CN111603471A - 一种邻二氮杂环化合物在制备抑制tlr4受体的药物中的用途 - Google Patents
一种邻二氮杂环化合物在制备抑制tlr4受体的药物中的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111603471A CN111603471A CN202010591073.8A CN202010591073A CN111603471A CN 111603471 A CN111603471 A CN 111603471A CN 202010591073 A CN202010591073 A CN 202010591073A CN 111603471 A CN111603471 A CN 111603471A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- diazacyclo compound
- compound
- medicament
- diazacyclo
- application
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
Abstract
本发明提供一种邻二氮杂环化合物及其药用盐在制备抑制细胞膜上TLR4受体的药物中的用途;具体提供一种邻二氮杂环化合物在制备治疗败血症药物中的用途。使用本发明所述邻二氮杂环化合物及其药用盐用于制备治疗败血症药物,联合使用抗败血症药物不仅能够缩短病情和治疗费用,而且对于挽救生命和节约医疗资源都有巨大的帮助。
Description
技术领域
本发明属于化学药物技术领域,涉及一种邻二氮杂环化合物在制备抑制细胞膜上Toll样受体4(TLR4)的药物中的用途,具体涉及一种邻二氮杂环化合物在制备治疗败血症药物中的用途。
技术背景
Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)是先天性免疫和炎性反应的重要模式识别受体,在人体中主要表达于巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞等免疫细胞表面。研究表明,TLR4/NF-κB是炎症反应激活通路中的重要调节因子,可激活多种细胞因子,最终引起一系列的免疫和炎症反应。首先TLR4可通过激活下游核因子-κB(NF-κB)炎症信号通路进而引起IL-1、IL-6、PGE2、TNF-α等炎症因子大量分泌,参与机体炎症产生和疾病预后,并且参与到了多个疾病病理过程,其中包括动脉粥样硬化泡沫细胞形成,加速动脉粥样斑块形成,加速心血管疾病的风险;在缺血性脑损伤中的神经炎症反应中的小胶质细胞的激活也与TLR4激活下游炎症因子风暴有关。多个研究表明TLR4下游蛋白TRIF在支气管哮喘中的导致的NF-κB激活,诱发支气管炎症发生。TLR4信号通路在糖尿病周围神经炎症反应中也扮演重要的角色,其中TLR可通过其下游MyD88依赖性信号转导通路来产生各种炎症介质和因子,最新的研究发现冠状病毒引起的支气管肺炎病由多个炎症因子上调引起的支气管分泌物增多才是导致呼吸衰竭的主要原因之一,也是该病致死率高的主要原因。研究发现哮喘动物模型的肺组织的病理学改变、支气管肺泡灌洗液中的炎症细胞数、肺组织中TLR4表达均呈现增多变化。
TLR4受体表达异常常常由致病菌的内毒素激活引起,败血症治疗延误,后期导致脓毒症状态是危机生命的危重症,但是在这种危及生命的严重***炎症条件仍然缺乏特定的药物。目前利用TLR4-MyD88和TLR4-TRIF通路的动物模型进行抑制剂研究的研究报道已经见诸报端。候选范围化合物源自天然产物和合成的化合物。已有的研究结果显示在脓毒症模型和体内研究药物先导物的作用机制具有高度相关系。目前针对TLR4败血症/中风修复损伤的尚没有上市药物,针对该靶点新药进入临床Ⅱ期的有2个TAK-242(Resatorvid)和Eritoran(E5564),处于研发阶段的还有IAXO-102、FP-7、查儿酮(芳基烯丙酰芳烃)衍生物和姜黄素衍生物,由于TLR4受体抑制剂针对的急慢性炎症和重度炎症(败血症)均有良好的效果,并且针对败血症这种严重威胁生命的急重症,对化合物的毒性和制剂要求有较高的宽容度,因而成为新药研发的热点。
败血症是指各种致病菌侵入血液循环,并在血中生长繁殖,产生毒素而发生的急性全身性感染。伴有多发性脓肿且病情较长的即为脓毒血症,严重的危及生命。目前研究发现败血症与侵入病菌产生内毒素有显著关联,内毒素引起TRL4的表达,从而引起下游各种炎症因子大量产生,危害人体的免疫***,使得人体的抵御能力降低,因而TRL4是目前发现的治疗败血症的关键靶点。目前针对TRL4靶点的药物都处在临床研究阶段。
发明内容
本发明为了解决现有技术中存在的败血症缺乏有效针对性药物的问题,提供一种邻二氮杂环化合物在制备抑制细胞膜上Toll样受体4(TLR4)的药物中的用途,具体提供一种邻二氮杂环化合物在制备治疗败血症药物中的用途。
为了实现上述目的,本发明采用以下技术方案:
一种邻二氮杂环化合物及其药用盐在制备抑制细胞膜上TLR4受体的药物中的用途。
一种邻二氮杂环化合物及其药用盐在制备治疗败血症药物中的用途。
本发明所述邻二氮杂环化合物为N-((4-氯苯基)-5-(三氟甲基-1H-吡唑基))-3-氰基-4-(4-吗啉哌啶基)苯甲酰胺,其结构式如式(Ⅰ)所示:
本发明所述药物包括以邻二氮杂环化合物作为药效成分的药物组合物。
优选的,所述药物为以邻二氮杂环化合物作为药效成分与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合。
优选的,所述药物为以邻二氮杂环化合物、另外一种或多种败血症治疗药或败血症辅助治疗药做为药效成分与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合。
邻二氮杂环化合物、其药用盐及其药物组合物的制备方法详见中国专利CN105601617A(申请号201610173772.4)。
