RU2814110C1 - Анксиолитическое, седативное и антистрессорное средство и способ его получения - Google Patents
Анксиолитическое, седативное и антистрессорное средство и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2814110C1 RU2814110C1 RU2023119199A RU2023119199A RU2814110C1 RU 2814110 C1 RU2814110 C1 RU 2814110C1 RU 2023119199 A RU2023119199 A RU 2023119199A RU 2023119199 A RU2023119199 A RU 2023119199A RU 2814110 C1 RU2814110 C1 RU 2814110C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- anxiolytic
- sedative
- microcrystalline cellulose
- granulate
- stress
- Prior art date
Links
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title abstract description 3
- AJZJIYUOOJLBAU-CEAXSRTFSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;n,n,2-trimethyl-3-phenothiazin-10-ylpropan-1-amine Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1.C1=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 AJZJIYUOOJLBAU-CEAXSRTFSA-N 0.000 claims abstract description 17
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 16
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 12
- OXOPZJSRBKSRBY-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;4-ethyl-3-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCC1=CC=NC(O)=C1C OXOPZJSRBKSRBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims abstract description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 229940100487 povidone k25 Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims abstract 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract 2
- 229940033134 talc Drugs 0.000 claims abstract 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N Trimeprazine Chemical compound C1=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 5
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 229960003790 alimemazine Drugs 0.000 description 4
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 3-[[oxo(pyridin-4-yl)methyl]hydrazo]-N-(phenylmethyl)propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CCNNC(=O)C1=CC=NC=C1 NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003691 GABA modulator Substances 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- -1 cholinomimetics Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- SLRCCWJSBJZJBV-TUVASFSCSA-N (+)-sparteine Chemical compound C1N2CCCC[C@@H]2[C@H]2CN3CCCC[C@H]3[C@@H]1C2 SLRCCWJSBJZJBV-TUVASFSCSA-N 0.000 description 1
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBFLYOLJRKJYNV-MASIZSFYSA-N (1z)-1-[(3,4-diethoxyphenyl)methylidene]-6,7-diethoxy-3,4-dihydro-2h-isoquinoline;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1\C=C/1C2=CC(OCC)=C(OCC)C=C2CCN\1 JBFLYOLJRKJYNV-MASIZSFYSA-N 0.000 description 1
- AJZJIYUOOJLBAU-ZYIUJVGZSA-N (2r,3s)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;(2s)-n,n,2-trimethyl-3-phenothiazin-10-ylpropan-1-amine Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC=C2N(C[C@H](CN(C)C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1.C1=CC=C2N(C[C@H](CN(C)C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 AJZJIYUOOJLBAU-ZYIUJVGZSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDPWTGAGBGEUJL-UHFFFAOYSA-N (8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl) 3-(4-acetyloxyphenyl)-2-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 PDPWTGAGBGEUJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZPGRDQMBPRFY-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-3-(3-phenylpyrrolidin-1-ium-1-yl)propan-1-one;chloride Chemical compound Cl.C=1C=C2OCCOC2=CC=1C(=O)CCN(C1)CCC1C1=CC=CC=C1 QQZPGRDQMBPRFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTRGVHPVVGPXPP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4-(3-phenylpyrrolidin-1-ium-1-yl)butan-1-one;chloride Chemical compound Cl.C=1C=C2OCCOC2=CC=1C(=O)CCCN(C1)CCC1C1=CC=CC=C1 BTRGVHPVVGPXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCEHOOLYWQBGQO-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-hydroxy-2,2-diphenylacetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 ZCEHOOLYWQBGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical group OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUCORZSTKDOEKQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-hydroxy-N-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-imine Chemical compound C=12C=C(Cl)C=CC2=NC(=NC)CN(O)C=1C1=CC=CC=C1 BUCORZSTKDOEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 206010004053 Bacterial toxaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N Iproniazid Chemical compound CC(C)NNC(=O)C1=CC=NC=C1 NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035755 Psychosomatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013222 Toxemia Diseases 0.000 description 1
- GRALFSQRIBJAHX-UHFFFAOYSA-N [4-(diethylamino)-3-methylbutan-2-yl] 4-(2-methylpropoxy)benzoate Chemical compound CCN(CC)CC(C)C(C)OC(=O)C1=CC=C(OCC(C)C)C=C1 GRALFSQRIBJAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001467 acupuncture Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- YTLQFZVCLXFFRK-UHFFFAOYSA-N bendazol Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1CC1=CC=CC=C1 YTLQFZVCLXFFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000900 bendazol Drugs 0.000 description 1
