3]氮硫杂
类化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中2-叔胺基苯基异硫氰酸酯类化合物的浓度为0.05～0.2mol/L，酸催化剂用量为5～20mol％；步骤(1)～(3)中萃取用有机溶剂为乙酸乙酯、***、二氯甲烷、四氯化碳。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述通式I和通式II所示的结构通式如下：
其中：R1选自C1-4烷基、卤素、三氟甲基、甲氧基、四氢吡咯基或苯基；R1的取代位置为苯环的3～6位，取代方式为单取代；R2选自四氢吡咯基、顺式全氢异吲哚基、二氢异吲哚基；R3-R4选自-CH2-CH2-、
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：R1选自甲基、氟、氯或溴。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述通式I为化合物1～14中的一种：
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述通式II为化合物20～33中的一种：
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