CN111557909A - pH响应的形态可逆变化聚合物胶束及制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种pH响应的形态可逆变化聚合物胶束及制备方法和应用，所述聚合物胶束由两亲性聚合物的疏水端分别连接不同的氨基酸序列，所述的氨基酸序列末端含有二硫键，该氨基酸序列为pH响应型。本发明在正常生理环境中发生静电吸附，胶束核心较为紧密，同时二硫键发生交联，胶束更加稳定，在肿瘤微环境中，胶束核心的氨基酸序列发生质子化，带正电荷，与另一条多肽发生静电排斥，聚合物胶束核心发生膨胀，但由于二硫键交联的作用，胶束不会解体，若胶束离开肿瘤微环境，胶束紧缩，减少药物的释放，从而减少药物对正常细胞的损害；另外，将达比加群酯应用于肿瘤方向，为以后达比加群酯与化疗药物的联合治疗提供方向。

Description

pH响应的形态可逆变化聚合物胶束及制备方法和应用
技术领域
本发明涉及肿瘤靶向药物，特别涉及一种pH响应的形态可逆变化聚合物胶束及制备方法和应用。
背景技术
近年来纳米颗粒发挥了巨大的潜力，其中脂质体、聚合物胶束、白蛋白纳米颗粒均有上市药物，但是由于肿瘤微环境的复杂性，纳米颗粒在递送方面仍有巨大的障碍，如异常的脉管***减少了纳米颗粒的进入肿瘤区域的机会，致密的细胞外基质阻碍纳米颗粒进入肿瘤组织，而较高的间质压容易将进入肿瘤组织的纳米颗粒泵出血液，这些都是纳米颗粒进行递送的障碍，研究表明纳米颗粒的粒径会影响纳米颗粒在肿瘤部位的渗透和滞留，为了增加纳米颗粒的递送效果，很多研究人员设计一种对内源性或者外源性的响应的纳米颗粒，其粒径可由大到小或者由小到大进行变化，但是这些粒径变化缺少可逆性的设计。聚合物胶束是由两亲性嵌段共聚物通过自组装形成，常为两嵌段聚合物或三嵌段聚合物，根据嵌段比的不同以及聚合物的嵌段设计，会产生不同的形状，如星状、蠕虫状、囊状、花瓣状等，故聚合物胶束的形态设计相比较其他纳米颗粒具有更大的潜力。同时聚合物胶束可以增加难溶药物的溶解度，包封率较高，但目前聚合物胶束最大的缺点是稳定性相对较差，药物容易提前泄露，产生较大的毒副作用。
肿瘤细胞具有较强的增殖分化能力，消耗肿瘤部位大量的氧，使得肿瘤部位供氧不足，产生大量的乳酸，其细胞外的pH值(6.5～6.8)普遍低于正常组织和血液中的pH(7.2～7.4)。因此，近年来，很多研究人员针对肿瘤区域与正常生理环境中pH值的不同，研究pH敏感型药物，使得药物在肿瘤区域发挥最大的作用。但很多pH敏感型的药物，只考虑到药物到达肿瘤区域后进行释放，未考虑到药物在肿瘤区域的缓慢释放，达不到治疗浓度可能引起肿瘤的耐药性，以及未及时释放的药物随着血液循环返回至正常生理环境中，药物对正常细胞产生损害作用。
达比加群酯是一种竞争性的直接凝血酶抑制剂，可以与血管上的凝血酶受体结合，凝血酶是凝血级联的中心酶，是典型的PAR-1激动剂，是促凝因子TF等凝血因子作用产生的凝血级联的主要效应蛋白酶。凝血酶将纤维蛋白原转化为沉积在肿瘤血管***中的纤维蛋白，为新血管的形成提供支架，促进血管生成。纤维蛋白沉积为肿瘤细胞的黏附和生长提供了良好的微环境，有利于肿瘤的转移。此外，凝血酶是血小板粘附、聚集和分泌的有效激活剂。血小板活化不仅有助于癌症患者的高凝状态，而且促进肿瘤生长、血管生成和肿瘤转移。通过减少凝血酶与凝血酶受体接触的机会，减少血管的生成。而市场上现使用的达比加群酯胶囊为口服制剂，仅作为抗血栓剂使用，属于BCSⅡ二类药，溶解度低，生物利用度低。
发明内容
发明目的：本发明提供一种可提高药物溶解度，同时药物可以在肿瘤部位发生突释，增加药物在局部的释放浓度，减少肿瘤耐药性的pH响应的形态可逆变化聚合物胶束及其制备方法；本发明另一目的在于提供一种药物的生物利用度高的聚合物胶束抗肿瘤药物。