优选的,所述药物为通过抑制TLR4蛋白靶点治疗败血症的药物。
本发明所述用于治疗败血症的药物所给予的剂量取决于药物中的药效成分含量、给药方式、预期治疗和病症情况而变化。本发明所述药物中,邻二氮杂环化合物的每日口服剂量的范围为0.1~2.0mg/kg。
本发明药物的应用对象为发生败血症及脓毒血症患者,给药途径可为口服、肌肉注射、静脉给药等方式。
药物组合物产品包括本申请所述的剂量范围内的活性成分以及认可的剂量范围和/或者在公开参考文献中所述的剂量内的其它一种或者多种药用活性化合物。
本发明所述邻二氮杂环化合物可抑制TLR4-MyD88信号通路,与中国专利文献(CN105601617A)中对IL-17A的抑制作用的机理和作用靶点上有巨大差异,IL-17A是针对急性慢性炎症或者自身免疫性炎症的抗炎靶点,而败血症是由外来致病菌导致的自身免疫崩溃而引发的全身血液疾病,属于急重症,因而二者有明显的机理和适应症的不同。现有临床针对败血症的药物均属于抗生素类药物,针对致病菌有杀灭作用,而对病菌产生内毒素的全身毒性作用没有帮助,因而在临床上常常会导致病情延长和用药过量的问题。使用本发明所述邻二氮杂环化合物及其药用盐用于制备治疗败血症药物,联合使用抗败血症药物不仅能够缩短病情和治疗费用,而且对于挽救生命和节约医疗资源都有巨大的帮助。
附图说明
图1是本发明所述药物抑制TLR4体外表达实验结果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步说明,但本发明所保护范围不限于此。
本发明“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物,以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药,利用活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明的化合物可以为溶剂化物,例如水合物以及非溶剂化物形式存在。还应该理解的是本发明涵盖式(I)的化合物的所有所述溶剂化物形式。本发明的化合物还包括式(I)的对映异构体。
药物组合物可以例如乳膏剂、溶液剂或者混悬剂的形式局部(例如皮肤)给药;或者全身给药,例如以片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉末剂或者颗粒剂的形式通过口服给药;或者以溶液剂或者混悬剂的形式通过肠胃外给药;或者通过皮下给药;或者以栓剂的形式通过直肠给药;或者经皮给药。
对于口服给药,本发明所述化合物可与辅料或者载体混合,所述辅料或者载体例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇;淀粉,例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或者支链淀粉;纤维素衍生物;粘合剂,例如明胶或者聚乙烯吡咯烷酮;和/或者润滑剂,例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等,然后将其压制为片剂。如果需要包衣片剂,可将如上所述制备的片心使用浓缩糖溶液来包衣,所述浓缩糖溶液可含有例如***胶、明胶、滑石和二氧化钛。可选择地,所述片剂可使用溶于易挥发的有机溶剂中的适当聚合物来包衣。
对于制备软明胶胶囊剂,本发明所述化合物可与例如植物油或者聚乙二醇混合。硬明胶胶囊剂可使用对于片剂的如上提及的赋形剂而含有化合物颗粒。本发明所述化合物的液体或者半固体制剂也可填充至硬明胶胶囊剂中。
1.本发明所述药物败血症小鼠模型实验
此实验按照《现代药理实验方法》(第二版,张俊田,2013.2118-2119)中所述方法进行。
动物:成年雄性C57BL/6小鼠(12周龄,体重25–30g)。
实验方法:将LPS(脂多糖)溶解于无菌PBS生理盐水溶液(PH值为7.2)中配制成1g/L质量浓度的LPS溶液。D-氨基半乳糖溶于PBS生理盐水溶液,配成140mg/mL浓度的D-氨基半乳糖溶液。将本发明所述药物(邻二氮杂环化合物)溶解于PBS生理盐水溶液中配制成10mg/L质量浓度的药物溶液。
按照低、中、高剂量组分别经口给予1mg/kg,2mg/kg,4mg/kg上述药物溶液,阳性对照腹腔注射给予30mg/kg***,空白对照组和模型对照组分别灌胃给予与模型组等体积的PBS。30分钟后,除空白对照组外其余各组均腹腔注射给予LPS(20μg/kg)和D-氨基半乳糖(700mg/kg)的混合溶液。24小时后尾静脉取血,取肝,分离血清。
按照ELISA试剂盒说明检测:使用NO、TNF-α试剂盒检测血液中的NO、TNF-α含量;使用SOD、MDA试剂盒检测肝组织中的SOD、MDA的含量。另建立相同规模的上述各实验组观察各组小鼠48h生存率,LPS造模剂量为20μg/kg。
本发明中所述药物对小鼠生存率的影响(n=10)及对小鼠败血症模型炎症介质和肝组织中SOD活性和MDA含量的影响结果见表1、表2所示。
表1本发明所述药物对小鼠生存率的影响(n=10)
表2本发明所述药物对小鼠败血症模型炎症介质和肝组织中SOD活性和MDA含量的影响(均值±标准差)
注明:与空白对照组比较#p<0.05,##p<0.01;与模型组比较*p<0.05,**p<0.01。
由表1和表2可知,本发明所述药物对败血症模型小鼠可明显改善小鼠死亡率,48小时内高剂量组无死亡,同时血液生化检测发现相关炎症反应指标有显著性的改善,相对于模型组小鼠血液中No、TNF-α、肝组织中的SOD、MDA的含量均能够显著减低指数,本发明所述药物可显著性降低这些炎症介质指标。
2.本发明所述药物抑制TLR4体外表达实验