- KQHXGIXCFWNHSW-UHFFFAOYSA-L benzenesulfonate;trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C KQHXGIXCFWNHSW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 1
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UPCIBFUJJLCOQG-UHFFFAOYSA-L ethyl-[2-[2-[ethyl(dimethyl)azaniumyl]ethyl-methylamino]ethyl]-dimethylazanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].CC[N+](C)(C)CCN(C)CC[N+](C)(C)CC UPCIBFUJJLCOQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 108010073843 histaglobulin Proteins 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229940095990 inderal Drugs 0.000 description 1
- 230000000053 inderal effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 229940070023 iproniazide Drugs 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000036997 mental performance Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- BAQLUVXNKOTTHU-UHFFFAOYSA-N metofenazate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)OCCN2CCN(CCCN3C4=CC(Cl)=CC=C4SC4=CC=CC=C43)CC2)=C1 BAQLUVXNKOTTHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010788 metofenazate Drugs 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003057 nialamide Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- LQJARUQXWJSDFL-UHFFFAOYSA-N phenamine Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(=O)CN)C=C1 LQJARUQXWJSDFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010879 phenamine Drugs 0.000 description 1
- DAFOCGYVTAOKAJ-UHFFFAOYSA-N phenibut Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=CC=C1 DAFOCGYVTAOKAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004122 phenibut Drugs 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- REFMEZARFCPESH-UHFFFAOYSA-M sodium;heptane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCS([O-])(=O)=O REFMEZARFCPESH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003093 somatogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- QDWJJTJNXAKQKD-UHFFFAOYSA-N trihexyphenidyl hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 QDWJJTJNXAKQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076784 trimeprazine tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины и касается области неврологии. Предлагается анксиолитическое, седативное и антистрессорное средство в виде таблетированной пероральной формы, содержащее в качестве активного начала комбинацию алимемазина тартрата и этилметилгидроксипиридина сукцината, в качестве вспомогательных веществ микрокристаллическую целлюлозу, повидон К25, кроскармеллозу натрия, тальк и магния стеарат при определенном содержании компонентов. 2 н.п. ф-лы, 3 пр., 3 табл.
Description
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины, и касается области неврологии.
Одной из актуальных проблем, представляющих интерес, как для неврологов, так и для психиатров, являются психовегетативные расстройства. Нередко их определяют как «синдром вегетососудистой дистонии», хотя он не выделяется как отдельная нозология в Международной классификации болезней 10 и обсуждается только в отечественной медицине.
С практической точки зрения под указанными расстройствами чаще всего понимается психогенно обусловленные полисистемные вегетативные нарушения, возникающие в результате нарушения деятельности структур центральной нервной системы (ЦНС) (верхние отделы ствола мозга, гипоталамус, лимбическая система) под воздействием стрессорных факторов. Соответственно терапия должна быть комплексной (этиотропной, патогенетической, симптоматической).
Патогенетическая терапия направлена на различные звенья механизма развития основного процесса: соблюдение рационального режима дня, психотерапия, иглоукалывание, рентгено- и физиотерапия (лечебная физкультура, электросон, назальный электрофорез, трансцеребральная ионогальванизация, бальнеологическое лечение). Больным назначаются препараты центрального и периферического действия, понижающие симпатический тонус, как правило, аминазин, резерпин, фентоламин, тропафен, дигидроэрготамин, пирроксан, индерал и т.п.Для снижения артериального давления назначаются лекарственные средства, действующие на гладкую мускулатуру сосудов: папаверин, дибазол, но-шпа, никотиновая кислота. Для снижения парасимпатического тонуса используются антиходинэстеразные вещества, холиномиметики, препараты калия. Для повышения симпатического тонуса предписывают мезатон, эфедрин, изадрин, блокаторы моноаминоксидазы (ипразид, ниаламид, нуредал, психостимуляторы (фенамин, кофеин), препараты кальция; метионин, аскорбиновую и глютаминовую кислоты. При парасимпатикотонии назначают холинолитики (бутироксан, амизил, метамизил, атропин, циклодол), ганглиоблокаторы (бензогексоний, пентамин, пахикарпин, ганглерон). Для лечения вегетососудистой дистонии эффективны антигистаминные препараты: димедрол, пипольфен, гистаглобулин. В последние годы для лечения вегетососудистых нарушений широко используются транквилизаторы (элениум, седуксен, френолон, фенибут), эффективность которых у взрослых и у детей авторы объясняют воздействием на лимбическую систему.
Таким образом, к настоящему времени накоплен большой опыт по лечению психовегетативных расстройств. Однако, несмотря на разнообразный арсенал медикаментозных препаратов, продолжается поиск новых, более эффективных вегетотропных средств.
Результатом попыток оптимизации фармакотерапии неврологических заболеваний такого рода явилось создание комбинированных лекарственных средств, содержащих в своем составе два и реже более компонентов с различным механизмом действия, по-разному влияющих на патогенез и клинические проявления конкретных форм патологии.
Известно комбинированное средство для лечения расстройств, которые характеризуются нарушениями настроения, психомоторной дисфункцией и вегетативными симптомами, содержащее атипичный антипсихотик и второй терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из модуляторов ГАМК, противосудорожных средств и бензодиазепинов, как в виде одной, так в виде нескольких комбинаций. В частности раскрыта композиция, приготовленная путем объединения зипрасидона с модулятором ГАМК, который представляет собой либо: (а) габапентин, (б) прегабалин, либо (в) ламотриджин в фармацевтически приемлемом носителе (WO 2004100992 А2). Известная комбинация, хотя и оказывает воздействие на психогенно обусловленные вегетативные нарушения, разработана в основном для лечения шизофрении.
Известен препарат, который может быть использован при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения и их последствиях, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, психосоматических заболеваниях, невротических и неврозоподобных расстройствах с проявлением тревоги, страха, эмоционального напряжения, расстройствах памяти и внимания, нарушении умственной работоспособности, психических и неврологических заболеваниях у лиц пожилого возраста, содержащий комбинацию активных компонентов из фармацевтически приемлемой соли 2-этил-6-метил-3-пиридин-3-ола (ЭМП) и таурина. Таблетки, содержащие гидрохлорид ЭМП и таурин готовят путем проведения раздельного просева гидрохлорида ЭМП, таурина, микрокристаллической целлюлозы и картофельного крахмала через сита с размером отверстий 0,15 мм, смешивания, увлажнения, гранулирования массы, пропусканием через гранулятор с размером отверстий 1,0 мм, сушке, сухой грануляции, пропусканием через гранулятор с размером отверстий 1,0 мм, опудривания магния стеаратом, прессования (RU 2493841 С1).
Известная комбинация не оказывает существенный вегетотропный эффект.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является получение пероральных форм с комбинированным фиксированным активным началом, которое проявляет высокую эффективность при лечении психовегетативных расстройств, и при этом является стабильным.
Задача решается получением нового анксиолитического, седативного и антистрессорного средства в виде таблетированной пероральной формы, содержащей в качестве активного начала комбинацию Алимемазина тартрата и Этилметилгидроксипиридина сукцината (ЭМГПС).
Алимемазина тартрат (торговое название - «Тералиджен» и др.) является нейролептиком. Также алимемазина тартрат проявляет антигистаминный эффект, спазмолитические, дофаминблокирующие, и альфа-адреноблокирующие свойства. В литературе описано применение препаратов, содержащих в качестве активного вещества алимемазина тартрат для лечения психиатрических заболеваний [Fernandez-Zoila A. Alimemazine tartrate in ambulatory psychiatric practice, Sem Hop, 1961, 20;37, 1355-1357]; исследовано применение этого препарата для лечения нарушений сна [Simonoff Е.А., Stores G. Controlled trial of trimeprazine tartrate for night waking, Arch Dis Child, 1987, 62(3), 253-257. DOI: 10.1136/adc.62.3.2538].
При выраженных психозах препарат относительно малоэффективен; действует преимущественно как мягкое седативное и противотревожное средство. Применяется главным образом при психосоматических проявлениях, развивающихся на почве сосудистых травматических, соматогенных, инфекционных нарушений функций центральной нервной системы и при нейровегетативных расстройствах. Алимемазин оказывает выраженное действие при лечении инсомнии, обеспечивает седативный эффект. Препарат оказывает вегетотропный эффект (Д.Ф. Ибрагимов, Алимемазин во врачебной практике, ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 9, 2008).
Выпускается и назначается алимемазин тартрат в основном в таблетках, например, под торговым названием «Тералиджен»®.
Однако, несмотря на менее выраженные побочные эффекты по сравнению с фенотиазином, производным которого он является, возможны проявления сонливости, вялости, быстрой утомляемости, раздражительности. И, кроме того, при длительном применении эффект может снижаться и потребовать увеличение доз.
Настоящее изобретение неожиданно позволило не только увеличить вегетотропный эффект и стабилизировать его, но и снизить побочные эффекты алимемазина.
Этилметилгидроксипиридина сукцинат (ЭМГПС) - средство группы 3-оксипиридинов, имеющее широкую область применения в медицинской практике. ЭМГПС оказывает антигипоксическое, мембранопротекторное, ноотропное, противосудорожное, анксиолитическое действие, повышает устойчивость организма к стрессу. Повышает резистентность организма к воздействию основных повреждающих факторов, при кислородзависимых патологических состояниях (шоке, гипоксии и ишемии, нарушении мозгового кровообращения, интоксикации алкоголем и нейролептиками). Улучшает мозговой метаболизм и кровоснабжение головного мозга, микроциркуляцию и реологические свойства крови, агрегацию тромбоцитов. Стабилизирует мембранные структуры клеток крови (эритроциты и тромбоциты) при гемолизе. Оказывает гиполипидемическое действие, уменьшает уровень общего Хс и ЛПНП. Уменьшает ферментативную токсемию и эндогенную интоксикацию при остром панкреатите.
ЭМГПС зарегистрирован как лекарственный препарат в РФ в виде лекарственных форм для парентерального применения (растворы) и приема внутрь (таблетки, капсулы).
Поскольку данный препарат оказывает комплексное действие и имеет высокую степень безопасности, нередки попытки его включения в комплексную терапию для лечения различных заболеваний. Однако, как правило, такая терапия включает введение препарата сначала в парентеральной форме, и лишь затем переход на оральную форму. При этом дополнительные активные вещества принимают преимущественно отдельной лекарственной формой.. Нами подобрана комбинация, которая позволяет избежать указанных недостатков.
Настоящее изобретение касается комбинированного анксиолитического, седативного и антистрессорного средства в форме таблетки, содержащего следующие компоненты, мг:
Алимемазина тартрат | 5,0-10,0 |
Этилметилгидроксипиридина сукцинат | 150,0-300,0 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 80,0-120,0 |
Повидон К25 | 20,0-30,0 |
Кроскармеллоза натрия | 15,0-20,0 |
Тальк | 5,0-6,0 |
Магния стеарат | 3,0-5,0 |
Также изобретение касается способа получения указанного средства, который заключается в том, что смешивают алимемазина тартрат и половину микрокристаллической целлюлозы, добавляют к полученной смеси этилметилгидроксипиридина сукцинат и оставшееся количество микрокристаллической целлюлозы, перемешивают в течение 10-15 минут при частоте вращении мешалки 60 об/мин, затем еще 1-2 минуты при частоте вращения 1500 об/мин, проводят влажное гранулирование, используя 10% водный раствор повидона К25, полученный влажный гранулят перемешивают и сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре 40-45°С, контролируя в процессе сушки содержание влаги в грануляте от 1,0 до 2,0%, затем гранулят калибруют, просеянный гранулят опудривают кроскармеллозой натрия, тальком и магнием стеаратом с последующим прессованием. Предпочтительно опудривание проводят в смесителе при перемешивании в течение 10-15 минут, при скорости вращения от 6 до 8 об/мин.
При необходимости, но не обязательно, может быть нанесена водорастворимая пленочная оболочка. В частности, может быть использован поливиниловый спирт, который является водорастворимым полимером, свойства которого не зависят от рН, и гарантируют сохранение времени распадаемости таблетки независимо от толщины покрытия. Например, может быть использована готовая композиция на основе поливинилового спирта низкомолекулярного под торговым названием Opadry II Фирмы «Colorcon» (США). Или для улучшения внешнего вида таблеток, защиты от механических повреждений, от воздействия влаги воздуха может быть нанесено иное пленочное покрытие, например, оболочка из поливинилпирролидона, которая наносится в виде 20-30% растворов в 50-90% этиловом или изопропиловом спирте с последующим высушиванием для удаления органического растворителя.
Изобретение может быть проиллюстрировано следующими ниже представленными примерами.
Пример 1.
Состав таблетки представлен в Таблице 1.
В отдельной емкости смешивают в течении 10 минут расчетное количество алимемазина тартрата и часть микрокристаллической целлюлозы. В смеситель последовательно загружают отвешенное количество этилметилгидроксипиридина сукцината, смесь алимемазина тартрата и части микрокристаллической целлюлозы, то есть оставшееся количество микрокристаллической целлюлозы. Компоненты перемешивают в течение 15 минут при частоте вращении мешалки 60 об/мин, затем включают чоппер и ведут перемешивание смеси еще 2 минуты, при частоте вращения чоппера 1500 об/мин. Потом в смеситель загружают расчетное количество приготовленной гранулирующей жидкости (10% водный раствор повидона), перемешивают смесь в течении 2 минут, частота вращения мешалки 30 об/минуту. После смешения компонентов и увлажнения смеси, полученную массу продавливают через ячейки гранулятора, используя сито с диаметром отверстий 2 мм. Затем влажный гранулят сушат в псевдоожиженном слое при температуре 40-45°С, контролируя в процессе сушки содержание влаги в грануляте до 1,0%. Далее высушенный гранулят загружают в калибратор-гранулятор и измельчают до однородного размера частиц, используя сито с диаметром отверстий 2,0 мм. Просеянный гранулят опудривают кроскармеллозой натрия, тальком и магнием стеаратом. Процесс ведут в смесителе, время перемешивания 15 минут, скорость вращения конуса от 6 до 8 об/мин. Готовую смесь прессуют при помощи таблеточного пресса. Получают двояковыпуклые таблетки с риской белого или почти белого цвета. При внешнем осмотре поверхность таблеток ровная и однородная, таблетки должны обладать высокой прочностью на истирание. Средняя масса таблетки 410 мг.
Пример 2.
Фармакологическая активность.
Исследование свойств было проведено на белых беспородных крысах-самцах массой 180-220 г, которые были разделены на группы. За 30 мин до тестирования одной группе вводили физиологический раствор или воду (контроль), двум другим группам - препараты сравнения и еще одна группа - тестовая. Изучение проводили в экспериментальных тестах-моделях острого стресса - «открытое поле»; моделях хронического стресса - принудительная длительная изоляция в клетках.
Результаты исследования представлены в Таблицах 2 (острый стресс) и 3 (хронический стресс).
Режим дозирования в эксперименте:
Тест «Открытое поле». Крысу помещали в центр камеры хвостом к экспериментатору и наблюдали за ее поведением в течение 3 минут. В тесте регистрировались показатели: латентный период выхода из центра поля, число пересеченных квадратов на периферии, число пересеченных ярко-освещенных квадратов, количество вертикальных стоек - пристеночных и свободных, количество заглядываний в отверстия, количество уринаций и дефекаций, число актов кратковременного груминга (ухаживание за собой). По окончанию заданного времени (3 минут) животное возвращали в клетку.
Полученные результаты сравнивались с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни. Для наглядного предоставления результатов использовали условные единицы (%).
В группе 2 по сравнению с группой 1 уровень исследовательской активности увеличен на 120,1%, в группе 3 - на 206,2%, в группе 4 - 238%) соответственно. По сравнению с контролем в группе 3 снижены показатели горизонтальной двигательной активности и дефекации на 58,0 и 46,2% соответственно, что указывает на проявление седативных свойств, в группе 2 - практически без изменений, в группе 4 - снижены показатели горизонтальной двигательной активности и дефекации на 56,3 и 51,4% соответственно. Полученные результаты указывают на снижение тревожности, что расценивается как проявление анксиолитических свойств.
Анализ результатов исследований в условиях хронического стресса выявил существенные изменения поведенческих реакций контрольной группы животных (высокая эмоциональная реактивность, сниженные ориентировочно-исследовательские реакции) и инволюцию тимуса и селезенки, а также гипотрофию надпочечников. В случае опытных групп таких изменений не наблюдалось. Таким образом, на крысах Wistar на модели хронического иммобилизационного стресса продолжительностью 21 день было показано, что комбинация препаратов ЭМГПС и алимемазин проявляет анксиолитическую активность и оказывает максимальное действие (по отношению к группе животных с хроническим стрессом без лечения).
При проведении предварительных исследований на добровольцах (всего 42 человека), принимавших заявленную комбинацию ЭМГПС + алимемазина тартрат 2 раза в сутки были выделены основные эффекты, которые усилены при использовании данной комбинации лекарств: антистрессорный, седативный, анксиолитический и лечение нарушений сна. При этом два эффекта (анксиолитический и лечение нарушений сна) обусловлены различными механизмами действия, что вероятно привело к тому, что сочетание этих лекарств оказалось эффективней, чем использование их по отдельности.
В результате терапии, длительность которой составила 1,6-2 месяца, наблюдался очень низкий процент побочных эффектов (менее 7% испытуемых).
Специального термина, связанного с вегетостабилизирующем действием лекарств в словаре видов биологической активности PASS и PharmaExpert нет, однако известно, что при вегетососудистой дистонии используют анксиолитики, нормализующие сон и седативные лекарственные средства. Поэтому комбинацию ЭМГПС+алимемазина тартрат можно рассматривать как обладающую вегетостабилизирующим действием и можно ее рекомендовать в качестве перспективной для лечения вегетососудистой дистонии.
Пример 3.
Оценка стабильности при хранении.
Данные по стабильности определялись в условиях ускоренных испытаний (40±2)°С и относительной влажности (75±5) %.
Определение примесей проводили методом ВЭЖХ. Буферный раствор рН 3,5.1,5 г натрия гептансульфоната помещают в мерную колбу 1000 мл, растворяют в 950 мл воды, добавляют 4,2 мл триэтиламина, перемешивают. Доводят рН буферного раствора до 3,5 концентрированной фосфорной кислотой и доводят водой до метки.
Испытуемый раствор. 50 мг смеси (измельченная таблетка по примеру 1) помещают в колбу на 50 мл, добавляют воду и доводят объем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл переносят 2,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.
Растворы стандартных образцов. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 50 мг (точная навеска) стандартного образца алимемазина тартрата, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки. 50 мг (точная навеска) стандартного образца этилметилгидроксипиридина сукцината помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют при перемешивании в воде, после чего объем раствора доводят до метки тем же растворителем, фильтруют.
Содержание примесей определяли хроматографически.
Подвижная фаза А: буферный раствор рН 3,5.
Подвижная фаза В: ацетонитрил.
Детектор: УФ, 297 нм.
Режим хроматографирования: градиентный
Содержание примесей до и после хранения определяли хроматографически. Содержание единичной примеси составляло не более 0,2%, суммарное содержание всех примесей в конце хранения не превышало 0,5%.
Таким образом, нами разработано эффективное при психовегетативньгх расстройствах средство, с меньшим количеством побочных эффектов, выполненное в виде стабильной твердой формы, удобной для применения разными возрастными группами пациентов.
Claims (3)
1. Анксиолитическое, седативное и антистрессорное средство в виде таблетированной пероральной формы, характеризующееся тем, что содержит в качестве активного начала комбинацию алимемазина тартрата и этилметилгидроксипиридина сукцината, в качестве вспомогательных веществ микрокристаллическую целлюлозу, повидон К25, кроскармеллозу натрия, тальк и магния стеарат при следующем содержании компонентов, мг:
2. Способ получения анксиолитического, седативного и антистрессорного средства в виде таблетированной пероральной формы по п. 1, характеризующийся тем, что смешивают алимемазина тартрат и половину микрокристаллической целлюлозы, добавляют к полученной смеси этилметилгидроксипиридина сукцинат и оставшееся количество микрокристаллической целлюлозы, перемешивают в течение 10-15 минут при частоте вращении мешалки 60 об/мин, затем еще 1-2 минуты при частоте вращения 1500 об/мин, проводят влажное гранулирование, используя 10% водный раствор повидона К25, полученный влажный гранулят перемешивают и сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре 40-45°С, контролируя в процессе сушки содержание влаги в грануляте от 1,0 до 2,0%, затем проводят калибровку гранулята, просеянный гранулят опудривают кроскармеллозой натрия, тальком и магния стеаратом с последующим прессованием.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2814110C1 true RU2814110C1 (ru) | 2024-02-22 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2357730C1 (ru) * | 2007-10-19 | 2009-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Экофарминвест" | Композиционный состав цитопротекторного лекарственного средства 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат |
RU2384336C1 (ru) * | 2009-04-22 | 2010-03-20 | Маргарита Алексеевна Морозова | Фармацевтический состав для коррекции психосоматических проявлений |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2357730C1 (ru) * | 2007-10-19 | 2009-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Экофарминвест" | Композиционный состав цитопротекторного лекарственного средства 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат |
RU2384336C1 (ru) * | 2009-04-22 | 2010-03-20 | Маргарита Алексеевна Морозова | Фармацевтический состав для коррекции психосоматических проявлений |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
В.В. КОВАЛЬЧУК, Нейрометаболическая терапия как средство вторичной профилактики инсульта, ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 3, 2014, стр. 24-28. Воронина Т.А. Мексидол: спектр фармакологических эффектов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012; 112(12): 86‑90. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7312169B2 (ja) | 遺伝性てんかん性障害の処置に使用するガナキソロン | |
JP2012229261A (ja) | 神経刺激性ステロイドの医薬組成物及びその使用 | |
EP2892518B1 (en) | Compositions for treating parkinson's disease | |
EP2173345B1 (en) | Oral formulation of metadoxine | |
TW202025997A (zh) | 正常化胺基酸代謝的方法 | |
US20130190275A1 (en) | Combined therapies of antipsychotic drugs and tetracyclines in the treatment of psychiatric disorders | |
CN109689057A (zh) | 用于治疗代谢失调的组合物和方法 | |
RU2814110C1 (ru) | Анксиолитическое, седативное и антистрессорное средство и способ его получения | |
JP2022549833A (ja) | 経口速放出性医薬組成物および減量治療の方法 | |
CN103385870A (zh) | 普瑞巴林的医药用途 | |
EP2874617B1 (en) | Baclofen and acamprosate based therapy of macular degeneration disorders | |
RU2747985C1 (ru) | Твердофазная композиция для коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете второго типа | |
RU2406506C1 (ru) | Фармацевтическая композиция холин альфосцерата в форме раствора для инъекций (холитилин®), обладающая ноотропной активностью и холиномиметическим действием, способ лечения/профилактики заболеваний цнс и последствий черепно-мозговых травм | |
US20230023770A1 (en) | Preparation of Drug for Treating Alzheimer's Disease (AD) | |
RU2816359C1 (ru) | Способ получения фармацевтической композиции, обладающей нейропротекторной активностью при хронической ишемии головного мозга | |
RU2725632C1 (ru) | Фармацевтическая композиция в форме капсул, обладающая ноотропным действием | |
CN112023027B (zh) | 胸腺素或其衍生物的应用和治疗快感缺乏型抑郁症的药物 | |
RU2798106C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая этилметилгидроксипиридина сукцинат | |
JPH0426624A (ja) | 慢性腎不全改善剤 | |
RU2694233C2 (ru) | Средство, обладающее ноотропным воздействием на организм | |
CN109498611B (zh) | 一种治疗糖尿病周围神经痛的药物及其用途 | |
US20240122946A9 (en) | Methods and compositions for treating 25-hydroxyvitamin d deficiency | |
RU2304439C1 (ru) | Лекарственное средство и способ лечения сахарного диабета | |
RU2187303C2 (ru) | Способ получения таблеток диуманкала - forte по 0,01 г | |
RU2257208C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая гепатозащитным действием, и лекарственное средство |