技术方案：一种pH响应的形态可逆变化聚合物胶束，采用二硫键形成核交联；所述的聚合物胶束由两亲性嵌段共聚物的疏水结构分别连接一段氨基酸序列组成，所述的氨基酸序列末端含有二硫键。
进一步的，所述的氨基酸序列中一段含有组氨酸和谷氨酸；另一段含有精氨酸和甘氨酸；
进一步的，所述的氨基酸序列分别为(HE)nCC和(RG)nCC。
进一步的，所述的氨基酸序列分别连接在嵌段共聚物的疏水端，其中(HE)nCC视为C序列，(RG)nCC视为D序列，形成形成A-B-C和A-B-D的结构以及A-B、A-B-C和A-B-D的混合结构。
进一步的，所述的混合结构A-B:A-B-C:A-B-D的质量比为0-10:0.8-1.2:0.8-1.2。
一种pH响应的形态可逆变化聚合物胶束的制备方法，包括以下步骤：
(1)使用开环聚合物方法合成两亲性嵌段共聚物；
(2)在两亲性嵌段共聚物的疏水端连接氨基酸序列；
(3)将步骤2中分别连接的氨基酸序列的载体按质量比1:1进行投料，再加入脂溶性药物，使用有机试剂进行溶解后将有机试剂旋干，水化后过0.22或0.45μm水膜，暴露在空气中后冻干。
进一步的，步骤2中，所述的氨基酸序列与两亲性嵌段共聚物的疏水段进行共价连接。
进一步的，步骤3中，所述的分别连接的氨基酸序列的载体的总量与脂溶性药物的质量比为1:1-20:1。
进一步的，步骤3中，所述脂溶性药物为达比加群酯。
一种pH响应的形态可逆变化聚合物胶束的用途，其特征在于：所述聚合物胶束在抗肿瘤药物中的应用。
有益效果：与现有技术相比，本发明有以下显著效果：
1、本发明中两亲性嵌段共聚物的末端分别连接一段氨基酸序列，序列的末端的两个氨基酸为半胱氨酸，在形成胶束的核心结构的时候二硫键会发生交联，使得胶束的核心结构更加稳定。
2、膨胀后的聚合物胶束若未被肿瘤细胞摄取且药物未完全释放，随血液返回到正常的生理环境中，聚合物胶束的疏水部位会发生静电吸引，使整个聚合物胶束缩小，粒径减小，药物不易释放，减少对正常细胞的损害作用。
3、本发明不但可以增加药物的溶解性，提高药物的生物利用度，还可以将达比加群酯应用于肿瘤方向，为以后达比加群酯与化药的联合治疗提供方向。
4、本发明应用于纳米靶向递药***中，聚合物胶束载体形态可逆，在正常生理环境，胶束粒径变小，将不释药或者释药缓慢，在肿瘤微环境中，胶束膨胀，粒径变大，在肿瘤区域药物会发生“突释”，提高药物在局部的释放浓度，但聚合物胶束最终会被细胞摄取，而细胞内谷胱甘肽浓度较高，该胶束含有二硫键，会发生二硫键响应，可以包载两种具有协同作用的药物，一种在细胞外响应，一种在细胞内响应，使药物效果增强，副作用减少。另外，聚合物胶束进入肿瘤微环境时粒径较小，可以深入到肿瘤内部，然后粒径变大，增加聚合物胶束在肿瘤部位的滞留，该设计适用作用于肿瘤细胞的细胞毒药物，解决纳米颗粒在肿瘤部位渗透与滞留相矛盾的问题。
附图说明
图1为本发明中mPEG-PLA的核磁图；
图2为本发明中mPEG-PLA-COOH的核磁图；
图3为本发明中mPEG-PLA-COOH的红外鉴别图；
图4为本发明中mPEG-PLA-(HE)6CC的核磁图；
图5为本发明中mPEG-PLA-(HE)6CC的红外鉴别图；
图6为本发明中mPEG-PLA-(RG)6CC的核磁图；
图7为本发明中mPEG-PLA-(RG)6CC的红外鉴别图；
图8为本发明中的聚合物胶束在不同酸碱度下粒径对比图；
图9为本发明中的聚合物胶束在不同介质条件下粒径对比图；
图10为本发明中的体外释放图；
图11为本发明中的成管实验图；