利用蛋白印迹技术检测本发明药物对TLR4蛋白表达的影响。分别用LPS(1μg/mL)、LPS(1μg/mL)和浓度分别为3、10、30、100nM的药物(图1中标记药物为BS-153)处理6孔板RAW264.7细胞24h,提取蛋白前用冷PBS洗2次,加入裂解液提取总蛋白,利用BSA法计算各样品蛋白浓度,用电泳分离蛋白-转膜至NC,TLR4一抗(1:1000)孵育过夜,经过二抗室温孵育75分钟,ECL化学发光法显影,计算各条带灰度,统计对TLR4表达的抑制率,评价各样品的抗炎活性。利用imageJ软件对各条带灰度值进行分析,以LPS组为对照。结果见图1所示,图中,“-”表示不使用LPS(1μg/mL)或者药物处理细胞,“+”表示使用LPS(1μg/mL)处理细胞,3、10、30、100表示分别用浓度为3、10、30、100nM的药物处理细胞。
实验结果显示:本发明所述药物可抑制TLR4高表达,其作用EC50为9.213nM。
Claims (8)
1.一种邻二氮杂环化合物及其药用盐在制备抑制细胞膜上TLR4受体的药物中的用途。
2.一种邻二氮杂环化合物及其药用盐在制备治疗败血症药物中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途,其特征在于,所述药物包括以邻二氮杂环化合物作为药效成分的药物组合物。
5.根据权利要求3所述的用途,其特征在于,所述药物为以邻二氮杂环化合物作为药效成分与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合。
6.根据权利要求3所述的用途,其特征在于,所述药物为以邻二氮杂环化合物、另外一种或多种败血症治疗药或败血症辅助治疗药做为药效成分与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合。
7.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述药物为通过抑制TLR4蛋白靶点治疗败血症的药物。
8.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述药物中邻二氮杂环化合物的每日口服剂量的范围为0.1~2.0mg/kg。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010591073.8A CN111603471B (zh) | 2020-06-24 | 2020-06-24 | 一种邻二氮杂环化合物在制备抑制tlr4受体的药物中的用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010591073.8A CN111603471B (zh) | 2020-06-24 | 2020-06-24 | 一种邻二氮杂环化合物在制备抑制tlr4受体的药物中的用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111603471A true CN111603471A (zh) | 2020-09-01 |
CN111603471B CN111603471B (zh) | 2021-07-09 |
Family
ID=72196822
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202010591073.8A Active CN111603471B (zh) | 2020-06-24 | 2020-06-24 | 一种邻二氮杂环化合物在制备抑制tlr4受体的药物中的用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN111603471B (zh) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105601617A (zh) * | 2016-03-24 | 2016-05-25 | 山东省科学院生物研究所 | 一种邻二氮杂环化合物及其制备方法与应用 |
WO2016127025A1 (en) * | 2015-02-05 | 2016-08-11 | Merck Patent Gmbh | Macrocyclic compounds as irak1/4 inhibitors and uses thereof |
CN107428765A (zh) * | 2015-02-06 | 2017-12-01 | 默克专利有限公司 | 用作irak抑制剂的哒嗪酮类大环化合物及其用途 |
CN108055842A (zh) * | 2015-09-17 | 2018-05-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 亚磺酰基苯基或磺亚胺酰基苯基苯并氮杂* |
CN109311851A (zh) * | 2016-06-12 | 2019-02-05 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 二氢嘧啶基苯并氮杂*甲酰胺化合物 |
-
2020
- 2020-06-24 CN CN202010591073.8A patent/CN111603471B/zh active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016127025A1 (en) * | 2015-02-05 | 2016-08-11 | Merck Patent Gmbh | Macrocyclic compounds as irak1/4 inhibitors and uses thereof |
CN107428765A (zh) * | 2015-02-06 | 2017-12-01 | 默克专利有限公司 | 用作irak抑制剂的哒嗪酮类大环化合物及其用途 |
CN108055842A (zh) * | 2015-09-17 | 2018-05-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 亚磺酰基苯基或磺亚胺酰基苯基苯并氮杂* |