图12为本发明中的半定量计数图；
图13为本发明中载体和制剂的MCF-7的细胞毒；
图14为本发明中免疫荧光半定量计数图；
图15为本发明结构示意图。
具体实施方式
实施例1
合成mPEG-PLA：将mPEG2000(25g)和D,L-丙交酯(27g)加入到100ml的干燥二颈瓶中，抽真空，充氮气，重复3次，确保反应体系无水无氧，将二颈瓶置于油浴中，缓慢升温至135℃，待物料完全溶解，温度降至110℃时，加入催化剂辛酸亚锡0.2％(W/V)，为了快速加入催化剂，可将辛酸亚锡与甲苯按照一定的比例进行稀释，在氮气流的条件下快速加入一定量的催化剂，之后将体系密封，抽真空，充氮气，反复三次，将反应体系温度升至145℃，反应6h。反应结束后，将将二颈瓶冷却至室温，打开密封装置，加入适量的二氯甲烷进行溶解，冰***沉淀产物，过滤，重复3次即得。将产物置于干燥器中，在干燥器中加入五氧化二磷，抽真空，干燥24h即得。如图1所示，所得的mPEG-PLA的氢核磁光谱(1H-NMR)，δ＝3.3(a)和δ＝3.6(b)分别对应mPEG的甲基和亚甲基质子峰，δ＝5.1(c)和δ＝1.5(d)分别对应PLA的次甲基和甲基质子峰，δ＝7.26为氘代氯仿(CDCl3)的溶剂峰，表明成功合成了聚合物mPEG-PLA。
合成mPEG-PLA-COOH：将丁二酸酐(200mg,2mmol)加入到无水CH2Cl2溶解的mPEG-PLA(4000mg,1mmol)和DMAP(24.5mg,2mmol),搅拌12h,将溶液倒入过量的冰***中，抽滤，将抽滤产物溶解在无水CH2Cl2中，再用冰***沉淀产物，重复三次，于干燥器中放置过夜，即得。如图2-3所示，在12～13ppm的范围中有一个小包峰，该峰为羧基的特征峰，证明mPEG-PLA-COOH已经合成，图3对mPEG-PLA-COOH进行了进一步的证明，在3500cm-1处mPEG-PLA上末端的羟基峰消失，证明在mPEG-PLA的末端成功接上羧基。
合成mPEG-PLA-(HE)6CC和mPEG-PLA-(RG)6CC：精密称定mPEG-PLA-COOH(50mg),EDC(2.18mg)，NHS(1.58mg)，加入2mlDMF，使物料完全溶解，在N2保护下搅拌反应4h进行活化，之后精密称定(HE)6CC(23mg)/(RG)6CC(18.75mg,)溶解在1ml PBS(pH＝7.4)中，之后在冰浴条件下，将有有机相缓慢滴加至水相中，在N2保护下冰浴继续反应24h，反应结束后将溶液置于pH＝5的醋酸盐缓冲液中进行透析(透析袋的分子量为3500)，透析两天，冻干，即得。同理制备不带二硫键的mPEG-PLA-(HE)6和mPEG-PLA-(RG)6。如图4-6所示，冻干后进行核磁表征，mPEG-PLA-(HE)6CC和mPEG-PLA-(RG)6CC均与(HE)6CC和(RG)6CC对照品的特征峰相吻合。如图5-7所示，用红外对mPEG-PLA-(HE)6CC和mPEG-PLA-(RG)6CC进行了进一步的表征，与对照品的特征峰吻合。
聚合物胶束的制备：将mPEG-PLA-(HE)6CC和mPEG-PLA-(RG)6CC载体按照质量比1:1投料，药物为达比加群酯，其中载体总质量与药物的比例为20:1，加入有机试剂溶解载体和药物，将有机试剂旋干，水化，过0.22或0.45μm的水膜，暴露在空气中后，冻干，即得pH响应的形态可逆变化聚合物胶束，如图15所示，为本发明的结构示意图。该聚合物胶束是含有二硫键的聚合物胶束。
实施例2
将实施例1中所制备的mPEG-PLA、mPEG-PLA-(HE)6CC和mPEG-PLA-(RG)6CC载体按照质量比10:0.8:1.2进行投料，药物为达比加群酯，其中载体总质量与药物的比例为20:1，加入有机试剂溶解载体和药物，将有机试剂旋干，水化，过0.22或0.45μm的水膜，暴露在空气中后，冻干，即得pH响应的形态可逆变化聚合物胶束。
对比例1
与实施例1相同，区别在于使用的载体为mPEG-PLA-(HE)6和mPEG-PLA-(RG)6，所制备聚合物胶束不含二硫键。
实施例3
考察不同pH值对聚合物胶束粒径的影响。将mPEG-PLA-(HE)6CC和mPEG-PLA-(RG)6CC载体按照摩尔比1:1的质量称取适量，分别用pH 7.4的Hepes缓冲液进行溶解，测粒径，而后用乙酸调节pH到6.5,再用氨水调pH至7.4，最后再用乙酸调pH至6.0，用粒径仪测不同pH条件下的聚合物胶束胶束粒径大小，如图8所示，聚合物胶束粒径随着酸碱度的改变发生改变。
实施例4
考察不同聚合物胶束的稳定性。将实施例1中制备所得含二硫键的聚合物胶束与对比例1中制备的不含二硫键的聚合物胶束用pH 7.4的缓冲液溶解，用动态光散射测两种聚合物胶束的粒径，如图9所示，由此可见，带有二硫键的聚合物胶束粒径相对较小，而后分别调节两种聚合物胶束溶液的pH值至6.5，再次用动态光散射分别测试两种聚合物胶束的粒径，结果发现两种聚合物胶束在不同pH下粒径都发生了变化，但带有二硫键的聚合物胶束变化较小，为170nm左右，而不带有二硫键的聚合物粒径较大，为500nm左右，几乎发生了解离，稳定性较差，可见二硫键可以提高聚合物胶束的稳定性。
实施例5
考察聚合物胶束在不同释放介质中的释放速度。精密称取实施例4中所制备的聚合物胶束，用超纯水进行溶解，使药物的浓度为0.5mg/ml，取0.5ml于透析袋中，另外分别加入0.5ml pH值为6.5和7.4的PBS溶液，每份重复3次，将透析袋扎紧，置于15ml的离心管中，并加入10ml的溶出介质，溶出介质分别为pH 6.5和pH 7.4的PBS/35％乙醇溶液，pH 6.5和pH 7.4的PBS/35％乙醇和10mM还原型谷胱甘肽溶液。于37℃，100r/min震摇，分别于1、2、4、8、12和24h取0.2ml的溶出介质，并及时补充0.2ml新鲜介质。如图10所示，由此可见，在pH7.4和6.5的介质中，pH 6.5的条件下药物释放较快，而在pH 7.4的条件下药物释放较慢，可见该胶束对pH具有一定的响应性，而在pH 7.4和6.5加入10mM还原性谷胱甘肽溶液介质中，释放速率较为接近，说明二硫键对维持聚合物胶束的稳态发挥巨大作用。
实施例6
考察达比加群酯抑制血管生成的效果。设计一组试验，将枪头，96孔板均置于-20℃冰箱中冷冻，基质胶提前从-20℃拿到-4℃冰箱放置一夜，使基质胶溶化，其余操作均在冰上进行，在96孔板中加入50μl基质胶，在37℃的孵育箱中孵育1h，再在含有基质胶的孔中加入HUVEC细胞，2*104细胞/孔，分别设置空白组，凝血酶组，以及凝血酶+凝血酶抑制剂组，重复3个复孔，孵育4个小时后，可置于倒置荧光显微镜下拍照。如图11所示，C代表空白组，T代表凝血酶，D代表达比加群酯，D1,D2,D3分别代表不同浓度的达比加群酯。由此可知，加入达比加群酯可以减少细胞网状结构和分支的形成。对图11形成的血管分支以及分支总长度进行半定量分析，如图12所示，由此可见，加入凝血酶抑制剂后，细胞形成的网状结构以及分支比只加入凝血酶的细胞组有所减少，随着达比加群酯剂量的增加，细胞形成的网状结构以及分支甚至比空白组形成的网状结构和分支还少。由此可见，达比加群酯可以抑制血管的形成。
实施例7
考察聚合物胶束载体的安全性。设计一组试验，将MCF-7癌细胞以5000个/孔接种于96孔板中，孵育24h后，空白聚合物胶束稀释成不同浓度加入96孔板中，孵育24h。取20μL四甲基偶氮唑蓝(MTT，5mg/mL)加入各孔内，继续孵育4h，弃去孔内液体，按照200μL/孔的体积加入DMSO，振摇，使结晶充分溶解，在490nm波长下用酶标仪测定各样品的吸光值，同时测定空白组OD值。如图13所示，由此可见，聚合物胶束载体在pH 6.0、6.5和7.4等条件下均无明显毒性，载体浓度增加到1mg/ml也无明显毒性。由此可见，聚合物胶束载体安全性较高。
实施例8
考察聚合物胶束的药效学效果。设计一组试验，将4T1细胞接种于Balb/c小鼠的第四对乳腺的位置，每只接种6*105个细胞，十天后观察小鼠成瘤情况，待肿瘤长至100mm3左右开始实验，将小鼠分为4组，分别注射PBS、游离药。mPEG-PLA包载的药以及混合聚合物胶束包载的药物，药物浓度为50mg/kg，每周注射两次，连续三周，给药结束后解剖，石蜡包埋进行切片，抗体与CD31进行染色，倒置荧光显微镜下进行观察，用image J进行半定量分析，结果如图14所示，由此可见，混合聚合物胶束的治疗效果优于其他组的治疗效果。

Claims (9)

1.一种pH响应的形态可逆变化聚合物胶束，其特征在于：采用二硫键形成核交联，所述的聚合物胶束由两亲性嵌段共聚物的疏水结构分别连接一段氨基酸序列组成，所述的氨基酸序列末端含有二硫键。
2.根据权利要求1所述的pH响应的形态可逆变化聚合物胶束，其特征在于：所述的氨基酸序列中具有pH响应的氨基酸。
3.根据权利要求1或2所述的pH响应的形态可逆变化聚合物胶束，其特征在于：所述的氨基酸序列分别为(HE)nCC和(RG)nCC。
4.根据权利要求1所述的pH响应的形态可逆变化聚合物胶束，其特征在于：所述的氨基酸序列(HE)nCC和(RG)nCC分别连接在嵌段共聚物的疏水端，其中(HE)nCC视为C序列，(RG)nCC视为D序列，形成A-B-C和A-B-D的结构以及A-B、A-B-C和A-B-D的混合结构。
5.根据权利要求4所述的pH响应的形态可逆变化聚合物胶束，其特征在于：所述的混合结构A-B:A-B-C:A-B-D的质量比为0-10:0.8-1.2:0.8-1.2。
6.一种pH响应的形态可逆变化聚合物胶束的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)使用开环聚合物方法合成两亲性嵌段共聚物；
(2)将氨基酸序列分别连接在两亲性嵌段共聚物的疏水端上；
(3)将步骤2中分别连接的氨基酸序列的载体按质量比1:1进行投料，再按比例加入脂溶性药物，使用有机试剂进行溶解，然后将有机试剂旋干，水化后过0.22或0.45μm水膜，暴露在空气中后冻干。
7.据权利要求6所述的pH响应的形态可逆变化聚合物胶束的制备方法，其特征在于：步骤3中，所述的分别连接的氨基酸序列的载体的总量与脂溶性药物的质量比为1:1-20:1。
8.据权利要求6或7所述的pH响应的形态可逆变化聚合物胶束的制备方法，其特征在于：步骤3中，所述脂溶性药物为达比加群酯。
9.一种pH响应的形态可逆变化聚合物胶束的应用，其特征在于：所述聚合物胶束在抗肿瘤药物中的应用。
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CN103656652A (zh) * 2013-12-10 2014-03-26 深圳先进技术研究院 一种双敏感响应型聚合物纳米胶束及其制备方法和应用

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