CN105601617A (zh) * | 2016-03-24 | 2016-05-25 | 山东省科学院生物研究所 | 一种邻二氮杂环化合物及其制备方法与应用 |
CN109311851A (zh) * | 2016-06-12 | 2019-02-05 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 二氢嘧啶基苯并氮杂*甲酰胺化合物 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
DOO RYEON CHUNG等: "CD4+ T Cells Mediate Abscess Formation in Intra-abdominal Sepsis by an IL-17-Dependent Mechanism", 《J IMMUNOL》 * |
SISI HE等: "Annexin A2 Modulates ROS and Impacts Inflammatory Response via IL-17 Signaling in Polymicrobial Sepsis Mice", 《PLOS PATHOG》 * |
侯新生等主编: "《实用临床感染性疾病学》", 31 August 2016, 吉林科学技术出版社 * |
陈英编著: "《精神疾病的分子生物学与遗传研究》", 30 June 2014, 科学技术文献出版社 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN111603471B (zh) | 2021-07-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9895337B2 (en) | Compositions containing monoacetyldiacylglycerol compound as an active ingredient for preventing or treating rheumatoid arthritis | |
US20140235719A1 (en) | Pharmaceutical composition for the prevention or treatment of inflammatory diseases or immune diseases containing ramalin | |
KR20020027463A (ko) | 스핀고신-1-인산 수용체 아고니스트 또는스핀고신-1-인산을 유효 성분으로서 함유하는 선유화 억제제 | |
JP2021119162A (ja) | 肝疾患の予防および治療のための薬物の調製におけるトリメタジジンの使用 | |
JP3074519B2 (ja) | 腸液吸収促進剤 | |
CN111603471B (zh) | 一种邻二氮杂环化合物在制备抑制tlr4受体的药物中的用途 | |
CN110664790A (zh) | 一种2,6-二(2-(三氟甲基)苯亚甲基)环己酮在药物制备中的应用 | |
US20230321044A1 (en) | Treatment or prevention method for chronic heart failure | |
EP3403664A1 (en) | Use ofcistanche tubulosa | |
KR20210061217A (ko) | 마슬린산을 유효성분으로 포함하는 패혈증 또는 패혈성 쇼크의 예방 또는 치료용 조성물 | |
IE851848L (en) | Propiophenone compound against sexual dysfunction | |
KR101425303B1 (ko) | 이소플라본을 포함하는 관절염 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
KR101478304B1 (ko) | 신경염증 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
EP3332779A1 (en) | Ameliorating agent for detrusor hyperactivity with impaired contractility | |
CN109718235B (zh) | 一种治疗胆管癌的药物复合物及其应用 | |
CN109620857B (zh) | 花生衣活性组分及其在制备抗肥胖抗糖尿病药物中的应用 | |
CN111675746A (zh) | 科罗索酸及其衍生物在制备抗柔嫩艾美耳球虫的药物中的应用 | |
WO2019232740A1 (zh) | 一种用于防治糖尿病的药物组合物及其用途 | |
KR101572311B1 (ko) | 2-아미노-2-노보네인카르복실산을 함유하는 비만 예방 또는 치료용 조성물 | |
CN112843065B (zh) | 一种用于认知障碍的药物及其制备方法 | |
WO2023224170A1 (ko) | 우슬 뿌리 추출물을 포함하는 관절염 치료용 약학적 조성물 | |
KR20120010800A (ko) | 실로스타졸 또는 이의 약리학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 신경질환 치료 및 예방용 약학조성물 | |
EP0914122B1 (en) | Method for treating and preventing neurodegenerative disorders by administering a thiazolidinone | |
CN1245970C (zh) | 丹参酮iia用于制备预防和治疗动脉粥样硬化的药物 | |
CN118340757A (zh) | 预防急性胰腺炎的药物及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |