CN111542511A

CN111542511A - 蛋白分解酶的双头型抑制剂

Info

Publication number: CN111542511A
Application number: CN201880084800.2A
Authority: CN
Inventors: 山田春华; 小森健一; 白石悠祐; 梅崎智; 木下尚哉; 伊藤幸治; 神田智子; 米田健治; 德永裕仁; 木村富美夫
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 2017-11-02
Filing date: 2018-11-02
Publication date: 2020-08-14
Also published as: EP3705471A1; EP3705471A4; JPWO2019088270A1; MX2020004588A; RU2020117612A; BR112020008676A2; US20200347011A1; CA3081564A1; RU2020117612A3; AU2018361589A1; WO2019088270A1; US11465965B2; KR20200075867A

Abstract

本发明提供安全性高且对于预防、缓和和/或治疗与抑制肠激酶(enterokinase)和/或抑制胰蛋白酶相关的各种疾病有用的化合物、包含所述化合物的药物组合物、以及所述化合物的制造方法等。具体而言，本发明提供下述通式(I)所表示的化合物或其药学上允许的盐[式(I)中，A¹和A²分别独立地为具有选自抑制肠激酶活性和抑制胰蛋白酶活性的至少一种活性的抑制剂残基；Z是连接A¹和A²的间隔基团]。

Description

蛋白分解酶的双头型抑制剂

技术领域

本发明涉及作为医药品有用的具有蛋白分解酶抑制活性的双头型的(double-headed)新型化合物及含有其的药物组合物、特别是用于通过抑制肠激酶和/或抑制胰蛋白酶而症状得到改善的疾病的预防、缓和和/或治疗的、新型化合物及含有其的药物组合物、以及其制造方法。

背景技术

摄食来源的蛋白质被消化酶分解，最终成为氨基酸或肽而被吸收至体内。其主要的蛋白分解酶是胰蛋白酶。肠激酶是由十二指肠粘膜细胞分泌的、将通过摄食由胰脏分泌的胰蛋白酶原转换成胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶。另外还已知，胰蛋白酶作用于胰凝乳蛋白酶原、羧肽酶原、弹性蛋白酶原和辅脂酶原等蛋白酶前体而使各种酶活性化。因此，可以期待抑制肠激酶和/或胰蛋白酶的化合物具有抑制蛋白质的分解和吸收的作用、抑制脂质吸收的作用、以及使糖质消化能力降低的作用，可以认为作为肥胖症治疗药、抗糖尿病药是有用的。

专利文献1中记载了共同抑制肠激酶和胰蛋白酶的化合物表现出抗肥胖作用。专利文献2中报告了具有肠激酶、胰蛋白酶、纤溶酶和激肽释放酶等的抑制活性的化合物具有抗肥胖作用。专利文献3中报告了通过给予抑制肠激酶药而具有抗肥胖作用和改善2型糖尿病的作用。作为具有抑制胰蛋白酶活性且对于预防、缓和和/或治疗胰腺炎和反流性食管炎有用的化合物，专利文献4中公开了下述式的甲磺酸卡莫司他，在临床上用于慢性胰腺炎和反流性食管炎的治疗。

作为具有抑制胰蛋白酶活性且对于与肾疾病、胰蛋白酶相关的疾病的预防、缓和和/或治疗有用的化合物，专利文献5和6中公开了胍基苯甲酸化合物，但没有公开本发明的双头型化合物。作为具有抑制肠激酶活性且对于与肥胖、脂肪代谢异常相关的疾病的预防、缓和和/或治疗有用的化合物，专利文献2中公开了硼肽，但没有公开本发明的双头型化合物。作为具有丝氨酸蛋白酶抑制活性、特别是肠激酶和胰蛋白酶抑制活性且对于肥胖症、糖尿病症等的预防、缓和和/或治疗有用的化合物，专利文献7～9公开了杂芳基羧酸酯衍生物，但是没有公开本发明的双头型化合物。作为具有抑制肠激酶活性且对于肥胖症、糖尿病症等的预防、缓和和/或治疗有用的化合物，专利文献3和10～12中公开了杂环化合物，但没有公开本发明的双头型化合物。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2006/050999号公报

专利文献2：国际公开第2009/071601号公报

专利文献3：国际公开第2015/122187号公报

专利文献4：日本特开昭52-089640号公报

专利文献5：国际公开第2013/039187号公报

专利文献6：国际公开第2014/142219号公报

专利文献7：国际公开第2011/071048号公报

专利文献8：国际公开第2012/169579号公报

专利文献9：国际公开第2013/187533号公报

专利文献10：国际公开第2015/122188号公报

专利文献11：国际公开第2016/104630号公报

专利文献12：国际公开第2016/158788号公报

发明内容

发明要解决的问题

本发明提供对于通过抑制肠激酶(enteropeptidase)和/或抑制胰蛋白酶而症状得到改善的疾病的预防、缓和和/或治疗有用的双头型的新型化合物、和含有其的药物组合物、以及其制造方法等。

用于解决问题的方案

本发明人等对于具有抑制肠激酶活性和/或抑制胰蛋白酶活性且经口给药后的在血中的暴露量非常低的化合物进行了深入研究的结果发现，将具有选自抑制肠激酶活性和抑制胰蛋白酶活性的至少一种活性的2种抑制剂分子用单键或合适的间隔基团连接而成的双头型的化合物或其药学上允许的盐具有优异的抑制肠激酶活性和/或抑制胰蛋白酶活性，经口给药后在肠管内强力地抑制肠激酶和/或胰蛋白酶且血中的暴露量非常低，对于通过抑制肠激酶和/或抑制胰蛋白酶而症状得以改善的疾病的预防、缓和和/或治疗、特别是肥胖症的预防、缓和和/或治疗是有用的，至此完成本发明。

本发明提供以下的[1]～[29]。

[1]一种下述通式(I)所表示的化合物或其药学上允许的盐，其中，

[式(I)中，

A¹和A²分别独立地为具有选自抑制肠激酶活性和抑制胰蛋白酶活性的至少一种活性的抑制剂残基；

Z是连接A¹和A²的间隔基团]。

[2]根据[1]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

A¹和A²分别独立地为从选自以下的抑制剂分子组的抑制剂分子或者下述通式(II)所表示的抑制剂分子中去除了任意一个氢原子或羟基的抑制剂残基，

[式(II)中，

环B和环C分别独立地为芳基或杂环芳基；

各R¹分别独立地为氢原子或者-COO-(C₁-C₄烷基)；

W为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或者-NG-SO₂-；

G为氢原子、C₁-C₄烷基或者-COOR²；

R²为任选被1～5个芳基取代的C₁-C₄烷基；

Y为-NG²G⁴、-NG²-L¹-COOH、-NG²-L¹-C(＝O)-NH₂、-NG²-L¹-C(＝O)-NG³-L²-COOH、-NG²-L¹-C(＝O)-NG³-L²-C(＝O)-NG³-L²-COOH、-NG²-L¹-C(＝O)-NG³-L²-C(＝O)-NH₂、-NG²-L³-OH、或者-NG²-(CH₂-CH₂-O)_q-CH₂-CH₂-COOH；

q为1～6的整数；

G²和G³分别独立地为氢原子、或者任选被1～5个取代基取代的C₁-C₆烷基，所述1～5个取代基独立地选自由任选被1～5个-COOR³基取代的苯基和-COOR³基组成的组；

G⁴为氢原子、C₁-C₄烷基或者C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基；

R³分别独立地为氢原子、或者任选被1～5个芳基取代的C₁-C₄烷基；

L¹和L²分别独立地为任选被1～5个C₁-C₆烷基取代的C₁-C₆亚烷基、任选被C₇-C₁₂芳烷基取代的C₁-C₆亚烷基、C₁-C₄亚烷基-亚苯基、或者亚苯基-C₁-C₄亚烷基，所述1～5个C₁-C₆烷基任选被1～5个-COOR⁴基取代，所述C₇-C₁₂芳烷基任选被独立地选自由羟基和羧基组成的组的1～5个取代基取代；

L³为亚苯基部分任选被1～3个-COOR⁴基取代的C₁-C₄亚烷基-亚苯基；

R⁴分别独立地为氢原子、或者任选被独立地选自由芳基和三甲基甲硅烷基组成的组的1～5个取代基取代的C₁-C₄烷基；

R⁵和R⁶分别独立地为氢原子、卤素原子、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、羧基、或者-C(＝O)-NG²G⁴；

s和t分别独立地为1～4的整数；

多个R⁵和/或多个R⁶任选分别相同或不同；

或者，任选R⁵的任意一个和R⁶的任意一个相互键合而形成C₁-C₄亚烷基氧基]；

Z为单键、亚芳基、杂亚芳基或者C₂-C₃₀亚烷基(其中，该亚烷基链中的一个以上亚甲基任选置换为独立地选自由-C(＝O)-、-NR⁷-、-O-、-SiR⁸R⁹-、-SO_r-、亚芳基、和杂亚芳基组成的组的基团；R⁷为氢原子或者C₁-C₄烷基；R⁸和R⁹分别独立地为C₁-C₄烷基；r为0～2的整数)。

[3]根据[2]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

A¹和A²分别独立地表示从通式(II)所表示的抑制剂分子中去除了任意一个氢原子或羟基的抑制剂残基。

[4]根据[2]～[3]中的任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

A¹具有以下所表示的结构：

或者

A²具有以下所表示的结构：

或者

[式中，

环B¹、环B²、环C¹和环C²分别独立地为芳基；

各R¹分别独立地为氢原子或者-COO-(C₁-C₄烷基)；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X^1’为-NG^Z-SO₂-；

X²为-C(＝O)-、-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-；

X^2’为-SO₂-NG^Z-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子、C₁-C₄烷基或者-COOR²；

G^Z为连接X^1’或X^2’和Z的单键；

R²为任选被1～5个芳基取代的C₁-C₄烷基；

Y¹为-NG²¹-、-NG²¹-L¹¹-C(＝O)-、-NG²¹-L¹¹-C(＝O)-NH-、-NG²¹-L¹¹-C(＝O)-NG³¹-L²¹-C(＝O)-、-NG²¹-L¹¹-C(＝O)-NG³¹-L²¹-C(＝O)-NH-、-NG²¹-L³-O-、或者-NG²¹-G^4’-；

Y^1’为-NG²¹H、-NG²¹-L¹¹-COOH或者-NG²¹-L¹¹-C(＝O)-NG³¹-L²¹-COOH；

Y²为-NG²²-、-C(＝O)-L¹²-NG²²-、-NH-C(＝O)-L¹²-NG²²-、-C(＝O)-L²²-NG³²-C(＝O)-L¹²-NG²²-、-NH-C(＝O)-L²²-NG³²-C(＝O)-L¹²-NG²²-、-O-L³-NG²²-、或者-G^4’-NG²²-；

Y^2’为HNG²²-、HOOC-L¹²-NG²²-或者HOOC-L²²-NG³²-C(＝O)-L¹²-NG²²-；

G²¹、G³¹、G²²和G³²分别独立地为氢原子、或者任选被1～5个取代基取代的C₁-C₆烷基，所述1～5个取代基独立地选自由任选被1～5个-COOR³基取代的苯基和-COOR³基组成的组；

G^4’为C₁-C₄亚烷基、或者C₁-C₄亚烷基氧基-C₁-C₄亚烷基；

L¹¹、L²¹、L¹²和L²²分别独立地为任选被1～5个C₁-C₆烷基取代的C₁-C₆亚烷基、C₁-C₄亚烷基-亚苯基或者亚苯基-C₁-C₄亚烷基，所述1～5个C₁-C₆烷基任选被1～5个-COOR⁴基取代；

R⁵和R⁶分别独立地为氢原子、卤素原子、C₁-C₄烷基或者C₁-C₄烷氧基；

s和t分别独立地为1～4的整数；

多个R⁵和/或多个R⁶任选分别相同或不同；

或者，任选R⁵的任意一个和R⁶的任意一个相互键合而形成C₁-C₄亚烷基氧基；

符号

表示与Z的连接点]；

Z为单键、亚芳基、杂亚芳基或者C₂-C₃₀亚烷基(其中，该亚烷基的链中的1个以上亚甲基任选置换成独立地选自由-C(＝O)-、-NR⁷-、-O-、亚芳基、和杂亚芳基组成的组的基团，R⁷为氢原子或者C₁-C₄烷基)。

[5]根据[4]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

A¹具有以下所表示的结构：

或者

A²具有以下所表示的结构：

或者

Z为单键、C₆-C₁₂亚芳基、-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-、-(CH₂-O-CH₂)_m-、-(CH₂)_m-(C₆-C₁₂亚芳基)-(CH₂)_m-、或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

[6]根据[4]～[5]中的任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，A¹具有以下所表示的结构：

或者

A²具有以下所表示的结构：

或者

[7]根据[4]～[6]中的任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

A¹具有以下所表示的结构：

或者

A²具有以下所表示的结构：

或者

[8]根据[4]～[7]中的任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其由下述通式(III)或者下述通式(IV)所表示：

[9]根据[8]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

各R¹分别独立地为氢原子或者叔丁氧基羰基；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X^1’为-NG^Z-SO₂-；

X²为-C(＝O)-、-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-；

X^2’为-SO₂-NG^Z-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子、C₁-C₄烷基或者-COOR²；

G^Z为连接X^1’或X^2’和Z的单键；

R²为任选被1～5个芳基取代的C₁-C₄烷基；

G^4’为C₁-C₄亚烷基或者C₁-C₄亚烷基氧基-C₁-C₄亚烷基；

R³分别独立地为氢原子、苄基或叔丁基；

R⁴分别独立地为氢原子、苄基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基或者叔丁基；

各R⁵任选分别相同或不同；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

[10]根据[9]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

各R¹分别独立地为氢原子或者叔丁氧基羰基；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X^1’为-NG^Z-SO₂-；

X²为-C(＝O)-、-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-；

X^2’为-SO₂-NG^Z-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子、C₁-C₄烷基或者-COOR²；

G^Z为连接X^1’或X^2’和Z的单键；

R²为任选被1～3个芳基取代的C₁-C₄烷基；

Y¹为-NG²¹-、-NG²¹-L¹¹-C(＝O)-、-NG²¹-L¹¹-C(＝O)-NH-、-NG²¹-L¹¹-C

(＝O)-NG³¹-L²¹-C(＝O)-、-NG²¹-L¹¹-C(＝O)-NG³¹-L²¹-C(＝O)-NH-、或者-NG²¹-L³-O-；

Y²为-NG²²-、-C(＝O)-L¹²-NG²²-、-NH-C(＝O)-L¹²-NG²²-、-C(＝O)-L²²-NG³²-C(＝O)-L¹²-NG²²-、-NH-C(＝O)-L²²-NG³²-C(＝O)-L¹²-NG²²-、或者-O-L³-NG²²-；

G²¹、G³¹、G²²和G³²分别独立地为氢原子、或者任选被1～3个取代基取代的C₁-C₆烷基，所述1～3个取代基独立地选自由任选被1～3个-COOR³基取代的苯基和-COOR³基组成的组；

R³分别独立地为氢原子、苄基或者叔丁基；

L³为亚苯基部分任选被1～2个-COOR⁴基取代的C₁-C₂亚烷基-亚苯基；

各R⁵任选分别相同或不同；

Z为单键、亚联苯基、-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-、-(CH₂-O-CH₂)_m-、-(CH₂)_m-亚联苯基-(CH₂)_m-、或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

[11]根据[10]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X^1’为-NG^Z-SO₂-；

X²为-C(＝O)-或者-SO₂-NG¹²-；

X^2’为-SO₂-NG^Z-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子或者-COOR²；

G^Z为连接X^1’或X^2’和Z的单键；

R²为任选被1个苯基取代的C₁-C₄烷基；

Y¹为-NG²¹-；

Y^1’为-NG²¹H；

Y²为-NG²²-；

Y^2’为HNG²²-；

G²¹和G²²分别独立地为氢原子、或者被1～3个羧基取代的C₁-C₃烷基；

R⁵和R⁶分别独立地为氢原子、氟原子、甲基或者甲氧基；

各R⁵任选分别相同或不同；

Z为单键、[1,1’-联苯基]-3,3’-二基、-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-、-(CH₂-O-CH₂)_m-、-(CH₂)_m-([1,1’-联苯基]-3,3’-二基)-(CH₂)_m-、或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

[12]根据[4]～[7]中的任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

其由下述通式(V)所表示：

[式(V)中，

各R¹分别独立地为氢原子或者-COO-(C₁-C₄烷基)；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子、C₁-C₄烷基或者-COOR²；

R²为任选被1～5个芳基取代的C₁-C₄烷基；

G^4’为C₁-C₄亚烷基或者C₁-C₄亚烷基氧基-C₁-C₄亚烷基；

各R⁵分别独立地为氢原子、卤素原子、C₁-C₄烷基或者C₁-C₄烷氧基；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数]。

[13]根据[12]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

其由下述通式(VI)所表示：

[14]根据[13]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

各R¹分别独立地为氢原子或者叔丁氧基羰基；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₂亚烷基；

X¹为-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别为氢原子；

G²¹、G³¹、G²²和G³²分别独立地为氢原子、或者任选被1～3个-COOR³基取代的C₁-C₃烷基；

G^4’为C₁-C₂亚烷基或者C₁-C₂亚烷基氧基-C₁-C₂亚烷基；

R³分别独立地为氢原子或者叔丁基；

L¹¹、L²¹、L¹²、和L²²分别独立地为C₁-C₂亚烷基；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

[15]根据[14]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别为单键；

X¹为-C(＝O)-；

X²为-C(＝O)-；

Y¹为-NG²¹-、-NG²¹-L³-O-或者-NG²¹-G^4’-；

Y²为-NG²²-、-O-L³-NG²²-或者-G^4’-NG²²-；

G²¹和G²²分别独立地为任选被1～3个羧基取代的C₁-C₃烷基；

G^4’为C₁-C₂亚烷基或者C₁-C₂亚烷基氧基-C₁-C₂亚烷基；

各R⁵分别独立地为氢原子、氟原子、甲基或者甲氧基，

Z为单键、[1,1’-联苯基]-3,3’―二基、-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-、-(CH₂-O-CH₂)_m-、-(CH₂)_m-([1,1’-联苯基]-3,3’-二基)-(CH₂)_m-、或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

[16]根据[1]～[6]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

A¹具有以下所表示的结构：

A²具有以下所表示的结构：

[式中，

各R¹分别独立地为氢原子或者-COO-(C₁-C₄烷基)；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-、-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子或者-COOR²；

R²为任选被1～5个芳基取代的C₁-C₄烷基；

Y¹为-NG²¹-、-NG²¹-L¹¹-C(＝O)-NH-、或者-NG²¹-L¹¹-C(＝O)-NG³¹-L²¹-C(＝O)-NH-；

Y²为-NG²²-、-NH-C(＝O)-L¹²-NG²²-、或者-NH-C(＝O)-L²²-NG³²-C(＝O)-L¹²-NG²²-；

R⁴分别独立地为氢原子、或者任选被1～5个芳基取代的C₁-C₄烷基；

R⁵和R⁶分别独立地为氢原子、C₁-C₄烷基或者C₁-C₄烷氧基；或者R⁵和R⁶任选相互键合形成C₁-C₄亚烷基氧基；

符号

表示与Z的连接点]；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

[17]根据[16]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

A¹具有以下所表示的结构：

或者

A²具有以下所表示的结构：

或者

[18]根据[1]和[16]～[17]中的任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其由下述通式(VII)所表示：

[式(VII)中，

各R¹分别独立地为氢原子或者-COO-(C₁-C₄烷基)；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子或者-COOR²；

R²为任选被1～5个芳基取代的C₁-C₄烷基；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数]。

[19]根据[18]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

各R¹分别独立地为氢原子或者叔丁氧基羰基；

W¹和W²分别为C₁-C₄亚烷基；

X¹为-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子或者-COOR²；

R²为任选被1～3个苯基取代的C₁-C₄烷基；

R³分别独立地为氢原子、苄基或者叔丁基；

R⁴分别独立地为氢原子、苄基或者叔丁基；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

[20]根据[19]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

各R¹分别独立地为氢原子或者叔丁氧基羰基；

W¹和W²分别为C₁-C₂亚烷基；

X¹为-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子或者-COOR²；

R²为任选被1个苯基取代的C₁-C₄烷基；

G²¹、G³¹、G²²和G³²分别独立地为氢原子、或者任选被1～3个取代基取代的C₁-C₃烷基，所述1～3个取代基独立地选自由任选被1个-COOR³基取代的苯基和-COOR³基组成的组；

R³分别独立地为氢原子或者叔丁基；

L¹¹、L²¹、L¹²和L²²分别独立地为任选被1～2个C₁-C₂烷基取代的C₁-C₂亚烷基、C₁-C₂亚烷基-亚苯基或者亚苯基-C₁-C₂亚烷基，所述1～2个C₁-C₂烷基任选被1～2个-COOR⁴基取代；

R⁴分别独立地为氢原子或者叔丁基；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

[21]根据[20]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别为C₁-C₂亚烷基；

X¹为-NG¹¹-SO₂-；

X²为-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子或者-COOR²；

R²为任选被1个苯基取代的C₁-C₄烷基；

Y¹为-NG²¹-；

Y²为-NG²²-；

G²¹和G²²分别独立地为任选被1～3个取代基取代的C₁-C₃烷基，所述1～3个取代基独立地选自被1个羧基取代的苯基和羧基组成的组；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

[22]根据[1]或[16]～[17]中的任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其由下述通式(VIII)所表示：

[式(VIII)中，

各R¹分别独立地为氢原子或者-COO-(C₁-C₄烷基)；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子或者-COOR²；

R²为任选被1～5个芳基取代的C₁-C₄烷基；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

[23]根据[22]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

各R¹分别独立地为氢原子或者叔丁氧基羰基；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₂亚烷基；

X¹为-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别为氢原子；

R³分别独立地为氢原子或者叔丁基；

L¹¹、L²¹、L¹²、和L²²分别独立地为C₁-C₂亚烷基；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

[24]根据[23]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别为单键；

X¹为-C(＝O)-；

X²为-C(＝O)-；

Y¹为-NG²¹-；

Y²为-NG²²-；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-；

m为1～6的整数。

[25]根据[1]～[7]中的任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其选自由下述组成的组：

(2S,2’S)-2,2’-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双((N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸；

(2S,13S)-3,12-双(N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸；

(2S,16S)-3,15-双(N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9,12-三氧杂-3,15-二氮杂十七烷-1,2,16,17-四羧酸；

(2S,19S)-3,18-双(N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9,12,15-四氧杂-3,18-二氮杂二十烷-1,2,19,20-四羧酸；

(2S,22S)-3,21-双(N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9,12,15,18-五氧杂-3,21-二氮杂二十三烷-1,2,22,23-四羧酸；

(2S,25S)-3,24-双(N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9,12,15,18,21-六氧杂-3,24-二氮杂二十六烷-1,2,25,26-四羧酸；

(2S,2’S)-2,2’-(丙烷-1,3-二基双((N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸；

(2S,2’S)-2,2’-(丁烷-1,4-二基双((N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸；

(2S,2’S)-2,2’-(戊烷-1,5-二基双((N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸；

3,18-双(((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)-6,9,12,15-四氧杂-3,18-二氮杂二十烷-1,2,19,20-四羧酸；

2,2’-(1,20-双(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苯基)-3,18-二氧代-2,19-二氧杂-4,17-二氮杂二十烷-4,17-二基)二琥珀酸；

(3S,6S,25S,28S)-6,25-双(羧基甲基)-3,28-双((((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-4,7,24,27-四氧代-11,14,17,20-四氧杂-5,8,23,26-四氮杂三十烷-1,30-二酸；

(3S,6S,23S,26S)-6,23-双(羧基甲基)-3,26-双((((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-4,7,22,25-四氧代-5,8,21,24-四氮杂二十八烷-1,28-二酸；

(3S,22S)-3,22-双(2-((3-羧基苄基)(((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)乙酰胺)-4,21-二氧代-8,11,14,17-四氧杂-5,20-二氮杂二十四烷-1,24-二酸；

(4S,7S,26S,29S)-4,7,26,29-四(羧基甲基)-3,30-双(((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)-5,8,25,28-四氧代-12,15,18,21-四氧杂-3,6,9,24,27,30-六氮杂三十二烷-1,32-二酸；

(3S,22S)-3,22-双((3-羧基苄基)(((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-4,21-二氧代-8,11,14,17-四氧杂-5,20-二氮杂二十四烷-1,24-二酸；

(2S,2’S)-2,2’-((((5,8,11,14-四氧杂-2,17-二氮杂十八烷-1,18-二基)双(3,1-亚苯基))双(亚甲基))双((((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氮烷二基))二琥珀酸；

(2S,2’S)-2,2’-((((5,8,11,14-四氧杂-2,17-二氮杂十八烷-1,18-二基)双(3,1-亚苯基))双(亚甲基))双((N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸；

3,12-双(10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸；

(2S,13S)-3,12-双(10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸；

(2R,13R)-3,12-双(10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸；

(2S,13S)-3,12-双(N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)-N-甲基氨磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸；

3,3’-(((乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双((N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二戊烷二酸；

(2S,2’S)-2,2’-((1,12-双(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苯基)-5,8-二氧杂-2,11-二氮杂十二烷二磺酰基)双(氮烷二基))二琥珀酸；

(2S,13S)-3,12-双(N-(3-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸；

(2S,2’S)-2,2’-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双((10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)氮烷二基))二琥珀酸；

(2S,16S)-3,15-双(10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)-6,9,12-三氧杂-3,15-二氮杂十七烷-1,2,16,17-四羧酸；

(2S,2’S)-2,2’-(([1,1’-联苯基]-3,3’-二基双(亚甲基))双((10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)氮烷二基))二琥珀酸；

(2S,2’S)-2,2’-(((((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(3-羧基-5,1-亚苯基))双(亚甲基))双((10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)氮烷二基))二琥珀酸；

和

(2S,2’S)-2,2’-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双((3-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氮烷二基))二琥珀酸。

[26]根据[1]～[7]中的任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其选自由下述组成的组：

和

(2S,2’S)-2,2’-(((((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(3-羧基-5,1-亚苯基))双(亚甲基))双((10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)氮烷二基))二琥珀酸。

[27]根据[1]～[26]中的任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，分子量为1000以上。

[28]一种药物组合物，其包含[1]～[27]中的任一项所述的化合物或其药学上允许的盐。

[29]根据[28]所述的药物组合物，其用于预防、缓和和/或治疗肥胖症。

发明的效果

本发明的通式(I)所表示的化合物或其药学上允许的盐具有如下的药代动力学特性：具有优异的抑制肠激酶活性和/或优异的抑制胰蛋白酶活性、经口给药后在肠管内强力地抑制肠激酶和/或胰蛋白酶且在血中的曝露量非常低。因此，通式(I)所表示的化合物或其药学上允许的盐作为通过抑制肠激酶和/或抑制胰蛋白酶而症状得以改善的各种疾病、例如肥胖症等的预防剂、缓和剂和/或治疗剂是有用的。另外，本发明化合物作为通过在血中曝露而副作用得以降低的安全性高的药物也是有用的。

具体实施方式

以下，对于本发明的实施例进行说明。需要说明的是，本说明书中，为了方便，也将“通式(I)所表示的化合物”等分别称为“化合物(I)”等。以下定义或例示的各种取代基可以任意选择而组合。或者，任意地选择以下定义的各实施方式而组合的实施方式也包含于本发明。

本说明书中所使用的各术语的定义如下。

本说明书中记载的“抑制剂”、“抑制剂分子”和“抑制剂残基”的“抑制剂”是指具有选自抑制肠激酶活性和抑制胰蛋白酶活性的至少一种活性的化合物。

本说明书记载的“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子。作为卤素原子，优选氟原子和氯原子。

本说明书记载的“C₁-C₄烷基”是指碳数1～4的直链状或支链状的饱和烃基。作为C₁-C₄烷基，可列举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、和叔丁基等。优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、和叔丁基。

另外，本说明书记载的“C₁-C₆烷基”是指碳数1～6的直链状或支链状的饱和烃基。作为C₁-C₆烷基，在上述“C₁-C₄烷基”所包含的基团基础上可列举出例如正戊基、异戊基、正己基、和异己基等。优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、和正己基。

作为“C₁-C₄烷基”和“C₁-C₆烷基”更优选的方式，可列举出例如C₁-C₃烷基(即甲基、乙基、正丙基、和异丙基、优选为甲基、乙基、和正丙基)、以及C₁-C₂烷基(即甲基、和乙基、优选为甲基)等。

本说明书记载的“C₁-C₄亚烷基”是指上述“C₁-C₄烷基”的去除了任意的一个氢原子而得到的二价基团。作为C₁-C₄亚烷基，可列举出例如亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、三亚甲基、乙基亚甲基、二甲基亚甲基、和四亚甲基等。优选亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、三亚甲基、和四亚甲基。

本说明书记载的“C₁-C₆亚烷基”是指上述“C₁-C₆烷基”的去除了任意的一个氢原子而得到的二价基团。作为C₁-C₆亚烷基，在上述“C₁-C₄亚烷基”所包含的基团的基础上、可列举出例如五亚甲基和六亚甲基等。优选亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、和六亚甲基。

作为“C₁-C₄亚烷基”和“C₁-C₆亚烷基”的更优选的方式，可列举出C₁-C₂亚烷基(即亚甲基、和亚乙基、优选为亚甲基)等。

本说明书记载的“C₂-C₃₀亚烷基(其中，该亚烷基的链中的1个以上的亚甲基任选被独立地选自由-C(＝O)-、-NR⁷-、-O-、-SiR⁸R⁹-、-SO_r-、亚芳基、和杂亚芳基组成的组的基团取代；R⁷为氢原子或者C₁-C₄烷基；R⁸和R⁹分别独立地为C₁-C₄烷基；r为0～2的整数)”是指如下基团：在碳数2～30的直链状、或者支链状的饱和烃基的去除了任意一个氢原子而得到的二价基团中，链中的1个以上亚甲基任选取代为独立地选自由-C(＝O)-、-NR⁷-、-O-、-SiR⁸R⁹-、-SO_r-、亚芳基、和杂亚芳基组成的组的基团；可列举出例如-(CH₂-CH₂-C(＝O))_M-CH₂-CH₂-(M为1～9的整数)、-(CH₂-CH₂-NR⁷)_M-CH₂-CH₂-(M为1～9的整数)、-(CH₂-CH₂-O)_M-CH₂-CH₂-(M为1～9的整数)、-(CH₂-CH₂-SiR⁸R⁹)_M-CH₂-CH₂-(M为1～9的整数)、-(CH₂-CH₂-SO_r)_M-CH₂-CH₂-(M为1～9的整数)、-(CH₂-CH₂-亚芳基)_M-CH₂-CH₂-(M为1～9的整数)、-(CH₂-CH₂-杂亚芳基)_M-CH₂-CH₂-(M为1～9的整数)、-(CH₂)_N(N为2～30的整数)等。优选为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-(m为1～6的整数)、-(CH₂-O-CH₂)_m-(m为1～6的整数)、-(CH₂)_m-(C₆-C₁₂亚芳基)-(CH₂)_m-(m为1～6的整数)和-(CH₂)_n(n为2～12的整数)。-(CH₂)_m-(C₆-C₁₂亚芳基)-(CH₂)_m-(m为1～6的整数)优选为-(CH₂)_m-亚联苯基-(CH₂)_m-(m为1～6的整数)、更优选为-(CH₂)_m-([1,1’-联苯基]-3,3’-二基)-(CH₂)m-(m为1～6的整数)。

本说明书记载的“亚苯基”是指苯基的去除了任意的1个氢原子而得到的二价基团。作为亚苯基，可列举出邻亚苯基、间亚苯基、和对亚苯基。本说明书记载的“亚联苯基”是指2个亚苯基用单键连接而成的二价基团。作为亚联苯基，可列举出例如[1,1’-联苯基]-2,2’-二基、[1,1’-联苯基]-3,3’-二基、和[1,1’-联苯基]-4,4’-二基等，优选为[1,1’-联苯基]-3,3’-二基。

本说明书记载的“芳基”是指环结构碳数6～12(C₆～C₁₂)、例如C₆～C₁₁的单环式或二环式的芳香族烃基。可列举出例如苯基等单环式的芳基；萘基、四氢萘基、茚基、和茚满基等任选一部分饱和的环结构碳数9～12(C₉～C₁₂)的、例如C₉～C₁₁的二环式的芳基。作为芳基，优选苯基和萘基，更优选苯基。

本说明书记载的“亚芳基”或“C_6-C₁₂亚芳基”是指上述“芳基”的去除了任意一个氢原子的二价基团。

本说明书记载的“杂芳基”是指在碳原子以外包含1～4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5～11元的单环式或二环式的芳香族杂环基，可列举出例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等在碳原子以外包含1～4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5～6元的单环式的杂芳基；吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、吲唑基、四氢吲唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢异苯并噻吩基、苯并恶唑基、二氢苯并恶唑基、苯并噻唑基、二氢苯并噻唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、萘啶基、四氢萘啶基、喹喔啉基、四氢喹喔啉基、喹唑啉基等在碳原子以外包含1～4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的8～11元的二环式杂芳基。优选吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基；更优选吡咯基、呋喃基和噻吩基。

本说明书记载的“杂亚芳基”是指上述“杂芳基”的去除了任意一个氢原子而得到的二价基团。

本说明书记载的“C_1-C₄烷氧基”是指前述C_1-C₄烷基与氧基连接而得到的一价基团。作为C_1-C₄烷氧基，可列举出例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、和叔丁氧基等。优选甲氧基、乙氧基、和正丙氧基。

本说明书记载的“C_1-C₄烷氧基-C_1-C₄烷基”是指前述C_1-C₄烷基被C_1-C₄烷氧基取代而得到的基团。作为C_1-C₄烷氧基-C_1-C₄烷基，可列举出例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、正丙氧基甲基、异丙氧基甲基、正丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基、和叔丁氧基甲基等。优选甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、和乙氧基乙基。

本说明书记载的“C₁-C₄亚烷基氧基”是指前述C₁-C₄亚烷基与氧基连接而得到的二价基团。作为C₁-C₄亚烷基氧基，可列举出例如亚甲基氧基、亚乙基氧基、甲基亚甲基氧基、三亚甲基氧基、乙基亚甲基氧基、二甲基亚甲基氧基、和四亚甲基氧基等。优选亚乙基氧基、三亚甲基氧基、和四亚甲基氧基。

本说明书记载的“C₇-C₁₂芳烷基”是指前述C_1-C₆烷基被前述芳基取代而得到的基团。作为C₇-C₁₂芳烷基，可列举出例如苄基和苯乙基等。优选苄基。

本说明书记载的“去除了任意一个氢原子或羟基而得到的基团”中的“任意一个氢原子”是指与碳原子、氮原子或氧原子连接的任意一个氢原子。

本说明书记载的“去除了任意一个氢原子或羟基而得到的基团”中的“任意一个羟基”可以为羟基，或者也可以为存在于羧基的羟基。

本说明书记载的“室温”是指1～30℃、优选为10～30℃范围的温度。

化合物(I)

本发明的一实施方式为下述通式(I)所表示的化合物或其药学上允许的盐。

通式(I)中，

Z是连接A¹和A²的间隔基团，也包含单键。

此处，“抑制剂残基”是指从抑制剂分子中去除了氢原子或羟基的抑制剂残基，所述抑制剂分子具有选自抑制肠激酶活性和抑制胰蛋白酶活性的至少一种活性。对于这样的抑制剂，没有特别的限制，可列举出专利文献1～12中记载的化合物和本说明书中合成的化合物等。

另外，“间隔基团”是指键合2个残基的结构，例如包含连接子等。

化合物(I)中，A¹和A²任选具有相同的结构或者任选具有不同的结构。

本发明的一实施方式中，

[式(II)中，

环B和环C分别独立地为芳基或杂环芳基；

各R¹分别独立地为氢原子或者-COO-(C₁-C₄烷基)；

W为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或者-NG-SO₂-；

G为氢原子、C₁-C₄烷基或者-COOR²；

R²为任选被1～5个芳基取代的C₁-C₄烷基；

Y为-NG²G⁴、-NG²-L¹-COOH、-NG²-L¹-C(＝O)-NH₂、-NG²-L¹-C(＝O)

-NG³-L²-COOH、-NG²-L¹-C(＝O)-NG³-L²-C(＝O)-NG³-L²-COOH、-NG²-L¹-C(＝O)-NG³-L²-C(＝O)-NH₂、-NG²-L³-OH、或者-NG²-(CH₂-CH₂-O)_q-CH₂-CH₂-COOH；

q为1～6的整数；

G⁴为氢原子、C₁-C₄烷基或者C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基；

s和t分别独立地为1～4的整数；

多个R⁵和/或多个R⁶任选分别相同或不同；

本发明的一实施方式中，A¹和A²分别独立地表示从通式(II)所表示的抑制剂分子中去除了任意一个氢原子或羟基的抑制剂残基。

本发明的一实施方式中，

A¹具有以下所表示的结构：

或者

A²具有以下所表示的结构：

或者

[式中，

环B¹、环B²、环C¹和环C²分别独立地为芳基；

各R¹分别独立地为氢原子或者-COO-(C₁-C₄烷基)；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X^1’为-NG^Z-SO₂-；

X²为-C(＝O)-、-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-；

X^2’为-SO₂-NG^Z-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子、C₁-C₄烷基或者-COOR²；

G^Z为连接X^1’或X^2’和Z的单键；

R²为任选被1～5个芳基取代的C₁-C₄烷基；

s和t分别独立地为1～4的整数；

多个R⁵和/或多个R⁶任选分别相同或不同；

符号

表示与Z的连接点]；

化合物(I)的各取代基的实施方式如下。

一实施方式中，环B和环C中的芳基分别独立地为C₆～C₁₂芳基，优选为苯基或萘基，更优选为苯基。

一实施方式中，环B和环C中的杂芳基分别独立地为除了碳原子以外包含1～4个选自氧原子、硫黄原子和氮原子的杂原子的5～11元的单环式或者二环式的芳香族杂环基，优选为吡咯基、呋喃基和噻吩基、更优选为噻吩基。

一个实施方式中，环B和环C分别独立地为芳基，优选均为苯基。

一实施方式中，环B和环C分别独立地为苯基、萘基或噻吩基，优选环B和环C均为苯基。

一实施方式中，环B¹、环B²、环C¹和环C²分别独立地为苯基或萘基，优选环B¹、环B²、环C¹和环C²均为苯基。

一实施方式中，R¹中的“-COO-(C₁-C₄烷基)”的C₁-C₄烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。

一实施方式中，R¹为氢原子或者叔丁氧基羰基，优选为氢原子。

一实施方式中，W为C₁-C₄亚烷基例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、或四亚甲基，优选为C₁-C₂亚烷基、例如亚甲基。在另一实施方式中，W为单键或者C₁-C₂亚烷基，优选为单键或亚甲基。

一实施方式中，W¹为C₁-C₄亚烷基例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、或四亚甲基，优选为C₁-C₂亚烷基、例如亚甲基。在另一实施方式中，W¹为单键或者C₁-C₄亚烷基，优选为单键或者C₁-C₂亚烷基，更优选为单键或亚甲基，更优选为单键。

一实施方式中，W²为C₁-C₄亚烷基例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、或四亚甲基，优选为C₁-C₂亚烷基、例如亚甲基。在另一实施方式中，W²为单键或C₁-C₄亚烷基，优选为单键或C₁-C₂亚烷基，更优选为单键或亚甲基，更优选为单键。

一实施方式中，X为-O-C(＝O)--NG-SO₂-，优选为-NG-SO₂-。在另一实施方式中，X为-C(＝O)-或-NG-SO₂-，优选为-C(＝O)-。

一实施方式中，X¹为-O-C(＝O)-或-NG¹¹-SO₂-，优选为-NG¹¹-SO₂-。在另一实施方式中，X¹为-C(＝O)-或-NG¹¹-SO₂-，优选为-C(＝O)-。

在一实施方式中，X²为-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-，优选为-SO₂-NG¹²-在另一实施方式中，X²为-C(＝O)-或者-SO₂-NG¹²-，优选为-C(＝O)-。

一实施方式中，G中的“C₁-C₄烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或者叔丁基，优选为甲基或乙基。

一实施方式中，G中的“-COOR²基”的R²为任选被1～3个苯基取代的C₁-C₄烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或者苄基，优选为任选被1个苯基取代的C₁-C₄烷基，更优选为叔丁基或苄基。

一实施方式中，G为氢原子、甲基、叔丁氧基羰基或者苄基氧基羰基，优选为氢原子、甲基或苄基氧基羰基，更优选为氢原子或甲基。

一实施方式中，G¹¹和G¹²中的“C₁-C₄烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或者叔丁基，优选为甲基或乙基。

一实施方式中，G¹¹和G¹²中的“-COOR²基”的R²为任选被1～3个芳基例如苯基取代的C₁-C₄烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或者苄基，优选为任选被1个苯基取代的C₁-C₄烷基，更优选为叔丁基或苄基。

一实施方式中，G¹¹为氢原子、甲基、叔丁氧基羰基或者苄基氧基羰基，优选为氢原子、甲基或苄基氧基羰基，更优选为氢原子或甲基。在另一实施方式中，G¹¹为氢原子或-COOR²，优选为氢原子、叔丁氧基羰基或苄基氧基羰基，更优选为氢原子或苄基氧基羰基，进一步优选为氢原子。

一实施方式中，G¹²为氢原子、甲基、叔丁氧基羰基或者苄基氧基羰基，优选为氢原子、甲基或苄基氧基羰基，更优选为氢原子或甲基。在另一实施方式中，G¹²为氢原子或-COOR²，优选为氢原子、叔丁氧基羰基或者苄基氧基羰基，更优选为氢原子或苄基氧基羰基，进而优选为氢原子。

在一实施方式中，Y为-NG²G⁴、-NG²-L¹-COOH、-NG²-L¹-C(＝O)-NH₂、-NG²-L¹-C(＝O)-NG³-L²-COOH、-NG²-L¹-C(＝O)-NG³-L²-C(＝O)-NH₂、-NG²-L³-OH、或者-NG²-(CH₂-CH₂-O)q-CH₂-CH₂-COOH，优选为-NG²G⁴、-NG²-L¹-COOH、-NG²-L¹-C(＝O)-NH₂、-NG²-L¹-C(＝O)-NG³-L²-COOH、-NG²-L¹-C(＝O)-NG³-L²-C(＝O)-NH₂、或者-NG²-L³-OH，更优选为-NG²G⁴。

一实施方式中，Y¹为-NG²¹-、-NG²¹-L¹¹-C(＝O)-、-NG²¹-L¹¹-C(＝O)-NH-、-NG²¹-L¹1-C(＝O)-NG³¹-L²¹-C(＝O)-、-NG²¹-L¹¹-C(＝O)-NG³¹-L²¹-C(＝O)-NH-、或者-NG²¹-L³-O-。在另一实施方式中，Y¹为-NG²¹-、-NG²¹-L³-O-、或者-NG²¹-G^4’-。优选Y¹为-NG²¹-。

一实施方式中，Y^1’为-NG²¹H。

一实施方式中，Y²为-NG²²-、-C(＝O)-L¹²-NG²²-、-NH-C(＝O)-L¹²-NG²²-、-C(＝O)-L²²-NG³²-C(＝O)-L¹²-NG²²-、-NH-C(＝O)-L²²-NG³²-C(＝O)-L¹²-NG²²-、或者-O-L³-NG²²-。在另一实施方式中，Y²为-NG²²-、-O-L³-NG²²-或者-G^4’-NG²²-。特别优选Y²为-NG²²-。

一实施方式中，Y^2’为HNG²²-。

一实施方式中，q为1～4的整数，优选为1～3的整数，更优选为1～2的整数。

一实施方式中，作为G²和G³中的“任选被1～5个-COOR³基取代的苯基”，优选可列举出任选被1～3个-COOR³基取代的苯基；更优选可列举出任选被1个-COOR³基取代的苯基例如2-(COOR³)-苯基、3-(COOR³)-苯基、或者4-(COOR³)-苯基等。

一实施方式中，G²和G³中的“-COOR³基”的R³分别独立地为氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苄基，优选为氢原子、苄基、或者叔丁基，更优选为氢原子或叔丁基，进一步优选为氢原子。

一实施方式中，G²为氢原子、或者任选被1～3个取代基取代的C₁-C₆烷基，所述1～3个取代基独立地选自由任选被1～3个-COOR³基取代的苯基和-COOR³基组成的组；优选为氢原子、或者任选被1～3个取代基取代的C₁-C₃烷基，所述1～3个取代基独立地选自由任选被1个-COOR³基取代的苯基和-COOR³基组成的组；更优选为被独立地选自由被1个羧基取代的苯基和羧基组成的组的1～3个取代基取代的C₁-C₃烷基。

在另一实施方式中，G²为氢原子、或者任选被1～3个-COOR³基取代的C₁-C₃烷基，优选为被1～3个羧基取代的C₁-C₃烷基。

一个实施方式中，G³为氢原子、或者任选被1～3个取代基取代的C₁-C₆烷基，所述1～3个取代基独立地选自由任选被1～3个-COOR³基取代的苯基和-COOR³基组成的组；优选为氢原子、或者任选被1～3个取代基取代的C₁-C₃烷基，所述1～3个取代基独立地选自由任选被1个-COOR³基取代的苯基和-COOR³基组成的组；更优选为氢原子。

在另一实施方式中，G³为氢原子、或者任选被1～3个-COOR³基取代的C₁-C₃烷基；优选为氢原子。

一实施方式中，作为G²¹、G³¹、G²和G³²中的“任选被1～5个-COOR³基取代的苯基”，优选可列举出任选被1～3个-COOR³基取代的苯基；更优选可列举出任选被1个-COOR³基取代的苯基例如2-(COOR³)-苯基、3-(COOR³)-苯基、或者4-(COOR³)-苯基等。

一实施方式中，G²¹、G³¹、G²和G³²中的“-COOR³基”的R³分别独立地为氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苄基，优选为氢原子、苄基、或者叔丁基，更优选为氢原子或叔丁基，更优选为氢原子。

一实施方式中，G²¹为氢原子、或者任选被1～3个取代基取代的C₁-C₆烷基，所述1～3个取代基独立地选自由任选被1～3个-COOR³基取代的苯基和-COOR³基组成的组；优选为氢原子、或者任选被1～3个取代基取代的C₁-C₃烷基，所述1～3个取代基独立地选自由任选被1个-COOR³基取代的苯基和-COOR³基组成的组；更优选为被独立地选自由被1个羧基取代的苯基和羧基组成的组的1～3个取代基取代的C₁-C₃烷基。

在另一实施方式中，G²¹为氢原子、或者任选被1～3个-COOR³基取代的C₁-C₃烷基，优选为氢原子或者被1～3个羧基取代的C₁-C₃烷基，更优选为被1～3个羧基取代的C₁-C₃烷基。

一个实施方式中，G³¹为氢原子、或者任选被1～3个取代基取代的C₁-C₆烷基，所述1～3个取代基独立地选自由任选被1～3个-COOR³基取代的苯基和-COOR³基组成的组；优选为氢原子、或者任选被1～3个取代基取代的C₁-C₃烷基，所述1～3个取代基独立地选自由任选被1个-COOR³基取代的苯基和-COOR³基组成的组；更优选为氢原子。

在另一实施方式中，G³¹为氢原子、或者任选被1～3个-COOR³基取代的C₁-C₃烷基；优选为氢原子。

一实施方式中，G²²为氢原子、或者任选被1～3个取代基取代的C₁-C₆烷基，所述1～3个取代基独立地选自由任选被1～3个-COOR³基取代的苯基和-COOR³基组成的组；优选为氢原子、或者任选被1～3个取代基取代的C₁-C₃烷基，所述1～3个取代基独立地选自由任选被1个-COOR³基取代的苯基和-COOR³基组成的组；更优选为被独立地选自由被1个羧基取代的苯基和羧基组成的组的1～3个取代基取代的C₁-C₃烷基。

在另一实施方式中，G²²为氢原子、或者任选被1～3个-COOR³基取代的C₁-C₃烷基，优选为氢原子或者被1～3个羧基取代的C₁-C₃烷基，更优选为被1～3个羧基取代的C₁-C₃烷基。

一个实施方式中，G³²为氢原子、或者任选被1～3个取代基取代的C₁-C₆烷基，所述1～3个取代基独立地选自由任选被1～3个-COOR³基取代的苯基和-COOR³基组成的组；优选为氢原子、或者任选被1～3个取代基取代的C₁-C₃烷基，所述1～3个取代基独立地选自由任选被1个-COOR³基取代的苯基和-COOR³基组成的组；更优选为氢原子。

在另一实施方式中，G³²为氢原子、或者任选被1～3个-COOR³基取代的C₁-C₃烷基；优选为氢原子。

一实施方式中，G⁴为氢原子、C₁-C₂烷基或C₁-C₂烷氧基-C₁-C₂烷基，优选为甲基、乙基或甲氧基乙基，更优选为甲基或甲氧基乙基。

一实施方式中，G^4’为C₁-C₂亚烷基或者C₁-C₂亚烷基氧基-C₁-C₂亚烷基，优选为亚甲基、亚乙基或者亚甲基氧基亚乙基，更优选为亚甲基或者亚甲基氧基亚乙基。

一实施方式中，L¹和L²中的“-COOR⁴基”的R⁴分别独立地为氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苄基，优选为氢原子、叔丁基、或苄基，更优选为氢原子或叔丁基，进而优选为氢原子。

一实施方式中，L¹为：任选被可以被1～2个-COOR⁴基取代的1～2个C₁-C₆烷基取代的C₁-C₆亚烷基；被苯基部分任选被独立地选自羟基和羧基组成的组的1～2个取代基取代的苄基取代的C₁-C₄亚烷基；C₁-C₄亚烷基-亚苯基；或者亚苯基-C₁-C₄亚烷基，优选为任选被可以被-COOR⁴基取代的C₁-C₆烷基取代的亚甲基、亚甲基亚苯基、或亚苯基亚甲基。

在另一实施方式中，L¹为C₁-C₂亚烷基，优选为亚甲基。

在另一实施方式中，L¹为：任选被1～2个C₁-C₂烷基取代的C₁-C₂亚烷基；C₁-C₂亚烷基-亚苯基或者亚苯基-C₁-C₂亚烷基，所述1～2个C₁-C₂烷基任选被1～2个-COOR⁴基取代；

一实施方式中，L²为：任选被可以被1～2个-COOR⁴基取代的1～2个C₁-C₆烷基取代的C₁-C₆亚烷基；被苯基部分任选被独立地选自羟基和羧基组成的组的1～2个取代基取代的苄基取代的C₁-C₄亚烷基；C₁-C₄亚烷基-亚苯基；或者亚苯基-C₁-C₄亚烷基，优选为任选被可以被-COOR⁴基取代的C₁-C₆烷基取代的亚甲基。

在另一实施方式中，L²为C₁-C₂亚烷基，优选为亚甲基。

在另一实施方式中，L²为：任选被1～2个C₁-C₂烷基取代的C₁-C₂亚烷基、C₁-C₂亚烷基-亚苯基或者亚苯基-C₁-C₂亚烷基，所述1～2个C₁-C₂烷基任选被1～2个-COOR⁴基取代。

一实施方式中，L¹¹、L²¹、L¹²和L²²中的“-COOR⁴基”的R⁴分别独立地为氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苄基，优选为氢原子、叔丁基、或苄基，更优选为氢原子或叔丁基，进而优选为氢原子。

一实施方式中，L¹¹为：任选被可以被1～2个-COOR⁴基取代的1～2个C₁-C₆烷基取代的C₁-C₆亚烷基；被苯基部分任选被独立地选自羟基和羧基组成的组的1～2个取代基取代的苄基取代的C₁-C₄亚烷基；C₁-C₄亚烷基-亚苯基；或者亚苯基-C₁-C₄亚烷基，优选为任选被可以被1～2个-COOR⁴基取代的1～2个C₁-C₆烷基取代的C₁-C₆亚烷基；C₁-C₄亚烷基-亚苯基、或亚苯基-C₁-C₄亚烷基；更优选为任选被可以被1～2个-COOR⁴基取代的1～2个C₁-C₆烷基取代的C₁-C₆亚烷基、或者C₁-C₄亚烷基-亚苯基；进而优选为任选被可以被-COOR⁴基取代的C₁-C₆烷基取代的亚甲基、或亚甲基亚苯基。

在另一实施方式中，L¹¹为C₁-C₂亚烷基，优选为亚甲基。

在另一实施方式中，L¹¹为：任选被1～2个C₁-C₂烷基取代的C₁-C₂亚烷基或者C₁-C₂亚烷基-亚苯基，所述1～2个C₁-C₂烷基任选被1～2个-COOR⁴基取代。

一实施方式中，L²¹为：任选被可以被1～2个-COOR⁴基取代的1～2个C₁-C₆烷基取代的C₁-C₆亚烷基；被苯基部分任选被独立地选自由羟基和羧基组成的组的1～2个取代基取代的苄基取代的C₁-C₄亚烷基；C₁-C₄亚烷基-亚苯基；或者亚苯基-C₁-C₄亚烷基，优选为任选被可以被1～2个-COOR⁴基取代的1～2个C₁-C₆烷基取代的C₁-C₆亚烷基；C₁-C₄亚烷基-亚苯基；或者亚苯基-C₁-C₄亚烷基，更优选为任选被可以被1～2个-COOR⁴基取代的1～2个C₁-C₆烷基取代的C₁-C₆亚烷基；或者C₁-C₄亚烷基-亚苯基；进一步优选为任选被可以被-COOR⁴基取代的C₁-C₆烷基取代的亚甲基。

在另一实施方式中，L²¹为C₁-C₂亚烷基，优选为亚甲基。

在另一实施方式中，L²¹为：任选被1～2个C₁-C₂烷基取代的C₁-C₂亚烷基或者C₁-C₂亚烷基-亚苯基，所述1～2个C₁-C₂烷基任选被1～2个-COOR⁴基取代。

一实施方式中，L¹²为：任选被可以被1～2个-COOR⁴基取代的1～2个C₁-C₆烷基取代的C₁-C₆亚烷基；被苯基部分任选被独立地选自由羟基和羧基组成的组的1～2个取代基取代的苄基取代的C₁-C₄亚烷基；C₁-C₄亚烷基-亚苯基；或者亚苯基-C₁-C₄亚烷基，优选为任选被可以被1～2个-COOR⁴基取代的1～2个C₁-C₆烷基取代的C₁-C₆亚烷基；C₁-C₄亚烷基-亚苯基；或者亚苯基-C₁-C₄亚烷基，更优选为任选被可以被1～2个-COOR⁴基取代的1～2个C₁-C₆烷基取代的C₁-C₆亚烷基；或者亚苯基-C₁-C₄亚烷基；进一步优选为任选被可以被-COOR⁴基取代的C₁-C₆烷基取代的亚甲基、或亚苯基亚甲基。

在另一实施方式中，L¹²为C₁-C₂亚烷基，优选为亚甲基。

在另一实施方式中，L¹²为：任选被1～2个C₁-C₂烷基取代的C₁-C₂亚烷基或者亚苯基C₁-C₂亚烷基，所述1～2个C₁-C₂烷基任选被1～2个-COOR⁴基取代。

一实施方式中，L²²为：任选被可以被1～2个-COOR⁴基取代的1～2个C₁-C₆烷基取代的C₁-C₆亚烷基；被苯基部分任选被独立地选自由羟基和羧基组成的组的1～2个取代基取代的苄基取代的C₁-C₄亚烷基；C₁-C₄亚烷基-亚苯基；或者亚苯基-C₁-C₄亚烷基，优选为任选被可以被1～2个-COOR⁴基取代的1～2个C₁-C₆烷基取代的C₁-C₆亚烷基；C₁-C₄亚烷基-亚苯基；或者亚苯基-C₁-C₄亚烷基，更优选为任选被可以被1～2个-COOR⁴基取代的1～2个C₁-C₆烷基取代的C₁-C₆亚烷基；或者亚苯基-C₁-C₄亚烷基；进一步优选为任选被可以被-COOR⁴基取代的C₁-C₆烷基取代的亚甲基。

在另一实施方式中，L²²为C₁-C₂亚烷基，优选为亚甲基。

在另一实施方式中，L²²为：任选被1～2个C₁-C₂烷基取代的C₁-C₂亚烷基或者亚苯基C₁-C₂亚烷基，所述1～2个C₁-C₂烷基任选被1～2个-COOR⁴基取代。

一实施方式中，L³中的“-COOR⁴基”的R⁴分别独立地为氢原子或任选被1个三甲基甲硅烷基取代的C₁-C₄烷基，优选为氢原子或2-(三甲基甲硅烷基)乙基，更优选为氢原子。

一实施方式中，L³为亚苯基部分任选被1～2个-COOR⁴基取代的C₁-C₂亚烷基-亚苯基，优选为亚苯基部分任选被1个-COOR⁴基取代的亚甲基亚苯基。

一实施方式中，R⁵和R⁶分别独立地为氢原子、卤素原子、C₁-C₄烷基或者C₁-C₄烷氧基，优选为氢原子、氟原子、甲基或者甲氧基，更优选R⁵和R⁶均为氢原子。

另一实施方式中，R⁵的任意一个和R⁶的任意一个相互键合而形成C₁-C₄亚烷基氧基、优选形成三亚甲基氧基。

一实施方式中，s和t分别独立地为1～3整数，优选为1～2的整数，更优选均为1。

一实施方式中，R¹、R³、R⁴和G的至少一个为氢原子。另一实施方式中，R¹和R⁴的至少一个为氢原子。另一实施方式中，R¹、R³、R⁴、和G均为氢原子。

一实施方式中，R¹、R³、R⁴、G¹¹、和G¹²的至少一个为氢原子。另一实施方式中，R¹和R⁴的至少一个为氢原子。另一实施方式中，R¹、R³、R⁴、G¹¹和G¹²均为氢原子。

一实施方式中，Z为亚芳基、杂亚芳基、单键或者C₂-C₃₀亚烷基(其中，该亚烷基的链中的1个以上亚甲基任选置换成独立地选自由-C(＝O)-、-NR⁷-、-O-、亚芳基、和杂亚芳基组成的组的基团，R⁷为氢原子或者C₁-C₄烷基)

另一实施方式中，Z为单键、C₆-C₁₂亚芳基、-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-、-(CH₂-O-CH₂)_m-、-(CH₂)_m-(C₆-C₁₂亚芳基)-(CH₂)_m-、或-(CH₂)n-，优选为单键、亚联苯基、-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-、-(CH₂-O-CH₂)m-、-(CH₂)_m-亚联苯基-(CH₂)_m-、或-(CH₂)_n-，更优选为单键、[1,1’-联苯基]-3,3’-二基、-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-、-(CH₂-O-CH₂)_m-、-(CH₂)_m-([1,1’-联苯基]-3,3’-二基)-(CH₂)_m-、或-(CH₂)_n-，进而优选为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-、或-(CH₂)_n-，尤其优选为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-。

一实施方式中，m为1～6的整数，n为2～12的整数，优选m为1～4的整数，n为2～6的整数。

另一实施方式中，m为1～6的整数，n为2～12的整数，优选m为1～4的整数。

一实施方式中，“从通式(II)所表示的化合物中去除了任意一个氢原子或羟基而得到的基团”是指去除了通式(II)所表示的化合物的存在于X或Y的任意一个氢原子或羟基而得到的基团。“任意一个氢原子”优选为与任意一个氮原子或氧原子连接的氢原子，更优选为与任意一个氮原子连接的氢原子。“任意一个羟基”是指任意一个存在于羟基或羧基的羟基，更优选为任意一个存在于羧基的羟基。

化合物(I)的一个实施方式中，

A¹具有以下所表示的结构：

或者

A²具有以下所表示的结构：

或者

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

化合物(I)的一个实施方式中，

A¹具有以下所表示的结构：

A²具有以下所表示的结构：

化合物(I)的一个实施方式中，

A¹具有以下所表示的结构：

A²具有以下所表示的结构：

化合物(I)的一个实施方式中，

A¹具有以下所表示的结构：

A²具有以下所表示的结构：

化合物(I)的一个实施方式中，

A¹具有以下所表示的结构：

A²具有以下所表示的结构：

化合物(I)的一个实施方式中，

A¹具有以下所表示的结构：

或者

A²具有以下所表示的结构：

或者

化合物(I)的一个实施方式中，

A1具有以下所表示的结构：

或者

A²具有以下所表示的结构：

或者

化合物(III)或化合物(IV)

一个实施方式中，化合物(I)具有下述通式(III)或者下述通式(IV)所表示的结构：

化合物(III)或化合物(IV)的一个实施方式中，提供如下化合物或其药学上允许的盐：

各R¹分别独立地为氢原子或者叔丁氧基羰基；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X^1’为-NG^Z-SO₂-；

X²为-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、或者-SO₂-NG¹²-；

X^2’为-SO₂-NG^Z-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子、C₁-C₄烷基或者-COOR²；

G^Z为连接X^1’或X^2’和Z的单键；

R²为任选被1～5个芳基取代的C₁-C₄烷基；

Y^1’为-NG²¹H、-NG²¹-L¹¹-COOH、或者-NG²¹-L¹¹-C(＝O)-NG³¹-L²¹-COOH；

R³分别独立地为氢原子、苄基或叔丁基；

各R⁵任选分别相同或不同；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X^1’为-NG^Z-SO₂-；

X²为-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、或者-SO₂-NG¹²-；

X^2’为-SO₂-NG^Z-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子、C₁-C₄烷基或者-COOR²；

G^Z为连接X^1’或X^2’和Z的单键；

R²为任选被1～5个芳基取代的C₁-C₄烷基；

Y¹为-NG²¹-、-NG²¹-L¹¹-C(＝O)-、-NG²¹-L¹¹-C(＝O)-NH-、-NG²¹-L¹¹-C(＝O)-NG³¹-L²¹-C(＝O)-、-NG²¹-L¹¹-C(＝O)-NG³¹-L²¹-C(＝O)-NH-、-NG²¹-L³-O-、或者-NG²¹-G^4’；

R³分别独立地为氢原子、苄基或叔丁基；

R⁴分别为氢原子；

各R⁵任选分别相同或不同；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

各R¹分别为氢原子，

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X^1’为-NG^Z-SO₂-；

X²为-C(＝O)-、-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-；

X^2’为-SO₂-NG^Z-；

G¹¹和G¹²分别为氢原子；

G^Z为连接X^1’或X^2’和Z的单键；

R³分别为氢原子；

R⁴分别为氢原子；

各R⁵任选分别相同或不同；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

化合物(III)或化合物(IV)的另一个实施方式中，提供如下化合物或其药学上允许的盐：

各R¹分别独立地为氢原子或者叔丁氧基羰基；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X^1’为-NG^Z-SO₂-；

X²为-C(＝O)-、-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-；

X^2’为-SO₂-NG^Z-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子、C₁-C₄烷基或者-COOR²；

G^Z为连接X^1’或X^2’和Z的单键；

R²为任选被1～3个芳基取代的C₁-C₄烷基；

Y¹为-NG²¹-、-NG²¹-L¹¹-C(＝O)-、-NG²¹-L¹¹-C(＝O)-NH-、-NG²¹-L¹¹-C(＝O)-NG³¹-L²¹-C(＝O)-、-NG²¹-L¹¹-C(＝O)-NG³¹-L²¹-C(＝O)-NH-、或者-NG²¹-L³-O-；

R³分别独立地为氢原子、苄基或叔丁基；

各R⁵任选分别相同或不同；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

各R¹分别为氢原子，

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X^1’为-NG^Z-SO₂-；

X²为-C(＝O)-、-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-；

X^2’为-SO₂-NG^Z-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子、C₁-C₄烷基或者-COOR²；

G^Z为连接X^1’或X^2’和Z的单键；

R²为任选被1～3个芳基取代的C₁-C₄烷基；

R³分别为氢原子；

L¹¹、L²¹、L¹²和L²²分别独立地为任选被1～2个C₁-C₆烷基取代的C₁-C₆亚烷基、C₁-C₄亚烷基-亚苯基或者亚苯基-C₁-C₄亚烷基，所述1～2个C₁-C₆烷基任选被1～2个-COOR⁴基取代；

R⁴分别为氢原子；

R⁵和R⁶分别独立地为氢原子、氟原子、甲基或者甲氧基；

各R⁵任选分别相同或不同；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

各R¹分别为氢原子，

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X^1’为-NG^Z-SO₂-；

X²为-C(＝O)-、-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-；

X^2’为-SO₂-NG^Z-；

G¹¹和G¹²分别为氢原子；

G^Z为连接X^1’或X^2’和Z的单键；

R³分别为氢原子；

R⁴分别为氢原子；

R⁵和R⁶分别独立地为氢原子、氟原子、甲基或者甲氧基；

各R⁵任选分别相同或不同；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X^1’为-NG^Z-SO₂-；

X²为-C(＝O)-、-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-；

X^2’为-SO₂-NG^Z-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子、C₁-C₄烷基或者-COOR²；

G^Z为连接X^1’或X^2’和Z的单键；

R²为任选被1个苯基取代的C₁-C₄烷基；

G³¹和G³²分别为氢原子；

L¹¹和L²¹分别独立地为任选被1～2个C₁-C₆烷基取代的C₁-C₆亚烷基或者C₁-C₄亚烷基-亚苯基，所述1～2个C₁-C₆烷基任选被1～2个-COOR⁴基取代；

L¹²和L²²分别独立地为任选被1～2个C₁-C₆烷基取代的C₁-C₆亚烷基或者亚苯基-C₁-C₄亚烷基，所述1～2个C₁-C₆烷基任选被1～2个-COOR⁴基取代；

L³为亚苯基部分任选被1个-COOR⁴基取代的亚甲基-亚苯基；

R⁴分别为氢原子；

R⁵和R⁶分别独立地为氢原子、氟原子、甲基或者甲氧基；

各R⁵任选分别相同或不同；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X^1’为-NG^Z-SO₂-；

X²为-C(＝O)-、-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-；

X^2’为-SO₂-NG^Z-；

G¹¹和G¹²分别为氢原子；

G^Z为连接X^1’或X^2’和Z的单键；

G³¹和G³²分别为氢原子；

L³为亚苯基部分任选被1个-COOR⁴基取代的亚甲基-亚苯基；

R⁴为氢原子；

R⁵和R⁶分别独立地为氢原子、氟原子、甲基或者甲氧基；

各R⁵任选分别相同或不同；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X^1’为-NG^Z-SO₂-；

X²为-C(＝O)-或者-SO₂-NG¹²-；

X^2’为-SO₂-NG^Z-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子或者-COOR²；

G^Z为连接X^1’或X^2’和Z的单键；

R²为任选被1个苯基取代的C₁-C₄烷基；

Y¹为-NG²¹-；

Y^1’为-NG²¹H；

Y²为-NG²²-；

Y^2’为HNG²²-；

R⁵和R⁶分别独立地为氢原子、氟原子、甲基或者甲氧基；

各R⁵任选分别相同或不同；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X^1’为-NG^Z-SO₂-；

X²为-C(＝O)-或者-SO₂-NG¹²-；

X^2’为-SO₂-NG^Z-；

G¹¹和G¹²分别为氢原子；

G^Z为连接X^1’或X^2’和Z的单键；

Y¹为-NG²¹-；

Y^1’为-NG²¹H；

Y²为-NG²²-；

Y^2’为HNG²²-；

R⁵和R⁶分别独立地为氢原子、氟原子、甲基或者甲氧基；

各R⁵任选分别相同或不同；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₂亚烷基；

X¹为-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X^1’为-NG^Z-SO₂-；

X²为-C(＝O)-或者-SO₂-NG¹²-；

X^2’为-SO₂-NG^Z-；

G¹¹和G¹²分别为氢原子；

G^Z为连接X^1’或X^2’和Z的单键；

Y¹为-NG²¹-；

Y^1’为-NG²¹H；

Y²为-NG²²-；

Y^2’为HNG²²-；

G²¹和G²²分别独立地为被1～3个羧基取代的C₁-C₃烷基；

R⁵和R⁶分别为氢原子；

各R⁵任选分别相同或不同；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

化合物(V)和化合物(VI)

一实施方式中，化合物(I)具有下述通式(V)所表示的结构：

式(V)中，

各R¹分别独立地为氢原子或者-COO-(C₁-C₄烷基)；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子、C₁-C₄烷基或者-COOR²；

R²为任选被1～5个芳基取代的C₁-C₄烷基；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

化合物(V)的一个实施方式中，提供如下化合物或其药学上允许的盐：

各R¹分别为氢原子，

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子、C₁-C₄烷基或者-COOR²；

R²为任选被1～5个芳基取代的C₁-C₄烷基；

R⁴分别为氢原子；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

各R¹分别为氢原子，

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别为氢原子；

R³分别为氢原子；

R⁴分别为氢原子；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

一个实施方式中，化合物(V)具有下述通式(VI)所表示的结构：

化合物(VI)的一个方式中，提供如下化合物或其药学上允许的盐：

各R¹分别独立地为氢原子或者叔丁氧基羰基；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₂亚烷基；

X¹为-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别为氢原子；

G^4’为C₁-C₂亚烷基、或者C₁-C₂亚烷基氧基-C₁-C₂亚烷基；

R³分别独立地为氢原子或者叔丁基；

L¹¹、L²¹、L¹²、和L²²分别独立地为C₁-C₂亚烷基；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

化合物(VI)的另一个方式中，提供如下化合物或其药学上允许的盐：

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₂亚烷基；

X¹为-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别为氢原子；

R³分别为氢原子；

L¹¹、L²¹、L¹²和L²²分别独立地为C₁-C₂亚烷基；

各R⁵分别独立地为氢原子、氟原子、甲基或者甲氧基；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₂亚烷基；

X¹为-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别为氢原子；

R³分别为氢原子；

L¹¹、L²¹、L¹²和L²²分别独立地为C₁-C₂亚烷基；

R⁴分别为氢原子；

各R⁵分别独立地为氢原子、氟原子、甲基或者甲氧基；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₂亚烷基；

X¹为-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别为氢原子；

G²¹和G²²分别独立地为氢原子、或者任选被1～3个-COOR³基取代的C₁-C₃烷基；

G³¹和G³²分别为氢原子；

R³分别为氢原子；

L¹¹、L²¹、L¹²和L²²分别独立地为C₁-C₂亚烷基；

各R⁵分别独立地为氢原子、氟原子、甲基或者甲氧基；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₂亚烷基；

X¹为-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别为氢原子；

G³¹和G³²分别为氢原子；

R³分别为氢原子；

L¹¹、L²¹、L¹²、和L²²分别独立地为C₁-C₂亚烷基；

R⁴分别为氢原子；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别为单键；

X¹为-C(＝O)-；

X²为-C(＝O)-；

Y¹为-NG²¹-、-NG²¹-L³-O-或者-NG²¹-G^4’-；

Y²为-NG²²-、-O-L³-NG²²-或者-G^4’-NG²²-；

各R⁵分别独立地为氢原子、氟原子、甲基或者甲氧基，

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别为单键；

X¹为-C(＝O)-；

X²为-C(＝O)-；

Y¹为-NG²¹-、-NG²¹-L³-O-或者-NG²¹-G^4’-；

Y²为-NG²²-、-O-L³-NG²²-或者-G^4’-NG²²-；

R⁴分别为氢原子；

R⁵分别为氢原子；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

本发明的一实施方式中，

A¹具有以下所表示的结构：

A²具有以下所表示的结构：

[式中，

各R¹分别独立地为氢原子或者-COO-(C₁-C₄烷基)；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-、-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子或者-COOR²；

R²为任选被1～5个芳基取代的C₁-C₄烷基；

R⁵和R⁶分别独立地为氢原子、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基；或者R⁵和R⁶任选相互键合形成C₁-C₄亚烷基氧基；

符号

表示与Z的连接点]；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-、或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

本发明的另外的实施方式中，提供如下化合物或其药学上允许的盐：

A¹具有以下所表示的结构：

A²具有以下所表示的结构：

[式中，

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-、-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子或者-COOR²；

R²为任选被1～5个芳基取代的C₁-C₄烷基；

R⁴分别为氢原子；

符号

表示与Z的连接点]；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

A¹具有以下所表示的结构：

A²具有以下所表示的结构：

[式中，

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-、-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别为氢原子；

R³分别为氢原子；

R⁴分别为氢原子；

符号

表示与Z的连接点]；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

化合物(I)的一实施方式中，

A¹具有以下所表示的结构：

或者

A²具有以下所表示的结构：

或者

化合物(I)的另一实施方式中，

A¹具有以下所表示的结构：

A²具有以下所表示的结构：

化合物(I)的另一实施方式中，

A¹具有以下所表示的结构：

A²具有以下所表示的结构：

化合物(I)的另一实施方式中，

A¹具有以下所表示的结构：

A²具有以下所表示的结构：

化合物(I)的另一实施方式中，

A¹具有以下所表示的结构：

A²具有以下所表示的结构：

化合物(VII)

本发明的一实施方式中，化合物(I)或其药学上允许的盐为下述通式(VII)所表示的化合物或其药学上允许的盐：

[式(VII)中，

各R¹分别独立地为氢原子或者-COO-(C₁-C₄烷基)；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子或者-COOR²；

R²为任选被1～5个芳基取代的C₁-C₄烷基；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数]。

作为化合物(VII)的各取代基的实施方式，除了上述化合物(I)的各取代基的实施方式之外还可以列举以下。

一实施方式中，W¹为C₁-C₄亚烷基例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、或四亚甲基，优选为C₁-C₂亚烷基、例如亚甲基。

一实施方式中，W²为C₁-C₄亚烷基例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、或四亚甲基，优选为C₁-C₂亚烷基、例如亚甲基。

一个实施方式中，X¹为-NG¹¹-SO₂-。

一个实施方式中，X²为-SO₂-NG¹²-。

一实施方式中，G¹¹和G¹²中的“-COOR²基”的R²为任选被1～3个苯基取代的C₁-C₄烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或者苄基，优选为任选被1个苯基取代的C₁-C₄烷基，更优选为叔丁基或苄基。

一实施方式中，G¹¹为氢原子、叔丁氧基羰基、或苄基氧基羰基，优选为氢原子或苄基氧基羰基，更优选为氢原子。

一实施方式中，G¹²为氢原子、叔丁氧基羰基、或苄基氧基羰基，优选为氢原子、或苄基氧基羰基，更优选为氢原子。

一实施方式中，Y¹为-NG²¹-。

一实施方式中，Y²为-NG²²-。

一实施方式中，G²¹、G³¹、G²²和G³²中的“任选被1～5个-COOR³基取代的苯基”可列举出2-(COOR³)-苯基、3-(COOR³)-苯基、或4-(COOR³)-苯基等。

一实施方式中，G²¹、G³¹、G²²和G³²中的“-COOR³基”的R³分别独立地为氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苄基，优选为氢原子、苄基、或者叔丁基，更优选为氢原子或叔丁基，进一步优选为氢原子。

一实施方式中，G²¹为氢原子、或者任选被独立地选自由任选被1～3个-COOR³基取代的苯基和-COOR³基组成的组的1～3个取代基取代的C₁-C₆烷基；优选为氢原子、或者任选被独立地选自由任选被1个-COOR³基取代的苯基和-COOR³基组成的组的1～3个取代基取代的C₁-C₃烷基；更优选为被独立地选自由被1个羧基取代的苯基和羧基组成的组的1～3个取代基取代的C₁-C₃烷基。

一个实施方式中，G³¹为氢原子、或者任选被独立地选自由任选被1～3个-COOR³基取代的苯基和-COOR³基组成的组的1～3个取代基取代的C₁-C₆烷基；优选为氢原子、或者任选被独立地选自由任选被1个-COOR³基取代的苯基和-COOR³基组成的组的1～3个取代基取代的C₁-C₃烷基；更优选为氢原子。

一实施方式中，G²²为氢原子、或者任选被独立地选自由任选被1～3个-COOR³基取代的苯基和-COOR³基组成的组的1～3个取代基取代的C₁-C₆烷基；优选为氢原子、或者任选被独立地选自由任选被1个-COOR³基取代的苯基和-COOR³基组成的组的1～3个取代基取代的C₁-C₃烷基；更优选为被独立地选自由被1个羧基取代的苯基和羧基组成的组的1～3个取代基取代的C₁-C₃烷基。

一个实施方式中，G³²为氢原子、或者任选被独立地选自由任选被1～3个-COOR³基取代的苯基和-COOR³基组成的组的1～3个取代基取代的C₁-C₆烷基；优选为氢原子、或者任选被独立地选自由任选被1个-COOR³基取代的苯基和-COOR³基组成的组的1～3个取代基取代的C₁-C₃烷基；更优选为氢原子。

一实施方式中，L¹¹为任选被可以被1～2个-COOR⁴基取代的1～2个C₁-C₆烷基取代的C₁-C₆亚烷基或者C₁-C₄亚烷基-亚苯基，优选为任选被可以被-COOR⁴取代的C₁-C₆烷基取代的亚甲基或者亚甲基亚苯基。

一实施方式中，L²¹为：任选被可以被1～2个-COOR⁴基取代的1～2个C₁-C₆烷基取代的C₁-C₆亚烷基或者C₁-C₄亚烷基-亚苯基，优选为任选被可以被-COOR⁴基取代的C₁-C₆烷基取代的亚甲基。

一实施方式中，L¹²为：任选被可以被1～2个-COOR⁴基取代的1～2个C₁-C₆烷基取代的C₁-C₆亚烷基或者亚苯基-C₁-C₄亚烷基，优选为任选被可以被-COOR⁴基取代的C₁-C₆烷基取代的亚甲基或者亚苯基亚甲基。

一实施方式中，L²²为任选被可以被1～2个-COOR⁴基取代的1～2个C₁-C₆烷基取代的C₁-C₆亚烷基或者亚苯基-C₁-C₄亚烷基，优选为任选被可以被-COOR⁴基取代的C₁-C₆烷基取代的亚甲基。

一实施方式中，Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-、或-(CH₂)_n-，优选为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-。

化合物(VII)的一实施方式中，提供如下化合物或其药学上允许的盐：

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子或者-COOR²；

R²为任选被1～5个芳基取代的C₁-C₄烷基；

R⁴分别为氢原子；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别为氢原子；

R³分别为氢原子；

R⁴分别为氢原子；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

化合物(VII)的另一实施方式中，提供如下化合物或其药学上允许的盐：

各R¹分别独立地为氢原子或者叔丁氧基羰基；

W¹和W²分别为C₁-C₄亚烷基；

X¹为-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子或者-COOR²；

R²为任选被1～3个苯基取代的C₁-C₄烷基；

R³分别独立地为氢原子、苄基或者叔丁基；

R⁴分别独立地为氢原子、苄基或者叔丁基；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别为C₁-C₄亚烷基；

X¹为-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子或者-COOR²；

R²为任选被1～3个苯基取代的C₁-C₄烷基；

R³分别独立地为氢原子、苄基或者叔丁基；

R⁴分别为氢原子；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别为C₁-C₄亚烷基；

X¹为-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别为氢原子；

R³分别为氢原子；

R⁴分别为氢原子；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

各R¹分别独立地为氢原子或者叔丁氧基羰基；

W¹和W²分别为C₁-C₂亚烷基；

X¹为-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子或者-COOR²；

R²为任选被1个苯基取代的C₁-C₄烷基；

R³分别独立地为氢原子或者叔丁基；

R⁴分别独立地为氢原子或者叔丁基；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别为C₁-C₂亚烷基；

X¹为-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子或者-COOR²；

R²为任选被1个苯基取代的C₁-C₄烷基；

G²¹和G²²分别独立地为氢原子、或者任选被1～3个取代基取代的C₁-C₃烷基，所述1～3个取代基独立地选自由任选被1个-COOR³基取代的苯基和-COOR³基组成的组；

G³¹和G³²分别为氢原子

R³分别为氢原子；

R⁴分别为氢原子；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别为C₁-C₂亚烷基；

X¹为-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子或者-COOR²；

R²为任选被1个苯基取代的C₁-C₄烷基；

G³¹和G³²分别为氢原子；

R³分别为氢原子；

L¹¹和L²¹分别独立地为任选被1～2个C₁-C₂烷基取代的C₁-C₂亚烷基或者C₁-C₂亚烷基-亚苯基，所述1～2个C₁-C₂烷基任选被1～2个-COOR⁴基取代；

L¹²和L²²分别独立地为任选被1～2个C₁-C₂烷基取代的C₁-C₂亚烷基或者亚苯基-C₁-C₂亚烷基，所述1～2个C₁-C₂烷基任选被1～2个-COOR⁴基取代；

R⁴分别为氢原子；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别为C₁-C₂亚烷基；

X¹为-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别为氢原子；

G³¹和G³²分别为氢原子

R³分别为氢原子；

R⁴分别为氢原子；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别为C₁-C₂亚烷基；

X¹为-NG¹¹-SO₂-；

X²为-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子或者-COOR²；

R²为任选被1个苯基取代的C₁-C₄烷基；

Y¹为-NG²¹-；

Y²为-NG²²-；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别为C₁-C₂亚烷基；

X¹为-NG¹¹-SO₂-；

X²为-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别为氢原子；

Y¹为-NG²¹-；

Y²为-NG²²-；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

化合物(VIII)

本发明的一实施方式中，化合物(I)或其药学上允许的盐为下述通式(VIII)所表示的化合物或其药学上允许的盐：

[式(VIII)中，

各R¹分别独立地为氢原子或者-COO-(C₁-C₄烷基)；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子或者-COOR²；

R²为任选被1～5个芳基取代的C₁-C₄烷基；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数]。

作为化合物(VIII)的各取代基的实施方式，除了上述化合物(I)的各取代基的实施方式之外还可以列举以下。

一实施方式中，R¹为氢原子或叔丁氧基羰基，优选为氢原子。

在一实施方式中，W¹为单键或者C₁-C₂亚烷基，优选为单键。

在一实施方式中，W²为单键或者C₁-C₂亚烷基，优选为单键。

在一实施方式中，X¹为-C(＝O)-或-NG¹¹-SO₂-，优选为-C(＝O)-。

在一实施方式中，X²为-C(＝O)-或者-SO₂-NG¹²-，优选为-C(＝O)-。

一实施方式中，G¹¹和G¹²中的“-COOR²基”的R²为任选被1～3个苯基取代的C₁-C₄烷基，优选为任选被1个苯基取代的C₁-C₄烷基，更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或者苄基。

一实施方式中，Y¹为-NG²¹-。

一实施方式中，Y²为-NG²²-。

一实施方式中，G²¹、G³¹、G²²和G³²中的“-COOR³基”的R³分别独立地为氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苄基，优选为氢原子、苄基、或者叔丁基，更优选为氢原子或叔丁基，更优选为氢原子。

在一实施方式中，G²¹为氢原子、或者任选被1～3个-COOR³基取代的C₁-C₃烷基，优选为被1～3个羧基取代的C₁-C₃烷基。

在一实施方式中，G³¹为氢原子、或者任选被1～3个-COOR³基取代的C₁-C₃烷基；优选为氢原子。

在一实施方式中，G²²为氢原子、或者任选被1～3个-COOR³基取代的C₁-C₃烷基，优选为被1～3个羧基取代的C₁-C₃烷基。

在一实施方式中，G³²为氢原子、或者任选被1～3个-COOR³基取代的C₁-C₃烷基；优选为氢原子。

一实施方式中，L¹¹、L¹²、L²¹和L²²中的“-COOR⁴基”的R⁴分别独立地为氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苄基，优选为氢原子、叔丁基、或苄基，更优选为氢原子或叔丁基，进而优选为氢原子。

在一实施方式中，L¹¹为C₁-C₂亚烷基，优选为亚甲基。

在一实施方式中，L¹²为C₁-C₂亚烷基，优选为亚甲基。

在一实施方式中，L²¹为C₁-C₂亚烷基，优选为亚甲基。

在一实施方式中，L²²为C₁-C₂亚烷基，优选为亚甲基。

一实施方式中，Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-、或-(CH₂)_n-，优选为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH_2-CH₂-。

化合物(VIII)的一个实施方式中，提供如下的化合物或其药学上允许的盐，

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子或者-COOR²；

R²为任选被1～5个芳基取代的C₁-C₄烷基；

R⁴分别为氢原子；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别为氢原子；

R³分别为氢原子；

R⁴分别为氢原子；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

各R¹分别独立地为氢原子或者叔丁氧基羰基；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₂亚烷基；

X¹为-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别为氢原子；

R³分别独立地为氢原子或者叔丁基；

L¹¹、L²¹、L¹²和L²²分别独立地为C₁-C₂亚烷基；；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₂亚烷基；

X¹为-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别为氢原子；

R³分别独立地为氢原子或者叔丁基；

L¹¹、L²¹、L¹²和L²²分别独立地为C₁-C₂亚烷基；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₂亚烷基；

X¹为-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别为氢原子；

G³¹和G³²分别为氢原子；

R³分别为氢原子；

L¹¹、L²¹、L¹²和L²²分别独立地为C₁-C₂亚烷基；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别为单键；

X¹为-C(＝O)-；

X²为-C(＝O)-；

Y¹为-NG²¹-；

Y²为-NG²²-；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-；

m为1～6的整数。

本发明的一实施方式中，A¹和A²分别独立地表示从选自以下的抑制剂分子组的抑制剂分子中去除了任一个氢原子或羟基的抑制剂残基。

本发明的一实施方式中，A¹和A²分别独立地为选自以下组的抑制剂残基。

[式中，符号

表示与Z的连接点。]

实施例化合物

本发明的一实施方式中，化合物(I)或其药学上允许的盐为选自以下组成的组的化合物或其药学上允许的盐：

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双((N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯；

(2S,13S)-四-叔丁基3,12-双(N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯；

(2S,16S)-四-叔丁基3,15-双(N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9,12-三氧杂-3,15-二氮杂十七烷-1,2,16,17-四羧酸酯；

(2S,19S)-四-叔丁基3,18-双(N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9,12,15-四氧杂-3,18-二氮杂二十烷-1,2,19,20-四羧酸酯；

(2S,22S)-四-叔丁基3,21-双(N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9,12,15,18-五氧杂-3,21-二氮杂二十三烷-1,2,22,23-四羧酸酯；

(2S,25S)-四-叔丁基3,24-双(N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9,12,15,18,21-六氧杂-3,24-二氮杂二十六烷-1,2,25,26-四羧酸酯；

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-(丙烷-1,3-二基双((N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯；

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-(丁烷-1,4-二基双((N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯；

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-(戊烷-1,5-二基双((N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯；

四-叔丁基3,18-双(((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)-6,9,12,15-四氧杂-3,18-二氮杂二十烷-1,2,19,20-四羧酸酯；

四-叔丁基2,2’-(1,20-双(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苯基)-3,18-二氧代-2,19-二氧杂-4,17-二氮杂二十烷-4,17-二基)二琥珀酸酯；

(3S,6S,25S,28S)-二叔丁基3,28-双((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-6,25-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4,7,24,27-四氧代-11,14,17,20-四氧杂-5,8,23,26-四氮杂三十烷-1,30-二酸酯；

(3S,6S,23S,26S)-二-叔丁基3,26-双((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-6,23-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4,7,22,25-四氧代-5,8,21,24-四氮杂二十八烷-1,28-二酸酯；

(3S,22S)二叔丁基3,22-(2-((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)-胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)(3-(叔丁氧基羰基)苄基)氨基)乙酰胺)-4,21-二氧代-8,11,14,17-四氧杂-5,20-二氮杂二十四烷-1,24-二酸酯；

(4S,7S,26S,29S)-二-叔丁基3,30-双(((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)-4,7,26,29-四(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-5,8,25,28-四氧代-12,15,18,21-四氧杂-3,6,9,24,27,30-六氮杂三十二烷-1,32-二酸酯；

(3S,22S)-二-叔丁基3,22-双((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)(3-(叔丁氧基羰基)苄基)氨基)-4,21-二氧代-8,11,14,17-四氧杂-5,20-二氮杂二十四烷-1,24-二酸酯；

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((((5,8,11,14-四氧杂-2,17-二氮杂十八烷-1,18-二基)双(3,1-亚苯基))双(亚甲基))双((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氮烷二基))二琥珀酸酯；

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((((5,8,11,14-四氧杂-2,17-二氮杂十八烷-1,18-二基)双(3,1-亚苯基))双(亚甲基))双((N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯；

四-叔丁基3,12-双(10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯；

(2S,13S)-四-叔丁基3,12-双(10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯；

(2R,13R)-四-叔丁基3,12-双(10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯；

四苄基3,3’-(((乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双((N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二戊烷二酸酯；

3,3’-(((乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双((N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二戊烷二酸；

(2S,13S)-四-叔丁基3,12-双(N-((苄基氧基)羰基)-N-(3-(((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯；

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双((10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)氮烷二基))二琥珀酸酯；

(2S,16S)-四-叔丁基3,15-双(10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)-6,9,12-三氧杂-3,15-二氮杂十七烷-1,2,16,17-四羧酸酯；

(2S,2’S)-四苄基2,2’-(([1,1’-联苯基]-3,3’-二基双(亚甲基))双((10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)氮烷二基))二琥珀酸酯；

(2S,2’S)-四苄基2,2’-(([1,1’-联苯基]-3,3’-二基双(亚甲基))双((10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)氮烷二基))二琥珀酸酯；

(2S,2’S)-2,2’-(([1,1’-联苯基]-3,3’-二基双(亚甲基))双(((10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)氮烷二基))二琥珀酸；

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-(((((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)-5,1-亚苯基))双(亚甲基))双((10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)氮烷二基))二琥珀酸酯；

(S)-5,5’-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(3-((10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-N-((S)-1,4-二-叔丁氧基-1,4-二氧杂丁烷-2-基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羧酰胺)甲基)苯甲酸)；

(2S,2’S)-2,2’-(((((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(3-羧基-5,1-亚苯基))双(亚甲基))双((10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)氮烷二基))二琥珀酸；和(2S,2’S)-2,2’-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双((3-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氮烷二基))二琥珀酸。

(2S,2’S)-2,2’-(((((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(3-羧基-5,1-亚苯基))双(亚甲基))双((10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)氮烷二基))二琥珀酸；和

(2S,2’S)-2,2’-(([1,1’-联苯基]-3,3’-二基双(亚甲基))双((10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)氮烷二基))二琥珀酸；和

化合物(II)

本发明提供由下述通式(II)所示的化合物或其药学上允许的盐：

[式中，

环B和环C分别独立地为芳基或杂环芳基；

各R¹分别独立地为氢原子或者-COO-(C₁-C₄烷基)；

W为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或者-NG-SO₂-；

G为氢原子、C₁-C₄烷基或者-COOR²；

R²为任选被1～5个芳基取代的C₁-C₄烷基；

q为1～6的整数；

G⁴为氢原子、C₁-C₄烷基或者C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基；

s和t分别独立地为1～4的整数；

多个R⁵和/或多个R⁶任选分别相同或不同。]

一实施方式中，X为-O-C(＝O)-或-NG-SO₂-，优选为-NG-SO₂-。在另一实施方式中，X为-C(＝O)-或-NG-SO₂-，优选为-C(＝O)-。

一实施方式中，G中的“-COOR²基”的R²为任选被1～3个苯基取代的C₁-C₄烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或者苄基，优选为任选被1个苯基取代的C_1-C₄烷基，更优选为叔丁基或苄基。

在一实施方式中，Y为-NG²G⁴、-NG²-L¹-COOH、-NG²-L¹-C(＝O)-NH₂、-NG²-L¹-C(＝O)-NG³-L²-COOH、-NG²-L¹-C(＝O)-NG³-L²-C(＝O)-NH₂、-NG²-L³-OH、或者-NG²-(CH₂-CH₂-O)_q-CH₂-CH₂-COOH，优选为-NG²G⁴、-NG²-L¹-COOH、-NG²-L¹-C(＝O)-NH₂、-NG²-L¹-C(＝O)-NG³-L²-COOH、-NG²-L¹-C(＝O)-NG³-L²-C(＝O)-NH₂、或者-NG²-L³-OH，更优选为-NG²G⁴。

另一实施方式中，Y为-NG²G⁴、-NG²-L³-OH、或-NG²-(CH₂-CH₂-O)_q-CH₂-CH₂-COOH。

另一实施方式中，Y为-NG²G⁴、-NG²-L¹-C(＝O)-NH₂、-NG²-L¹-C(＝O)-NG³-L²-C(＝O)-NH₂、或-NG²-(CH₂-CH₂-O)_q-CH₂-CH₂-COOH。

另一实施方式中，Y为-NG²G⁴、-NG²-L¹-C(＝O)-NH₂、或-NG²-L¹-C(＝O)-NG³-L²-C(＝O)-NH₂。

一实施方式中，G²和G³中的“-COOR³基”的R³分别独立地为氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苄基，优选为氢原子、苄基、或者叔丁基，更优选为氢原子或叔丁基，更优选为氢原子。

一实施方式中，G²为氢原子、或者任选被独立地选自由任选被1～3个-COOR³基取代的苯基和-COOR³基组成的组的1～3个取代基取代的C₁-C₆烷基；优选为氢原子、或者任选被独立地选自由任选被1个-COOR³基取代的苯基和-COOR³基组成的组的1～3个取代基取代的C₁-C₃烷基；更优选为被独立地选自由被1个羧基取代的苯基和羧基组成的组的1～3个取代基取代的C_1-C₃烷基。

一个实施方式中，G³为氢原子、或者任选被独立地选自由任选被1～3个-COOR³基取代的苯基和-COOR³基组成的组的1～3个取代基取代的C₁-C₆烷基；优选为氢原子、或者任选被独立地选自由任选被1个-COOR³基取代的苯基和-COOR³基组成的组的1～3个取代基取代的C₁-C₃烷基；更优选为氢原子。

一实施方式中，G⁴为氢原子、C₁-C₂烷基或C₁-C₂烷氧基-C₁-C₂烷基，优选为乙基或甲氧基乙基，更优选为甲氧基乙基。

一实施方式中，L¹为：任选被可以被1～2个-COOR⁴基取代的1～2个C₁-C₆烷基取代的C₁-C₆亚烷基；任选被苯基部分可以被独立地选自羟基和羧基组成的组的1～2个取代基取代的苄基取代的C₁-C₄亚烷基；C₁-C₄亚烷基-亚苯基；或者亚苯基-C₁-C₄亚烷基，优选为任选被可以被-COOR⁴基取代的C₁-C₆烷基取代的亚甲基、亚甲基亚苯基、或亚苯基亚甲基。

在另一实施方式中，L¹为C₁-C₂亚烷基，优选为亚甲基。

一实施方式中，L²为：任选被可以被1～2个-COOR⁴基取代的1～2个C₁-C₆烷基取代的C₁-C₆亚烷基；任选被苯基部分可以被独立地选自羟基和羧基组成的组的1～2个取代基取代的苄基取代的C₁-C₄亚烷基；C₁-C₄亚烷基-亚苯基；或者亚苯基-C₁-C₄亚烷基，优选为任选被可以被-COOR⁴基取代的C₁-C₆烷基取代的亚甲基。

在另一实施方式中，L²为C₁-C₂亚烷基，优选为亚甲基。

一实施方式中，化合物(II)具有以下所表示的结构：

一实施方式中，化合物(II)具有以下所表示的结构：

一实施方式中，化合物(II)具有以下所表示的结构：

或者

一实施方式中，化合物(II)具有下述通式(II’)所表示的结构：

化合物(II’)的一实施方式中，提供如下化合物或其药学上允许的盐：

各R¹分别独立地为氢原子或叔丁氧基羰基；

W为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或者-NG-SO₂-；

G为氢原子、C₁-C₄烷基或者-COOR²；

R²为任选被1～5个芳基取代的C₁-C₄烷基；

Y为-NG²G⁴、-NG²-L¹-COOH、-NG²-L¹-C(＝O)-NG³-L²-COOH、-NG²-L³-OH、或者-NG²-(CH₂-CH₂-O)_q-CH₂-CH₂-COOH；

q为1～6的整数；

G⁴为氢原子、C₁-C₄烷基或者C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基；

R³分别独立地为氢原子、苄基或叔丁基；

R⁴分别独立地为氢原子、苄基或叔丁基；

R⁵和R⁶分别独立地为氢原子、卤素原子、C₁-C₄烷基或者C₁-C₄烷氧基。

化合物(II’)的另一实施方式中，提供如下化合物或其药学上允许的盐：

各R¹分别独立地为氢原子或叔丁氧基羰基；

W为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X为-O-C(＝O)-或者-NG-SO₂-；

G为氢原子、C₁-C₄烷基或者-COOR²；

R²为任选被1～3个芳基取代的C₁-C₄烷基；

Y为-NG²G⁴、-NG²-L¹-COOH、-NG²-L¹-C(＝O)-NG³-L²-COOH、或者-NG²-(CH₂-CH₂-O)_q-CH₂-CH₂-COOH；

q为1～6的整数；

G²和G³分别独立地为氢原子、或者任选被1～3个取代基取代的C₁-C₆烷基，所述1～3个取代基独立地选自由任选被1～3个-COOR³基取代的苯基和-COOR³基组成的组；

G⁴为氢原子、C₁-C₄烷基或者C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基；

R³分别独立地为氢原子、苄基或叔丁基；

L¹和L²分别独立地为任选被1～5个C₁-C₆烷基取代的C₁-C₆亚烷基、C₁-C₄亚烷基-亚苯基或者亚苯基-C₁-C₄亚烷基，所述1～5个C₁-C₆烷基任选被1～5个-COOR⁴基取代；

R⁴分别独立地为氢原子、苄基或叔丁基；

各R¹分别为氢原子；

W为C₁-C₄亚烷基；

X为-O-C(＝O)-或者-NG-SO₂-；

G为氢原子；

Y为-NG²G⁴、-NG²-L¹-COOH、-NG²-L¹-C(＝O)-NG³-L²-COOH、或-NG²-(CH₂-CH₂-O)_q-CH₂-CH₂-COOH；

q为1～6的整数；

G²分别独立地为氢原子、或者被1～3个羧基取代的C₁-C₃烷基；

G³为氢原子；

G⁴为氢原子、C₁-C₂烷基或者C₁-C₂烷氧基-C₁-C₂烷基；

L¹和L²分别独立地为任选被1～2个C₁-C₆烷基取代的C₁-C₆亚烷基、或者C₁-C₄亚烷基-亚苯基，所述1～2个C₁-C₆烷基任选被1～2个-COOR⁴基取代；

L³为亚苯基部分任选被1个-COOR⁴基取代的亚甲基亚苯基；

R⁴为氢原子；

R⁵和R⁶分别独立地为氢原子、氟原子、氯原子、甲基或者甲氧基。

一实施方式中，化合物(II)具有下述通式(II”)所表示的结构：

化合物(II”)的一实施方式中，提供如下化合物或其药学上允许的盐：

各R¹分别独立地为氢原子或叔丁氧基羰基；

W为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或者-NG-SO₂-；

G为氢原子、C₁-C₄烷基或者-COOR²；

R²为任选被1～5个芳基取代的C₁-C₄烷基；

q为1～6的整数；

G⁴为氢原子、C₁-C₄烷基或者C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基；

R³分别独立地为氢原子、苄基或叔丁基；

R⁴分别独立地为氢原子、苄基或叔丁基；

R⁵和R⁶分别独立地为氢原子、卤素原子、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、羧基、或者-C(＝O)-NG²G⁴。

化合物(II”)的另一实施方式中，提供如下化合物或其药学上允许的盐：

各R¹分别独立地为氢原子或叔丁氧基羰基；

W为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X为-O-C(＝O)-或者-NG-SO₂-；

G为氢原子、C₁-C₄烷基或者-COOR²；

R²为任选被1～3个芳基取代的C₁-C₄烷基；

q为1～6的整数；

G⁴为氢原子、C₁-C₄烷基或者C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基；

R³分别独立地为氢原子、苄基或叔丁基；

R⁴分别独立地为氢原子、苄基或叔丁基；

各R¹分别为氢原子；

W为C₁-C₄亚烷基；

X为-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

G为氢原子；

q为1～6的整数；

G³为氢原子；

G⁴为氢原子、C₁-C₂烷基或者C₁-C₂烷氧基-C₁-C₂烷基；

L³为亚苯基部分任选被1个-COOR⁴基取代的亚甲基亚苯基；

R⁴为氢原子；

R⁵和R⁶分别独立地为氢原子、氟原子、氯原子、甲基、甲氧基、羧基或者-C(＝O)-NG²G⁴。

一实施方式中，化合物(II)具有以下所表示的结构：

一实施方式中，化合物(II)为下述通式(II”’)所示的化合物或其药学上允许的盐：

[式(II”’)中，

各R¹分别独立地为氢原子或者-COO-(C₁-C₄烷基)；

W为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X为-O-C(＝O)-或者-NG-SO₂-；

G为氢原子或者-COOR²；

R²为任选被1～5个芳基取代的C₁-C₄烷基；

Y为-NG²G⁴、-NG²-L¹-C(＝O)-NH₂、-NG²-L¹-C(＝O)-NG³-L²-C(＝O)-NH₂、或者-NG²-(CH₂-CH_2-O)_q-CH_2-CH₂-COOH；

q为1～6的整数，

G⁴为氢原子、C₁-C₄烷基或者C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基；

R⁴分别独立地为氢原子、或者任选被1～5个芳基取代的C₁-C₄烷基]。

化合物(II”’)的另一实施方式中，提供如下化合物或其药学上允许的盐：

各R¹分别独立地为氢原子或叔丁氧基羰基；

W为C₁-C₄亚烷基；

X为-O-C(＝O)-或者-NG-SO₂-；

G为氢原子或者-COOR²；

R²为任选被1～3个苯基取代的C₁-C₄烷基；

Y为-NG²G⁴、-NG²-L¹-C(＝O)-NH₂、-NG²-L¹-C(＝O)-NG³-L²-C(＝O)-NH₂、或者-NG²-(CH₂-CH₂-O)q-CH₂-CH₂-COOH；

q为1～6的整数；

G⁴为氢原子、C₁-C₂烷基或者C₁-C₂烷氧基-C₁-C₂烷基；

R³分别独立地为氢原子、苄基或叔丁基；

R⁴分别独立地为氢原子、苄基或叔丁基。

各R¹分别为氢原子；

W为C₁-C₂亚烷基；

X为-NG-SO₂-；

G为氢原子；

Y为-NG²G⁴；

G²为任选被1～3个取代基取代的C₁-C₃烷基，所述1～3个取代基独立地选自被1个羧基取代的苯基和羧基组成的组；

G⁴为氢原子、C₁-C₂烷基或者C₁-C₂烷氧基-C₁-C₂烷基。

化合物(I)的制造方法

本发明的一实施方式中提供化合物(I)的制造方法。一实施方式中，化合物(I)的制造方法包含如下工序：使下述通式(I-A-1)所表示的化合物或其盐与下述通式(I-A-2’)所表示的化合物或其盐，在用于制造化合物(I)合适的条件下反应的工序。

[式(I-A-1)中，A是指由A¹或者A²去除了-W-X-Y-的结构。]

[式(I-A-2’)中，符号具有与前述相同的意味。]

一实施方式中，使化合物(I-A-2’)在溶剂(例如、四氢呋喃和1,4-二氧六环等醚类；甲苯等芳香族烃类；乙腈等腈类；以及它们的混合物等)中，在偶氮二羧酸衍生物(二乙基偶氮二羧酸酯、和二异丙基偶氮二羧酸酯等偶氮二羧酸二烷基酯；以及1,1’-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)等偶氮二羧基酰胺等)和膦衍生物(三苯基膦等三芳基膦；和三丁基膦等三烷基膦等)的存在下与化合物(I-A-1)反应，从而能够制造化合物(I)。

本发明的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、或者化合物(VIII)可以以互变异构体的形式或者它们的混合物的形式存在。本发明的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、或者化合物(VIII)可以以对应异构体、或者非对映异构体等立体异构体的形式或者以它们的混合物的形式存在。本发明的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、或者化合物(VIII)包含互变异构体、立体异构体的混合物或者各自纯粹或实质上纯粹的异构体。

本发明的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、或者化合物(VIII)以非对映异构体或者对应异构体的形式得到的情况下，可以将这些化合物用该技术领域公知的惯用的方法例如色谱法、分级结晶法进行分离。

本发明的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、或者化合物(VIII)包含被同位元素(例如、²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、³²P、³⁵S、¹²⁵I等)等标记的化合物和氘转换体。

作为化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、或者化合物(VIII)的药学上允许的盐，可列举出锂、钠、和钾等碱金属盐；镁和钙等第2族金属盐；与铝或者锌的盐；与氨、胆碱、二乙醇胺、赖氨酸、乙二胺、叔丁基胺、叔辛基胺、三(羟基甲基)氨基甲烷、N-甲基-葡糖胺、三乙醇胺、和脱氢松香胺等胺的盐；与氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、硝酸和磷酸等无机酸的盐；与甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸和苯磺酸等有机酸的盐；或者与天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的盐。

进而，化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、或者化合物(VIII)的药学上允许的盐中包含它们的分子内盐、水合物、溶剂化物。

本说明书中，“药学上允许的”通常是指不会对接受给予者产生有害性、在制备药物组合物时成分相互具有适合性，不仅包含作为人的药物使用、还可以用于兽医学的物质。

(用途)

上述各实施方式及其组合中所定义的本发明的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)或化合物(VIII)、或者其药学上允许的盐均作为药物组合物的有效成分是有用的；所有的实施方式及其组合所定义的化合物均可以对对象(优选为人)给予。一实施方式中，给予叔丁氧基羰基和苄基氧基羰基等保护基团部分的或者完全被脱保护的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、或化合物(VIII)、或者其药学上允许的盐。

一实施方式中，在上述各实施方式及其组合的任一个实施方式中，给予R¹、R³、R⁴、和G的至少一个为氢原子的化合物(I)或化合物(II)、或者其药学上允许的盐。另一实施方式中，在上述各实施方式及其组合的任一个实施方式中，给予R¹和R⁴的至少一个为氢原子的化合物(I)或化合物(II)、或者其药学上允许的盐。另一实施方式中，在上述各实施方式及其组合的任一个实施方式中，给予R¹、R³、R⁴、和G均为氢原子的化合物(I)或化合物(II)、或者其药学上允许的盐。

一实施方式中，给予上述各实施方式及其组合的任一个实施方式中R¹、R³、R⁴、G¹¹和G¹²的至少一个为氢原子的化合物(I)、化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、或化合物(VIII)、或者其药学上允许的盐。另一实施方式中，给予上述各实施方式及其组合的任一个实施方式中R¹和R⁴的至少一个为氢原子的化合物(I)、化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、或化合物(VIII)、或者其药学上允许的盐。另一实施方式中，给予上述各实施方式及其组合的任一个实施方式中R¹、R³、R⁴、G¹¹和G¹²均为氢原子的化合物(I)、化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、或化合物(VIII)、或者其药学上允许的盐。

本发明的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、或化合物(VIII)或者其药学上允许的盐可以单独、或者以含有其和其药学上允许的载体的药物组合物的形式经口给予或者非经口给予。优选的是，本发明的药物组合物含有：本发明的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、或化合物(VIII)、或者其药学上允许的盐及其药学上允许的载体。作为药学上允许的载体，可以是本领域中常用的载体，可列举出例如：稀释剂、结合剂(糖浆、***胶、明胶、山梨糖、黄芪胶，和聚乙烯吡咯烷酮等)、赋型剂(乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钾、山梨糖醇和甘氨酸等)、润滑剂(硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇和氧化硅等)、崩解剂(马铃薯淀粉等)、以及湿润剂(月桂基硫酸钠等)等。另外，对于药物组合物的剂型没有特别的限制，可以以片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、注射剂、吸入剂、或者栓剂等惯用的药物制剂的形式使用。

本发明的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、或化合物(VIII)、或者其药学上允许的盐的给予量(即有效量)会根据给予方法、患者的年龄、体重、状态而异，但通常优选为每1天0.001～500mg/kg、尤其是0.01～10mg/kg，可以1次或者分2次～4次给予。

本发明的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、或化合物(VIII)、或者其药学上允许的盐具有选自抑制肠激酶活性和抑制胰蛋白酶活性的至少一个活性，对于预防、缓和和/或治疗通过抑制肠激酶和/或抑制胰蛋白酶而改善症状的疾病是有效的。作为这样的疾病，可列举出肥胖症、伴随着肥胖的病态或者疾病、糖尿病、糖尿病性并发症、肾脏疾病、冠状动脉疾病、骨·关节疾病、代谢综合症、高血压症、高尿酸血症、脂肪肝(包含非醇性脂肪肝炎)、胰岛素抵抗综合征、葡萄糖耐量减低、脑梗塞、帕金森氏病、肌肉营养不良、阿尔茨海默氏病、饮食失调、高胰岛素血症、急性或慢性腹泻、炎症、骨质疏松和各种癌等。本发明的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、或化合物(VIII)、或者其药学上允许的盐对于预防、缓和和/或治疗肥胖症是特别有用的。

本发明的一实施方式涉及包含本发明的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、或化合物(VIII)、或者其药学上允许的盐、和其药学上允许的载体的药物组合物。在优选的实施方式中，所述药物组合物用于预防、缓和和/或治疗通过抑制肠激酶和/或抑制胰蛋白酶而症状得以改善的疾病。在更优选的实施方式中，所述药物组合物用于预防、缓和和/或治疗肥胖症。

本发明的一实施方式涉及药物的制造中的本发明的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、或化合物(VIII)、或者其药学上允许的盐的使用。在优选的实施方式中，所述药物用于预防、缓和和/或治疗通过抑制肠激酶和/或抑制胰蛋白酶而改善症状的疾病。在更优选的实施方式中，所述药物用于预防、缓和和/或治疗肥胖症。

本发明的一实施方式涉及用于预防、缓和和/或治疗的本发明的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、或化合物(VIII)、或者其药学上允许的盐的使用。本发明的优选的实施方式涉及用于预防、缓和和/或治疗通过抑制肠激酶和/或抑制胰蛋白酶而改善症状的疾病的本发明的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、或化合物(VIII)、或者其药学上允许的盐。更优选的实施方式涉及用于预防、缓和和/或治疗肥胖症的本发明的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、或化合物(VIII)、或者其药学上允许的盐。

本发明的一实施方式涉及预防、缓和和/或治疗通过抑制肠激酶和/或抑制胰蛋白酶而改善症状的疾病的方法，其中，包含给予本发明的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、或化合物(VIII)、或者其药学上允许的盐。更优选的实施方式涉及肥胖症的预防、缓和和/或治疗方法，其中，包含给予本发明的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、或化合物(VIII)、或者其药学上允许的盐。

化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、或化合物(VIII)、或者其药学上允许的盐可以通过以下的方法制造，但是不限于这些。或者，以下的制造方法中的各工序也可以适宜组合而实施。

以下所述的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)或者化合物(VIII)的各制造工序中，化合物所包含的官能团需要保护的情况下，可以通过以下具体记载的方法或者惯用的方法适宜实施。对于保护基团和它们的使用的一般的记载，记载于T.W.Greene等、”Protective Groups in OrganicSynthesis”，JohnWiley&Sons，NewYork，Fifth Edition。保护基团可以使用以下具体记载的方法或者惯用的方法，在之后的工序中去除。另外，需要说明的是，羧酸化合物或其盐以及胺化合物或其盐可以分别按照以下具体记载的方法或者惯用的造盐处理或者脱盐处理而相互转换。

制造方法A

式(I)所示的化合物中的、X¹为-NG¹¹-SO₂-、X²为-SO₂-NG¹²-、Y¹为-NG²¹-、Y²为-NG²²-、G¹¹和G¹²分别独立地为氢或者苄基氧基羰基的化合物(I-A)可以例如按照以下的流程制造。

[式中、P¹是指2-硝基苯磺酰基等保护基团；Cbz是指苄基氧基羰基；G^11’和G^12’分别独立地为氢或者苄基氧基羰基；其他的符号具有与前述相同的意味。]

工序1

化合物(I-A-6)可以使用市售的物质，或者也可以由市售的物质利用公知的方法制造。

使化合物(I-A-6)在溶剂中、偶氮二羧酸衍生物和膦衍生物的存在下与化合物(I-A-5)反应，从而能够制造化合物(I-A-4)。

溶剂只要不会对本反应带来影响即可，可列举出例如：四氢呋喃、和二氧六环等醚类；氯仿、和二氯甲烷等卤化脂肪族烃类；甲苯等芳香族烃类；乙腈等腈类；以及它们的混合物等。

作为偶氮二羧酸衍生物，可列举出例如二乙基偶氮二羧酸酯、和二异丙基偶氮二羧酸酯等偶氮二羧酸二烷基酯；以及1,1’-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)等偶氮二羧酰胺等。

作为膦衍生物，可列举出例如三苯基膦等三芳基膦；和三丁基膦等三烷基膦等。

化合物(I-A-5)的使用量相对于化合物(I-A-6)以摩尔比计为1.8～5.0当量，优选为1.8～3.0当量。

偶氮二羧酸衍生物的使用量相对于化合物(I-A-6)以摩尔比计为2.0～6.0当量，优选为2.0～5.0当量。

膦衍生物的使用量相对于化合物(I-A-6)以摩尔比计为2.0～6.0当量，优选为2.0～5.0当量。

本反应可以在室温～加热下例如室温～100℃、优选在室温下实施。

工序2

使化合物(I-A-4)在溶剂中、硫醇和碱的存在下反应，从而能够制造化合物(I-A-3)。

溶剂只要不会对本反应带来影响即可，可列举出例如N-甲基吡咯烷酮、和N,N-二甲基甲酰胺(以下，也称为二甲基甲酰胺)等酰胺类；四氢呋喃和二氧六环等醚类；乙腈等腈类；二甲基亚砜；以及它们的混合物等。

作为硫醇，可列举出例如4-叔丁基硫代酚等硫代酚类；1-十二烷硫醇等烷基硫醇类；和硫代水杨酸等。

作为碱，可列举出例如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、和碳酸氢钠等碱金属碳酸盐；三碱性磷酸钾、磷酸钠、和磷酸氢钠等碱金属磷酸盐；三乙基胺和N,N-二异丙基乙基胺等烷基胺类；吡啶和4-二甲基氨基吡啶等吡啶类等；和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯等有机碱；以及氟化铯和氟化钾等碱金属氟化物等。

硫醇的使用量相对于化合物(I-A-4)以摩尔比计为2.0～7.0当量，优选为2.0～5.0当量。

碱的使用量相对于化合物(I-A-4)以摩尔比计为2.0～10.0当量，优选为2.5～7.0当量。

工序3

使化合物(I-A-3)在溶剂中、碱的存在下、与氯磺酰异氰酸酯(CSI)和苄基醇(BnOH)反应而制备的化合物即苄基氯磺酰氨基甲酸酯的存在下反应，从而能够制造化合物(I-A-2)。

溶剂只要不会对本反应带来影响即可，可列举出例如：N,N-二甲基甲酰胺等酰胺类；四氢呋喃、和二氧六环等醚类；氯仿和二氯甲烷等卤化脂肪族烃类；甲苯等芳香族烃类；乙腈等腈类；以及它们的混合物等。

作为碱，可列举出例如三乙基胺和N,N-二异丙基乙基胺等烷基胺类；以及吡啶和4-二甲基氨基吡啶等吡啶类等；以及1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯等有机碱等。

碱的使用量相对于化合物(I-A-3)以摩尔比计为2.0～10.0当量，优选为2.0～7.0当量。

氯磺酰异氰酸酯的使用量相对于化合物(I-A-3)以摩尔比计为2.0～5.0当量，优选为2.0～3.0当量。

苄基醇的使用量相对于化合物(I-A-3)以摩尔比计为2.0～5.0当量，优选为2.0～3.0当量。

直接使用苄基氯磺酰氨基甲酸酯的情况下，其使用量相对于化合物(I-A-3)以摩尔比计为2.0～5.0当量，优选为2.0～3.0当量。

本反应在冰冷却下～加热下例如冰冷却下～100℃、优选为0℃～室温下实施。

工序4

使化合物(I-A-2)在溶剂中、偶氮二羧酸衍生物和膦衍生物的存在下与化合物(I-A-1)反应，从而能够制造化合物(I-A)。

溶剂只要不会对本反应带来影响即可，可列举出例如：四氢呋喃和二氧六环等醚类；甲苯等芳香族烃类；乙腈等腈类；以及它们的混合物等。

化合物(I-A-1)的使用量相对于化合物(I-A-2)以摩尔比计可以设为2.0～5.0当量，优选为2.0～3.0当量。

偶氮二羧酸衍生物的使用量相对于化合物(I-A-2)以摩尔比计可以设为2.0～5.0当量，优选为2.0～3.5当量。

膦衍生物的使用量相对于化合物(I-A-2)以摩尔比计可以设为2.0～5.0当量，优选为2.0～3.5当量。

工序5

化合物(I-A)中存在的保护基团可以脱保护。

工序5-1

例如可以使化合物(I-A)在溶剂中、还原剂的存在下或者非存在下与酸反应，从而能够去除叔丁基、叔丁氧基羰基等保护基团。

溶剂只要不会对本反应带来影响即可，可列举出例如：乙酸乙酯等酯类；四氢呋喃和二氧六环等醚类；N,N-二甲基甲酰胺等酰胺类；氯仿和二氯甲烷等卤化脂肪族烃类；甲苯等芳香族烃类；乙腈等腈类；乙酸等羧酸；水；以及它们的混合物等。

作为酸，可列举出甲酸、盐酸和三氟乙酸等。

作为还原剂，可列举出三乙基硅烷等三烷基硅烷等。

酸的使用量相对于化合物(I-A)以摩尔比计可以设为10.0～600当量、优选为15.0～500当量。

还原剂的使用量相对于化合物(I-A)以摩尔比计可以设为3.0～20当量、优选为5.0～10当量。

工序5-2

例如，将化合物(I-A)在溶剂中、氢气气氛下、用催化剂进行处理，由此能够去除苄基氧基羰基、苄基等保护基团。

溶剂只要不会对本反应带来影响即可，可列举出例如：四氢呋喃和二氧六环等醚类；甲醇、乙醇、和异丙醇等醇类；甲苯等芳香族烃类；乙腈等腈类；乙酸等羧酸；水；以及它们的混合物等。

作为催化剂，可列举出例如钯碳等。

催化剂的使用量相对于化合物(I-A)以摩尔比计可以设为0.01～20.0当量、优选为0.01～10.0当量。

工序5-1和工序5-2也可以同时进行。

对于由工序4或者工序5得到的化合物用公知的方法使之与酸例如盐酸和三氟乙酸等反应，从而可以得到酸加成盐、例如盐酸盐和三氟乙酸盐等。

酸的使用量相对于工序4或者工序5得到的化合物以摩尔比计可以设为2.0～20.0当量，优选为2.0～15.0当量。

制造方法A-1(中间体的制造)

化合物(I-A-5)可以按照例如以下的流程进行制造。

[式中、V¹是指氯原子等卤素原子；其他的符号具有与前述相同的意思。]

化合物(I-A-7)和化合物(I-A-8)可以使用市售的物质，或者也可以由市售的物质利用公知的方法制造。另外，化合物(I-A-8)也可以为盐酸盐等盐形式。

通过使化合物(I-A-8)在溶剂中、碱的存在下与化合物(I-A-7)反应，从而能够制造化合物(I-A-5)。

化合物(I-A-7)的使用量相对于化合物(I-A-8)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。

碱的使用量相对于化合物(I-A-4)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为2.0～3.0当量。

制造方法A-2(中间体的制造)

化合物(I-A-1)中的、化合物(I-A-1’)可以按照例如以下的流程来制造。

[式中，符号具有与前述相同的意味。]

[式中，符号具有与前述相同的意味。]

工序1

化合物(I-A-1’-5)可以使用市售的物质，或者也可以由市售的物质利用公知的方法制造。

通过使化合物(I-A-1’-5)在溶剂中、碱的存在下与化合物(I-A-1’-4)反应，从而能够制造化合物(I-A-1’-3)。

溶剂只要不会对本反应带来影响即可，可列举出例如：四氢呋喃和二氧六环等醚类；甲醇、乙醇、和异丙醇等醇类；甲苯等芳香族烃类；乙腈等腈类；水；以及它们的混合物等。

作为碱，可列举出例如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、和碳酸氢钠等碱金属碳酸盐；三碱性磷酸钾、磷酸钠、和磷酸氢钠等碱金属磷酸盐；三乙基胺、和N,N-二异丙基乙基胺等胺；以及氟化铯和氟化钾等碱金属氟化物等。

化合物(I-A-1’-4)的使用量相对于化合物(I-A-1’-5)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。

碱的使用量相对于化合物(I-A-1’-5)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为2.0～3.0当量。

工序2

通过使化合物(I-A-1’-3)在溶剂中、碱的存在下或者非存在下、在缩合剂的存在下与化合物(I-A-1’-2)反应，从而能够制造化合物(I-A-1’-1)。

作为碱，可列举出例如碳酸氢钠等碱金属碳酸氢盐类；碳酸钾等碱金属碳酸盐类；氢氧化钠等碱金属氢氧化物类等无机碱；三乙基胺、和N,N-二异丙基乙基胺等烷基胺类；以及吡啶和4-二甲基氨基吡啶等吡啶类；和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯等有机碱等。

作为缩合剂，可列举出例如O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐、和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐等。

化合物(I-A-1’-2)的使用量相对于化合物(I-A-1’-3)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。

碱的使用量相对于化合物(I-A-1’-3)以摩尔比计可以设为0.1～3.0当量、优选为0.1～1.0当量。

缩合剂的使用量相对于化合物(I-A-1’-3)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。

工序3

通过对化合物(I-A-1’-1)在溶剂中、酸的存在下或者非存在下、用还原剂进行处理，从而能够制造化合物(I-A-1’)。

溶剂只要不会对本反应带来影响即可，可列举出例如：N,N-二甲基甲酰胺等酰胺类；四氢呋喃、和二氧六环等醚类；氯仿和二氯甲烷等卤化脂肪族烃类；甲苯等芳香族烃类；乙腈等腈类；乙酸等羧酸；以及它们的混合物等。

作为酸可列举出乙酸等。

作为还原剂，可列举出三乙酰氧基硼氢化钠和硼氢化钠等。

酸的使用量相对于化合物(I-A-1’-1)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～4.0当量。

还原剂的使用量相对于化合物(I-A-1’-1)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～4.0当量。

制造方法A-3(中间体的制造)

也可以代替化合物(I-A-4)而使用化合物(I-A-4’)。

[式中，P^1’是指叔丁氧基羰基等保护基团，其他的符号具有与前述相同的意思。]

化合物(I-A-4’)可以按照以下的流程来制造。

[式中，符号具有与前述相同的意味。]

工序1

化合物(I-A-4’-4)可以使用市售的物质，或者也可以由市售的物质利用公知的方法制造。

通过使化合物(I-A-4’-4)在溶剂中、酸和还原剂的存在下、与化合物(I-A-4’-3)反应，从而能够制造化合物(I-A-4’-2)。

作为酸可列举出乙酸等。

作为还原剂，可列举出三乙酰氧基硼氢化钠和硼氢化钠等。

化合物(I-A-4’-3)的使用量相对于化合物(I-A-4’-4)以摩尔比计可以设为0.4～1.0当量、优选为0.5～0.8当量。

酸的使用量相对于化合物(I-A-4’-4)以摩尔比计可以设为2.0～5.0当量，优选为2.0～3.0当量。

还原剂的使用量相对于化合物(I-A-4’-4)以摩尔比计可以设为2.0～5.0当量，优选为2.0～3.0当量。

工序2

通过使化合物(I-A-4’-2)在溶剂中与化合物(I-A-4’-1)反应，从而能够制造化合物(I-A’-4)。

化合物(I-A-4’-1)的使用量相对于化合物(I-A-4’-2)，以摩尔比计可以设为2.0～5.0当量，优选为2.0～3.0当量。

制造方法B

式(I)所表示的化合物中的、X¹为-O-C(＝O)-、X²为-C(＝O)-O-、Y1为-NG²¹-、Y²为-NG²²-、G²¹为-CH(COOR³)-CH₂-COOR³、G²²为-CH(COOR³)-CH₂-COOR³的化合物(I-B)可以按照例如以下的流程来制造。

[式中，符号具有与前述相同的意味。]

工序1

化合物(I-B-3)和化合物(I-B-4)可以使用市售的物质，或者也可以由市售的物质利用公知的方法制造。

通过使化合物(I-B-4)在溶剂中、碱的存在下或者非存在下与化合物(I-B-3)反应，从而能够制造化合物(I-B-2)。

作为碱，可列举出例如三乙基胺、和N,N-二异丙基乙基胺等烷基胺类；吡啶、和4-二甲基氨基吡啶等吡啶类等、和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯等有机碱；以及碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、和氢化钠等无机碱等。

化合物(I-B-3)的使用量相对于化合物(I-B-4)以摩尔比计可以设为2.0～5.0当量，优选为2.0～3.0当量。

碱的使用量相对于化合物(I-B-4)以摩尔比计可以设为0.5～5.0当量、优选为0.5～2.0当量。

工序2

通过使化合物(I-B-2)在溶剂中、碱的存在下或者非存在下、与化合物(I-B-1)反应，从而能够制造化合物(I-B)。

溶剂只要不会对本反应带来影响即可，可列举出例如：N,N-二甲基甲酰胺等酰胺类；氯仿、和二氯甲烷等卤化脂肪族烃类；甲苯等芳香族烃类；乙腈等腈类；乙酸等羧酸；水；以及它们的混合物等。

化合物(I-B-1)的使用量相对于化合物(I-B-2)以摩尔比计可以设为2.0～5.0当量，优选为2.0～3.0当量。

碱的使用量相对于化合物(I-B-2)以摩尔比计可以设为2.0～10.0当量，优选为2.0～4.0当量。

工序3

化合物(I-B)中存在有保护基团的情况下，也可以以与制造方法A的工序5-1和/或工序5-2中记载的方法相同的方法进行脱保护。

对于由工序2或者工序3得到的化合物用公知的方法使之与酸例如盐酸和三氟乙酸等反应，从而可以得到酸加成盐、例如盐酸盐和三氟乙酸盐等。

酸的使用量相对于工序2或者工序3中得到的化合物以摩尔比计可以设为2.0～20.0当量，优选为2.0～15.0当量。

制造方法B-1(中间体的制造)

化合物(I-B-1)可以例如按照以下的流程来制造。

[式中，符号具有与前述相同的意味。]

工序1

化合物(I-B-6)可以按照与化合物(I-A-1)同样的方法来制造。

通过使化合物(I-B-6)在溶剂中、碱的存在下或者非存在下、与1,1’-羰基二咪唑(CDI)反应，从而能够制造化合物(I-B-5)。

作为碱，可列举出例如三乙基胺、和N,N-二异丙基乙基胺等烷基胺类；吡啶、和4-二甲基氨基吡啶等吡啶类等、和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯等有机碱；以及氢化钠等金属氢化物等。

1,1’-羰基二咪唑的使用量相对于化合物(I-B-6)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。

碱的使用量相对于化合物(I-B-6)以摩尔比计可以设为0.1～3.0当量、优选为0.1～1.0当量。

工序2

使化合物(I-B-5)在溶剂中与甲基三氟甲烷磺酸盐(MeOTf)反应，从而能够制造化合物(I-B-1)。

甲基三氟甲烷磺酸盐的使用量相对于化合物(I-B-5)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。

制造方法C

式(I)所表示的化合物中的、X¹为-O-C(＝O)-、X²为-C(＝O)-O-、Y¹为-NG²¹-L¹¹-C(＝O)-NG³¹-L²¹-C(＝O)-、Y²为-C(＝O)-L²²-NG³²-C(＝O)-L¹²-NG²²-的化合物(I-C)可以按照例如以下的流程来制造。

[式中，P²和P³分别独立地是指苄基氧基羰基等保护基团；其他的符号具有与前述相同的意思。]

工序1

化合物(I-C-7)和化合物(I-C-8)可以使用市售的物质，或者也可以由市售的物质利用公知的方法制造。

通过使化合物(I-C-8)在溶剂中、碱的存在下或者非存在下、在缩合剂的存在下、与化合物(I-C-7)反应，从而能够制造化合物(I-C-6)。

溶剂只要不会对本反应带来影响即可，可列举出例如：N,N-二甲基甲酰胺等酰胺类；四氢呋喃、和二氧六环等醚类；氯仿和二氯甲烷等卤化脂肪族烃类；甲苯等芳香族烃类；乙腈等腈类；乙酸等羧酸；水；以及它们的混合物等。

作为缩合剂，可列举出例如O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐、和(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙叉基氨基氧基)二甲基氨基(吗啉基)碳鎓六氟磷酸盐(COMU)等。

化合物(I-C-7)的使用量相对于化合物(I-C-8)以摩尔比计可以设为2.0～5.0当量，优选为2.0～3.5当量。

碱的使用量相对于化合物(I-C-8)以摩尔比计可以设为2.0～5.0当量，优选为2.0～4.0当量。

缩合剂的使用量相对于化合物(I-C-8)以摩尔比计可以设为2.0～5.0当量，优选为2.0～4.0当量。

工序2

使化合物(I-C-6)通过与制造方法A的工序5-2同样的方法进行反应，从而能够制造化合物(I-C-5)。

工序3

使化合物(I-C-5)和化合物(I-C-4)通过与工序1同样的方法进行反应，从而能够制造化合物(I-C-3)。

工序4

使化合物(I-C-3)通过与制造方法A的工序5-2同样的方法进行反应，从而能够制造化合物(I-C-2)。

工序5

使化合物(I-C-2)和化合物(I-C-1)通过与制造方法B的工序2同样的方法进行反应，从而能够制造化合物(I-C)。化合物(I-C-1)可以通过与化合物(I-B-1)同样的方法来制造。

工序6

化合物(I-C)中存在有保护基团的情况下，也可以以与制造方法A的工序5-1和/或工序5-2中记载的方法相同的方法进行脱保护。

对于由工序5或者工序6得到的化合物用公知的方法使之与酸例如盐酸和三氟乙酸等反应，从而可以得到酸加成盐、例如盐酸盐和三氟乙酸盐等。

酸的使用量相对于工序5或者工序6中得到的化合物以摩尔比计可以设为2.0～20.0当量，优选为2.0～15.0当量。

制造方法D

式(I)所表示的化合物中的、X¹为-O-C(＝O)-、X²为-C(＝O)-O-、Y¹为-NG²¹-L¹¹-C(＝O)-NG³¹-L²¹-C(＝O)-、Y²为-C(＝O)-L²²-NG³²-C(＝O)-L¹²-NG²²-的化合物(I-D)可以按照例如以下的流程来制造。

[式中，符号具有与前述相同的意味。]

工序1

化合物(I-D-2)可以通过与化合物(I-C-5)同样的方法来制造。

通过使化合物(I-D-2)在溶剂中、碱的存在下或者非存在下、在缩合剂的存在下、活性化剂的存在下或者非存在下、与化合物(I-D-1)反应，从而能够制造化合物(I-D)。

作为缩合剂，可列举出例如、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐、和(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙叉基氨基氧基)二甲基氨基(吗啉基)碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、以及它们的混合物等。

作为活性化剂，可列举出例如叔丁基过氧化物、1-羟基-7-氮杂苯并***(HOAt)、1-羟基苯并***(HOBt)、和4-二甲基氨基吡啶等。

化合物(I-D-1)的使用量相对于化合物(I-D-2)以摩尔比计优选设为2.0～5.0当量，优选为2.0～3.0当量。

碱的使用量相对于化合物(I-D-2)以摩尔比计优选设为2.0～6.0当量，优选为2.0～5.0当量。

缩合剂的使用量相对于化合物(I-D-2)以摩尔比计优选设为2.0～5.0当量，优选为2.0～3.0当量。

活性化剂的使用量相对于化合物(I-D-2)以摩尔比计优选设为2.0～5.0当量，优选为2.0～3.0当量。

工序2

化合物(I-D)中存在有保护基团的情况下，也可以以与制造方法A的工序5-1和/或工序5-2中记载的方法相同的方法进行脱保护。

对于由工序1或者工序2得到的化合物用公知的方法使之与酸例如盐酸和三氟乙酸等反应，从而可以得到酸加成盐、例如盐酸盐和三氟乙酸盐等。

酸的使用量相对于工序1或者工序2中得到的化合物以摩尔比计可以设为2.0～20.0当量，优选为2.0～15.0当量。

制造方法D-1(中间体的制造)

化合物(I-D-1)可以例如按照以下的流程来制造。

[式中，P⁴是指2-三甲基甲硅烷基乙基等的保护基团；其他的符号具有与前述相同的意思。]

工序1

化合物(I-D-5)可以通过与化合物(I-B-1)同样的方法来制造。

通过使化合物(I-D-5)在溶剂中、碱的存在下或者非存在下、与化合物(I-D-4)反应，从而能够制造化合物(I-D-3)。

化合物(I-D-4)的使用量相对于化合物(I-D-5)以摩尔比计优选设为1.0～5.0当量，优选为1.0～3.0当量。

碱的使用量相对于化合物(I-D-5)以摩尔比计优选设为1.0～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。

工序2

通过对化合物(I-D-3)在溶剂中、用四丁基氟化铵进行处理，从而能够制造化合物(I-D-1)。

四丁基氟化铵的使用量相对于化合物(I-D-3)以摩尔比计优选设为1.0～20.0当量，优选为1.0～15.0当量。

制造方法D-2(中间体的制造)

化合物(I-D-4)可以例如按照以下的流程来制造。

[式中，V²是指氯原子等卤素原子；其他的符号具有与前述相同的意思。]

化合物(I-D-6)可以使用市售的物质，或者也可以由市售的物质利用公知的方法制造。

通过使化合物(I-D-7)在溶剂中、碱的存在下或者非存在下、与化合物(I-D-6)反应，从而能够制造化合物(I-D-4)。

化合物(I-D-6)的使用量相对于化合物(I-D-7)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量、优选设为1.0～2.0当量。

碱的使用量相对于化合物(I-D-7)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量、优选设为2.0～4.0当量。

本反应可以在室温～加热下、例如室温～150℃、优选在50～100℃下实施。

制造方法D-3(中间体的制造)

化合物(I-D-4)中的、G²为任选被可以被1～5个-COOR³基取代的1个苯基取代的C₁-C₆烷基的化合物例如可以按照以下的流程来制造。

[式中，o为1～5的整数；p为0～5的整数；其他的符号具有与前述相同的意思。]

化合物(I-D-6’)可以使用市售的物质，或者也可以由市售的物质利用公知的方法制造。

通过使化合物(I-D-7)在溶剂中、脱水剂的存在下或者非存在下、和乙酸钠的存在下或者非存在下、与化合物(I-D-6’)反应，接着在酸的存在下或者非存在下、用还原剂进行处理，从而能够制造化合物(I-D-4’)。

溶剂只要不会对本反应带来影响即可，可列举出例如：N,N-二甲基甲酰胺等酰胺类；氯仿、和二氯甲烷等卤化脂肪族烃类；甲苯等芳香族烃类；乙腈等腈类；以及它们的混合物等。

作为脱水剂，可列举出例如硫酸镁和分子筛等。

作为酸可列举出乙酸等。

作为还原剂，可列举出例如三乙酰氧基硼氢化钠和硼氢化钠等。

化合物(I-D-6’)的使用量相对于化合物(I-D-7)以摩尔比计可以设为0.5～5.0当量、优选为0.8～2.0当量。

脱水剂的使用量相对于化合物(I-D-7)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。

乙酸钠的使用量相对于化合物(I-D-7)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。

酸的使用量相对于化合物(I-D-7)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。

还原剂的使用量相对于化合物(I-D-7)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。

本反应可以在室温～加热下例如室温～150℃、优选在室温下实施。

制造方法D-4(中间体的制造)

化合物(I-D-7)可以例如按照以下的流程来制造。

[式中，P⁵是指苄基氧基羰基等保护基团；其他的符号具有与前述相同的意思。]

工序1

化合物(I-D-9)和化合物(I-D-10)可以使用市售的物质，或者也可以由市售的物质利用公知的方法制造。

通过使化合物(I-D-10)在溶剂中、碱的存在下或者非存在下、缩合剂的存在下、与化合物(I-D-9)反应，从而能够制造化合物(I-D-8)。

作为碱，可列举出例如碳酸氢钠等碱金属碳酸氢盐类；碳酸钾等碱金属碳酸盐类；氢氧化钠等碱金属氢氧化物类等无机碱；三乙基胺、和N,N-二异丙基乙基胺等烷基胺类；以及吡啶和4-二甲基氨基吡啶等吡啶类等有机碱等。

化合物(I-D-9)的使用量相对于化合物(I-D-10)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。

碱的使用量相对于化合物(I-D-10)以摩尔比计可以设为0.1～5.0当量、优选为0.1～2.0当量。

缩合剂的使用量相对于化合物(I-D-10)以摩尔比计优选设为1.0～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。

工序2

使化合物(I-D-8)通过与制造方法A的工序5-2同样的方法进行反应，从而能够制造化合物(I-D-7)。

制造方法E

式(I)所表示的化合物中的、X¹为-O-C(＝O)-、X²为-C(＝O)-O-、Y¹为-NG²¹-L¹¹-C(＝O)-、Y²为-C(＝O)-L¹²-NG²²-的化合物(I-E)可以按照例如以下的流程来制造。

[式中，符号具有与前述相同的意味。]

工序1

使化合物(I-E-2)与化合物(I-E-1)通过与制造方法D的工序1同样的方法进行反应，从而能够制造化合物(I-E)。化合物(I-E-2)可以使用市售的物质，或者也可以由市售的物质利用公知的方法制造。

工序2

化合物(I-E)中存在有保护基团的情况下，也可以以与制造方法A的工序5-1和/或工序5-2中记载的方法相同的方法进行脱保护。

对于得到的化合物用公知的方法使之与酸例如盐酸和三氟乙酸等反应，从而可以得到酸加成盐、例如盐酸盐和三氟乙酸盐等。

制造方法E-1(中间体的制造)

化合物(I-E-1)可以通过与制造方法D-1同样的方法、与化合物(I-D-1)同样地制造。其中，化合物(I-D-4)中L¹为C₁-C₄亚烷基-亚苯基的化合物(I-E-3)可以例如按照以下的流程来制造。

[式中，q为0～3的整数；其他的符号具有与前述相同的意思。]

工序1

化合物(I-E-7)和化合物(I-E-6)可以使用市售的物质，或者也可以由市售的物质利用公知的方法制造。

通过使化合物(I-E-7)在溶剂中、催化剂的存在下或者非存在下、与氯化剂反应，接着在碱的存在下或者非存在下、与化合物(I-E-6)反应，从而能够制造化合物(I-E-5)。

作为催化剂，可列举出二甲基甲酰胺等。

作为氯化剂，可列举出草酰氯等。

作为碱，可列举出例如三乙基胺和N,N-二异丙基乙基胺等烷基胺类；以及吡啶和4-二甲基氨基吡啶等吡啶类；以及1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯等有机碱等。

化合物(I-E-6)的使用量相对于化合物(I-E-7)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。

催化剂的使用量相对于化合物(I-E-7)以摩尔比计可以设为0.01～0.1当量、优选设为0.03～0.06当量。

氯化剂的使用量相对于化合物(I-E-7)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。

碱的使用量相对于化合物(I-E-7)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。

工序2

化合物(I-E-4)可以使用市售的物质，或者也可以由市售的物质利用公知的方法制造，还可以是盐酸盐等盐形式。

通过使化合物(I-E-5)在溶剂中、脱水剂的存在下或者非存在下、和乙酸钠的存在下或者非存在下、与化合物(I-E-4)反应，接着在酸的存在下或者非存在下、用还原剂进行处理，从而能够制造化合物(I-E-3)。

作为脱水剂，可列举出例如硫酸镁和分子筛等。

作为酸可列举出乙酸等。

化合物(I-E-4)的使用量相对于化合物(I-E-5)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。

脱水剂的使用量相对于化合物(I-E-5)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。

乙酸钠的使用量相对于化合物(I-E-5)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。

酸的使用量相对于化合物(I-E-5)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。

还原剂的使用量相对于化合物(I-E-5)，以摩尔比计可以为1.0～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。

制造方法F

式(I)所表示的化合物中的、X¹为-NG¹¹-SO₂-、X²为-SO₂-NG¹²-、Y¹为-NG²1-L¹¹-C(＝O)-、Y²为-C(＝O)-L¹²-NG²²-的化合物(I-F)可以按照例如以下的流程来制造。

[式中，符号具有与前述相同的意味。]

工序1

化合物(I-F-2)可以使用市售的物质，或者也可以由市售的物质利用公知的方法制造。

通过使化合物(I-F-2)在溶剂中、碱的存在下或者非存在下、在缩合剂的存在下、活性化剂的存在下或者非存在下、与化合物(I-F-1)反应，从而能够制造化合物(I-F)。

化合物(I-F-1)的使用量相对于化合物(I-F-2)以摩尔比计可以设为2.0～5.0当量，优选为2.0～3.0当量。

碱的使用量相对于化合物(I-F-2)以摩尔比计可以设为2.0～6.0当量，优选为2.0～4.0当量。

缩合剂的使用量相对于化合物(I-F-2)以摩尔比计可以设为2.0～5.0当量，优选为2.0～3.0当量。

活性化剂的使用量相对于化合物(I-F-2)以摩尔比计可以设为2.0～5.0当量，优选为2.0～3.0当量。

工序2

化合物(I-F)中存在有保护基团的情况下，也可以以与制造方法A的工序5-1和/或工序5-2中记载的方法相同的方法进行脱保护。

制造方法F-1(中间体的制造)

化合物(I-F-1)中的、化合物(I-F-1’)可以按照例如以下的流程来制造。

[式(I-F-1’)中，符号具有与前述相同的意味。]

[式中，P⁶是指2-三甲基甲硅烷基乙基等的保护基团；其他的符号具有与前述相同的意思。]

工序1

化合物(1-F-1’-4)可以通过与化合物(1-D-4)同样的方法来制造。

使化合物(1-F-1’-4)在溶剂中、与碱和氯磺酰异氰酸酯(CSI)和苄基醇(BnOH)反应而制备的化合物即苄基N-氯磺酰氨基甲酸酯的存在下反应，从而能够制造化合物(1-F-1’-3)。

碱的使用量相对于化合物(1-F-1’-4)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量、优选设为1.0～3.5当量。

氯磺酰异氰酸酯的使用量相对于化合物(1-F-1’-4)以摩尔比计为1.0～5.0当量、优选为1.0～2.0当量。

苄基醇的使用量相对于化合物(1-F-1’-4)以摩尔比计可以为1.0～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。

工序2

化合物(1-F-1’-2)可以通过与化合物(I-A-1’)同样的方法制造。

使化合物(1-F-1’-3)在溶剂中、偶氮二羧酸衍生物和膦衍生物的存在下、与化合物(1-F-1’-2)反应，从而能够制造化合物(1-F-1’-1)。

化合物(1-F-1’-2)的使用量相对于化合物(1-F-1’-3)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。

偶氮二羧酸衍生物的使用量相对于化合物(1-F-1’-3)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。

膦衍生物的使用量相对于化合物(1-F-1’-3)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。

工序3

使化合物(1-F-1’-1)通过与制造方法D-1的工序2同样的方法反应，从而能够制造化合物(1-F-1’)。

制造方法G

式(I)所表示的化合物中的、X¹为-C(＝O)-、X²为-C(＝O)-、Y¹为-NG²¹-、Y²为-NG²²-的化合物(I-G)可以按照例如以下的流程来制造。

[式中，符号具有与前述相同的意味。]

工序1

化合物(I-G-2)可以按照与化合物(I-A-3)同样的方法来制造。

通过使化合物(I-G-2)在溶剂中、碱的存在下或者非存在下、在缩合剂的存在下、活性化剂的存在下或者非存在下、与化合物(I-G-1)反应，从而能够制造化合物(I-G)。

作为缩合剂，可列举出例如O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙叉基氨基氧基)二甲基氨基(吗啉基)碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐等。

化合物(I-G-1)的使用量相对于化合物(I-G-2)以摩尔比计可以设为2.0～5.0当量，优选为2.0～3.5当量。

碱的使用量相对于化合物(I-G-2)以摩尔比计可以设为2.0～10.0当量，优选为2.0～7.0当量。

缩合剂的使用量相对于化合物(I-G-2)以摩尔比计可以设为2.0～10.0当量，优选为2.0～7.0当量。

活性化剂的使用量相对于化合物(I-G-2)以摩尔比计可以设为2.0～5.0当量，优选为2.0～3.0当量。

工序2

化合物(I-G)中存在有保护基团的情况下，也可以以与制造方法A的工序5-1和/或工序5-2中记载的方法相同的方法进行脱保护。

对于由工序1或者工序2得到的化合物用公知的方法使之与酸例如盐酸、甲酸和三氟乙酸等反应，从而可以得到酸加成盐、例如盐酸盐、甲酸盐和三氟乙酸盐等。

制造方法G(其他方法)

化合物(I-G)也可以如下制造：使化合物(I-G-2)和化合物(I-G’-1)用与工序1同样的方法反应来制造化合物(I-G’)，接着使化合物(I-G’)按照与下述制造方法H的工序4和5同样的方法反应，从而制造。

[式中，符号具有与前述相同的意味。]

化合物(I-G-1’)可以使用市售的物质，或者也可以由市售的物质利用公知的方法制造。

制造方法G-1(中间体的制造)

化合物(I-G-1)中的、化合物(I-G-1’)可以按照例如以下的流程来制造。

[式(I-G-1’)中，s’和t’分别独立地为0～3的整数，其他的符号具有与前述相同的意思。]

[式中，P⁷是指叔丁氧基羰基等保护基团；P⁸是指苄基等保护基团；P⁹是指苄基等保护基团；P¹⁰是指2-三甲基甲硅烷基乙基等保护基团；其他的符号具有与前述相同的意思。]

工序1

使化合物(I-G-1’-8)在溶剂中、偶氮二羧酸衍生物和膦衍生物的存在下、与化合物(I-G-1’-7)反应，从而能够制造化合物(I-G-1’-6)。

作为膦衍生物，可列举出例如三苯基膦等三芳基膦、和三丁基膦等三烷基膦等。

化合物(I-G-1’-7)的使用量相对于化合物(I-G-1’-8)以摩尔比计可以设为0.9～5.0当量、优选为0.9～2.0当量。

偶氮二羧酸衍生物的使用量相对于化合物(I-G-1’-8)以摩尔比计1.0～5.0当量，优选为1.0～3.0当量。

膦衍生物的使用量相对于化合物(I-G-1’-8)以摩尔比计1.0～5.0当量，优选为1.0～3.0当量。

工序2

使化合物(I-G-1’-6)通过与制造方法A的工序5-2同样的方法进行反应，从而能够制造化合物(I-G-1’-5)。

工序3

通过对化合物(I-G-1’-5)在溶剂中、碱的存在下或者非存在下、用缩合剂进行处理，从而能够制造化合物(I-G-1’-4)。

溶剂只要不会对本反应带来影响即可，例如N,N-二甲基甲酰胺等的酰胺类；四氢呋喃、和二氧六环等的醚类；

可列举出氯仿、和二氯甲烷等卤化脂肪族烃类；甲苯等芳香族烃类；吡啶等杂环式芳香族化合物类；乙腈等腈类；乙酸等羧酸；水；以及它们的混合物等。

作为碱，可列举出例如碳酸氢钠等碱金属碳酸氢盐类；碳酸钾等碱金属碳酸盐类；氢氧化钠等碱金属氢氧化物类等无机碱；三乙基胺、和N,N-二异丙基乙基胺等烷基胺类；以及吡啶和4-二甲基氨基吡啶等吡啶类等有机碱；和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯等有机碱等。

碱的使用量相对于化合物(I-G-1’-5)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。

缩合剂的使用量相对于化合物(I-G-1’-5)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。

工序4

使化合物(I-G-1’-4)通过与制造方法D-1的工序2同样的方法进行反应，从而能够制造化合物(I-G-1’-3)。

工序5

使化合物(I-G-1’-3)在溶剂中与酸反应，从而能够制造化合物(I-G-1’-2)。化合物(I-G-1’-2)也可以为盐酸盐等盐形式。

作为酸，可列举出例如氯化氢的环戊基甲基醚溶液等。

酸的使用量相对于化合物(I-G-1’-3)以摩尔比计可以设为1～20当量、优选设为5～15当量。

工序6

化合物(I-G-1’-1)可以使用市售的物质，或者也可以由市售的物质利用公知的方法制造。

使化合物(I-G-1’-2)在溶剂中、碱的存在下与化合物(I-G-1’-1)反应，从而能够制造化合物(I-G-1’)。

溶剂只要不会对本反应带来影响即可，例如四氢呋喃、二氧六环、和环戊基甲基醚等醚类；甲醇、乙醇、异丙醇、和叔丁基醇等醇类；甲苯等芳香族烃类；乙腈等腈类；水；以及它们的混合物等。

化合物(I-G-1’-1)的使用量相对于化合物(I-G-1’-2)以摩尔比计可以设为1.0～10.0当量，优选为2.0～5.0当量。

碱的使用量相对于化合物(I-G-1’-2)以摩尔比计可以设为1.0～10.0当量、优选为3.0～7.0当量。

制造方法G-2(中间体的制造)

化合物(I-G-1’-8)可以例如按照以下的流程来制造。

[式中，V³是指溴原子等卤素原子；其他的符号具有与前述相同的意思。]

工序1

化合物(I-G-1’-13)和化合物(I-G-1’-14)可以使用市售的物质，或者也可以由市售的物质利用公知的方法制造。

使化合物(I-G-1’-14)在溶剂中、碱的存在下、催化剂的存在下或者非存在下，与化合物(I-G-1’-13)反应，从而能够制造化合物(I-G-1’-12)。

溶剂只要不会对本反应带来影响即可，可列举出例如N,N-二甲基甲酰胺等酰胺类；四氢呋喃、和二氧六环等醚类；氯仿、和二氯甲烷等卤化脂肪族烃类；甲醇、乙醇、和异丙醇等醇类；丙酮、甲基乙基酮、和环己酮等酮类；甲苯等芳香族烃类；乙腈等腈类；二甲基亚砜；二甲基乙酰胺；以及它们的混合物等。

作为催化剂，可列举出四丁基溴化铵等。

化合物(I-G-1’-13)的使用量相对于化合物(I-G-1’-14)以摩尔比计可以设为2.0～5.0当量、优选设为2.0～3.0当量。

碱的使用量相对于化合物(I-G-1’-14)以摩尔比计可以设为2.0～5.0当量、优选设为3.0～4.0当量。

催化剂的使用量相对于化合物(I-G-1’-14)以摩尔比计可以设为0.01～1.0当量、优选设为0.01～0.1当量。

工序2

通过对化合物(I-G-1’-12)在溶剂中、用碱进行处理，从而能够制造化合物(I-G-1’-11)。

碱的使用量相对于化合物(I-G-1’-12)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量、优选设为2.0～3.0当量。

本反应可以在室温～加热下、例如室温～100℃、优选在40℃～100℃下实施。

工序3

通过对化合物(I-G-1’-11)在溶剂中、用胺进行处理，从而能够制造化合物(I-G-1’-10)。

溶剂只要不会对本反应带来影响即可，可列举出例如N-甲基吡咯烷酮、和N,N-二甲基甲酰胺(以下，也称为二甲基甲酰胺)等酰胺类；四氢呋喃等醚类；乙腈等腈类；二甲基亚砜；二甲基乙酰胺；以及它们的混合物等。

作为胺，可列举出例如吡啶、哌啶和吗啉等。

胺的使用量相对于化合物(I-G-1’-11)以摩尔比计可以设为1.0～10.0当量、优选设为3.0～6.0当量。

本反应可以在室温～加热下、例如室温～200℃、优选在100℃～200℃下实施。

工序4

使化合物(I-G-1’-10)在溶剂中、偶氮二羧酸衍生物和膦衍生物的存在下、与化合物(I-G-1’-9)反应，从而能够制造化合物(I-G-1’-8)。

化合物(I-D-1’-9)的使用量相对于化合物(I-D-1’-10)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量、优选设为2.0～3.0当量。

偶氮二羧酸衍生物的使用量相对于化合物(I-G-1’-10)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量、优选设为2.0～3.0当量。

膦衍生物的使用量相对于化合物(I-G-1’-10)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量、优选设为2.0～3.0当量。

制造方法G-3(中间体的制造)

化合物(I-G-1’-7)可以例如按照以下的流程来制造。

[式中，LG是指脱离基团例如溴原子等卤素原子；V⁴是指溴原子等卤素原子；其他的符号具有与前述相同的意思。]

工序1

化合物(I-G-1’-20)和化合物(I-G-1’-21)可以使用市售的物质，或者也可以由市售的物质利用公知的方法制造。

使化合物(I-G-1’-21)在溶剂中、碱的存在下、催化剂1的存在下、有机膦化合物的存在下或者非存在下、催化剂2的存在下，与化合物(I-G-1’-20)反应，从而能够制造化合物(I-G-1’-19)。

作为催化剂1，可列举出例如、乙酸钯(II)、二氯[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯、二氯[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯二氯甲烷加成物、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、四(三苯基膦)钯、和双(三苯基膦)二氯化钯等钯催化剂等。

作为有机膦化合物，可列举出例如：三苯基膦、三(邻甲苯基)膦等***膦；三叔丁基膦、三环己基膦等三烷基膦；以及1,1’-双(二苯基膦)二茂铁、和4,5’-双(二苯基膦)-9,9’-二甲基呫吨等二唑膦等。

作为催化剂2，可列举出例如碘化铜(I)和乙酰丙酮铁(III)等。

化合物(I-G-1’-20)的使用量相对于化合物(I-G-1’-21)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量、优选为2.0～3.0当量。

碱的使用量相对于化合物(I-G-1’-21)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。

催化剂1的使用量相对于化合物(I-G-1’-21)以摩尔比计可以设为0.01～1.0当量、优选为0.01～0.1当量。

有机膦化合物的使用量相对于化合物(I-G-1’-21)以摩尔比计可以设为0.01～1.0当量、优选为0.01～0.1当量。

催化剂2的使用量相对于化合物(I-G-1’-21)以摩尔比计可以设为0.01～1.0当量、优选为0.01～0.1当量。

本反应可以在室温～加热下例如室温～200℃、优选在室温～100℃下实施。

工序2

通过对化合物(I-G-1’-19)在溶剂中、氢气气氛下、用催化剂进行处理，由此能够得到化合物(I-G-1’-18)。

作为催化剂，可列举出例如钯碳等。

催化剂的使用量相对于化合物(I-G-1’-19)以摩尔比计可以设为0.01～20.0当量、优选设为0.01～10.0当量。

工序3

使化合物(I-G-1’-18)在溶剂中、用碱进行处理，与化合物(I-G-1’-17)反应，从而能够制造化合物(I-G-1’-16)。

作为碱，可列举出例如碳酸氢钠等碱金属碳酸氢盐类；碳酸钾等碱金属碳酸盐类；氢氧化钠等碱金属氢氧化物类等无机碱等。

化合物(I-G-1’-17)的使用量相对于化合物(I-G-1’-18)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量、优选为2.0～3.0当量。

碱的使用量相对于化合物(I-G-1’-18)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量、优选为2.0～3.0当量。

本反应可以在室温～加热下例如室温～100℃、优选在室温～60℃下实施。

工序4

使化合物(I-G-1’-16)在溶剂中、碱的存在下与化合物(I-G-1’-15)反应，从而能够制造化合物(I-G-1’-7)。

化合物(I-G-1’-15)的使用量相对于化合物(I-G-1’-16)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。

碱的使用量相对于化合物(I-G-1’-16)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量、优选为2.0～3.0当量。

制造方法H

式(I)所表示的化合物中的、各R¹分别为氢原子、X¹为-NG ¹¹-SO₂-、X²为-SO₂-NG¹²-、Y¹为-NG²¹-、Y²为-NG²²-的化合物(I-H)可以按照例如以下的流程来制造。

[式中、P¹¹是指苄基氧基羰基等保护基团；其他的符号具有与前述相同的意思。]

工序1

化合物(I-H-7)可以按照与化合物(I-A-2)同样的方法来制造。

化合物(I-H-6)可以使用市售的物质，或者也可以由市售的物质利用公知的方法制造。

使化合物(I-H-7)在溶剂中、偶氮二羧酸衍生物和膦衍生物的存在下与化合物(I-H-6)反应，从而能够制造化合物(I-H-5)。

化合物(I-H-6)的使用量相对于化合物(I-H-7)以摩尔比计可以设为2.0～5.0当量、优选为2.0～3.0当量。

偶氮二羧酸衍生物的使用量相对于化合物(I-H-7)以摩尔比计可以设为2.0～6.0当量、优选为2.0～5.0当量。

膦衍生物的使用量相对于化合物(I-H-7)以摩尔比计可以设为2.0～6.0当量、优选为2.0～5.0当量。

工序2

使化合物(I-H-5)通过与制造方法A的工序5-2同样的方法进行反应，从而能够制造化合物(I-H-4)。

工序3

化合物(I-H-3)可以使用市售的物质，或者也可以由市售的物质利用公知的方法制造。

使化合物(I-H-4)在溶剂中、偶氮二羧酸衍生物和膦衍生物的存在下与化合物(I-H-3)反应，从而能够制造化合物(I-H-2)。

化合物(I-H-3)的使用量相对于化合物(I-H-4)以摩尔比计可以设为2.0～5.0当量、优选为2.0～3.0当量。

偶氮二羧酸衍生物的使用量相对于化合物(I-H-4)以摩尔比计可以设为2.0～6.0当量、优选为2.0～5.0当量。

膦衍生物的使用量相对于化合物(I-H-4)以摩尔比计可以设为2.0～6.0当量、优选为2.0～5.0当量。

工序4-1

使化合物(I-H-2)通过与制造方法G-3的工序2同样的方法进行反应，从而能够制造化合物(I-H-1)。

工序4-2

化合物(I-H-1)可以根据需要更换成盐酸盐。

例如使化合物(I-H-1)与氯化氢的环戊基甲基醚溶液或氯化氢的二氧六环溶液反应，能够转换成盐酸盐。

伴随着化合物(I-H-1)的G²¹和G²²中的叔丁氧基羰基脱保护的情况下，氯化氢的使用量相对于化合物(I-H-1)以摩尔比计为10～150当量、优选为20～100当量。

工序5

使化合物(I-H-1)在溶剂中、酸的存在下、与氰胺反应，从而能够制造化合物(I-H)。

溶剂只要不会对本反应带来影响即可，可列举出例如：四氢呋喃和二氧六环等醚类；甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇等醇类；甲苯等芳香族烃类；乙腈等腈类；乙酸等羧酸；水；以及它们的混合物等。

作为酸，可列举出例如氯化氢的二氧六环溶液和氯化氢的环戊基甲基醚溶液等。

化合物氰胺的使用量相对于化合物(I-H-1)以摩尔比计可以设为3.0～15.0当量、优选为3.0～10.0当量。

酸的使用量相对于化合物(I-H-1)以摩尔比计可以设为2.0～15.0当量、优选为2.0～10.0当量。

本反应可以在室温～加热下、例如室温～100℃、优选在50～100℃下实施。

制造方法I

式(I)所表示的化合物中的、各R¹分别为氢原子、X^1’为-NG^Z-SO₂-、X^2’为-SO₂-NG^Z-、Y^1’为-NG²¹H-、Y^2’为HNG²²-的化合物(I-I)可以按照例如以下的流程来制造。

[式中，P¹²是指苄基氧基羰基等保护基团；P¹³是指叔丁氧基羰基等保护基团；其他的符号具有与前述相同的意思。]

工序1

通过使化合物(I-I-8)在溶剂中、碱的存在下与化合物(I-I-7)反应，从而能够制造化合物(I-I-6)。

化合物(I-I-7)的使用量相对于化合物(I-I-8)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～3.0当量。

碱的使用量相对于化合物(I-I-8)以摩尔比计可以设为2.0～5.0当量、优选为2.5～3.5当量。

工序2

使化合物(I-I-6)通过与制造方法A的工序5-2同样的方法进行反应，从而能够制造化合物(I-I-5)。

工序3

使化合物(I-I-5)与化合物(I-I-4)通过与制造方法H的工序3同样的方法进行反应，从而能够制造化合物(I-I-3)。

工序4

使化合物(I-I-3)通过与制造方法G-3的工序2同样的方法进行反应，从而能够制造化合物(I-I-2)。

工序5

使化合物(I-I-2)通过与制造方法H的工序4-2同样的方法进行反应，从而能够制造化合物(I-I-1)。

工序6

使化合物(I-I-1)通过与制造方法H的工序5同样的方法进行反应，从而能够制造化合物(I-I)。

制造方法I-1(中间体的制造)

化合物(I-I-8)可以例如按照以下的流程来制造。

[式中，符号具有与前述相同的意味。]

化合物(I-I-9)可以使用与化合物(I-A-6)同样的化合物。

使化合物(I-I-10)在溶剂中、偶氮二羧酸衍生物和膦衍生物的存在下与化合物(I-I-9)反应，从而能够制造化合物(I-I-8)。

化合物(I-I-9)的使用量相对于化合物(I-I-10)以摩尔比计可以设为0.3～0.5当量、优选设为0.4～0.5当量。

偶氮二羧酸衍生物的使用量相对于化合物(I-I-10)以摩尔比计1.0～3.0当量，优选为1.0～2.0当量。

膦衍生物的使用量相对于化合物(I-I-10)以摩尔比计可以设为1.0～3.0当量，优选为1.0～2.0当量。

制造方法I-2(中间体的制造)

化合物(I-I-10)中的、P¹²为苄基氧基羰基的化合物(I-I-10’)可以例如按照以下的流程来制造。

[式中，符号具有与前述相同的意味。]

化合物(I-I-11)可以使用市售的物质，或者也可以由市售的物质利用公知的方法制造。另外，化合物(I-I-11)也可以为盐酸盐等盐形式。

使化合物(I-I-11)在溶剂中、碱的存在下、与氯磺酰基异氰酸酯(CSI)和苄醇(BnOH)反应，从而能够制造化合物(I-I-10’)。

碱的使用量相对于化合物(I-I-11)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量、优选为2.0～3.0当量。

氯磺酰异氰酸酯的使用量相对于化合物(I-I-11)以摩尔比计为1.0～3.0当量，优选为1.0～1.5当量。

苄基醇的使用量相对于化合物(I-I-11)以摩尔比计为1.0～3.0当量，优选为1.0～1.5当量。

制造方法J

式(I)所表示的化合物中的、X¹为-C(＝O)-、X²为-C(＝O)-、Y¹为-NG²¹-L³-O-、Y²为-O-L³-NG²²-的化合物(I-J)可以按照例如以下的流程来制造。

[式中，L⁴是指C₁-C₄亚烷基；P¹⁴和P¹⁵分别独立地是指苄基等保护基团；u为0～3的整数；其他的符号具有与前述相同的意思。]

工序1

化合物(I-J-7)可以使用与化合物(I-G-1)同样的化合物。

通过使化合物(I-J-8)在溶剂中、碱的存在下或者非存在下、在缩合剂的存在下、与化合物(I-J-7)反应，从而能够制造化合物(I-J-6)。

化合物(I-J-7)的使用量相对于化合物(I-J-8)以摩尔比计可以设为1.0～3.0当量，优选为1.0～2.0当量。

碱的使用量相对于化合物(I-J-8)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量、优选为2.0～4.0当量。

缩合剂的使用量相对于化合物(I-J-8)以摩尔比计优选设为1.0～5.0当量，优选为1.0～3.0当量。

工序2

使化合物(I-J-6)通过与制造方法A的工序5-2同样的方法进行反应，从而能够制造化合物(I-J-5)。

工序3

化合物(I-J-4)可以使用市售的物质，或者也可以由市售的物质利用公知的方法制造。

使化合物(I-J-5)在溶剂中、偶氮二羧酸衍生物和膦衍生物的存在下与化合物(I-J-4)反应，从而能够制造化合物(I-J-3)。

化合物(I-J-4)的使用量相对于化合物(I-J-5)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。

偶氮二羧酸衍生物的使用量相对于化合物(I-J-5)以摩尔比计1.0～5.0当量，优选为1.0～3.0当量。

膦衍生物的使用量相对于化合物(I-J-5)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～3.0当量。

工序4

使化合物(I-J-3)通过与制造方法A的工序5-2同样的方法进行反应，从而能够制造化合物(I-J-2)。

工序5

化合物(I-J-1)可以使用与化合物(I-J-5)同样的化合物。

使化合物(I-J-2)在溶剂中、偶氮二羧酸衍生物和膦衍生物的存在下与化合物(I-J-1)反应，从而能够制造化合物(I-J)。化合物(I-J)也可以为盐酸盐等盐形式。

化合物(I-J-1)的使用量相对于化合物(I-J-2)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。

偶氮二羧酸衍生物的使用量相对于化合物(I-J-2)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～3.0当量。

膦衍生物的使用量相对于化合物(I-J-2)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～3.0当量。

工序6

化合物(I-J)中存在的保护基团可以脱保护。例如使化合物(I-J)通过与制造方法A的工序5-1、制造方法D-1的工序2同样的方法反应，从而能够去除叔丁氧基羰基和2-三甲基甲硅烷基乙基等保护基团。

制造方法J-1(中间体的制造)

化合物(I-J-8)中的、具有R⁴为2-三甲基甲硅烷基乙基的COOR⁴基的化合物(I-J-8’)可以例如按照以下的流程来制造。

[式中，L⁵是指单键或C₁-C₃亚烷基；R¹⁰是指甲基或乙基；v为0～2的整数；P¹⁶是指叔丁氧基羰基等保护基团；其他的符号具有与前述相同的意思。]

工序1

化合物(I-J-8’-7)和化合物(I-J-8’-8)可以使用市售的物质，或者也可以由市售的物质利用公知的方法制造，还可以是盐酸盐等盐形式。

使化合物(I-J-8’-8)在溶剂中、碱的存在下、酸的存在下、和还原剂的存在下与化合物(I-J-8’-7)反应，从而能够制造化合物(I-J-8’-6)。

作为酸可列举出乙酸等。

化合物(I-J-8’-7)的使用量相对于化合物(I-J-8’-8)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～3.0当量。

碱的使用量相对于化合物(I-J-8’-8)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量、优选为2.0～4.0当量。

酸的使用量相对于化合物(I-J-8’-8)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量、优选为2.0～4.0当量。

还原剂的使用量相对于化合物(I-J-8’-8)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量、优选为2.0～4.0当量。

工序2

使化合物(I-J-8’-5)与化合物(I-J-8’-6)通过与制造方法I的工序1同样的方法进行反应，从而能够制造化合物(I-J-8’-4)。

工序3

使化合物(I-J-8’-4)在溶剂中与酸反应，从而能够制造化合物(I-J-8’-3)。

溶剂只要不会对本反应带来影响即可，可列举出例如：四氢呋喃和二氧六环等醚类；甲醇、乙醇、和异丙醇等醇类；水；以及它们的混合物等。

作为碱，可列举出例如氢氧化钠等。

作为酸可列举出盐酸等。

碱的使用量相对于化合物(I-J-8’-4)以摩尔比计可以设为1.0～10.0当量、优选为2.0～5.0当量。

酸的使用量相对于化合物(I-J-8’-4)以摩尔比计可以设为1.0～10.0当量、优选为2.0～5.0当量。

工序4

通过使化合物(I-J-8’-3)在溶剂中、碱的存在下或者非存在下、在缩合剂的存在下、与化合物(I-J-8’-2)反应，从而能够制造化合物(I-J-8’-1)。

化合物(I-J-8’-2)的使用量相对于化合物(I-J-8’-3)以摩尔比计可以设为1.0～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。

碱的使用量相对于化合物(I-J-8’-3)以摩尔比计可以设为0.1～3.0当量、优选为0.1～1.0当量。

缩合剂的使用量相对于化合物(I-J-8’-3)以摩尔比计优选设为1.0～5.0当量，优选为1.0～2.0当量。

工序5

使化合物(I-J-8’-1)通过与制造方法A的工序5-1同样的方法进行反应，从而能够制造化合物(I-J-8’)。

得到的目的化合物可以根据需要通过适宜组合常规方法例如重结晶、再沉淀、过滤、浓缩、干燥或者通常有机化合物的分离纯化中惯用的方法(例如柱色谱)，从而进行分离/纯化。

本发明的化合物和中间体可以通过上述的制造方法制造，除此之外，可以按照后述实施例、参考例中记载的方法来制造。进而，本发明的化合物和中间体可以通过上述制造方法、后述实施例和参考例中记载的方法和/或已知的方法或者它们的组合，能够转换成其他的目的化合物或者中间体。作为这样的方法，包含例如以下(1)～(5)中记载的方法。

(1)由烷氧基羰基向苄基氧基羰基的转换

通过使具有烷氧基羰基的化合物在加热下与苄醇反应，从而能够转换成苄基氧基羰基。

(2)由烷氧基羰基向羧基的转换

对具有烷氧基羰基的化合物在溶剂中(例如四氢呋喃和甲醇等)、用碱(例如氢氧化钠等)或者酸(例如硫酸等)进行处理，从而能够制造具有对应羧基的化合物。

(3)由羧基向烷氧基羰基的转换

通过使具有羧基的化合物在酸(例如硫酸等)或碱(例如氢氧化钠等)的存在下、与醇(例如甲醇和乙醇等)反应，从而能够制造具有烷氧基羰基的化合物。

(4)由羧基向苄基氧基羰基的转换

通过使具有羧基的化合物在溶剂中(例如氯仿等)、活性化剂(例如4-二甲基氨基吡啶等)的存在下、缩合剂(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐等)的存在下、与苄醇反应，从而能够制造对应的具有苄基氧基羰基的化合物。或者，通过使具有羧基的化合物在溶剂中(例如二甲基甲酰胺等)、碱(例如碳酸铯等)的存在下、与卤代苄基(例如苄基溴酰胺等)反应，从而能够制造对应的具有苄基氧基羰基的化合物。

(5)烷氧基羰基的酯交換反应

通过使具有烷氧基羰基的化合物在酸(例如硫酸等)或碱(例如氢氧化钠等)的存在下、与醇(例如甲醇和乙醇等)反应，从而能够制造不同的具有烷氧基羰基的化合物。

进而，使用与上述制造方法、后述实施例和参考例记载的起始物质不同的起始物质，使用上述制造方法、后述实施例和参考例记载的方法和/或已知方法或者将它们组合，从而能够制造其他的本发明化合物或中间体。

实施例

以下，对于本发明的实施方式的化合物或其药学上允许的盐，示出实施例、参考例和药理试验例来对本发明进行更详细地说明，但是这些例示是用于更好地理解本发明、但并非限定本发明的范围。

硅胶柱色谱中的“DIOLSilica gel”表示Fuji Silysia Chemical Ltd制CHROMATOREX(商品名)DIOL。

硅胶柱色谱中的“DNHSilica gel”表示Fuji Silysia Chemical Ltd制CHROMATOREX(商品名)DNH。

质谱的离子化模式“DUIS”是指ESI与APCI的混合模式。

¹H-NMR只要没有特别的说明，用以四甲基硅烷作为内标(0ppm)的化学位移(δ)表示，偶合常数(J值)用Hz单位进行标记。另外，各峰的***图案的缩写是如下的意味。s：单重、d：双重、br：宽、m：多重。

以下的实施例和参考例中的化合物的名称和结构式中记载有立体构型的情况下，该化合物是记载于实施例或参考例中的具有立体构型的化合物、其对映异构体、非对映异构体或者这些各对映异构体彼此的混合物。

实施例、参考例、和化学结构式中记载的缩写通常以有机化学或药学领域中通常使用的意味使用。各缩写具体而言如以下本领域技术人员理解的那样。

Boc：叔丁氧基羰基

Cbz：苄基氧基羰基

t-Bu：叔丁基

Bn：苄基

Ns：2-硝基苯磺酰基

TMS：三甲基甲硅烷基

TFA：三氟乙酸

tert-：叔

N：当量浓度

M：摩尔浓度

COMU：(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙叉基氨基氧基)二甲氨基(吗啉基)碳鎓六氟磷酸盐

ESI：电喷雾离子化法

APCI：大气压电离法

(实施例)

实施例1

实施例1-(a)

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双((N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯的制造

在被加入至300mL茄形***与参考例1-(d)同样制造的(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双((N-((苄基氧基)羰基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯(10.74g)的四氢呋喃(100mL)溶液中，在氩气气氛下一边搅拌一边在室温下加入与参考例1-(g)同样制造的4-(羟基甲基)苯基4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酸盐(11.52g)、二异丙基偶氮二羧酸酯(1.9M甲苯溶液)(12.60mL)、和三苯基膦(6.42g)，在室温下进行1小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以白色泡状物的形式得到标记化合物(14.47g)。

质谱(DUIS，m/z)：962[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ：11.62(s,2H),10.63(s,2H),8.19-8.12(m,4H),7.84-7.77(m,4H),7.42-7.23(m,14H),7.15-7.09(m,4H),5.22-5.12(m,4H),5.00-4.90(m,4H),4.68(dd,J＝6.3,7.9Hz,2H),3.75-3.60(m,2H),3.58-3.44(m,4H),3.39-3.26(m,2H),2.87(dd,J＝7.9,16.6Hz,2H),2.64(dd,J＝6.3,16.6Hz,2H),1.55(s,18H),1.53(s,18H),1.46(s,18H),1.45(s,18H)。

实施例1-(b)

(2S,2’S)-2,2’-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双((N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸的制造；

在被加入至500mL茄形烧瓶中的实施例1-(a)中制造的(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双((N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯(14.47g)的二氯甲烷(80mL)溶液中，在氩气气氛下一边搅拌一边在室温下加入三氟乙酸(20mL)，在室温下进行24小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。向浓缩残渣中加入二氯甲烷(40mL)和三氟乙酸(10mL)在室温下进行2小时搅拌。将反应液减压浓缩至20mL左右，向其中加入二异丙基醚(10mL)，将析出的固体过滤取出，进行减压干燥。在被加入至200mL茄形***得到的固体的四氢呋喃(80mL)/水(40mL)溶液中，氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入5％钯碳(54.28％含水、NE CHEMCAT CORPORATION制STD-type)(3.5g)，在氢气气氛下、在室温下进行8小时搅拌。反应结束后，过滤出固体，用四氢呋喃/水进行洗涤。将四氢呋喃减压蒸馏去除，加入乙腈制成均一的溶液，然后进行冷冻干燥。将得到的残渣供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分一边在室温下进行搅拌一边滴加10％乙酸铵水溶液而调节为pH4。对于析出的固体进行过滤取出，用水进行洗涤、减压干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(5.86g)。

质谱(ESI，m/z)：515[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆+D₂O)δ：7.87-7.77(m,4H),7.28-7.18(m,8H),7.07-6.99(m,4H),4.51(dd,J＝5.0,9.1Hz,2H),4.22(br d,J＝14.5Hz,2H),4.14(br d,J＝14.5Hz,2H),3.89-3.20(m,8H),2.96(br dd,J＝9.1,15.7Hz,2H),2.64-2.31(m,2H)。

实施例2

实施例2-(a)

(2S,13S)-四-叔丁基3,12-双(N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯的制造；

在被加入至200mL茄形***与参考例1-(g)同样制造的4-(羟基甲基)苯基4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酸盐(2.67g)、与参考例2-(c)同样制造的(2S,13S)-四叔丁基3,12-双(N-((苄基氧基)羰基)氨磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯(2.70g)、和三苯基膦(2.05g)的脱水四氢呋喃(20mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入二异丙基偶氮二羧酸酯(1.9M甲苯溶液)(4.15mL)，在室温下进行16小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以白色泡状物的形式得到标记化合物(4.68g)。

质谱(ESI，m/z)：984[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ：11.63(s,2H),10.64(s,2H),8.19-8.12(m,4H),7.84-7.75(m,4H),7.43-7.23(m,14H),7.15-7.09(m,4H),5.20(d,J＝11.9Hz,2H),5.15(d,J＝11.9Hz,2H),5.10-4.87(m,4H),4.68(dd,J＝6.2,8.0Hz,2H),3.79-3.63(m,2H),3.61-3.43(m,8H),3.42-3.27(m,2H),2.90(dd,J＝8.0,16.7Hz,2H),2.66(dd,J＝6.2,16.7Hz,2H),1.55(s,18H),1.53(s,18H),1.45(s,36H)。

实施例2-(b)

(2S,13S)-3,12-双(N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸三氟乙酸盐的制造；

在被加入至200mL茄形烧瓶中的实施例2(a)中制造的(2S,13S)-四叔丁基3,12-双(N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯(4.68g)的脱水二氯甲烷(15mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入三氟乙酸(5.00mL)，在室温下进行16小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。在浓缩残渣的脱水二氯甲烷(6mL)溶液中在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入三氟乙酸(5.00mL)一边在室温下进行2小时搅拌，之后对于反应液进行减压浓缩。在浓缩残渣的甲醇(6mL)溶液中加入10％钯碳(约55％水润湿品、东京化成工业株式会社制)(350mg)，在反应体系内置换成氢气气氛之后，在室温下进行4小时搅拌。反应结束后，将反应体系内置换成氮气气氛，将反应液用硅藻土进行过滤。对于去除了的固体用甲醇：乙腈＝1：1(v/v)混合溶剂进行洗涤，对滤液进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(1.65g)。

质谱(ESI，m/z)：537[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆+D₂O)δ：8.20-8.14(m,4H),7.47-7.38(m,8H),7.26-7.21(m,4H),4.61(dd,J＝5.6,8.4Hz,2H),4.11(d,J＝15.1Hz,2H),4.06(d,J＝15.1Hz,2H),3.64-3.24(m,12H),2.96(dd,J＝8.4,16.6Hz,2H),2.68(dd,J＝5.6,16.6Hz,2H)。

实施例2-(c)

(2S,13S)-3,12-双(N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸的制造；

在被加入至100mL茄形***实施例2-(b)中制造的(2S,13S)-3,12-双(N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸三氟乙酸盐(1.00g)的水(24.0mL)/乙腈(6.00mL)溶液中一边进行搅拌一边加入饱和乙酸铵水溶液，调节成pH4.0。在室温下进行1小时搅拌，对于析出的固体过滤取出、进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(756mg)。

质谱(ESI，m/z)：537[M+2H]²⁺

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆+D₂O)δ：7.90-7.79(m,4H),7.34-7.19(m,8H),7.12-7.06(m,4H),4.57-4.47(m,2H),4.26(d,J＝14.9Hz,2H),4.19(d,J＝14.9Hz,2H),3.66-3.12(m,12H),3.00-2.87(m,2H),2.59-2.30(m,2H)。

实施例3

实施例3-(a)

(2S,16S)-四-叔丁基3,15-双(N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9,12-三氧杂-3,15-二氮杂十七烷-1,2,16,17-四羧酸酯的制造；

在被加入至200mL茄形***与参考例1-(g)同样制造的4-(羟基甲基)苯基4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酸盐(1.68g)、与参考例3-(c)同样制造的(2S,16S)-四-叔丁基3,15-双(N-((苄基氧基)羰基)氨磺酰基)-6,9,12-三氧杂-3,15-二氮杂十七烷-1,2,16,17-四羧酸酯(1.69g)、和三苯基膦(1.07g)的四氢呋喃(30mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入二异丙基偶氮二羧酸酯(1.9M甲苯溶液)(2.15mL)，在室温下进行2小时搅拌。进而，在室温下加入三苯基膦(165mg)、和二异丙基偶氮二羧酸酯(1.9M甲苯溶液)(330μL)，在室温下进行1小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)，对包含目的物的级分进行减压浓缩。对于得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；二氯乙烷：乙酸乙酯)进行纯化，由此以白色泡状物的形式得到标记化合物(3.21g)。

质谱(ESI，m/z)：1006[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ：11.63(s,2H),10.64(s,2H),8.19-8.13(m,4H),7.85-7.77(m,4H),7.43-7.22(m,14H),7.15-7.08(m,4H),5.19(d,J＝12.2Hz,2H),5.15(d,J＝12.2Hz,2H),5.08-4.89(m,4H),4.68(dd,J＝6.1,8.3Hz,2H),3.80-3.67(m,2H),3.63-3.49(m,12H),3.40-3.25(m,2H),2.91(dd,J＝8.3,16.8Hz,2H),2.66(dd,J＝6.1,16.8Hz,2H),1.55(s,18H),1.53(s,18H),1.45(s,36H)。

实施例3-(b)

(2S,16S)-3,15-双(N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9,12-三氧杂-3,15-二氮杂十七烷-1,2,16,17-四羧酸三氟乙酸盐的制造；

在被加入至30mL圆筒型烧瓶中的实施例3-(a)中制造的(2S,16S)-四叔丁基3,15-双(N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9,12-三氧杂-3,15-二氮杂十七烷-1,2,16,17-四羧酸酯(300mg)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在0℃下加入三氟乙酸(500μL)，在室温下进行15小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。在浓缩残渣的二氯甲烷(1mL)溶液中在室温下加入三氟乙酸(1mL)，在室温下进行3小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。在浓缩残渣的甲醇(3mL)溶液中加入5％钯碳(54.28％含水、NE CHEMCAT CORPORATION制STD-type)(106mg)，将反应体系内置换成氢气气氛之后，在室温下进行30分钟搅拌。反应结束后，在反应液中加入硅藻土进行过滤、对滤液进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥。将得到的残渣供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸乙腈溶液：0.1％三氟乙酸水溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥。在得到的残渣的0.1％三氟乙酸乙腈溶液(3mL)/0.1％三氟乙酸水溶液(3mL)溶液中加入饱和乙酸铵水溶液，调节至pH4.0，在室温下进行30分钟搅拌。对反应液进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸乙腈溶液：0.1％三氟乙酸水溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(78mg)。

质谱(ESI，m/z)：559[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆+D₂O)δ：8.21-8.13(m,4H),7.47-7.38(m,8H),7.28-7.19(m,4H),4.65-4.54(m,2H),4.11(d,J＝15.2Hz,2H),4.06(d,J＝15.2Hz,2H),3.68-3.19(m,16H),2.95(dd,J＝8.3,16.6Hz,2H),2.75-2.63(m,2H)。

实施例3-(c)

(2S,16S)-3,15-双(N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9,12-三氧杂-3,15-二氮杂十七烷-1,2,16,17-四羧酸盐酸盐的制造；

在被加入至300mL茄形烧瓶中的与实施例3-(a)同样制造的(2S,16S)-四叔丁基3,15-双(N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9,12-三氧杂-3,15-二氮杂十七烷-1,2,16,17-四羧酸酯(6.77g)的二氯甲烷(40mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在0℃下加入三氟乙酸(20mL)，在室温下进行15小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。在浓缩残渣的四氢呋喃(45mL)/水(15mL)溶液中加入5％钯碳(54.28％含水、NE CHEMCAT CORPORATION制STD-type)(1.20g)，将反应体系内置换成氢气气氛之后，在室温下进行2小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入硅藻土进行过滤、对滤液进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸乙腈溶液：0.1％三氟乙酸水溶液)，对于包含目的物的级分进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥。对于得到的残渣的0.1N盐酸(168mL)溶液进行冷冻干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(1.36g)。

质谱(ESI，m/z)：559[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆+D₂O)δ：8.21-8.13(m,4H),7.48-7.38(m,8H),7.27-7.20(m,4H),4.60(dd,J＝5.5,8.4Hz,2H),4.11(d,J＝15.4Hz,2H),4.06(d,J＝15.4Hz,2H),3.71-3.21(m,16H),2.96(dd,J＝8.4,16.6Hz,2H),2.73-2.65(m,2H)。

实施例4

实施例4-(a)

(2S,19S)-四-叔丁基3,18-双(N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9,12,15-四氧杂-3,18-二氮杂二十烷-1,2,19,20-四羧酸酯的制造；

在被加入至100mL茄形***与参考例4-(c)同样制造的(2S,19S)-四-叔丁基3,18-双(N-((苄基氧基)羰基)氨磺酰基)-6,9,12,15-四氧杂-3,18-二氮杂二十烷-1,2,19,20-四羧酸酯(1.30g)、与参考例1-(g)同样制造的4-(羟基甲基)苯基4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酸盐(1.31g)、和三苯基膦(0.88g)的四氢呋喃(20mL)溶液中，在氩气气流下、一边搅拌一边在室温下加入二异丙基偶氮二羧酸酯(1.9M甲苯溶液)(1.80mL)，在室温下进行2小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以白色泡状物的形式得到标记化合物(2.00g)。

质谱(ESI，m/z)：1028[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ：11.61(s,2H),10.64(s,2H),8.19-8.12(m,4H),7.84-7.77(m,4H),7.43-7.21(m,14H),7.15-7.09(m,4H),5.19(d,J＝12.1Hz,2H),5.15(d,J＝12.1Hz,2H),5.03-4.89(m,4H),4.68(dd,J＝6.0,8.3Hz,2H),3.78-3.67(m,2H),3.65-3.51(m,16H),3.39-3.27(m,2H),2.91(dd,J＝8.3,16.7Hz,2H),2.66(dd,J＝6.0,16.7Hz,2H),1.55(s,18H),1.53(s,18H),1.45(s,36H)。

实施例4-(b)

(2S,19S)-3,18-双(N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9,12,15-四氧杂-3,18-二氮杂二十烷-1,2,19,20-四羧酸的制造；

在被加入至50mL茄形烧瓶中的实施例4-(a)中制造的(2S,19S)-四叔丁基3,18-双(N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9,12,15-四氧杂-3,18-二氮杂二十烷-1,2,19,20-四羧酸酯(2.00g)的二氯甲烷(15mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入三氟乙酸(15mL)，在室温下进行90小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。将浓缩残渣溶解于二氯甲烷(15mL)，加入三氟乙酸(15mL)在室温下进行4小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。在浓缩残渣的甲醇(20mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入5％钯碳(54.28％含水、NE CHEMCATCORPORATION制STD-type)(1.03g)，在氢气气氛下、在室温下进行2小时搅拌。反应结束后，对反应液进行硅藻土过滤，用甲醇进行洗涤，对滤液进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(710mg)。

质谱(ESI，m/z)：1161[M+H]⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆+D₂O)δ：8.20-8.13(m,4H),7.47-7.38(m,8H),7.27-7.20(m,4H),4.60(dd,J＝5.5,8.4Hz,2H),4.11(d,J＝15.3Hz,2H),4.06(d,J＝15.3Hz,2H),3.66-3.22(m,20H),2.96(dd,J＝8.4,16.6Hz,2H),2.74-2.64(m,2H)。

实施例4-(c)

(2S,19S)-3,18-双(N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9,12,15-四氧杂-3,18-二氮杂二十烷-1,2,19,20-四羧酸盐酸盐的制造；

将被加入至1000mL茄形***与实施例4-(b)同样地，将(2S，19S)-3,18-双(N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9,12,15-四氧杂-3,18-二氮杂二十烷-1,2,19,20-四羧酸三氟乙酸盐(4.60g)溶解于乙腈(40mL)和0.1M盐酸(150mL)，进行冷冻干燥，以白色固体的形式得到标记化合物(4.02g)。

质谱(ESI，m/z)：1161[M+H]⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆+D₂O)δ：8.20-8.14(m,4H),7.47-7.39(m,8H),7.26-7.20(m,4H),4.60(dd,J＝5.4,8.5Hz,2H),4.12(d,J＝15.3Hz,2H),4.06(d,J＝15.3Hz,2H),3.77-3.21(m,20H),2.96(dd,J＝8.5,16.7Hz,2H),2.69(dd,J＝5.4,16.7Hz,2H)。

实施例5

实施例5-(a)

(2S,22S)-四-叔丁基3,21-双(N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9,12,15,18-五氧杂-3,21-二氮杂二十三烷-1,2,22,23-四羧酸酯的制造；

在被加入至100mL茄形***参考例5-(c)中制造的(2S，22S)-四-叔丁基3,21-双(N-((苄基氧基)羰基)氨磺酰基)-6,9,12,15,18-五氧杂-3,21-二氮杂二十三烷-1,2,22,23-四羧酸酯(443mg)、与参考例1-(g)同样制造的4-(羟基甲基)苯基4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酸酯(390mg)、和三苯基膦(225mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入二异丙基偶氮二羧酸酯(1.9M甲苯溶液)(0.450mL)，在室温下进行30分钟搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以白色泡状物的形式得到标记化合物(591mg)。

质谱(ESI，m/z)：2121[M+Na]⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ：11.63(s,2H),10.64(s,2H),8.19-8.12(m,4H),7.85-7.77(m,4H),7.42-7.21(m,14H),7.15-7.09(m,4H),5.19(d,J＝12.0Hz,2H),5.15(d,J＝12.0Hz,2H),4.97(d,J＝16.1Hz,2H),4.94(d,J＝16.1Hz,2H),4.68(dd,J＝6.0,8.2Hz,2H),3.78-3.47(m,22H),3.38-3.26(m,2H),2.91(dd,J＝8.2,16.7Hz,2H),2.66(dd,J＝6.0,16.7Hz,2H),1.55(s,18H),1.53(s,18H),1.45(s,36H)。

实施例5-(b)

(2S,22S)-3,21-双(N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9,12,15,18-五氧杂-3,21-二氮杂二十三烷-1,2,22,23-四羧酸三氟乙酸盐的制造；

在被加入至50mL茄形烧瓶中的实施例5-(a)中制造的(2S,22S)-四叔丁基3,21-双(N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9,12,15,18-五氧杂-3,21-二氮杂二十三烷-1,2,22,23-四羧酸酯(591mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入三氟乙酸(5mL)，在室温下进行4小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。在浓缩残渣的乙醇(10mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入5％钯碳(54.28％含水、NE CHEMCAT CORPORATION制STD-type)(200mg)，在氢气气氛下、在室温下进行40分钟搅拌。反应结束后，将对反应液进行硅藻土过滤、去除的固体用乙醇进行洗涤。对滤液进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸乙腈溶液：0.1％三氟乙酸水溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(167mg)。

质谱(ESI，m/z)：603[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆+D₂O)δ：8.20-8.12(m,4H),7.46-7.39(m,8H),7.26-7.20(m,4H),4.64-4.52(m,2H),4.20-4.04(m,4H),3.76-3.23(m,24H),3.02-2.89(m,2H),2.75-2.42(m,2H)。

实施例5-(c)

(2S,22S)-3,21-双(N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9,12,15,18-五氧杂-3,21-二氮杂二十三烷-1,2,22,23-四羧酸盐酸盐的制造；

在被加入至300mL茄形烧瓶中的与实施例5-(a)同样制造的(2S,22S)-四-叔丁基3,21-双(N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9,12,15,18-五氧杂-3,21-二氮杂二十三烷-1,2,22,23-四羧酸酯(3.36g)的二氯甲烷(25mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在0℃下加入三氟乙酸(12.5mL)，在室温下进行14小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。在浓缩残渣的乙醇(40mL)溶液中加入5％钯碳(54.28％含水、NE CHEMCAT CORPORATION制STD-type)(1.12g)，将反应体系内置换成氢气气氛之后，在室温下进行2小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入硅藻土进行过滤、对滤液进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸乙腈溶液：0.1％三氟乙酸水溶液)，对于包含目的物的级分进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸乙腈溶液：0.1％三氟乙酸水溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥。对于得到的残渣的0.1N盐酸(160mL)溶液进行冷冻干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(1.29g)。

质谱(ESI，m/z)：603[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆+D₂O)δ：8.20-8.13(m,4H),7.47-7.39(m,8H),7.27-7.20(m,4H),4.61(dd,J＝5.3,8.5Hz,2H),4.12(d,J＝15.3Hz,2H),4.06(d,J＝15.3Hz,2H),3.71-3.21(m,24H),2.96(dd,J＝8.5,16.7Hz,2H),2.69(dd,J＝5.3,16.7Hz,2H)。

实施例6

实施例6-(a)

(2S,25S)-四-叔丁基3,24-双(N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9,12,15,18,21-六氧杂-3,24-二氮杂二十六烷-1,2,25,26-四羧酸酯的制造；

在被加入至200mL茄形***参考例6-(c)中制造的(2S,25S)-四-叔丁基3,24-双(N-((苄基氧基)羰基)氨磺酰基)-6,9,12,15,18,21-六氧杂-3,24-二氮杂二十六烷-1,2,25,26-四羧酸酯(2.50g)、与参考例1-(g)同样制造的4-(羟基甲基)苯基4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酸盐(2.21g)、和三苯基膦(1.41g)的四氢呋喃(30mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入二异丙基偶氮二羧酸酯(1.9M甲苯溶液)(2.83mL)，在室温下进行2小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标记化合物(3.84g)。

质谱(ESI，m/z)：1072[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ：11.63(s,2H),10.64(s,2H),8.19-8.13(m,4H),7.85-7.78(m,4H),7.43-7.23(m,14H),7.16-7.10(m,4H),5.19(d,J＝12.0Hz,2H),5.15(d,J＝12.0Hz,2H),4.97(d,J＝16.1Hz,2H),4.94(d,J＝16.1Hz,2H),4.68(dd,J＝6.0,8.3Hz,2H),3.79-3.47(m,26H),3.39-3.25(m,2H),2.91(dd,J＝8.3,16.7Hz,2H),2.66(dd,J＝6.0,16.7Hz,2H),1.55(s,18H),1.53(s,18H),1.45(s,36H)。

实施例6-(b)

(2S,25S)-3,24-双(N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9,12,15,18,21-六氧杂-3,24-二氮杂二十六烷-1,2,25,26-四羧酸三氟乙酸盐的制造；

在被加入至30mL圆筒型烧瓶中的实施例6-(a)中制造的(2S,25S)-四-叔丁基3,24-双(N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9,12,15,18,21-六氧杂-3,24-二氮杂二十六烷-1,2,25,26-四羧酸酯(300mg)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中、氩气气氛下一边进行搅拌一边在0℃下加入三氟乙酸(0.43mL)，在室温下进行14小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。在浓缩残渣的二氯甲烷(1mL)溶液中在室温下加入三氟乙酸(1mL)，在室温下进行3小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。在浓缩残渣的甲醇(3mL)溶液中加入5％钯碳(54.28％含水、NE CHEMCAT CORPORATION制STD-type)(100mg)，将反应体系内置换成氢气气氛之后，在室温下进行2小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入硅藻土进行过滤、对滤液进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(115.3mg)。

质谱(ESI，m/z)：625[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆+D₂O)δ：8.20-8.14(m,4H),7.47-7.39(m,8H),7.27-7.20(m,4H),4.60(dd,J＝5.4,8.5Hz,2H),4.11(d,J＝15.2Hz,2H),4.06(d,J＝15.2Hz,2H),3.67-3.21(m,28H),2.96(dd,J＝8.5,16.6Hz,2H),2.74-2.64(m,2H)。

实施例6-(c)

(2S,25S)-3,24-双(N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9,12,15,18,21-六氧杂-3,24-二氮杂二十六烷-1,2,25,26-四羧酸盐酸盐的制造；

在被加入至100mL茄形***实施例6-(a)中制造的(2S,25S)-四-叔丁基3,24-双(N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9,12,15,18,21-六氧杂-3,24-二氮杂二十六烷-1,2,25,26-四羧酸酯(3.23g)的二氯甲烷(24mL)溶液中在氩气气氛下一边进行搅拌一边在0℃下加入三氟乙酸(12mL)，在室温下进行8小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。在浓缩残渣的四氢呋喃(20mL)/水(20mL)溶液中加入5％钯碳(54.28％含水、NE CHEMCAT CORPORATION制STD-type)(1.00g)，将反应体系内置换成氢气气氛之后，在室温下进行30分钟搅拌。反应结束后，在反应液中加入硅藻土进行过滤、对滤液进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥。将得到的残渣供于中压分级色谱(硅胶、0.1％三氟乙酸乙腈溶液：0.1％三氟乙酸水溶液)，对于包含目的物的级分进行减压浓缩。对于得到的残渣的0.1N盐酸(100mL)/乙腈(20mL)溶液进行冷冻干燥。对于得到的残渣的乙腈(20mL)溶液进行冷冻干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(1.23g)。

质谱(ESI，m/z)：625[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆+D₂O)δ：8.21-8.13(m,4H),7.47-7.38(m,8H),7.27-7.20(m,4H),4.60(dd,J＝5.6,8.5Hz,2H),4.12(d,J＝15.2Hz,2H),4.06(d,J＝15.2Hz,2H),3.80-3.19(m,28H),2.96(dd,J＝8.5,16.6Hz,2H),2.69(dd,J＝5.6,16.6Hz,2H)。

实施例7

实施例7-(a)

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-(丙烷-1,3-二基双((N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***与参考例1-(g)同样制造的4-(羟基甲基)苯基4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酸酯(2.24g)、参考例7-(c)中制造的(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-(丙烷-1,3-二基双((N-((苄基氧基)羰基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯(2.10g)、和三苯基膦(1.40g)的脱水四氢呋喃(12mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入二异丙基偶氮二羧酸酯(1.9M甲苯溶液)(2.80mL)，在室温下进行16小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以白色泡状物的形式得到标记化合物(3.13g)。

质谱(ESI，m/z)：947[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ：11.62(s,2H),10.63(s,2H),8.19-8.12(m,4H),7.85-7.77(m,4H),7.43-7.23(m,14H),7.15-7.10(m,4H),5.19(d,J＝12.0Hz,2H),5.15(d,J＝12.0Hz,2H),5.04-4.89(m,4H),4.61(dd,J＝5.8,8.6Hz,2H),3.43-3.28(m,2H),3.10-2.97(m,2H),2.87(dd,J＝8.6,16.4Hz,2H),2.58(dd,J＝5.8,16.4Hz,2H),1.99-1.85(m,2H),1.55(s,18H),1.53(s,18H),1.45(s,18H),1.45(s,18H)。

实施例7-(b)

(2S,2’S)-2,2’-(丙烷-1,3-二基双((N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸的制造

在被加入至200mL茄形烧瓶中的实施例7-(a)中制造的(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-(丙烷-1,3-二基双((N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯(3.13g)的脱水二氯甲烷(15mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入三氟乙酸(5.00mL)，在室温下进行16小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。在浓缩残渣的乙醇(10mL)溶液中加入10％钯碳(约55％水润湿品、东京化成工业株式会社制)(200mg)，在反应体系内置换成氢气气氛之后，在室温下进行5小时搅拌。反应结束后，将反应体系内置换成氮气气氛，将反应液用硅藻土进行过滤。对于去除了的固体用乙醇：乙腈＝1：1(v/v)混合溶剂进行洗涤，对滤液进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，将包含目的物的级分合并，加入饱和乙酸铵水溶液，制成为pH4.0。在室温下进行1小时搅拌，对于析出的固体过滤取出、进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(925mg)。

质谱(ESI，m/z)：999[M+H]⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆+D₂O)δ：7.72-7.52(m,4H),7.25-7.16(m,4H),7.02-6.90(m,8H),4.50-4.31(m,4H),3.97-3.74(m,2H),3.70-2.78(m,6H),2.59-2.29(m,2H),2.15-1.99(m,2H)。

实施例8

实施例8-(a)

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-(丁烷-1,4-二基双((N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯的制造；

在被加入至100mL茄形***与参考例1-(g)同样制造的4-(羟基甲基)苯基4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酸盐(2.90g)、参考例8-(c)中制造的(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-(丁烷-1,4-二基双((N-((苄基氧基)羰基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯(2.72g)、和三苯基膦(1.80g)的脱水四氢呋喃(15mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入二异丙基偶氮二羧酸酯(1.9M甲苯溶液)(3.60mL)，在室温下进行2小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以白色泡状物的形式得到标记化合物(3.23g)。

质谱(DUIS，m/z)：954[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ：11.62(s,2H),10.63(s,2H),8.20-8.12(m,4H),7.85-7.77(m,4H),7.45-7.23(m,14H),7.15-7.10(m,4H),5.19(d,J＝12.0Hz,2H),5.15(d,J＝12.0Hz,2H),5.03-4.89(m,4H),4.60(dd,J＝5.6,8.8Hz,2H),3.43-3.28(m,2H),3.11-2.96(m,2H),2.83(dd,J＝8.8,16.4Hz,2H),2.56(dd,J＝5.6,16.4Hz,2H),1.55(s,18H),1.53(s,18H),1.45(s,18H),1.45(s,18H),1.73-1.19(m,4H)。

实施例8-(b)

(2S,2’S)-2,2’-(丁烷-1,4-二基双((N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸三氟乙酸盐的制造；

在被加入至200mL茄形烧瓶中的实施例8-(a)中制造的(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-(丁烷-1,4-二基双((N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯(3.23g)的脱水二氯甲烷(15mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入三氟乙酸(5.00mL)，在室温下进行16小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。在浓缩残渣的乙醇(10mL)溶液中加入10％钯碳(约55％水润湿品、东京化成工业株式会社制)(210mg)，在反应体系内置换成氢气气氛之后，在室温下进行4小时搅拌。反应结束后，将反应体系内置换成氮气气氛，将反应液用硅藻土进行过滤。对于去除了的固体用乙醇：乙腈＝1：1(v/v)混合溶剂进行洗涤，对滤液进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，将包含目的物的级分合并，加入饱和乙酸铵水溶液，制成为pH4.0。在室温下进行1小时搅拌，对于析出的固体过滤取出、进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(1.25g)。

质谱(ESI，m/z)：1011[M-H]^-。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆+D₂O)δ：7.86-7.74(m,4H),7.30-7.15(m,8H),7.06-6.97(m,4H),4.58-4.42(m,2H),4.30-4.10(m,4H),3.94-2.79(m,6H),2.63-2.29(m,2H),1.68-1.44(m,4H)。

实施例8-(c)

(2S,2’S)-2,2’-(丁烷-1,4-二基双((N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸盐酸盐的制造；

将被加入至300mL茄形***与实施例8-(b)中制造的(2S,2’S)-2,2’-(丁烷-1,4-二基双((N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸三氟乙酸盐(730mg)溶解于乙腈(10mL)和0.1M盐酸(31mL)，进行冷冻干燥，以白色固体的形式得到标记化合物(731mg)。

质谱(ESI，m/z)：1011[M-H]^-。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆+D₂O)δ：8.20-8.13(m,4H),7.47-7.39(m,8H),7.26-7.20(m,4H),4.56-4.46(m,2H),4.14(d,J＝15.2Hz,2H),4.09(d,J＝15.2Hz,2H),3.30-3.03(m,4H),2.97(dd,J＝9.2,16.5Hz,2H),2.62(br dd,J＝4.8,16.5Hz,2H),1.65-1.46(m,4H)。

实施例9

实施例9-(a)

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-(戊烷-1,5-二基双((N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***参考例9-(c)中制造的(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-(戊烷-1,5-二基双((N-((苄基氧基)羰基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯(505mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入与参考例1-(g)同样制造的4-(羟基甲基)苯基4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酸盐(524mg)、三苯基膦(308mg)和二异丙基偶氮二羧酸酯(1.9M甲苯溶液)(0.595mL)，在室温下搅拌整夜。反应结束后，在反应液中加入水，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以白色泡状物的形式得到标记化合物(388.1mg)。

质谱(ESI，m/z)：961[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ：11.62(s,2H),10.63(s,2H),8.19-8.13(m,4H),7.84-7.77(m,4H),7.45-7.22(m,14H),7.16-7.10(m,4H),5.19(d,J＝12.2Hz,2H),5.15(d,J＝12.2Hz,2H),4.97(d,J＝16.0Hz,2H),4.92(d,J＝16.0Hz,2H),4.61(dd,J＝5.7,8.8Hz,2H),3.42-3.31(m,2H),3.09-2.96(m,2H),2.83(dd,J＝8.8,16.4Hz,2H),2.55(dd,J＝5.7,16.4Hz,2H),1.53(s,18H),1.45(s,18H),1.45(s,18H),1.74-1.19(m,22H),1.00-0.82(m,2H)。

实施例9-(b)

(2S,2’S)-2,2’-(戊烷-1,5-二基双((N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸的制造；

在被加入至100mL茄形烧瓶中的实施例9-(a)中制造的(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-(戊烷-1,5-二基双((N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯(388mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中，一边在空气气氛下进行搅拌一边在0℃加入三氟乙酸(3.56mL)，在室温下整夜搅拌。对反应液进行减压浓缩。在浓缩残渣的乙醇(10mL)溶液中，一边在空气气氛下进行搅拌一边在室温下加入5％钯碳(55.32％含水、NE CHEMCAT CORPORATION制STD-type)(181mg)，在氢气气氛下室温下进行3小时搅拌。反应结束后，对反应液进行硅藻土过滤，用乙醇：乙腈＝1：1(v/v)混合溶剂进行洗涤、对滤液进行减压浓缩。将浓缩残渣供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥。将得到的固体溶解于水(4mL)和乙腈(1mL)，加入饱和乙酸铵水溶液，调节为pH4.0。在室温下进行1小时搅拌，对于析出物进行过滤取出、干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(50.7mg)。

质谱(ESI，m/z)：1025[M-H]^-。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆+D₂O)δ：7.94-7.77(m,4H),7.41-6.93(m,12H),4.60-4.39(m,2H),4.35-4.00(m,4H),3.74-2.77(m,6H),2.62-2.26(m,2H),1.79-1.43(m,4H),1.32-1.09(m,2H)。

实施例10

实施例10-(a)

四-叔丁基3,18-双(((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)-6,9,12,15-四氧杂-3,18-二氮杂二十烷-1,2,19,20-四羧酸酯的制造；

在被加入至100mL茄形***参考例10-(c)中制造的四-叔丁基6,9,12,15-四氧杂-3,18-二氮杂二十烷-1,2,19,20-四羧酸酯(403mg)的二氯甲烷(15mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入与参考例10-(b)同样制造的1-(((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐(1.03g)，在室温下进行24小时搅拌、静置15小时。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标记化合物(235.1mg)。

质谱(ESI，m/z)：1738[M+Na]⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ：11.62(s,2H),10.64(s,2H),8.19-8.12(m,4H),7.84-7.78(m,4H),7.44-7.38(m,4H),7.22-7.16(m,4H),5.27-5.02(m,4H),4.62-4.41(m,2H),3.76-3.52(m,18H),3.50-3.35(m,2H),3.15-2.95(m,2H),2.79-2.64(m,2H),1.61-1.49(m,36H),1.46-1.33(m,36H)。

实施例10-(b)

3,18-双(((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)-6,9,12,15-四氧杂-3,18-二氮杂二十烷-1,2,19,20-四羧酸三氟乙酸盐的制造；

在被加入至100mL茄形烧瓶中的与实施例10-(a)同样制造的四-叔丁基3,18-双(((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)-6,9,12,15-四氧杂-3,18-二氮杂二十烷-1,2,19,20-四羧酸酯(1.50g)的二氯甲烷(21.4mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在0℃加入三氟乙酸(5.35mL)，在室温下进行15小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸乙腈溶液：0.1％三氟乙酸水溶液)，对于包含目的物的级分进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(790mg)。

质谱(ESI，m/z)：1091[M+H]⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，CD₃CN/D₂O＝1/1)δ：8.26-8.17(m,4H),7.52-7.41(m,8H),7.30-7.22(m,4H),5.18-5.08(m,4H),4.62-4.48(m,2H),3.66-3.48(m,20H),3.19-3.00(m,2H),2.89-2.76(m,2H)。

实施例11

实施例11-(a)

四-叔丁基2,2’-(1,20-双(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苯基)-3,18-二氧代-2,19-二氧杂-4,17-二氮杂二十烷-4,17-二基)二琥珀酸酯的制造

在被加入至200mL茄形***参考例11-(a)中制造的四-叔丁基2,2’-(十二烷-1,12-二基双(氮烷二基))二琥珀酸酯(0.920g)的乙腈(30mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入与参考例10-(b)同样制造的1-(((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐(2.5g)，在室温下进行71小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标记化合物(1.64g)。

质谱(ESI，m/z)：1702[M+Na]⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ：11.62(s,2H),10.64(s,2H),8.18-8.14(m,4H),7.85-7.77(m,4H),7.48-7.37(m,4H),7.29-7.16(m,4H),5.28-5.00(m,4H),4.47-4.31(m,2H),3.56-3.36(m,2H),3.18-2.98(m,4H),2.73-2.43(m,2H),1.72-1.18(m,92H)。

实施例11-(b)

2,2’-(1,20-双(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苯基)-3,18-二氧代-2,19-二氧杂-4,17-二氮杂二十烷-4,17-二基)二琥珀酸三氟乙酸盐的制造；

在被加入至100mL茄形***与实施例11-(a)同样制造的四-叔丁基2,2’-(1,20-双(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苯基)-3,18-二氧代-2,19-二氧杂-4,17-二氮杂二十烷-4,17-二基)二琥珀酸酯(260mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在0℃下加入三氟乙酸(0.947mL)，在室温下进行14小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥。将得到的残渣供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸乙腈溶液：0.1％三氟乙酸水溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(117.6mg)。

质谱(ESI，m/z)：1055[M+H]⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，CD₃CN/D₂O＝1/1)δ：8.28-8.12(m,4H),7.51-7.39(m,8H),7.29-7.19(m,4H),5.17-5.02(m,4H),4.51-4.42(m,2H),3.46-3.29(m,2H),3.27-2.99(m,4H),2.77-2.60(m,2H),1.61-1.40(m,4H),1.32-1.09(m,16H)。

实施例11-(c)

2,2’-(1,20-双(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苯基)-3,18-二氧代-2,19-二氧杂-4,17-二氮杂二十烷-4,17-二基)二琥珀酸的制造；

在被加入至200mL茄形***实施例11-(a)制造的四-叔丁基2,2’-(1,20-双(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苯基)-3,18-二氧代-2,19-二氧杂-4,17-二氮杂二十烷-4,17-二基)二琥珀酸酯(1.64g)的二氯甲烷(24mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在0℃下加入三氟乙酸(6.00mL)，在室温下进行19小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸乙腈溶液：0.1％三氟乙酸水溶液)，对于包含目的物的级分进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行减压浓缩。对于浓缩悬浊液在室温下进行30分钟搅拌，对于析出的固体过滤取出、进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(497mg)。

质谱(ESI，m/z)：1055[M+H]⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆+D₂O)δ：8.13-8.00(m,4H),7.51-7.32(m,8H),7.23-6.86(m,4H),5.21-4.77(m,4H),4.39-3.94(m,2H),3.79-2.78(m,6H),2.60-2.38(m,2H),1.52-0.69(m,20H)。

实施例12

实施例12-(a)

(3S,6S,25S,28S)-二叔丁基3,28-双((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-6,25-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4,7,24,27-四氧代-11,14,17,20-四氧杂-5,8,23,26-四氮杂三十烷-1,30-二酸酯的制造

在被加入至200mL茄形***与参考例12-(d)同样制造的(3S,6S,25S,28S)-二叔丁基3,28-二氨基-6,25-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4,7,24,27-四氧代-11,14,17,20-四氧杂-5,8,23,26-四氮杂三十烷-1,30-二酸酯(1.50g)的二氯甲烷(30mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入与参考例10-(b)同样制造的1-(((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐(2.91g)，在室温下进行20小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(DIOL硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以白色泡状物的形式得到标记化合物(1.79g)。

质谱(ESI，m/z)：973[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ：11.62(s,2H),10.64(s,2H),8.19-8.13(m,4H),7.85-7.78(m,4H),7.55(d,J＝8.5Hz,2H),7.46-7.38(m,4H),7.23-7.18(m,4H),7.15-7.06(m,2H),5.93(d,J＝8.3Hz,2H),5.17(d,J＝12.4Hz,2H),5.11(d,J＝12.4Hz,2H),4.80-4.66(m,2H),4.58-4.42(m,2H),3.70-3.33(m,20H),2.95-2.81(m,4H),2.72(dd,J＝6.4,16.8Hz,2H),2.61(dd,J＝6.0,16.8Hz,2H),1.55(s,18H),1.53(s,18H),1.44(s,18H),1.43(s,18H)。

实施例12-(b)

(3S,6S,25S,28S)-6,25-双(羧基甲基)-3,28-双((((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-4,7,24,27-四氧代-11,14,17,20-四氧杂-5,8,23,26-四氮杂三十烷-1,30-二酸三氟乙酸盐的制造；

在被加入至200mL茄形***实施例12-(a)中制造的(3S,6S,25S,28S)-二叔丁基3,28-双((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-6,25-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4,7,24,27-四氧代-11,14,17,20-四氧杂-5,8,23,26-四氮杂三十烷-1,30-二酸酯(1.79g)的二氯甲烷(12mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在0℃下加入三氟乙酸(3mL)，在室温下进行15小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。在室温下向浓缩残渣中加入二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(10mL)在室温下进行3小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。在得到的残渣的水(15mL)/乙腈(10mL)溶液中加入饱和乙酸铵水溶液，调节为pH4.0。对反应液进行减压浓缩，对浓缩溶液在室温下进行1小时搅拌。在反应液中加入甲醇，在室温下静置2天。向反应液中加入三氟乙酸(80μL)，调节为pH＝4.0。对反应液进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(900mg)。

质谱(ESI，m/z)：660[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，CD₃CN/D₂O＝1/1)δ：8.26-8.17(m,4H),7.52-7.41(m,8H),7.30-7.22(m,4H),5.20-5.07(m,4H),4.70-4.59(m,2H),4.52-4.45(m,2H),3.65-3.45(m,16H),3.37-3.25(m,4H),2.92-2.65(m,8H)。

实施例12-(c)

(3S,6S,25S,28S)-6,25-双(羧基甲基)-3,28-双((((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-4,7,24,27-四氧代-11,14,17,20-四氧杂-5,8,23,26-四氮杂三十烷-1,30-二酸的制造

在被加入至30mL圆筒型***与实施例12-(a)同样制造的(3S,6S,25S,28S)-二叔丁基3,28-双((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-6,25-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4,7,24,27-四氧代-11,14,17,20-四氧杂-5,8,23,26-四氮杂三十烷-1,30-二酸酯(180mg)的二氯甲烷(1.132mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在0℃下加入三氟乙酸(283μL)，在室温下进行14小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。在得到的残渣的水(1.5mL)/乙腈(0.75mL)溶液中加入饱和乙酸铵水溶液，调节为pH4.0。在室温下进行1小时搅拌，对于析出的固体过滤取出、进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(72mg)。

质谱(ESI，m/z)：660[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆+D₂O)δ：8.12-7.94(m,4H),7.47-7.26(m,8H),7.21-7.11(m,4H),5.18-4.90(m,4H),4.45-4.17(m,4H),3.71-3.25(m,16H),3.23-3.02(m,4H),2.65-2.32(m,8H)。

实施例13

实施例13-(a)

(3S,6S,23S,26S)-二-叔丁基3,26-双((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-6,23-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4,7,22,25-四氧代-5,8,21,24-四氮杂二十八烷-1,28-二酸酯的制造

在被加入至200mL茄形***参考例13-(d)中制造的(3S,6S,23S,26S)-二-叔丁基3,26-二氨基-6,23-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4,7,22,25-四氧代-5,8,21,24-四氮杂二十八烷-1,28-二酸酯(950mg)的二氯甲烷(30mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入与参考例10-(b)同样制造的1-(((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐(1.80g)，在室温下进行1小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。在浓缩溶液中加入己烷120mL，在室温下进行10分钟搅拌、对析出的固体进行过滤取出、减压干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(1.60g)。

质谱(ESI，m/z)：955[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ：11.62(s,2H),10.64(s,2H),8.19-8.13(m,4H),7.85-7.78(m,4H),7.50(br d,J＝8.7Hz,2H),7.46-7.39(m,4H),7.24-7.18(m,4H),6.89-6.77(m,2H),5.77(br d,J＝8.2Hz,2H),5.17(d,J＝12.2Hz,2H),5.12(d,J＝12.2Hz,2H),4.76-4.65(m,2H),4.55-4.38(m,2H),3.27-3.13(m,4H),3.00(br dd,J＝4.0,17.2Hz,2H),2.86(dd,J＝5.0,17.2Hz,2H),2.76(dd,J＝6.8,17.0Hz,2H),2.54(dd,J＝6.0,17.0Hz,2H),1.55(s,18H),1.53(s,18H),1.44(s,18H),1.43(s,18H),1.72-1.35(m,4H),1.33-1.18(m,16H)。

实施例13-(b)

(3S,6S,23S,26S)-6,23-双(羧基甲基)-3,26-双((((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-4,7,22,25-四氧代-5,8,21,24-四氮杂二十八烷-1,28-二酸三氟乙酸盐的制造；

在被加入至30mL茄形***与实施例13-(a)同样制造的(3S,6S,23S,26S)-二-叔丁基3,26-双((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-6,23-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4,7,22,25-四氧代-5,8,21,24-四氮杂二十八烷-1,28-二酸酯(228.4mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在0℃下加入三氟乙酸(733μL)，在室温下进行17小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(137.7mg)。

质谱(ESI，m/z)：640[M-2H]^2-。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆+D₂O)δ：8.24-8.13(m,4H),7.50-7.41(m,8H),7.30-7.21(m,4H),5.14-5.00(m,4H),4.55-4.43(m,2H),4.42-4.27(m,2H),3.10-2.93(m,4H),2.77-2.43(m,8H),1.42-1.29(m,4H),1.27-1.14(m,16H)。

实施例13-(c)

(3S,6S,23S,26S)-6,23-双(羧基甲基)-3,26-双((((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-4,7,22,25-四氧代-5,8,21,24-四氮杂二十八烷-1,28-二酸的制造

在被加入至100mL茄形***实施例13-(a)制造的(3S,6S,23S,26S)-二-叔丁基3,26-双((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-6,23-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4,7,22,25-四氧代-5,8,21,24-四氮杂二十八烷-1,28-二酸酯(1.60g)的二氯甲烷(20mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在0℃下加入三氟乙酸(10mL)，在室温下进行15小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸乙腈溶液：0.1％三氟乙酸水溶液)，对于包含目的物的级分进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行减压浓缩。对于浓缩悬浊液在室温下进行30分钟搅拌，对于析出的固体过滤取出、进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(583mg)。

质谱(ESI，m/z)：640[M-2H]^2-。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆+D₂O)δ：8.12-7.97(m,4H),7.48-7.29(m,8H),7.21-7.10(m,4H),5.23-4.91(m,4H),4.46-4.30(m,2H),4.26-4.14(m,2H),3.08-2.82(m,4H),2.71-2.30(m,8H),1.33-0.89(m,20H)。

实施例14

实施例14-(a)

(3S,22S)二叔丁基3,22-(2-((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)-胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)(3-(叔丁氧基羰基)苄基)氨基)乙酰胺)-4,21-二氧代-8,11,14,17-四氧杂-5,20-二氮杂二十四烷-1,24-二酸酯的制造

在被加入至200mL茄形***参考例14-(e)中制造的2-((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)(3-(叔丁氧基羰基)苄基)氨基)乙酸(3.83g)的脱水二氯甲烷(10mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入1-羟基苯并***(0.700g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.00g)、和N,N-二异丙基乙基胺(1.70mL)，接着在搅拌下、冰冷下加入参考例12-(b)中制造的(3S,22S)-二-叔丁基3,22-二氨基-4,21-二氧代-8,11,14,17-四氧杂-5,20-二氮杂二十四烷-1,24-二酸酯(1.36g)的脱水二氯甲烷(5mL)溶液，在室温下进行16小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，对其混合溶液用二氯甲烷进行提取。对有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、和水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(DIOL硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以白色泡状物的形式得到标记化合物(3.17g)。

质谱(ESI，m/z)：1049[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ：11.62(s,2H),10.64(s,2H),8.19-8.12(m,4H),7.94-7.78(m,8H),7.53-6.95(m,16H),5.27-5.16(m,4H),4.80-4.54(m,6H),3.97-3.81(m,4H),3.67-3.32(m,20H),2.97-2.38(m,4H),1.76-1.30(m,72H)。

实施例14-(b)

(3S,22S)-3,22-双(2-((3-羧基苄基)(((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)乙酰胺)-4,21-二氧代-8,11,14,17-四氧杂-5,20-二氮杂二十四烷-1,24-二酸三氟乙酸盐的制造；

在被加入至200mL茄形***实施例14-(a)制造的(3S,22S)二叔丁基3,22-(2-((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)-胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)(3-(叔丁氧基羰基)苄基)氨基)乙酰胺)-4,21-二氧代-8,11,14,17-四氧杂-5,20-二氮杂二十四烷-1,24-二酸酯(3.17g)的脱水二氯甲烷(8mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入三氟乙酸(2.00mL)，在室温下进行16小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。在浓缩残渣的脱水二氯甲烷(8mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入三氟乙酸(2.00mL)，在室温下进行5小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。在浓缩残渣的脱水二氯甲烷(8mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入三氟乙酸(2.00mL)，在室温下进行30分钟搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(1.23g)。

质谱(ESI，m/z)：736[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，CD₃CN+D₂O)δ：8.24-8.18(m,4H),7.95-7.87(m,4H),7.71-7.34(m,12H),7.28-7.11(m,4H),5.18(s,4H),4.71-4.53(m,6H),4.03-3.89(m,4H),3.62-2.90(m,20H),2.83-2.57(m,4H)。

实施例15

实施例15-(a)

(4S,7S,26S,29S)-二-叔丁基3,30-双(((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)-4,7,26,29-四(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-5,8,25,28-四氧代-12,15,18,21-四氧杂-3,6,9,24,27,30-六氮杂三十二烷-1,32-二酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***参考例15-(e)中制造的(S)-2-((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)-4-(叔丁氧基)-4-氧代丁烷酸(108mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入COMU(62mg)和N,N-二异丙基乙基胺(27μL)，在室温下进行30分钟搅拌。接着，在搅拌下、室温下加入参考例12-(b)中制造的(3S,22S)-二叔丁基3,22-二氨基-4,21-二氧代-8,11,14,17-四氧杂-5,20-二氮杂二十四烷-1,24-二酸盐(35mg)的二氯甲烷(2mL)溶液，在室温下进行30分钟搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(DIOL硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标记化合物(110.9mg)。

质谱(ESI，m/z)：1087[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ：11.62(br s,2H),10.64(s,2H),8.73-8.24(m,2H),8.19-8.13(m,4H),7.85-7.78(m,4H),7.44-7.33(m,4H),7.24-7.15(m,4H),7.12-6.92(m,2H),5.26-5.06(m,4H),4.69-4.59(m,2H),4.58-4.25(m,2H),4.17-3.86(m,4H),3.69-3.28(m,20H),3.24-3.01(m,2H),2.88-2.57(m,6H),1.91-1.33(m,90H)。

实施例15-(b)

(4S,7S,26S,29S)-4,7,26,29-四(羧基甲基)-3,30-双(((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)-5,8,25,28-四氧代-12,15,18,21-四氧杂-3,6,9,24,27,30-六氮杂三十二烷-1,32-二酸三氟乙酸盐的制造

在被加入至30mL圆筒型***实施例15-(a)制造的(4S,7S,26S,29S)-二-叔丁基3,30-双(((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)-4,7,26,29-四(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-5,8,25,28-四氧代-12,15,18,21-四氧杂-3,6,9,24,27,30-六氮杂三十二烷-1,32-二酸酯(110mg)的二氯甲烷(1.2mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在0℃下加入三氟乙酸(310μL)，在室温下进行21小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(31mg)。

质谱(ESI，m/z)：716[M-2H]^2-。

¹H-NMR光谱(400MHz，CD₃CN/D₂O＝1/1)δ：8.27-8.17(m,4H),7.52-7.40(m,8H),7.30-7.21(m,4H),5.22-5.05(m,4H),4.65-3.93(m,8H),3.64-3.47(m,16H),3.36-3.28(m,4H),3.19-3.08(m,2H),2.86-2.51(m,6H)。

实施例16

实施例16-(a)

(3S,22S)-二-叔丁基3,22-双((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)(3-(叔丁氧基羰基)苄基)氨基)-4,21-二氧代-8,11,14,17-四氧杂-5,20-二氮杂二十四烷-1,24-二酸酯的制造

在被加入至30mL圆筒型***参考例16-(c)中制造的(S)-2-((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)(3-(叔丁氧基羰基)苄基)氨基)-4-(叔丁氧基)-4-氧代丁烷酸(230mg)的脱水二氯甲烷(2mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入COMU(120mg)和N,N-二异丙基乙基胺(0.100mL)，在冰冷下进行30分钟搅拌。接着，在搅拌下、冰冷下加入3,6,9,12-四氧杂十四烷-1,14-二胺(30mg)的脱水二氯甲烷溶液(2mL)，在室温下进行3天搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标记化合物(67mg)。

质谱(ESI，m/z)：992[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ：11.62(s,2H),10.64(s,2H),8.18-8.11(m,4H),7.97-7.77(m,8H),7.61-7.04(m,12H),6.68-6.57&6.18-5.99(m,total 2H),5.32-4.26(m,10H),3.71-2.84(m,22H),2.60-2.42(m,2H),1.64-1.50(m,54H),1.43-1.33(m,18H)。

实施例16-(b)

(3S,22S)-3,22-双((3-羧基苄基)(((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-4,21-二氧代-8,11,14,17-四氧杂-5,20-二氮杂二十四烷-1,24-二酸三氟乙酸盐的制造

在被加入至50mL茄形***实施例16-(a)制造的(3S,22S)二叔丁基3,22-双((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)-胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)(3-(叔丁氧基羰基)苄基)氨基)-4,21-二氧代-8,11,14,17-四氧杂-5,20-二氮杂二十四烷-1,24-二酸酯(67mg)的脱水二氯甲烷(1mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入三氟乙酸(0.250mL)，在室温下进行16小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。在浓缩残渣的脱水二氯甲烷(2mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入三氟乙酸(0.250mL)，在室温下进行5小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(15mg)。

质谱(ESI，m/z)：679[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆+D₂O)δ：8.21-8.01(m,6H),7.89-7.79(m,4H),7.55-7.37(m,10H),7.32-7.15(m,6H),5.26-5.07(m,4H),4.98-4.76(m,2H),4.62-4.41(m,4H),3.52-3.21(m,16H),3.15-3.03(m,4H),2.87-2.77(m,2H),2.57-2.44(m,2H)。

实施例17

实施例17-(a)

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((((5,8,11,14-四氧杂-2,17-二氮杂十八烷-1,18-二基)双(3,1-亚苯基))双(亚甲基))双((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氮烷二基))二琥珀酸酯的制造

在被加入至50mL茄形***参考例17-(d)中制造的(S)-3-(((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)(1,4-二叔丁氧基-1,4-二氧代丁烷-2-基)氨基)甲基)苯甲酸(401mg)的脱水二氯甲烷(2mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入COMU(202mg)和N,N-二异丙基乙基胺(0.160mL)，在冰冷下进行30分钟搅拌。接着，在搅拌下、冰冷下加入3,6,9,12-四氧杂十四烷-1,14-二胺(50mg)的脱水二氯甲烷(2mL)溶液，在室温下进行16小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标记化合物(160mg)。

质谱(ESI，m/z)：992[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ：11.62(br s,2H),10.64(s,2H),8.21-8.08(m,4H),7.86-7.76(m,6H),7.74-7.69(m,2H),7.56-6.98(m,14H),5.37-5.04(m,4H),4.91-4.71(m,2H),4.60-4.27(m,4H),3.78-3.50(m,20H),3.18-2.95(m,2H),2.69-2.52(m,2H),1.69-1.16(m,72H)。

实施例17-(b)

(2S,2’S)-2,2’-((((5,8,11,14-四氧杂-2,17-二氮杂十八烷-1,18-二基)双(3,1-亚苯基))双(亚甲基))双((((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氮烷二基))二琥珀酸三氟乙酸盐的制造

在被加入至50mL茄形烧瓶中的实施例17-(a)中制造的(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((((5,8,11,14-四氧杂-2,17-二氮杂十八烷-1,18-二基)双(3,1-亚苯基))双(亚甲基))双((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氮烷二基))二琥珀酸酯(160mg)的脱水二氯甲烷(4mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入三氟乙酸(1.00mL)，在室温下进行16小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。在浓缩残渣的脱水二氯甲烷(2mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下追加三氟乙酸(1.00mL)，在室温下进行3小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(65mg)。

质谱(ESI，m/z)：679[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，CD₃CN+D₂O)δ：8.25-8.16(m,4H),7.77-7.73(m,2H),7.70-7.64(m,2H),7.51-7.07(m,16H),5.22-5.07(m,4H),4.73-4.45(m,6H),3.62-3.43(m,20H),3.12-2.52(m,4H)。

实施例18

实施例18-(a)

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((((5,8,11,14-四氧杂-2,17-二氮杂十八烷-1,18-二基)双(3,1-亚苯基))双(亚甲基))双((N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯的制造；

在被加入至50mL茄形烧瓶中的参考例18-(c)中制造的(S)-3-(((N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)(1,4-二叔丁氧基-1,4-二氧代丁烷-2-基)氨基)甲基)苯甲酸(205mg)、3,6,9,12-四氧杂十四烷-1,14-二胺(22.1mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(39.0mg)、和三乙基胺(40μL)的二氯甲烷(5mL)溶液中，在氩气气流下、一边进行搅拌一边在室温下加入1-羟基苯并***(28.5mg)，在室温下进行18小时搅拌。反应结束后、在反应液中加入1N盐酸，对该混合溶液用二氯甲烷进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以白色泡状物的形式得到标记化合物(190mg)。

质谱(ESI，m/z)：1161[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ：11.62(s,2H),10.64(s,2H),8.19-8.11(m,4H),7.84-7.77(m,4H),7.74-7.65(m,4H),7.45-7.23(m,18H),7.14-7.09(m,4H),7.07-6.99(m,2H),5.21(s,4H),4.91-4.69(m,8H),4.29(d,J＝16.8Hz,2H),3.67-3.56(m,20H),2.58(dd,J＝8.8,16.7Hz,2H),2.43(dd,J＝5.2,16.7Hz,2H),1.55(s,18H),1.53(s,18H),1.44(s,18H),1.36(s,18H)。

实施例18-(b)

(2S,2’S)-2,2’-((((5,8,11,14-四氧杂-2,17-二氮杂十八烷-1,18-二基)双(3,1-亚苯基))双(亚甲基))双((N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸三氟乙酸盐的制造；

在被加入至50mL茄形烧瓶中的与实施例18-(a)同样制造的(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((((5,8,11,14-四氧杂-2,17-二氮杂十八烷-1,18-二基)双(3,1-亚苯基))双(亚甲基))双((N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯(190mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入三氟乙酸(3mL)，在室温下进行18小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。在浓缩残渣的甲醇(5mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入5％钯碳(54.28％含水、NE CHEMCAT CORPORATION制STD-type)(51mg)，在氢气气氛下、在室温下进行2小时搅拌。反应结束后，将反应液用硅藻土过滤。对于去除的固体用甲醇进行洗涤，对于滤液进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸乙腈溶液：0.1％三氟乙酸水溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(80mg)。

质谱(ESI，m/z)：714[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆+D₂O)δ：8.20-8.13(m,4H),7.90-7.85(m,2H),7.79-7.73(m,2H),7.64-7.57(m,2H),7.49-7.38(m,10H),7.26-7.20(m,4H),4.57(d,J＝15.9Hz,2H),4.40-4.09(m,8H),3.66-3.29(m,20H),2.83(dd,J＝9.8,16.5Hz,2H),2.61(dd,J＝3.6,16.5Hz,2H)。

实施例19

实施例19-(a)

四-叔丁基3,12-双(10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯的制造

被加入至100mL茄形***参考例19-(q)中制造的四叔丁基6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯(1.44g)、和参考例19-(n)中制造的10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羧酸(3.00g)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，一边在空气气氛下进行搅拌一边在室温下加入N,N-二异丙基乙基胺(1.15mL)、和COMU(2.53g)，在室温下彻夜搅拌。反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对有机层用0.02M盐酸和饱和食盐水依次进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以淡黄色泡状物的形式得到标记化合物(2.10g)。

质谱(ESI，m/z)：1680[M+H]⁺。

¹H-NMR光谱(500MHz，CDCl₃)δ：11.62-11.51(m,2H),10.58-10.36(m,2H),8.12-7.70(m,4H),7.65-7.51(m,2H),7.49-7.40(m,2H),7.35-6.91(m,4H),4.70-2.53(m,26H),2.39-0.78(m,76H)。

实施例19-(b)

3,12-双(10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸三氟乙酸盐的制造；

在被加入至100mL茄形***实施例19-(a)中制造的四叔丁基3,12-双(10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯(2.10g)的二氯甲烷(8mL)溶液中，一边在空气气氛下进行搅拌一边在0℃下加入三氟乙酸(2.0mL)，在室温下进行16小时搅拌。进而，在搅拌下室温下加入三氟乙酸(2.0mL)，在室温下进行4小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥。将得到的残渣供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥。将得到的固体溶解于水/乙腈中进行冷冻干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(377mg)。

质谱(ESI，m/z)：1055[M+H]⁺。

¹H-NMR光谱(500MHz，DMSO-d₆+D₂O)δ：7.92-7.81(m,2H),7.58-7.47(m,2H),7.36-7.05(m,8H),4.61-2.36(m,26H),2.12-1.65(m,4H)。

实施例19-(c)

3,12-双(10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸盐酸盐的制造；

通过对被加入至300mL茄形***实施例19-(b)中制造的3,12-双(10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸三氟乙酸盐(344mg)的0.1M盐酸(30mL)/乙腈(8mL)溶液进行冷冻干燥，能够以白色固体的形式得到标记化合物(288.5mg)。

质谱(ESI，m/z)：1055[M+H]⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆+D₂O)δ：7.94-7.81(m,2H),7.61-7.47(m,2H),7.36-7.05(m,8H),4.58-4.41(m,2H),4.04-2.43(m,24H),2.13-1.71(m,4H)。

实施例20

实施例20-(a)

(2S,13S)-四-叔丁基3,12-双(10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯的制造

在被加入至200mL茄形***与参考例19-(n)同样制造的10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羧酸(2.20g)的脱水二甲基甲酰胺(10mL)悬浊液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入N,N-二异丙基乙基胺(1.00mL)和COMU(1.85g)，在冰冷下进行30分钟搅拌。接着，在搅拌下冰冷下加入与参考例2-(b)同样制造的(2S,13S)-四-叔丁基6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯(1.10g)的脱水二甲基甲酰胺(5mL)溶液，在室温下进行16小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对有机层用0.1M盐酸和饱和食盐水依次进行洗涤、用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(DIOL硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)，对包含目的物的级分进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以黄色油状物的形式得到标记化合物(2.09g)。

质谱(ESI，m/z)：1678[M-H]^-。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ：11.62(s,2H),10.54(s,2H),8.01-7.91(m,2H),7.86-7.77(m,2H),7.65-7.50(m,2H),7.49-7.40(m,2H),7.29-6.98(m,4H),4.66-4.34(m,2H),4.22-2.57(m,24H),2.21-1.29(m,76H)。

实施例20-(b)

(2S,13S)-3,12-双(10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸三氟乙酸盐的制造

在被加入至200mL茄形***实施例20-(a)中制造的(2S,13S)四叔丁基3,12-双(10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯(2.09g)的脱水二氯甲烷(9mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入三氟乙酸(3.00mL)，在室温下进行2小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。在浓缩残渣的脱水二氯甲烷(9mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入三氟乙酸(3.00mL)，在室温下进行16小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸乙腈溶液：0.1％三氟乙酸水溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥。将得到的残渣供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥。将得到的残渣供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸乙腈溶液：0.1％三氟乙酸水溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥。将得到的固体溶解于0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液＝4：1(v/v)混合溶剂，进行冷冻干燥。将得到的固体溶解于水/乙腈＝4：1(v/v)混合溶剂中进行冷冻干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(589mg)。

质谱(ESI，m/z)：1055[M+H]⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆+D₂O)δ：7.94-7.81(m,2H),7.60-7.46(m,2H),7.36-7.03(m,8H),4.56-4.34(m,2H),4.22-2.40(m,24H),2.10-1.71(m,4H)。

实施例20-(c)

(2S,13S)-3,12-双(10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸盐酸盐的制造

通过对被加入至300mL茄形***实施例20-(b)中制造的(2S,13S)-3,12-双(10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸三氟乙酸盐(533mg)的乙腈(11.5mL)/0.1M盐酸(46.0mL)溶液进行冷冻干燥，能够以白色固体的形式得到标记化合物(421mg)。

质谱(ESI，m/z)：1055[M+H]⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆+D₂O)δ：7.94-7.81(m,2H),7.61-7.46(m,2H),7.36-7.04(m,8H),4.57-4.38(m,2H),4.04-2.45(m,24H),2.12-1.70(m,4H)。

实施例20-(d)

(2S,13S)-3,12-双(10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸的制造

在被加入至200mL茄形***与实施例20-(a)同样制造的(2S,13S)-四-叔丁基3,12-双(10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯(6.98g)中,，在室温下加入4M氯化氢/二氧六环(40mL)，在室温下进行15小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。在浓缩残渣中加入甲苯进行共沸。接着，在浓缩残渣中加入乙腈进行共沸。将得到的残渣的乙腈(10mL)/水(20mL)/三氟乙酸(0.5mL)溶液供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥。将得到的残渣的乙腈(40mL)/水(5.5mL)溶液供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥。在得到的残渣的水(75mL)/乙腈(25mL)溶液中，一边进行搅拌一边加入饱和乙酸铵水溶液，调节为pH4.2。在室温下进行7小时搅拌，对于析出的固体过滤取出、进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(3.16g)。

质谱(ESI，m/z)：1055[M+H]⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆+D₂O)δ：7.83-7.64(m,2H),7.53-7.36(m,2H),7.29-7.00(m,8H),4.62-2.37(m,26H),2.05-1.65(m,4H)。

实施例21

实施例21-(a)

(2R,13R)-四-叔丁基3,12-双(10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯的制造

在被加入至200mL茄形***与参考例19-(n)同样制造的10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羧酸(2.20g)的脱水二甲基甲酰胺(10mL)悬浊液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入N,N-二异丙基乙基胺(1.00mL)和COMU(1.85g)，在冰冷下进行30分钟搅拌。接着，在搅拌下冰冷下加入参考例21-(b)制造的(2R,13R)-四-叔丁基6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯(1.25g)的脱水二甲基甲酰胺(5mL)溶液，在室温下进行16小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对有机层用0.1M盐酸和饱和食盐水依次进行洗涤、用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以黄色泡状物的形式得到标记化合物(2.16g)。

质谱(ESI，m/z)：1678[M-H]^-。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ：11.62(s,2H),10.54(s,2H),8.01-7.92(m,2H),7.86-7.78(m,2H),7.65-7.50(m,2H),7.49-7.40(m,2H),7.31-6.97(m,4H),4.67-4.35(m,2H),4.22-2.56(m,24H),2.22-1.29(m,76H)。

实施例21-(b)

(2R,13R)-3,12-双(10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸三氟乙酸盐的制造

在被加入至200mL茄形***实施例21-(a)中制造的(2R,13R)四叔丁基3,12-双(10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯(2.16g)的二氯甲烷(9mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入三氟乙酸(3mL)，在室温下整夜进行搅拌。对反应液进行减压浓缩。将浓缩残渣溶解于二氯甲烷(9mL)，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入三氟乙酸(3mL)，在室温下进行6小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥。将得到的残渣供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(0.757g)。

质谱(ESI，m/z)：1053[M-H]^-。

¹H-NMR光谱(500MHz，DMSO-d₆+D₂O)δ：7.92-7.82(m,2H),7.58-7.44(m,2H),7.33-7.06(m,8H),4.63-4.38(m,2H),4.17-2.43(m,24H),2.17-1.71(m,4H)。

实施例21-(c)

(2R,13R)-3,12-双(10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸盐酸盐的制造

通过对被加入至300mL茄形***实施例21-(b)中制造的(2R,13R)-3,12-双(10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸三氟乙酸盐(734mg)的0.1M盐酸(63.0mL)/乙腈(16mL)溶液进行冷冻干燥，能够以白色固体的形式得到标记化合物(640mg)。

质谱(ESI，m/z)：1055[M+H]⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆+D₂O)δ：7.94-7.81(m,2H),7.60-7.48(m,2H),7.35-7.04(m,8H),4.56-4.40(m,2H),4.04-2.43(m,24H),2.11-1.70(m,4H)。

实施例22-(a)

(2S,13S)-3,12-双(N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)-N-甲基氨磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸三氟乙酸盐的制造；

在被加入至30mL圆筒型***参考例22-(e)中制造的(2S,13S)-3,12-双(N-(4-((4-氨基苯甲酰基)氧基)苄基)-N-甲基氨磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸盐酸盐(51.6mg)的叔丁醇(1.0mL)悬浊液中，在氩气气流下、一边进行搅拌一边在室温下加入氰胺(12.6mg)和4M氯化氢/二氧六环溶液(71μL)，在60℃下进行5小时搅拌。反应结束后，向反应液中加入水(5mL)。接着，用10％乙酸铵水溶液调节为pH4，在室温下进行1小时搅拌。对于析出固体进行过滤取出，用水进行洗涤、减压干燥。将得到的固体供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，进行冷冻干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(13.4mg)。

质谱(ESI，m/z)：1101[M+H]⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆+D₂O)δ：8.22-8.13(m,4H),7.49-7.38(m,8H),7.32-7.22(m,4H),4.57(dd,J＝5.5,8.3Hz,2H),4.38(d,J＝15.8Hz,2H),4.34(d,J＝15.8Hz,2H),3.91-3.49(m,12H),2.98(dd,J＝8.3,16.6Hz,2H),2.77-2.64(m,8H)。

实施例23-(a)

3,3’-(((乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双((N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二戊烷二酸四苄基酯的制造；

在被加入至300mL茄形***参考例23-(e)中制造的3,3’-(((乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双((N-((苄基氧基)羰基)氨磺酰基)氮烷二基))二戊烷二酸四苄基酯(1.47g)、和与参考例1-(g)同样制造的4-(羟基甲基)苯基4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酸盐(1.26g)的脱水四氢呋喃(30mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入三苯基膦(0.90g)，在室温下进行搅拌。接着，在水冷下、室温下加入二异丙基偶氮二羧酸酯(1.9M甲苯溶液)(1.80mL)，在室温下进行4小时搅拌。反应结束后，对反应液用乙酸乙酯(100mL)进行稀释，加入1％硫酸氢钾水溶液(50mL)和饱和食盐水(50mL)，对该混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对有机层用饱和食盐水(100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和饱和食盐水(50mL)进行洗涤，用无水硫酸镁干燥、过滤、减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)，对包含目的物的级分进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；二氯甲烷：乙酸乙酯)，对包含目的物的级分进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；甲苯：乙酸乙酯)进行纯化，从而以白色泡状物的形式得到标记化合物(0.68g)。

质谱(ESI，m/z)：1066[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ：11.62(br s,2H),10.63(s,2H),8.18-8.12(m,4H),7.83-7.78(m,4H),7.39-7.06(m,38H),5.15-5.10(m,4H),5.10-5.01(m,8H),4.91(s,4H),4.50-4.39(m,2H),3.56-3.36(m,12H),2.81(dd,J＝6.5,16.4Hz,4H),2.69(dd,J＝7.3,16.4Hz,4H),1.60-1.49(m,36H)。

实施例23-(b)

3,3’-(((乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双((N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二戊烷二酸的制造

被加入至30mL圆筒形***实施例23-(a)中制造的四苄基3,3’-(((乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双((N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二戊烷二酸酯(326.7mg)的乙醇(5mL)/四氢呋喃(2mL)溶液中，在氮气氛下、室温下加入ASCA-2(52％含水、NE CHEMCATCORPORATION制)(213.3mg)，在氢气气氛下、室温下进行2小时搅拌。反应结束后，对反应液进行过滤、用乙醇进行洗涤。将滤液和洗涤液合并，进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(DIOL硅胶、洗脱溶剂；乙酸乙酯：乙酸)，对于包含目的物的级分用水(5次)和饱和食盐水(1次)进行洗涤、用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(DIOL硅胶、洗脱溶剂；乙酸乙酯：乙酸)，对包含目的物的级分进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(DIOL硅胶、洗脱溶剂；乙酸乙酯：乙酸)，对包含目的物的级分进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(DIOL硅胶、洗脱溶剂；乙酸乙酯：乙酸)，对包含目的物的级分进行减压浓缩。对浓缩残渣用乙酸乙酯进行稀释、用水(3次)和饱和食盐水(1次)进行洗涤、用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩，加入己烷。进行减压浓缩，由此以白色固体得形式得到标记化合物(85.6mg)。

质谱(ESI，m/z)：752[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ：11.66(br s,2H),10.60(br s,2H),8.14-8.09(m,4H),7.77-7.72(m,4H),7.42-7.34(m,4H),7.19-7.11(m,4H),5.57-5.34(m,2H),4.37-4.06(m,6H),3.50-3.27(m,12H),2.96(dd,J＝7.0,16.4Hz,4H),2.70(dd,J＝6.4,16.4Hz,4H),1.53(s,36H)。

实施例23-(c)

3,3’-(((乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双((N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二戊烷二酸的制造

在被加入至50mL茄形***实施例23-(b)中制造的3,3’-(((乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双((N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氮烷二基))二戊烷二酸(85.6mg)中，加入4M氯化氢/二氧六环溶液(5mL)，在室温下进行19小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。对浓缩残渣加入环己烷，进行减压浓缩。向浓缩残渣中加入脱水二乙基醚，进行超声波处理，在室温下进行1小时搅拌，对于得到的固体进行过滤取出，用二乙基醚进行洗涤。将得到的固体用超临界流体色谱(柱；Torus DEA OBD Prep column(商品名、Waters公司制)、洗脱溶剂；二氧化碳：甲醇)进行分级，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(2.0mg)。

质谱(DUIS，m/z)：551[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(500MHz，(CF₃)₂CDOD+D₂O)δ：8.27(d,J＝7.9Hz,4H),7.49(d,J＝7.9Hz,4H),7.38(d,J＝8.0Hz,4H),7.16(d,J＝8.0Hz,4H),4.69-4.56(m,2H),4.35-4.27(m,4H),3.83-3.42(m,12H),2.88-2.59(m,8H)。

实施例24-(a)

(2S,2’S)-2,2’-((1,12-双(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苯基)-5,8-二氧杂-2,11-二氮杂十二烷二磺酰基)双(氮烷二基))二琥珀酸的制造

在被加入至100mL圆筒型***参考例24-(g)中制造的(2S,2’S)-2,2’-((1,12-双(4-((4-氨基苯甲酰基)氧基)苯基)-5,8-二氧杂-2,11-二氮杂十二烷二磺酰基)双(氮烷二基))二琥珀酸盐酸盐(0.83g)的叔丁醇(7mL)悬浊液中，在氩气气流下、一边进行搅拌一边在室温下加入氰胺(0.20g)和4M氯化氢/二氧六环溶液(1.17mL)，在60℃下进行5小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。对于浓缩残渣用甲苯进行1次、接着用乙腈进行1次共沸。将得到的残渣溶解于乙腈(2.0mL)/水(4.0mL)/三氟乙酸(0.06mL)，供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥。将得到的残渣溶解于乙腈(8mL)/水(32mL)中，一边进行搅拌一边加入饱和乙酸铵水溶液，调节为pH4.17，在室温下进行17小时搅拌。对析出的固体进行过滤取出，用水进行洗涤、减压干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(0.20g)。

质谱(ESI,m/z)：537[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆+D₂O)δ：8.09-8.00(m,4H),7.40-7.29(m,4H),7.27-7.17(m,4H),7.13-7.03(m,4H),4.40-4.18(m,4H),3.97-3.84(m,2H),3.40-3.07(m,12H),2.67-2.40(m,4H)。

实施例25-(a)

(2S,13S)-四-叔丁基3,12-双(N-((苄基氧基)羰基)-N-(3-(((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯的制造

(1)在被加入至10mL二口***与参考例2-(c)同样制造的(2S,13S)-四-叔丁基3,12-双(N-((苄基氧基)羰基)氨磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯(206.4mg)和与参考例1-(g)-14同样制造的3-(羟基甲基)苯基4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酸盐(203.8mg)的脱水四氢呋喃(2mL)溶液中，在氩气气流下、一边进行搅拌一边在室温下加入三苯基膦(146.9mg)。接着，在室温下花费5分钟滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(1.9M甲苯溶液)(295μL)，进行5小时搅拌。

(2)在被加入至100mL三口***与参考例2-(c)同样制造的(2S,13S)-四-叔丁基3,12-双(N-((苄基氧基)羰基)氨磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯(2.14g)和与参考例1-(g)-14同样制造的3-(羟基甲基)苯基4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酸盐(2.11g)的脱水四氢呋喃(20mL)溶液中，在氩气气流下、一边进行搅拌一边在室温下加入三苯基膦(1.53g)。接着，在室温下花费10分钟滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(1.9M甲苯溶液)(3.05mL)，进行4小时搅拌。

将(1)的反应液与(2)的反应液合并，加入水(40mL)，对于该混合溶液用乙酸乙酯(100mL)进行提取。对于有机层用饱和氯化钠水溶液(40mL)进行洗涤、用无水硫酸镁进行干燥、减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)，对包含目的物的级分进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；甲苯：乙酸乙酯)进行纯化，从而以白色泡状物的形式得到标记化合物(3.51g)。

质谱(ESI，m/z)：984[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ：11.61(s,2H),10.62(s,2H),8.18-8.11(m,4H),7.86-7.77(m,4H),7.36-7.10(m,18H),5.18(d,J＝12.1Hz,2H),5.14(d,J＝12.1Hz,2H),5.00-4.90(m,4H),4.69(dd,J＝6.2,8.1Hz,2H),3.77-3.66(m,2H),3.60-3.44(m,8H),3.40-3.28(m,2H),2.90(dd,J＝8.1,16.7Hz,2H),2.66(dd,J＝6.2,16.7Hz,2H),1.56(s,18H),1.53(s,18H),1.44(s,18H),1.44(s,18H)。

实施例25-(b)

(2S,13S)-3,12-双(N-(3-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸的制造

在被加入至300mL茄形烧瓶中的实施例25(a)中制造的(2S,13S)-四-叔丁基3,12-双(N-((苄基氧基)羰基)-N-(3-(((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯(3.50g)的脱水甲苯(13.5mL)溶液中，一边进行搅拌一边在室温下加入三氟乙酸(13.5mL)，在50℃下进行15小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。对于浓缩残渣用甲苯(25mL)进行2次、接着用乙腈(25mL)进行4次共沸，减压干燥，由此以白色泡状物的形式得到(2S,13S)-3,12-双(N-((苄基氧基)羰基)-N-(3-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸三氟乙酸盐。在被加入至500mL茄形***得到的(2S,13S)-3,12-双(N-((苄基氧基)羰基)-N-(3-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸三氟乙酸盐(2.39g)的乙酸(20mL)/水(4mL)溶液中，在室温下加入ASCA-2(52％含水、NE CHEMCAT CORPORATION制)(360.3mg)，将反应体系内置换成氢气气氛，之后在室温下进行5小时搅拌。反应结束后，对反应液进行硅藻土过滤，用乙酸/水溶液进行洗涤、减压浓缩。对于得到的残渣用高效液相色谱(柱；XSelect CSH C18 OBD Prep Column(商品名、Waters公司制)、洗脱溶剂；0.1％甲酸水溶液：0.1％甲酸乙腈溶液)进行分级，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥。向得到的残渣加入乙腈(50mL)/水(50mL)，使用稀乙酸铵水溶液和稀乙酸水溶液调节pH为4.20。对反应液进行减压浓缩直至白色固体析出为止。在室温下进行14小时搅拌。对于用冰水进行冷却、搅拌一会儿、析出的固体进行过滤取出，用冷水进行洗涤、减压干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(0.91g)。

质谱(DUIS，m/z)：537[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，(CF₃)₂CDOD)δ：8.30(d,J＝8.5Hz,4H),7.50(dd,J＝7.9Hz,J＝7.9Hz,2H),7.43-7.34(m,6H),7.26-7.20(m,2H),7.17-7.10(m,2H),4.66-4.55(m,2H),4.37-4.31(m,4H),3.84-3.41(m,12H),3.33(dd,J＝9.9,16.2Hz,2H),2.95-2.79(m,2H)。

实施例26-(a)

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双((10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)氮烷二基))二琥珀酸酯的制造

在被加入至200mL茄形***与参考例19-(n)同样制造的10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羧酸(6.25g)的二甲基甲酰胺(46mL)悬浊液中，在氩气气流下、一边进行搅拌一边在0℃下加入COMU(5.19g)和N,N-二异丙基乙基胺(2.8mL)，在0℃下搅拌10分钟。接着，在搅拌下、0℃下滴加与参考例1-(c)同样制造的(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氮烷二基))二琥珀酸酯(3.01g)的二甲基甲酰胺(8mL)溶液，在室温下进行19小时搅拌。在反应结束后、向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，对该混合溶液用甲苯进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以微黄色固体的形式得到标记化合物(5.63g)。

质谱(ESI，m/z)：819[M+2H]²⁺

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆)δ：11.47-11.13(m,2H),10.38-10.03(m,2H),7.94-7.70(m,4H),7.65-7.38(m,4H),7.35-6.92(m,4H),4.59-4.29(m,2H),4.17-2.37(m,20H),2.18-0.99(m,76H)。

实施例26-(b)

(2S,2’S)-2,2’-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双((10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)氮烷二基))二琥珀酸的制造

在被加入至200mL茄形烧瓶中的实施例26-(a)中制造的(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双((10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)氮烷二基))二琥珀酸酯(6.7g)中，在氩气气流下、一边搅拌一边在室温下加入4M氯化氢/二氧六环溶液(34mL)，在室温下进行16小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。对于浓缩残渣用甲苯进行1次、接着用乙腈进行1次共沸。将得到的残渣溶解于乙腈(17mL)/水(17mL)/三氟乙酸(340μL)，供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥。将得到的残渣溶解于乙腈(37mL)/水(2mL)/三氟乙酸(390μL)，供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥。将得到的残渣溶解于水(70mL)/乙腈(20mL)中，一边进行搅拌一边加入饱和乙酸铵水溶液，调节为pH4.2。加入水(15mL)，在室温下进行8小时搅拌。对析出的固体进行过滤取出，用水进行洗涤、减压干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(3.25g)。

质谱(ESI，m/z)：1011[M+H]⁺。

¹H-NMR光谱(500MHz，(CF₃)₂CDOD)δ：8.02-7.48(m,4H),7.47-6.92(m,8H),5.54-2.50(m,22H),2.44-1.61(m,4H)。

实施例27-(a)

(2S,16S)-四-叔丁基3,15-双(10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)-6,9,12-三氧杂-3,15-二氮杂十七烷-1,2,16,17-四羧酸酯的制造

在被加入至200mL茄形***与参考例19-(n)同样制造的10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羧酸(5.65g)的二甲基甲酰胺(30mL)溶液中，在氩气气流下、一边进行搅拌一边在0℃下加入N,N-二异丙基乙基胺(2.42mL)和COMU(4.46g)，在0℃下进行30分钟搅拌。接着，在搅拌下、0℃下加入与参考例3-(b)同样制造的(2S,16S)-四-叔丁基6,9,12-三氧杂-3,15-二氮杂十七烷-1,2,16,17-四羧酸酯(3.01g)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液，在室温下进行19小时搅拌。在反应结束后、向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，对该混合溶液用甲苯进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以黄色泡状物的形式得到标记化合物(6.18g)。

质谱(ESI,m/z)：863[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆)δ：11.36-11.21(m,2H),10.26-10.14(m,2H),7.91-7.76(m,4H),7.62-7.40(m,4H),7.33-6.99(m,4H),4.50-4.36(m,2H),3.96-2.42(m,28H),2.11-1.70(m,4H),1.51(s,18H),1.45-1.38(m,54H)。

实施例27-(b)

(2S,16S)-3,15-双(10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)-6,9,12-三氧杂-3,15-二氮杂十七烷-1,2,16,17-四羧酸的制造

在被加入至300mL茄形***与实施例27-(a)同样制造的(2S,16S)-四-叔丁基3,15-双(10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)-6,9,12-三氧杂-3,15-二氮杂十七烷-1,2,16,17-四羧酸酯(6.9g)中，在氩气气流下一边进行搅拌一边在室温下加入4M氯化氢/二氧六环溶液(35mL)，在室温下进行16小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。对于浓缩残渣用甲苯进行1次、接着用乙腈进行1次共沸。将得到的残渣溶解于乙腈(8.0mL)/水(12.0mL)/三氟乙酸(0.02mL)，供于中压分级色谱(ODS、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥。将得到的残渣溶解于乙腈(30mL)/水(3mL)，供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥。将得到的残渣溶解于乙腈(14mL)/水(56mL)中，一边进行搅拌一边加入饱和乙酸铵水溶液，调节为pH4.1，在室温下进行17小时搅拌。对析出的固体进行过滤取出，用水进行洗涤、减压干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(2.83g)。

质谱(ESI,m/z)：550[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(500MHz，(CF₃)₂CDOD)δ：7.93-7.69(m,2H),7.65-7.50(m,2H),7.43-7.00(m,8H),5.20-2.65(m,30H),2.34-1.74(m,4H)。

实施例28-(a)

(2S,2’S)-四苄基2,2’-(([1,1’-联苯基]-3,3’-二基双(亚甲基))双((10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)氮烷二基))二琥珀酸酯的制造

在被加入至20mL茄形***与参考例19-(n)同样制造的10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羧酸(234.8mg)、和参考例28-(c)中制造的(2S,2’S)-四苄基2,2’-(([1,1’-联苯基]-3,3’-二基双(亚甲基))双(氮烷二基))二琥珀酸酯(153.5mg)的二甲基甲酰胺(1.5mL)悬浊液中，在氩气气流下、一边进行搅拌一边在室温下加入4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐n-水合物(159.1mg)，在室温下进行19小时搅拌。进而，在室温搅拌下加入4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐n-水合物(177.2mg)，在室温下进行99.5小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以白色泡状物的形式得到标记化合物(221.0mg)。

质谱(ESI，m/z)：941[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆)δ：11.78-10.84(m,2H),10.69-9.93(m,2H),8.15-6.58(m,40H),5.32-0.69(m,66H)。

实施例28-(b)

(2S,2’S)-四苄基2,2’-(([1,1’-联苯基]-3,3’-二基双(亚甲基))双((10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)氮烷二基))二琥珀酸甲酸盐的制造

在被加入至100mL茄形烧瓶中的实施例28-(a)中制造的(2S,2’S)-四苄基2,2’-(([1,1’-联苯基]-3,3’-二基双(亚甲基))双((10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)氮烷二基))二琥珀酸酯(221mg)的甲苯(0.5mL)溶液中，在氩气气流下、一边进行搅拌一边在室温下加入甲酸(0.5mL)，在室温下进行44小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。将浓缩残渣用甲苯进行2次共沸。对浓缩残渣加入叔丁基甲基醚，对于析出的固体用膜滤器过滤取出，用叔丁基甲基醚进行洗涤、减压干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(127.9mg)。

质谱(DUIS，m/z)：1480[M+H]⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆+D₂O)δ：8.40(s,2H),8.03-6.82(m,40H),5.31-4.22(m,14H),4.22-0.72(m,16H)。

实施例28-(c)

(2S,2’S)-2,2’-(([1,1’-联苯基]-3,3’-二基双(亚甲基))双(((10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)氮烷二基))二琥珀酸的制造

在被加入至20mL圆筒形烧瓶中的实施例28-(b)中制造的(2S,2’S)-四苄基2,2’-(([1,1’-联苯基]-3,3’-二基双(亚甲基))双((10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)氮烷二基))二琥珀酸酯甲酸盐(127.9mg)的乙酸(0.7mL)/水(0.14mL)溶液中，在室温下加入ASCA-2(54.29％含水、NE CHEMCATCORPORATION制ASCA-2)(19.6mg)，在氢气气氛下、室温下进行4.5小时搅拌。进而，在搅拌下室温下加入ASCA-2(54.29％含水、NE CHEMCAT CORPORATION制)(26.1mg)，在氢气气氛下、室温下进行3小时搅拌。反应结束后，对反应液进行硅藻土过滤，用乙酸进行洗涤，对滤液进行减压浓缩。对于浓缩残渣用甲苯进行1次、接着用乙腈进行1次共沸。将得到的残渣溶解于乙腈(5.7mL)/水(0.3mL)/三氟乙酸(60μL)，供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥。将得到的残渣溶解于水(5mL)/乙腈(1mL)/三氟乙酸(50μL)中，一边进行搅拌一边加入饱和乙酸铵水溶液，调节为pH4.1。加入水(3mL)，在室温下进行6小时搅拌。对析出的固体进行过滤取出，用水进行洗涤、减压干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(27.8mg)。

质谱(ESI，m/z)：1117[M-H]^-。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆+D₂O)δ：8.10-6.84(m,20H),5.56-1.32(m,22H)。

实施例29-(a)

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-(((((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)-5,1-亚苯基))双(亚甲基))双((10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)氮烷二基))二琥珀酸酯的制造

(1)将被加入至50mL茄形***参考例29-(h)中制造的(S)-二-叔丁基2-(10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)苄基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羧酰胺)琥珀酸酯(416.2mg)、与参考例29-(f)同样制造的(S)-二-叔丁基2-(10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-N-(3-羟基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)苄基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羧酰胺)琥珀酸酯(380.4mg)、和三苯基膦(148.8mg)的脱水二氯甲烷(2mL)溶液在氩气气氛下、室温下进行搅拌直至成为均一、进行冰冷。接着，滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(1.9M甲苯溶液)(0.30mL)，在滴加结束后、冰冷下进行0.2小时搅拌、室温下进行3小时搅拌。反应结束后，将反应液供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)，对包含目的物的级分进行减压浓缩。

(2)将被加入至50mL茄形***参考例29-(h)中制造的(S)-二-叔丁基2-(10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)苄基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羧酰胺)琥珀酸酯(375mg)、与参考例29-(f)同样制造的(S)-二-叔丁基2-(10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-N-(3-羟基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)苄基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羧酰胺)琥珀酸酯(348mg)、和三苯基膦(145.1mg)的脱水二氯甲烷(2mL)溶液在氩气气氛下、室温下进行搅拌直至成为均一、进行冰冷。接着，滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(1.9M甲苯溶液)(0.30mL)，在滴加结束后、冰冷下进行0.1小时搅拌、室温下进行1.5小时搅拌。加入三苯基膦(104mg)和二异丙基偶氮二羧酸酯(1.9M甲苯溶液)(150μL)，在室温下进行1小时搅拌。反应结束后，将反应液用二氯甲烷稀释，供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)，对包含目的物的级分进行减压浓缩。

将(1)中得到的残渣与(2)中得到的残渣合并，用高效液相色谱(柱；XSelect CSHFluoro Phenyl OBD prep Column(商品名、Waters公司制)、洗脱溶剂；0.1％甲酸水溶液：0.1％甲酸乙腈溶液)进行分级，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥。向浓缩残渣加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，在室温下进行搅拌，对该混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩，由此以白色泡状物的形式得到标记化合物(0.57g)。

质谱(DUIS，m/z)：1069[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ：11.61(s,2H),10.55(s,2H),8.05-7.91(m,2H),7.88-7.78(m,2H),7.69-7.38(m,8H),7.34-7.04(m,6H),4.65-2.40(m,30H),2.32-1.71(m,4H),1.65-1.21(m,72H),1.18-1.06(m,4H),0.07(s,18H)。

实施例29-(b)

(S)-5,5’-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(3-((10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-N-((S)-1,4-二-叔丁氧基-1,4-二氧杂丁烷-2-基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羧酰胺)甲基)苯甲酸)的制造

在被加入至100mL茄形烧瓶中的与实施例29-(a)同样制造的(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-(((((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)-5,1-亚苯基))双(亚甲基))双((10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)氮烷二基))二琥珀酸酯(789.8mg)的脱水四氢呋喃(4mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液)(4mL)，在室温下进行3.5小时搅拌。反应结束后，对反应液用甲苯(50mL)进行稀释之后，用饱和氯化铵水溶液(25mL)洗涤2次、用5％硫酸氢钾水溶液(25mL)洗涤2次、以及用饱和食盐水(25mL)进行洗涤、用无水硫酸镁干燥、过滤、减压浓缩，由此以白色泡状物的形式得到标记化合物(730.5mg)。

质谱(DUIS，m/z)：968[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ：11.62(br s,2H),10.54(s,2H),8.08-7.90(m,2H),7.89-7.75(m,2H),7.71-7.35(m,8H),7.33-7.01(m,6H),4.68-2.41(m,H),2.34-1.68(m,4H),1.68-1.18(m,72H)。

实施例29-(c)

(2S,2’S)-2,2’-(((((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(3-羧基-5,1-亚苯基))双(亚甲基))双((10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羰基)氮烷二基))二琥珀酸盐酸盐的制造

在被加入至100mL茄形***实施例29-(b)中制造的(S)-5,5’-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(3-((10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-N-((S)-1,4-二-叔丁氧基-1,4-二氧代丁烷-2-基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羧酰胺)甲基)苯甲酸)(725mg)中，在氮气氛下、室温下加入4M氯化氢/二氧六环溶液(15mL)，在室温下进行14小时搅拌。反应结束后，从反应液中去除液体成分，对残渣用脱水二乙基醚进行洗涤。接着，加入脱水二乙基醚，进行超声波处理。在室温下进行1小时搅拌，对于得到的固体进行过滤取出，用脱水二乙基醚进行洗涤，进行减压干燥。对得到的固体加入乙醇(15mL)，进行减压浓缩。对于浓缩残渣加入少量的乙醇，制成均一溶液，加入乙酸乙酯，进行超声波处理，在室温下进行1小时搅拌。对得到的固体进行过滤取出，用乙酸乙酯进行洗涤、减压干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(461.4mg)。

质谱(DUIS，m/z)：656[M+2H]²⁺。

¹H-NMR光谱(500MHz，(CF₃)₂CDOD)δ：8.02-7.90(m,2H),7.84-7.51(m,6H),7.46-7.11(m,10H),4.77-2.74(m,26H),2.46-2.24(m,2H),2.06-1.85(m,2H)。

实施例30-(a)

(2S,2’S)-2,2’-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双((3-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氮烷二基))二琥珀酸的制造

在被加入至200mL茄形***参考例30-(c)中制造的(2S,2’S)-2,2’-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双((3-((4-氨基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氮烷二基))二琥珀酸盐酸盐(1.35g)的叔丁醇(5.5mL)溶液中，在氩气气流下、一边进行搅拌一边在室温下加入4M氯化氢/环戊基甲基醚溶液(1.14mL)和氰胺(247.5mg)，在60℃下进行3小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。对于浓缩残渣用甲苯进行1次、接着用乙腈进行1次共沸。将得到的残渣溶解于乙腈(3.5mL)/水(3.5mL)/三氟乙酸(70μL)，供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥。将得到的残渣溶解于乙腈(5.7mL)/水(0.3mL)/三氟乙酸(60μL)，供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥。将得到的残渣溶解于水(8mL)/乙腈(2mL)中，一边进行搅拌一边加入饱和乙酸铵水溶液，调节为pH4.2。加入水(10mL)，在室温下进行6小时搅拌。对于析出固体进行过滤取出，用水进行洗涤、减压干燥。对于得到的固体用高效液相色谱(柱；XSelect CSHC18 OBD Prep Column(商品名、Waters公司制)、洗脱溶剂；0.1％甲酸水溶液：0.1％甲酸乙腈溶液)进行分级，对于包含目的物的级分滴加饱和乙酸铵水溶液调节为pH4.2，进行冷冻干燥。接着，将得到的残渣溶解于水(8mL)/乙腈(2mL)/三氟乙酸(0.1mL)，一边进行搅拌一边加入饱和乙酸铵水溶液调节为pH4.2。加入水(5mL)，在室温下进行6小时搅拌，对于得到的固体进行过滤取出。对于得到的固体加入水(8mL)/乙腈(8mL)，在室温下进行6小时搅拌、对固体进行过滤取出。对得到的固体加入水(8mL)/乙腈(8mL)，在室温下进行6小时搅拌，对得到的固体进行过滤取出、减压干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(51.4mg)。

质谱(ESI，m/z)：897[M-H]^-。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆+D₂O)δ：8.44-6.95(m,16H),4.67-4.22(m,2H),4.21-2.24(m,12H)。

(参考例)

参考例1-(a)

(S)-二-叔丁基2-(2-硝基苯磺酰胺)琥珀酸酯的制造

在被加入至500mL三口***L-天冬氨酸二叔丁基酯盐酸盐(20g)和N,N-二异丙基乙基胺(31mL)的二氯甲烷(200mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边以内温不超过5℃的方式分次添加2-硝基苯磺酰氯(17.30g)，在室温下进行2小时搅拌。反应结束后，将反应液用5％柠檬酸水溶液(200mL)洗涤2次、用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。在浓缩残渣的二氯甲烷(70mL)溶液中加入己烷(490mL)，在室温下进行10分钟搅拌，将析出的固体过滤取出、进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(18.19g)。

质谱(ESI，m/z)：429[M-H]^-。

参考例1-(b)

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(((2-硝基苯基)磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯的制造

在被加入至200mL茄形***与参考例1-(a)同样制造的(S)-二-叔丁基2-(2-硝基苯磺酰胺)琥珀酸酯(20.0g)、2,2’-氧基二乙醇(2.41g)、和1,1’-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(11.60g)的四氢呋喃(50mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入三丁基膦(16.60mL)，在室温下进行20小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入水，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对有机层用水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以淡黄色泡状物的形式得到标记化合物(16.80g)。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl ₃)δ：8.16-8.05(m,2H),7.75-7.65(m,4H),7.64-7.57(m,2H),4.97-4.90(m,2H),3.73-3.53(m,6H),3.32-3.21(m,2H),2.98(dd,J＝7.3,16.4Hz,2H),2.71(dd,J＝6.8,16.4Hz,2H),1.46(s,18H),1.31(s,18H)。

参考例1-(c)

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氮烷二基))二琥珀酸酯的制造

在被加入至500mL茄形***参考例1-(b)中制造的(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(((2-硝基苯基)磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯(16.80g)和碳酸钾(7.52g)的二甲基甲酰胺(100mL)悬浊液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入4-叔丁基噻吩(9.10mL)，在室温下进行16小时搅拌。在反应结束后，向反应液中加入水，对该混合溶液用叔丁基甲基醚进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(DIOL硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以微黄色油状物的形式得到标记化合物(8.10g)。

质谱(ESI，m/z)：561[M+H]⁺。

参考例1-(d)

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双((N-((苄基氧基)羰基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***氯磺酰基异氰酸酯(0.81mL)的二氯甲烷(20mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在0℃下加入苄醇(0.975mL)，在0℃下进行15分钟搅拌。接着，在搅拌下、0℃下加入三乙基胺(1.55mL)、参考例1-(c)中制造的(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氮烷二基))二琥珀酸酯(2.5g)，在室温下进行2小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。向浓缩残渣中加入1N盐酸，对该混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以微黄色泡状物的形式得到标记化合物(3.30g)。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ：8.39(br s,2H),7.40-7.29(m,10H),5.19(d,J＝12.2Hz,2H),5.14(d,J＝12.2Hz,2H),4.91-4.84(m,2H),3.69-3.58(m,2H),3.56-3.46(m,4H),3.45-3.32(m,2H),2.92(dd,J＝6.8,16.7Hz,2H),2.76(dd,J＝7.3,16.7Hz,2H),1.45(s,18H),1.45(s,18H)。

参考例1-(e)

4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酸的制造

在被加入至100mL茄形***4-氨基苯甲酸(442mg)、和叔丁基(((叔丁氧基羰基)亚氨基)(1H-吡唑-1-基)甲基)氨基甲酸酯(1.00g)的甲醇(10mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入三乙基胺(988μL)，在室温下进行173小时搅拌、在室温下进行38小时静置，在室温下进行9小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入10％柠檬酸水溶液10mL和甲醇10mL，在室温下进行15小时搅拌。对析出的固体进行过滤取出、减压干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(986.9mg)。

质谱(ESI，m/z)：380[M+H]⁺。

通过与参考例1-(e)同样的方法，制造参考例1-(e)-2～参考例1-(e)-3。

[表1]

参考例1-(f)

4-甲酰基苯基4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酸酯的制造

在被加入至200mL茄形***与参考例1-(e)同样制造的4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酸(5.00g)的脱水二氯甲烷(50mL)悬浊液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.80g)和4-二甲基氨基吡啶(0.500g)，在室温下进行30分钟搅拌。接着，在搅拌下、室温下加入4-羟基苯甲醛(1.77g)，在室温下进行5.5小时搅拌。向反应液中加入硅胶(50g)(OSAKA SODA CO.,LTD.制、DAISOGEL IR-60-40/63-W(商品名))，进行搅拌之后、进行过滤。对过滤取出物用二氯甲烷50mL和乙酸乙酯(50mL)/己烷(50mL)混合溶剂进行洗涤。对滤液进行减压浓缩，从而以桃色固体的形式得到标记化合物(5.90g)。

质谱(ESI，m/z)：484[M+H]⁺。

通过与参考例1-(f)同样的方法制造参考例1-(f)-2～参考例1-(f)-12。

[表2]

参考例1-(g)

4-(羟基甲基)苯基4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酸酯的制造

在被加入至500mL茄形***参考例1-(f)中制造的4-甲酰基苯基4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酸酯(5.90g)的脱水二氯甲烷(60mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边加入乙酸(0.840mL)，接着在冰冷下分次加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.90g)，在室温下进行16小时搅拌。接着，在冰冷下分次添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.90g)，在室温下进行48小时搅拌。接着，在冰冷下分次添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.30g)，在室温下进行72小时搅拌。反应结束后、在反应液中加入水，对该混合溶液用二氯甲烷进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩，由此以褐色固体的形式得到标记化合物(5.36g)。

质谱(ESI，m/z)：486[M+H]⁺。

另外，参考例1-(g)也可以如下合成。

在被加入至100mL茄形***4-羟基苯甲醇(2.00g)的脱水二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入叔丁基氯二甲基硅烷(2.67g)和咪唑(2.20g)，在室温下进行16小时搅拌。反应结束后，对反应液用乙酸乙酯进行稀释、加入0.1M盐酸，对该混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，以无色油状物的形式得到了4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯酚(3.67g)。

在被加入至100mL茄形***得到的4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯酚(1.00g)的脱水二氯甲烷(15mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入与参考例1-(e)同样制造的4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酸(1.50g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.910g)和4-二甲基氨基吡啶(0.145g)，在室温下进行17小时搅拌。反应结束后、在反应液中加入水，对该混合溶液用二氯甲烷和乙酸乙酯进行提取。对有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以白色固体的形式得到4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酸酯(1.34g)。

在被加入至100mL茄形***得到的4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酸酯(1.34g)的脱水四氢呋喃(10mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液)(3.50mL)，在室温下进行1小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入水，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。对于得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；二氯乙烷：甲醇)进行纯化，由此以白色固体的形式得到标记化合物(968mg)。

质谱(ESI，m/z)：486[M+H]⁺。

通过与参考例1-(g)同样的方法，制造参考例1-(g)-2～参考例1-(g)-3。

[表3]

参考例1-(g)-4

4-(羟基甲基)苯基4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-2-氟代苯甲酸酯的制造

在被加入至200mL四口***参考例1-(f)-2中制造的4-甲酰基苯基4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-2-氟代苯甲酸盐(3.43g)的四氢呋喃(35mL)溶液中，一边进行搅拌一边在0℃下加入硼氢化钠(385mg)和乙酸(468μL)，在室温下进行1小时搅拌。反应结束后、在反应液中加入水，对该混合溶液用二氯甲烷进行提取。对有机层用水和饱和食盐水进行洗涤、用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩，由此得到标记化合物(3.28g)。

质谱(ESI，m/z)：504[M+H]⁺。

通过与参考例1-(g)-4同样的方法，制造参考例1-(g)-5～参考例1-(g)-14。

[表4]

参考例2-(a)

(2S,13S)-四-叔丁基3,12-双((2-硝基苯基)磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯的制造

在被加入至200mL茄形***参考例1-(a)中制造的(S)-二-叔丁基2-(2-硝基苯磺酰胺)琥珀酸酯(5.00g)的脱水四氢呋喃(30mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入三乙二醇(0.740mL)、三丁基膦(3.30mL)和1,1’-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(2.30g)，在室温下进行20小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入水，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以淡黄色油状物的形式得到标记化合物(5.64g)。

质谱(ESI，m/z)：997[M+Na]⁺。

参考例2-(b)

(2S,13S)-四-叔丁基6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯的制造

在被加入至300mL茄形***参考例2-(a)中制造的(2S,13S)-四-叔丁基3,12-双((2-硝基苯基)磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯(5.64g)的脱水二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入碳酸钾(2.40g)和4-叔丁基噻吩(2.45mL)，在室温下进行2小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(DIOL硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以黄色油状物的形式得到标记化合物(3.45g)。

质谱(ESI，m/z)：605[M+H]⁺。

参考例2-(c)

(2S,13S)-四-叔丁基3,12-双(N-((苄基氧基)羰基)氨磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯的制造

在被加入至200mL茄形***氯磺酰基异氰酸酯(1.20mL)的脱水二氯甲烷(20mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入苄醇(1.41mL)，在冰冷下进行30分钟搅拌。接着，在搅拌下冰冷下加入三乙基胺(3.20mL)、和参考例2-(b)中制造的(2S,13S)-四-叔丁基6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯(3.45g)的脱水二氯甲烷溶液(6mL)，在室温下进行1小时搅拌。反应结束后、在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，对该混合溶液用二氯甲烷进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以微黄色油状物的形式得到标记化合物(3.93g)。

质谱(ESI，m/z)：1053[M+Na]⁺。

参考例3-(a)

(2S,16S)-四-叔丁基3,15-双((2-硝基苯基)磺酰基)-6,9,12-三氧杂-3,15-二氮杂十七烷-1,2,16,17-四羧酸酯的制造

在被加入至300mL茄形***2,2’-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))二乙醇(1.24g)、与参考例1-(a)同样制造的(S)-二-叔丁基2-(2-硝基苯磺酰胺)琥珀酸酯(5g)、和1,1’-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(2.60g)的四氢呋喃(50mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入三丁基膦(3.73mL)，在室温下进行15小时搅拌。进而，在室温下加入1,1’-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(1.00g)、和三丁基膦(1.44mL)，在室温下进行23小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入水，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以黄色油状物的形式得到标记化合物(2.88g)。

质谱(ESI，m/z)：1036[M+NH₄]⁺。

参考例3-(b)

(2S,16S)-四-叔丁基6,9,12-三氧杂-3,15-二氮杂十七烷-1,2,16,17-四羧酸酯的制造

在被加入至300mL茄形***参考例3-(a)中制造的(2S,16S)-四-叔丁基3,15-双((2-硝基苯基)磺酰基)-6,9,12-三氧杂-3,15-二氮杂十七烷-1,2,16,17-四羧酸酯(2.88g)、和碳酸钾(1.18g)的二甲基甲酰胺(30mL)悬浊液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入4-叔丁基噻吩(1.19mL)，在室温下进行3小时搅拌。在反应结束后，向反应液中加入水，对该混合溶液用叔丁基甲基醚进行提取。对有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(DIOL硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以黄色油状物的形式得到标记化合物(1.82g)。

质谱(ESI，m/z)：649[M+H]⁺。

参考例3-(c)

(2S,16S)-四-叔丁基3,15-双(N-((苄基氧基)羰基)氨磺酰基)-6,9,12-三氧杂-3,15-二氮杂十七烷-1,2,16,17-四羧酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***氯磺酰基异氰酸酯(605μL)的二氯甲烷(20mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在0℃下加入苄醇(722μL)，在0℃下进行30分钟搅拌。接着，在搅拌下0℃下加入三乙基胺(1.56mL)、和参考例3-(b)中制造的(2S,16S)-四-叔丁基6,9,12-三氧杂-3,15-二氮杂十七烷-1,2,16,17-四羧酸酯(1.82g)的二氯甲烷(20mL)溶液，在室温下进行1小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，对其混合溶液用二氯甲烷进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以微黄色油状物的形式得到标记化合物(710mg)。

质谱(ESI，m/z)：1097[M+Na]⁺。

参考例4-(a)

(2S,19S)-四-叔丁基3,18-双((2-硝基苯基)磺酰基)-6,9,12,15-四氧杂-3,18-二氮杂二十烷-1,2,19,20-四羧酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***1,1’-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(0.80g)、3,6,9,12-四氧杂十四烷-1,14-二醇(0.45mL)、和与参考例1-(a)同样制造的(S)-二-叔丁基2-(2-硝基苯磺酰胺)琥珀酸酯(2.01g)的四氢呋喃(20mL)溶液中，在氩气气流下、一边进行搅拌一边在室温下加入三丁基膦(1.15mL)，在室温下进行16小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以白色泡状物的形式得到标记化合物(1.56g)。

质谱(ESI，m/z)：1085[M+Na]⁺。

参考例4-(b)

(2S,19S)-四-叔丁基6,9,12,15-四氧杂-3,18-二氮杂二十烷-1,2,19,20-四羧酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***参考例4-(a)中制造的(2S,19S)-四-叔丁基3,18-双((2-硝基苯基)磺酰基)-6,9,12,15-四氧杂-3,18-二氮杂二十烷-1,2,19,20-四羧酸酯(1.56g)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入碳酸钾(0.62g)和4-叔丁基噻吩(0.620mL)，在室温下进行24小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(DIOL硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标记化合物(0.93g)。

质谱(ESI，m/z)：693[M+H]⁺。

参考例4-(c)

(2S,19S)-四-叔丁基3,18-双(N-((苄基氧基)羰基)氨磺酰基)-6,9,12,15-四氧杂-3,18-二氮杂二十烷-1,2,19,20-四羧酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***氯磺酰基异氰酸酯(0.290mL)的二氯甲烷(10mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在0℃下加入苄醇(0.350mL)，在0℃下进行30分钟搅拌。接着，在搅拌下0℃下加入三乙基胺(0.560mL)、和参考例4-(b)中制造的(2S,19S)-四-叔丁基6,9,12,15-四氧杂-3,18-二氮杂二十烷-1,2,19,20-四羧酸酯(0.93g)的二氯甲烷(10mL)溶液，在室温下进行4小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标记化合物(680mg)。

质谱(ESI，m/z)：1141[M+Na]⁺。

参考例5-(a)

(2S,22S)-四-叔丁基3,21-双((2-硝基苯基)磺酰基)-6,9,12,15,18-五氧杂-3,21-二氮杂二十三烷-1,2,22,23-四羧酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***与参考例1-(a)同样制造的(S)-二叔丁基2-(2-硝基苯磺酰胺)琥珀酸酯(3.01g)、3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1,17-二醇(0.830mL)、和1,1’-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(1.44g)的四氢呋喃(30mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入三丁基膦(2.10mL)，在室温下进行4小时搅拌。进而每隔1小时加入三次1,1’-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(1.44g)、和三丁基膦(2.10mL)。反应结束后，对析出的固体进行过滤、用叔丁基甲基醚进行洗涤、对滤液进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以橙色固体的形式得到标记化合物(1.30g)。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ：8.14-8.07(m,2H),7.72-7.66(m,4H),7.63-7.57(m,2H),4.97-4.89(m,2H),3.77-3.53(m,22H),3.35-3.23(m,2H),3.02(dd,J＝7.7,16.5Hz,2H),2.74(dd,J＝6.5,16.5Hz,2H),1.46(s,18H),1.30(s,18H)。

参考例5-(b)

(2S,22S)-四-叔丁基6,9,12,15,18-五氧杂-3,21-二氮杂二十三烷-1,2,22,23-四羧酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***参考例5-(a)中制造的(2S,22S)-四-叔丁基3,21-双((2-硝基苯基)磺酰基)-6,9,12,15,18-五氧杂-3,21-二氮杂二十三烷-1,2,22,23-四羧酸酯(1.30g)、和碳酸钾(492mg)的二甲基甲酰胺(15mL)悬浊液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入4-叔丁基噻吩(0.500mL)，在室温下进行3小时搅拌。进而，加入4-叔丁基噻吩(0.500mL)，在室温下进行2小时搅拌。在反应结束后，向反应液中加入水，对该混合溶液用叔丁基甲基醚进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。对于得到的残渣用中压分级色谱(DIOL硅胶、洗脱溶剂；二氯乙烷：甲醇)进行纯化，由此以微黄色油状物的形式得到标记化合物(310mg)。

质谱(ESI，m/z)：759[M+Na]⁺。

参考例5-(c)

(2S,22S)-四-叔丁基3,21-双(N-((苄基氧基)羰基)氨磺酰基)-6,9,12,15,18-五氧杂-3,21-二氮杂二十三烷-1,2,22,23-四羧酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***氯磺酰基异氰酸酯(0.195mL)的二氯甲烷(10mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在0℃下加入苄醇(0.110mL)，在0℃下进行10分钟搅拌。接着，在搅拌下0℃下加入三乙基胺(0.180mL)、和参考例5-(b)中制造的(2S,22S)-四-叔丁基6,9,12,15,18-五氧杂-3,21-二氮杂二十三烷-1,2,22,23-四羧酸酯(310mg)，在室温下进行1小时搅拌。反应结束后、在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，对该混合溶液用二氯甲烷进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。对于得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；二氯乙烷：甲醇)进行纯化，由此以微黄色泡状物的形式得到标记化合物(443mg)。

质谱(ESI，m/z)：1185[M+Na]⁺。

参考例6-(a)

(2S,25S)-四-叔丁基3,24-双((2-硝基苯基)磺酰基)-6,9,12,15,18,21-六氧杂-3,24-二氮杂二十六烷-1,2,25,26-四羧酸酯的制造

在被加入至300mL茄形***3,6,9,12,15,18-六氧杂二十烷-1,20-二醇(1.89g)、与参考例1-(a)同样制造的(S)-二-叔丁基2-(2-硝基苯磺酰胺)琥珀酸酯(4.94g)、和1,1’-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(2.57g)的四氢呋喃(50mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入三丁基膦(3.70mL)，在室温下进行30小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入水，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以黄色油状物的形式得到标记化合物(5.52g)。

质谱(ESI，m/z)：1173[M+Na]⁺。

参考例6-(b)

(2S,25S)-四-叔丁基6,9,12,15,18,21-六氧杂-3,24-二氮杂二十六烷-1,2,25,26-四羧酸酯的制造

在被加入至300mL茄形***参考例6-(a)中制造的(2S,25S)-四-叔丁基3,24-双((2-硝基苯基)磺酰基)-6,9,12,15,18,21-六氧杂-3,24-二氮杂二十六烷-1,2,25,26-四羧酸酯(5.52g)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入碳酸钾(3.98g)、和4-叔丁基噻吩(3.22mL)，在室温下进行2小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入水，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(DIOL硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以微黄色油状物的形式得到标记化合物(2.98g)。

质谱(ESI，m/z)：782[M+H]⁺。

参考例6-(c)

(2S,25S)-四-叔丁基3,24-双(N-((苄基氧基)羰基)氨磺酰基)-6,9,12,15,18,21-六氧杂-3,24-二氮杂二十六烷-1,2,25,26-四羧酸酯的制造

在被加入至200mL茄形***氯磺酰基异氰酸酯(823μL)的二氯甲烷(30mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在0℃下加入苄醇(982μL)，在0℃下进行30分钟搅拌。接着，在搅拌下0℃下加入三乙基胺(2.13mL)、和参考例6-(b)中制造的(2S,25S)-四-叔丁基6,9,12,15,18,21-六氧杂-3,24-二氮杂二十六烷-1,2,25,26-四羧酸酯(2.98g)的二氯甲烷(30mL)溶液，在室温下进行2小时搅拌。反应结束后、在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，对该混合溶液用二氯甲烷进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；二氯乙烷：甲醇)，对包含目的物的级分进行减压浓缩。对于得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；二氯乙烷：乙酸乙酯)进行纯化，由此以无色油状物的形式得到标记化合物(3.60g)。

质谱(ESI，m/z)：1230[M+Na]⁺。

参考例7-(a)

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-(丙烷-1,3-二基双(((2-硝基苯基)磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯的制造

在被加入至200mL茄形***与参考例1-(a)同样制造的(S)-二-叔丁基2-(2-硝基苯磺酰胺)琥珀酸酯(1.90g)的脱水四氢呋喃(20mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入三亚甲基二醇(0.150mL)、三丁基膦(1.25mL)和1,1’-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)870mg)，在室温下进行16小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入水，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以白色泡状物的形式得到标记化合物(1.86g)。

质谱(ESI，m/z)：923[M+Na]⁺。

参考例7-(b)

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-(丙烷-1,3-二基双(氮烷二基))二琥珀酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***与参考例7-(a)同样制造的(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-(丙烷-1,3-二基双(((2-硝基苯基)磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯(2.04g)的脱水二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入碳酸钾(940mg)、和4-叔丁基噻吩(0.95mL)，在室温下进行5小时搅拌。在反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，对该混合溶液用叔丁基甲基醚进行提取。对有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(DIOL硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以微黄色油状物的形式得到标记化合物(1.10g)。

质谱(ESI，m/z)：531[M+H]⁺。

参考例7-(c)

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-(丙烷-1,3-二基双((N-((苄基氧基)羰基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***氯磺酰基异氰酸酯(0.430mL)的脱水二氯甲烷(10mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入苄醇(0.515mL)，在冰冷下进行30分钟搅拌。接着，在搅拌下冰冷下加入三乙基胺(1.20mL)、和参考例7-(b)中制造的(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-(丙烷-1,3-二基双(氮烷二基))二琥珀酸酯(1.10g)的脱水二氯甲烷溶液(10mL)，在室温下进行16小时搅拌。反应结束后、在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，对该混合溶液用二氯甲烷进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。对于得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；二氯乙烷：乙酸乙酯)进行纯化，由此以微黄色油状物的形式得到标记化合物(2.10g)。

质谱(ESI，m/z)：979[M+Na]⁺。

参考例8-(a)

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-(丁烷-1,4-二基双(((2-硝基苯基)磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯的制造

在被加入至200mL茄形***与参考例1-(a)同样制造的(S)-二-叔丁基2-(2-硝基苯磺酰胺)琥珀酸酯(7.50g)的脱水四氢呋喃(50mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入丁烷-1,4-二醇(0.750mL)、三丁基膦(5.15mL)、和1,1’-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(3.60g)，在室温下进行16小时搅拌。进而，在室温下加入丁烷-1,4-二醇(1.15mL)、三丁基膦(7.20mL)、和1,1’-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(5.00g)，在室温下进行16小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入水，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以橙色油状物的形式得到标记化合物(2.70g)。

质谱(ESI，m/z)：932[M+NH₄]⁺。

参考例8-(b)

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-(丁烷-1,4-二基双(氮烷二基))二琥珀酸酯的制造

在被加入至200mL茄形***与参考例8-(a)同样制造的(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-(丁烷-1,4-二基双(((2-硝基苯基)磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯(3.26g)的脱水二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入碳酸钾(1.50g)、和4-叔丁基噻吩(1.50mL)，在室温下进行16小时搅拌。在反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，对该混合溶液用叔丁基甲基醚进行提取。对有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以微黄色油状物的形式得到标记化合物(1.56g)。

质谱(ESI，m/z)：545[M+H]⁺。

参考例8-(c)

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-(丁烷-1,4-二基双((N-((苄基氧基)羰基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***氯磺酰基异氰酸酯(0.600mL)的脱水二氯甲烷(10mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入苄醇(0.710mL)，在冰冷下进行30分钟搅拌。接着，在搅拌下冰冷下加入三乙基胺(1.60mL)、和参考例8-(b)中制造的(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-(丁烷-1,4-二基双(氮烷二基))二琥珀酸酯(1.56g)的脱水二氯甲烷溶液(10mL)，在室温下进行16小时搅拌。反应结束后、在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，对该混合溶液用二氯甲烷进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。对于得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；二氯乙烷：乙酸乙酯)进行纯化，由此以无色油状物的形式得到标记化合物(2.74g)。

质谱(ESI，m/z)：988[M+NH₄]⁺。

参考例9-(a)

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-(戊烷-1,5-二基双(((2-硝基苯基)磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***与参考例1-(a)同样制造的(S)-二-叔丁基2-(2-硝基苯磺酰胺)琥珀酸酯(2.03g)的四氢呋喃(15mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入戊烷-1,5-二醇(0.235mL)、三丁基膦(1.32mL)、和1,1’-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(0.917g)，在室温下进行21.5小时搅拌。进而，在搅拌下、室温下加入三丁基膦(1.32mL)和1,1’-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(0.915g)，在室温下进行6小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入水，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。通过残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以淡黄色油状物的形式得到标记化合物(881.4mg)。

质谱(ESI，m/z)：927[M-H]^-。

参考例9-(b)

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-(戊烷-1,5-二基双(氮烷二基))二琥珀酸酯的制造

在被加入至30mL圆筒形***参考例9-(a)制造的(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-(戊烷-1,5-二基双(((2-硝基苯基)磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯(881mg)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入碳酸钾(393mg)、和4-叔丁基噻吩(0.394mL)，在室温下进行整夜搅拌。反应结束后，在反应液中加入水，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。通过残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以淡黄色油状物的形式得到标记化合物(443.0mg)。

质谱(ESI，m/z)：559[M+H]⁺。

参考例9-(c)

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-(戊烷-1,5-二基双((N-((苄基氧基)羰基)氨磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***氯磺酰基异氰酸酯(0.165mL)的二氯甲烷(10mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在0℃下加入苄醇(0.200mL)，在0℃下进行1小时搅拌。接着，在搅拌下0℃下加入三乙基胺(0.445mL)、和参考例9-(b)中制造的(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-(戊烷-1,5-二基双(氮烷二基))二琥珀酸酯(443mg)的二氯甲烷溶液(6mL)，在室温下进行1小时搅拌。反应结束后、在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，对该混合溶液用二氯甲烷进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯，接着乙酸乙酯：甲醇)进行纯化，从而以淡黄色油状物的形式得到标记化合物(505.3mg)。

质谱(ESI，m/z)：983[M-H]^-。

参考例10-(a)

4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基1H-咪唑-1-羧酸盐的制造

在被加入至100mL茄形***与参考例1-(g)同样制造的4-(羟甲基)苯基4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酸酯(904.2mg)的二氯甲烷(9mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入1,1’-羰基二咪唑(374.9mg)和4-二甲基氨基吡啶(51.7mg)，在室温下进行1小时搅拌。反应结束后、在反应液中加入水，对该混合溶液用二氯甲烷进行提取。对有机层用5％亚硫酸氢钠水溶液和饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以白色固体的形式得到标记化合物(1.0039g)。

质谱(ESI，m/z)：580[M+H]⁺。

参考例10-(b)

1-(((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***参考例10-(a)中制造的4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基1H-咪唑-1-羧酸酯(1.00g)的二氯甲烷(10mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在0℃下加入三氟甲烷磺酸甲酯(208μL)，在0℃下进行2小时搅拌。反应结束后，向反应液中加入二乙基醚(20mL)，在室温下进行1小时搅拌，对于析出的固体过滤取出、进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(1.09g)。

质谱(ESI，m/z)：594[M-CF₃SO₃]⁺。

参考例10-(c)

四-叔丁基6,9,12,15-四氧杂-3,18-二氮杂二十烷-1,2,19,20-四羧酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***3,6,9,12-四氧杂十四烷-1,14-二胺(508.4mg)和二叔丁基马来酸酯(1.16g)的乙腈(10mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯(319μL)，在室温下进行22小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(DIOL硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标记化合物(993.2mg)。

质谱(ESI，m/z)：693[M+H]⁺。

通过与参考例10-(c)同样的方法，制造参考例10-(c)-2～参考例10-(c)-7。

[表5]

参考例11-(a)

四叔丁基2,2’-(十二烷-1,12-二基双(氮烷二基))二琥珀酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***十二烷-1,12-二胺(1.50g)和二叔丁基马来酸酯(4.08g)的乙腈(30mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯(1.13mL)，在室温下进行22小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标记化合物(4.1g)。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ：3.48-3.42(m,2H)，,2.68-2.55(m,4H)，2.53-2.44(m,4H)，1.53-1.37(m,40H)，1.34-1.20(m,16H)。

参考例12-(a)

(3S,22S)-二-叔丁基3,22-双(((苄基氧基)羰基)氨基)-4,21-二氧代-8,11,14,17-四氧代-5,20-二氮杂二十四烷-1,24-二酸酯的制造

在被加入至1000mL茄形***(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-(叔丁氧基)-4-氧代丁酸(13.56g)的二氯甲烷(225mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入COMU(19.6g)和N,N-二异丙基乙基胺(8.62mL)，在室温下进行1小时搅拌。接着，在搅拌下、室温下加入3,6,9,12-四氧杂十四烷-1,14-二胺(3g)的二氯甲烷(30mL)溶液，在室温下进行22小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。将对浓缩残渣加入乙酸乙酯而得到的溶液用饱和碳酸氢钠水溶液进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(DIOL硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以微黄色油状物的形式得到标记化合物(8.84g)。

质谱(ESI，m/z)：869[M+Na]⁺。

通过与参考例12-(a)同样的方法，制造参考例12-(a)-2～参考例12-(a)-6。

[表6]

参考例12-(b)

(3S,22S)-二-叔丁基3,22-二氨基-4,21-二氧代-8,11,14,17-四氧代-5,20-二氮杂二十四烷-1,24-二酸酯的制造

在被加入至300mL茄形***与参考例12-(a)同样制造的(3S,22S)-二-叔丁基3,22-双(((苄基氧基)羰基)氨基)-4,21-二氧代-8,11,14,17-四氧代-5,20-二氮杂二十四烷-1,24-二酸酯(6.52g)的乙醇(40mL)溶液中，氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入10％钯碳(54.51％含水、NE CHEMCAT CORPORATION制PE-type)(652mg)，将反应体系置换为氢气气氛之后，在室温下进行2小时搅拌。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯和硅藻土，进行过滤，对滤液进行减压浓缩，由此以微黄色油状物的形式得到标记化合物(4.63g)。

质谱(ESI，m/z)：579[M+H]⁺。

通过与参考例12-(b)同样的方法，制造参考例12-(b)-2～参考例12-(b)-5。

[表7]

参考例12-(c)

(3S,6S,25S,28S)-二叔丁基3,28-双(((苄基氧基)羰基)氨基)-6,25-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4,7,24,27-四氧代-11,14,17,20-四氧杂-5,8,23,26-四氮杂三十烷-1,30-二酸酯的制造

在被加入至200mL茄形***(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-(叔丁氧基)-4-氧代丁酸(5.85g)的二氯甲烷(100mL)溶液中，在氩气气流下一边进行搅拌一边在室温下加入COMU(8.45g)和N,N-二异丙基乙基胺(3.71mL)，在室温下进行1小时搅拌。接着，在搅拌下、室温下加入与参考例12-(b)同样制造的(3S,22S)-二叔丁基3,22-二氨基-4,21-二氧代-8,11,14,17-四氧杂-5,20-二氮杂二十四烷-1,24-二酸酯(3.16g)的二氯甲烷(20mL)溶液，在室温下进行15小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。将对浓缩残渣加入乙酸乙酯而得到的溶液用饱和碳酸氢钠水溶液进行3次洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(DNH硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以白色泡状物的形式得到标记化合物(5.18g)。

质谱(ESI，m/z)：1212[M+Na]⁺。

参考例12-(d)

(3S,6S,25S,28S)-二-叔丁基3,28-二氨基-6,25-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4,7,24,27-四氧代-11,14,17,20-四氧杂-5,8,23,26-四氮杂三十烷-1,30-二酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***参考例12-(c)中制造的(3S,6S,25S,28S)-二叔丁基3,28-双(((苄基氧基)羰基)氨基)-6,25-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4,7,24,27-四氧代-11,14,17,20-四氧杂-5,8,23,26-四氮杂三十烷-1,30-二酸酯(400mg)的乙醇(8mL)/四氢呋喃(4mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入10％钯碳(54.51％含水、NE CHEMCAT CORPORATION制PE-type)(40.5mg)，将反应体系置换为氢气气氛之后，在室温下进行2小时搅拌。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯和硅藻土，进行过滤，对滤液进行减压浓缩，由此以无色油状物的形式得到标记化合物(329.2mg)。

质谱(ESI，m/z)：922[M+H]⁺。

参考例13-(a)

(5S,22S)-叔丁基22-(((苄基氧基)羰基)氨基)-5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3,6,21-三氧代-1-苯基-2-氧杂-4,7,20-三氮杂二十四烷-24-酸酯的制造

在被加入至200mL茄形***(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-(叔丁氧基)-4-氧代丁酸(3.55g)的二氯甲烷(50mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入COMU(5.13g)和N,N-二异丙基乙基胺(2.26mL)，在室温下进行1小时搅拌。接着，在搅拌下、室温下加入十二烷-1,12-二胺(1.00g)的二氯甲烷(10mL)溶液，在室温下进行3.5小时搅拌。进而，在室温下加入(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-(叔丁氧基)-4-氧代丁酸(1.29g)、COMU(1.92g)和N,N-二异丙基乙基胺(869μL)，在室温下进行1小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。将对浓缩残渣加入乙酸乙酯而得到的溶液用饱和碳酸氢钠水溶液进行3次洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)，对包含目的物的级分进行减压浓缩。对向浓缩残渣中加入了叔丁基甲基醚和二氯甲烷的溶液进行减压浓缩，以微黄色半固体的形式得到了标记化合物(4.09g)。

质谱(ESI，m/z)：811[M+H]⁺。

参考例13-(b)

(3S,3’S)-二-叔丁基4,4’-(十二烷-1,12-二基双(氮烷二基))双(3-氨基-4-氧代丁酸酯)的制造

在被加入至200mL茄形***参考例13-(a)中制造的(5S,22S)-叔丁基22-(((苄基氧基)羰基)氨基)-5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3,6,21-三氧代-1-苯基-2-氧杂-4,7,20-三氮杂二十四烷-24-酸酯(4.09g)的乙醇(20mL)/四氢呋喃(20mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入10％钯碳(54.51％含水、NE CHEMCAT CORPORATION制PE-type)(400mg)，将反应体系置换为氢气气氛之后，在室温下进行3小时搅拌。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯和硅藻土，进行过滤，对滤液进行减压浓缩，由此以白色固体的形式得到标记化合物(2.35g)。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ：7.41-7.28(m,2H)，3.64(dd,J＝3.8,8.5Hz,2H)，3.31-3.16(m,4H)，2.86(dd,J＝3.8,16.6Hz,2H)，2.49(dd,J＝8.5,16.7Hz,2H)，1.45(s,18H)，1.55-1.39(m,4H)，1.36-1.22(m,16H)。

参考例13-(c)

(3S,6S,23S,26S)-二-叔丁基3,26-双(((苄基氧基)羰基)氨基)-6,23-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4,7,22,25-四氧代-5,8,21,24-四氮杂二十八烷-1,28-二酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-(叔丁氧基)-4-氧代丁酸(1.97g)的二氯甲烷(20mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入COMU(2.85g)和N,N-二异丙基乙基胺(1.25mL)，在室温下进行1小时搅拌。接着，在搅拌下、室温下加入参考例13-(b)中制造的(3S,3’S)-二-叔丁基4,4’-(十二烷-1,12-二基双(氮烷二基))双(3-氨基-4-氧代丁酸酯)(1.00g)的二氯甲烷(10mL)溶液，在室温下进行3.5小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。将对浓缩残渣加入乙酸乙酯而得到的溶液用饱和碳酸氢钠水溶液进行3次洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)，对包含目的物的级分进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(DNH硅胶、己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以白色固体的形式得到标记化合物(1.93g)。

质谱(ESI，m/z)：1176[M+Na]⁺。

参考例13-(d)

(3S,6S,23S,26S)-二-叔丁基3,26-二氨基-6,23-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4,7,22,25-四氧代-5,8,21,24-四氮杂二十八烷-1,28-二酸酯的制造

在被加入至200mL茄形***参考例13-(c)中制造的(3S,6S,23S,26S)-二-叔丁基3,26-双(((苄基氧基)羰基)氨基)-6,23-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4,7,22,25-四氧代-5,8,21,24-四氮杂二十八烷-1,28-二酸酯(1.93g)的乙醇(20mL)/四氢呋喃(20mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入10％钯碳(54.51％含水、NE CHEMCATCORPORATION制PE-type)(193mg)，将反应体系置换为氢气气氛之后，在室温下进行1小时搅拌。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯和硅藻土，进行过滤，对滤液进行减压浓缩，由此以白色固体的形式得到标记化合物(1.48g)。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ：8.17(d,J＝8.4Hz,2H),6.80-6.62(m,2H)，4.71-4.63(m,2H),3.66-3.59(m,2H),3.29-3.10(m,4H),2.90(dd,J＝4.6,16.8Hz,2H),2.82(dd,J＝4.9,16.8Hz,2H),2.67-2.52(m,4H),1.45(s,18H),1.45(s,18H),1.53-1.39(m,4H),1.32-1.20(m,16H)。

参考例14-(a)

2-(三甲基甲硅烷基)乙基2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙酸酯的制造

在被加入至300mL茄形***N-羰基苄基氧基甘氨酸(5.00g)的脱水二氯甲烷(100mL)悬浊液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.05g)、4-二甲基氨基吡啶(0.900g)和2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(3.75mL)，在室温下进行5天搅拌。反应结束后、在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，对该混合溶液用二氯甲烷进行提取。对有机层用水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标记化合物(6.42g)。

质谱(ESI，m/z)：332[M+Na]⁺。

参考例14-(b)

2-(三甲基甲硅烷基)乙基2-氨基乙酸酯的制造

在被加入至200mL茄形***参考例14-(a)中制造的2-(三甲基甲硅烷基)乙基2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙酸酯(6.42g)的乙醇(40mL)溶液中加入10％钯碳(约55％水润湿品、东京化成工业株式会社制)(600mg)，在反应体系内置换成氢气气氛之后，在室温下进行2小时搅拌。反应结束后，将反应体系内置换成氮气气氛，将反应液用硅藻土进行过滤。对于去除的固体用乙酸乙酯进行洗涤之后，对滤液进行减压浓缩，以褐色油状物的形式得到标记化合物(3.57g)。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ：4.26-4.19(m,2H)，3.40(s,2H)，1.07-0.93(m,2H)，0.05(s,9H)。

参考例14-(c)

叔丁基3-(((2-氧代-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)乙基)氨基)甲基)苯甲酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***叔丁基3-甲酰基苯甲酸酯(2.00g)的脱水二氯甲烷(20mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入硫酸镁(1.52g)、乙酸钠(1.20g)、和参考例14-(b)中制造的2-(三甲基甲硅烷基)乙基2-氨基乙酸酯(1.87g)，在室温下进行16小时搅拌。接着，加入乙酸(0.850mL)，在搅拌下、冰冷下分次添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.10g)，在室温下进行4小时搅拌。反应结束后、对反应液进行过滤，在滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，对该混合溶液用二氯甲烷进行提取。对有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标记化合物(2.37g)。

质谱(ESI，m/z)：366[M+H]⁺。

通过与参考例14-(c)同样的方法，制造参考例14-(c)-2。

[表8]

参考例14-(d)

叔丁基3-(((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)(2-氧代-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)乙基)氨基)甲基)苯甲酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***与参考例10-(b)同样制造的1-(((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐(3.70g)的脱水乙腈(10mL)悬浊液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入参考例14-(c)中制造的叔丁基3-(((2-氧代-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)乙基)氨基)甲基)苯甲酸酯(2.37g)的脱水乙腈(5mL)溶液，在室温下进行16小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标记化合物(4.71g)。

质谱(ESI，m/z)：877[M+H]⁺。

参考例14-(e)

2-((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)(3-(叔丁氧基羰基)苄基)氨基)乙酸的制造

在被加入至100mL茄形***参考例14-(d)中制造的叔丁基3-(((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)(2-氧代-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)乙基)氨基)甲基)苯甲酸酯(4.71g)的脱水四氢呋喃(20mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液)(7.00mL)，在室温下进行21小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩，由此以白色泡状物的形式得到标记化合物(3.98g)。

质谱(ESI，m/z)：777[M+H]⁺。

参考例15-(a)

(S)-4-叔丁基1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)2-(((苄基氧基)羰基)氨基)琥珀酸酯的制造

在被加入至200mL茄形***(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-(叔丁氧基)-4-氧代丁酸(5g)的二氯甲烷(75mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.26g)和4-二甲基氨基吡啶(573mg)，在室温下进行20分搅拌。接着，在搅拌下室温下加入2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(2.42mL)，在室温下进行15小时搅拌。进而，在室温下加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.29g)和4-二甲基氨基吡啶(561.5mg)，在室温下进行23小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，对其混合溶液用二氯甲烷进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标记化合物(5.32g)。

质谱(ESI，m/z)：424[M+H]⁺。

参考例15-(b)

(S)-4-叔丁基1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)2-氨基琥珀酸酯的制造

在被加入至300mL茄形***参考例15-(a)中制造的(S)-4-叔丁基1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)2-(((苄基氧基)羰基)氨基)琥珀酸酯(5.32g)的乙醇(25mL)/四氢呋喃(25mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入10％钯碳(54.51％含水、NECHEMCAT CORPORATION制PE-type)(558.5mg)，将反应体系置换为氢气气氛之后，在室温下进行1小时搅拌。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯和硅藻土，进行过滤，对滤液进行减压浓缩，由此以无色油状物的形式得到标记化合物(3.49g)。

质谱(CI，m/z)：290[M+H]⁺。

参考例15-(c)

(S)-4-叔丁基1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)琥珀酸酯的制造

在被加入至200mL茄形***与参考例15-(b)同样制造的(S)-4-叔丁基1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)2-氨基琥珀酸酯(2.0g)和碳酸钾(1.99g)的乙腈(50mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入叔丁基溴乙酸酯(1.15mL)，在70℃进行2小时搅拌。反应结束后，对反应液进行过滤之后，对取出的固体用乙酸乙酯进行洗涤，对滤液进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标记化合物(2.12g)。

质谱(ESI，m/z)：404[M+H]⁺。

通过与参考例15-(c)同样的方法，制造参考例15-(c)-2～参考例15-(c)-9。

[表9]

参考例15-(d)

(S)-4-叔丁基1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)2-((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)琥珀酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***与参考例10-(b)同样制造的1-(((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸酯(462.5mg)的乙腈(6mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入与参考例15-(c)同样制造的(S)-4-叔丁基1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)琥珀酸酯(309.5mg)，在室温下进行4小时搅拌，在室温下静置12天，在室温下进行57小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标记化合物(268.3mg)。

质谱(ESI，m/z)：915[M+H]⁺。

参考例15-(e)

(S)-2-((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)-4-(叔丁氧基)-4-氧代丁酸的制造

在被加入至100mL茄形***与参考例15-(d)中制造的(S)-4-叔丁基1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)2-((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)琥珀酸酯(268mg)的脱水四氢呋喃(5mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在0℃下加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液)(288μL)，在室温下进行16小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，对其混合溶液用二氯甲烷进行提取。对有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；二氯乙烷：甲醇)，对包含目的物的级分进行减压浓缩。对于得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；二氯乙烷：甲醇)进行纯化，由此以无色油状物的形式得到标记化合物(110mg)。

质谱(ESI，m/z)：815[M+H]⁺。

参考例16-(a)

(S)-4-叔丁基1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)2-((3-(叔丁氧基羰基)苄基)氨基)琥珀酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***与参考例15-(b)同样制造的(S)-4-叔丁基1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)2-氨基琥珀酸酯(500mg)的脱水乙腈(10mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入无水碳酸钾(500mg)和叔丁基3-(氯甲基)苯甲酸酯(430mg)，在60℃下进行7小时搅拌。进而，在搅拌下室温下加入叔丁基3-(氯甲基)苯甲酸酯(315mg)和无水碳酸钾(360mg)，在60℃下进行3小时搅拌。反应结束后，将反应液冷却至室温，进行过滤。对于去除的固体用乙酸乙酯进行洗涤，对于滤液进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标记化合物(332mg)。

质谱(ESI，m/z)：480[M+H]⁺。

参考例16-(b)

(S)-4-叔丁基1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)2-((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)(3-(叔丁氧基羰基)苄基)氨基)琥珀酸酯的制造

在被加入至50mL茄形***与参考例10-(b)同样制造的1-(((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸酯(430mg)的脱水乙腈(4mL)悬浊液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入参考例16-(a)中制造的(S)-4-叔丁基1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)2-((3-(叔丁氧基羰基)苄基)氨基)琥珀酸酯(332mg)的脱水乙腈(2mL)溶液，在室温下进行6天搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以白色泡状物的形式得到标记化合物(223mg)。

质谱(ESI，m/z)：991[M+H]⁺。

参考例16-(c)

(S)-2-((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)(3-(叔丁氧基羰基)苄基)氨基)-4-(叔丁氧基)-4-氧代丁酸的制造

在被加入至50mL茄形***参考例16-(b)中制造的(S)-4-叔丁基1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)2-((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)(3-(叔丁氧基羰基)苄基)氨基)琥珀酸酯(223mg)的脱水四氢呋喃(2mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液)(0.270mL)，在室温下进行16小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩，由此以白色泡状物的形式得到标记化合物(230mg)。

质谱(ESI，m/z)：891[M+H]⁺。

参考例17-(a)

2-(三甲基甲硅烷基)乙基3-甲酰基苯甲酸酯的制造

(1)在被加入至200mL茄形***间甲酰基苯甲酸(2.00g)的脱水二氯甲烷(30mL)悬浊液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入草酰氯(1.20mL)和二甲基甲酰胺(50μL)，在室温下进行3小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。

(2)在被加入至200mL茄形***2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(2.10mL)和吡啶(1.10mL)的脱水二氯甲烷(30mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下滴加(1)的浓缩残渣的二氯甲烷溶液(30mL)，在室温下进行16小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。向浓缩残渣中加入水，用乙酸乙酯进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标记化合物(3.00g)。

质谱(CI，m/z)：251[M+H]⁺。

参考例17-(b)

(S)-二-叔丁基2-((3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)苄基)氨基)琥珀酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***参考例17-(a)中制造的2-(三甲基甲硅烷基)乙基3-甲酰基苯甲酸酯(1.50g)的脱水二氯甲烷(20mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入硫酸镁(1.00g)、乙酸钠(0.740g)和L-天冬氨酸二叔丁酯盐酸盐(2.03g)，在室温下进行16小时搅拌。接着，加入乙酸(0.520mL)，在搅拌下、冰冷下分次添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.90g)，在室温下进行2小时搅拌。反应结束后、在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，对该混合溶液用二氯甲烷进行提取。对有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标记化合物(2.68g)。

质谱(ESI，m/z)：480[M+H]⁺。

参考例17-(c)

(S)-二叔丁基2-((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)(3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)苄基)氨基)琥珀酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***与参考例10-(b)同样制造的1-(((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸酯(570mg)的脱水乙腈(4mL)悬浊液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入参考例17-(b)中制造的(S)-二叔丁基2-((3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)苄基)氨基)琥珀酸酯(880mg)的脱水乙腈(2mL)溶液，在室温下进行3天搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标记化合物(391mg)。

质谱(ESI，m/z)：991[M+H]⁺。

参考例17-(d)

(S)-3-(((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)(1,4-二-叔丁氧基-1,4-二氧杂丁烷-2-基)氨基)甲基)苯甲酸的制造

在被加入至100mL茄形***参考例17-(c)中制造的(S)-二-叔丁基2-((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)(3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)苄基)氨基)琥珀酸酯(391mg)的脱水四氢呋喃(4mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液)(0.480mL)，在室温下进行25小时搅拌。进而，在搅拌下室温下加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液)(0.160mL)，在室温下进行4小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤。对滤液进行减压浓缩，从而以白色泡状物的形式得到标记化合物(401mg)。

质谱(ESI，m/z)：891[M+H]⁺。

参考例18-(a)

(S)-二-叔丁基2-((N-((苄基氧基)羰基)氨磺酰基)(3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)苄基)氨基)琥珀酸酯的制造

在被加入至50mL茄形***氯磺酰基异氰酸酯(60μL)的二氯甲烷(10mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在0℃下加入苄醇(70μL)，在0℃下进行15分钟搅拌。接着，在搅拌下、0℃下加入三乙基胺(180μL)和参考例17-(b)中制造的(S)-二-叔丁基2-((3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)苄基)氨基)琥珀酸酯(290mg)，在室温下进行18小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以微黄色泡状物的形式得到标记化合物(240.5mg)。

质谱(ESI，m/z)：691[M-H]^-。

通过与参考例18-(a)同样的方法，制造参考例18-(a)-2～参考例18-(a)-4。

[表10]

代替苄基醇而使用叔丁醇，除此以外，通过与参考例18-(a)同样的方法，制造参考例18-(a)-5～参考例18-(a)-14。

[表11]

参考例18-(b)

(S)-二-叔丁基2-((N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)(3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)苄基)氨基)琥珀酸酯的制造

在被加入至50mL茄形***与参考例18-(a)同样制造的(S)-二-叔丁基2-((N-((苄基氧基)羰基)氨磺酰基)(3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)苄基)氨基)琥珀酸酯(240mg)、参考例1-(g)同样制造的4-(羟甲基)苯基4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酸酯(188mg)和三苯基膦(111mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入偶氮二甲酸二异丙基酯(81μL)，在室温下进行30分钟搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以白色泡状物的形式得到标记化合物(352.3mg)

质谱(ESI，m/z)：1161[M+H]⁺。

参考例18-(c)

(S)-3-(((N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)(1,4-二-叔丁氧基-1,4-二氧杂丁烷-2-基)氨基)甲基)苯甲酸的制造

在被加入至50mL茄形***参考例18-(b)中制造的(S)-二-叔丁基2-((N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)(3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)苄基)氨基)琥珀酸酯(350mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液)(0.450mL)，在室温下进行2小时搅拌。进而，加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液)(0.450mL)，在室温下进行18小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以白色泡状物的形式得到标记化合物(205mg)。

质谱(ESI，m/z)：1060[M+H]⁺。

参考例19-(a)

2,3-双(苄基氧基)苯甲酸甲基酯的制造

在被加入至500mL茄形***2,3-二羟基苯甲酸甲基酯(15.4g)、碳酸钾(41.2g)和四丁基溴化铵(1.53g)的丙酮(150mL)悬浊液中，在氩气气流下一边进行搅拌一边在0℃下加入苄基溴胺(24.3mL)，在室温下进行5小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。向浓缩残渣在0℃下加入水(40mL)进行搅拌，对该混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩，由此以无色油状物的形式得到标记化合物(38.9g)。

质谱(ESI，m/z)：371[M+Na]⁺。

参考例19-(b)

2,3-双(苄基氧基)苯甲酸的制造

在被加入至500mL茄形***参考例19-(a)中制造的2,3-双(苄基氧基)苯甲酸甲基酯(38.9g)的四氢呋喃(70mL)/甲醇(70mL)溶液中，在空气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入5M氢氧化钠水溶液(45.0mL)，在50℃下进行2小时搅拌。反应结束后，在冰冷的反应液中加入6M盐酸(52.0mL)和水(100mL)。在室温下进行1小时搅拌，对于析出的固体过滤取出、进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(31.0g)。

质谱(ESI，m/z)：333[M-H]^-。

参考例19-(c)

3-(苄基氧基)-2-羟基苯甲酸的制造

在被加入至200mL茄形***参考例19-(b)中制造的2,3-双(苄基氧基)苯甲酸(15g)的N,N-二甲基乙酰胺(24mL)溶液中，在氩气气流下、一边进行搅拌一边在室温下加入吡啶(18.0mL)，在150℃下进行7.75小时搅拌。反应结束后，向盐酸中加注反应液，调节为pH2～3，对析出的固体进行过滤取出。对于将得到的固体溶解于乙酸乙酯而得到的溶液用水、1M盐酸和饱和食盐水依次进行洗涤，用硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩，由此以白色固体的形式得到标记化合物(9.483g)。

质谱(ESI，m/z)：267[M+Na]⁺。

参考例19-(d)

2-(三甲基甲硅烷基)乙基3-(苄基氧基)-2-羟基苯甲酸酯的制造

在被加入至200mL茄形***参考例19-(c)中制造的3-(苄基氧基)-2-羟基苯甲酸(5.05g)、2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(3.21mL)和三苯基膦(6.43g)的四氢呋喃(30mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入偶氮二甲酸二异丙基酯(1.9M甲苯溶液)(12.9mL)，在室温下进行16.5小时搅拌。进而，在搅拌下、室温下加入2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(3.21mL)、三苯基膦(6.51g)和偶氮二甲酸二异丙基酯(1.9M甲苯溶液)(13.0mL)，在室温下进行2.5小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入水，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。通过用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以黄色油状物的形式得到标记化合物(2.980g)。

质谱(ESI，m/z)：343[M-H]^-。

参考例19-(e)

2-(3-羟基-1-丙酮-1-基)-4-硝基苯甲酸甲基酯的制造

在被加入至100mL茄形***2-溴-4-硝基苯甲酸甲基酯(5.30g)的四氢呋喃(30mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入丙炔醇(2.90mL)、三乙基胺(5.60mL)、碘化铜(I)(40mg)和二氯(1,1-双(二苯基膦)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物(165mg)，在45℃下进行8小时搅拌，在室温下进行14小时搅拌、在45℃下进行10小时搅拌、在室温下进行13小时搅拌、在45℃下进行7小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入乙酸乙酯和硅藻土进行过滤、对滤液进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以橙色固体的形式得到标记化合物(4.35g)。

质谱(CI，m/z)：236[M+H]⁺。

参考例19-(f)

4-氨基-2-(3-羟基丙基)苯甲酸甲基酯的制造

在被加入至300mL茄形***参考例19-(e)中制造的2-(3-羟基-1-丙酮-1-基)-4-硝基苯甲酸甲基酯(1.50g)的乙醇(15mL)/四氢呋喃(15mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入10％钯碳(54.51％含水、NE CHEMCAT CORPORATION制PE-type)(161.3mg)，将反应体系置换为氢气气氛之后，在室温下进行8小时搅拌。在反应液中加入乙酸乙酯和硅藻土进行过滤、对滤液进行减压浓缩，在室温下静置2天。在浓缩残渣的乙醇(15mL)/四氢呋喃(15mL)中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边加入10％钯碳(54.51％含水、NE CHEMCAT CORPORATION制STD-type)(480mg)，将反应体系内置换成氢气气氛之后，在室温下进行8小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入乙酸乙酯和硅藻土进行过滤、对滤液进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标记化合物(902.6mg)。

质谱(ESI，m/z)：210[M+H]⁺。

参考例19-(g)

4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(3-羟基丙基)苯甲酸的制造

在被加入至100mL茄形***参考例19-(f)中制造的4-氨基-2-(3-羟基丙基)苯甲酸甲基酯(900mg)的甲醇(9mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(9mL)，在50℃下进行5小时搅拌。接着，在搅拌下、0℃下加入二叔丁基二碳酸酯(1.92g)，在室温下进行16小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入水9mL和1N盐酸18mL，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩，由此以茶色泡状物的形式得到标记化合物(1.33g)。

质谱(ESI，m/z)：294[M-H]^-。

参考例19-(h)

苄基4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(3-羟基丙基)苯甲酸酯的制造

在被加入至200mL茄形***参考例19-(g)中制造的4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(3-羟基丙基)苯甲酸(1.33g)的二甲基甲酰胺(13mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入苄基溴胺(642μL)和N,N-二异丙基乙基胺(1.57mL)，在室温下进行18小时搅拌。在反应结束后，向反应液中加入水，对该混合溶液用叔丁基甲基醚进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标的化合物(1.32g)。

质谱(ESI，m/z)：386[M+H]⁺。

参考例19-(i)

2-(三甲基甲硅烷基)乙基3-(苄基氧基)-2-(3-(2-((苄基氧基)羰基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)丙氧基)苯甲酸酯的制造

在被加入至200mL茄形***参考例19-(d)中制造的2-(三甲基甲硅烷基)乙基3-(苄基氧基)-2-羟基苯甲酸酯(2.98g)的四氢呋喃(20mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入与参考例19-(h)同样制造的苄基4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(3-羟基丙基)苯甲酸酯(2.32g)、三丁基膦(3.40mL)和1,1’-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(2.40g)，在室温下进行整夜搅拌。反应结束后，在反应液中加入水，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。通过用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以黄色油状物的形式得到标记化合物(3.131g)。

质谱(ESI，m/z)：734[M+Na]⁺。

通过与参考例19-(i)同样的方法，制造参考例19-(i)-2～参考例19-(i)-4。

[表12]

参考例19-(j)

4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(3-(2-羟基-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)苯氧基)丙基)苯甲酸的制造

在被加入至200mL茄形***参考例19-(i)中制造的2-(三甲基甲硅烷基)乙基3-(苄基氧基)-2-(3-(2-((苄基氧基)羰基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)丙氧基)苯甲酸酯(3.13g)的四氢呋喃(10mL)/乙醇(10mL)溶液中，在空气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入10％钯碳(约55％水润湿品、东京化成工业株式会社制)(0.938g)，在氢气气氛下、室温下进行2.5小时搅拌。反应结束后，对反应液进行硅藻土过滤、减压浓缩，由此以无色油状物的形式得到标记化合物(2.166g)。

质谱(ESI，m/z)：530[M-H]^-。

参考例19-(j)-2

4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(3-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-羟基苯氧基)丙基)苯甲酸的制造

在被加入至50mL茄形***参考例19-(i)-2中制造的2-(3-(2-(苄基氧基)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯氧基)丙基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酸苄基酯(100mg)的乙酸乙酯(4.00mL)溶液中，在室温下加入BNA-5D(52.97％含水、NE CHEMCATCORPORATION制)(20mg)将反应体系置换为氢气气氛之后，在室温下进行4小时搅拌。反应结束后，对反应液进行硅藻土过滤、用乙酸乙酯进行洗涤，对滤液进行减压浓缩，由此以褐色油状物的形式得到标记化合物(84mg)。

质谱(ESI，m/z)：530[M-H]^-。

通过与参考例19-(j)-2同样的方法，制造参考例19-(j)-3～参考例19-(j)-4。

[表13]

参考例19-(k)

2-(三甲基甲硅烷基)乙基10-((叔丁氧基羰基)氨基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羧酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***参考例19-(j)中制造的4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(3-(2-羟基-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)苯氧基)丙基)苯甲酸(1.18g)和4-二甲基氨基吡啶(0.015g)的吡啶(10mL)溶液中，在氩气气流下一边进行搅拌一边在室温下加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.641g)，在室温下进行整夜搅拌。反应结束后，在反应液中加入水，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对有机层用0.5M盐酸和饱和食盐水依次进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标记化合物(0.732g)。

质谱(ESI，m/z)：512[M-H]^-。

通过与参考例19-(k)同样的方法，制造参考例19-(k)-2～参考例19-(k)-4。

[表14]

参考例19-(l)

10-((叔丁氧基羰基)氨基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羧酸的制造

在被加入至30mL圆筒型***与参考例19-(k)同样制造的2-(三甲基甲硅烷基)乙基10-((叔丁氧基羰基)氨基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羧酸酯(0.500g)的四氢呋喃(3mL)溶液中，在空气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入四丁基氟化铵(1.95mL)(1.0M四氢呋喃溶液)，在室温下进行整夜搅拌。反应结束后，在反应液中加入水，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对于有机层用0.1N盐酸和饱和食盐水依次进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩，由此以淡黄色泡状物的形式得到标记化合物(0.455g)。

质谱(ESI，m/z)：412[M-H]^-。

通过与参考例19-(l)同样的方法，制造参考例19-(l)-2～参考例19-(l)-4。

[表15]

参考例19-(m)

10-氨基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羧酸盐酸盐的制造

在被加入至30mL圆筒型***与参考例19-(l)同样制造的10-((叔丁氧基羰基)氨基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羧酸(2.52g)的四氢呋喃(5mL)溶液中，在氩气气流下、一边进行搅拌一边在室温下加入4M氯化氢/环戊基甲基醚溶液(14.93mL)，在50℃下进行5小时搅拌。反应结束后，将反应液冷却至室温，加入己烷和二异丙基醚。对析出物进行过滤取出，用己烷和二异丙基醚进行洗涤。通过进行整夜风干，由此以白色固体的形式得到标记化合物(2.073g)。

质谱(ESI，m/z)：314[M+H]⁺。

通过与参考例19-(m)同样的方法，制造参考例19-(m)-2～参考例19-(m)-4。

[表16]

参考例19-(n)

10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羧酸的制造

在被加入至100mL茄形***与参考例19-(m)同样制造的10-氨基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羧酸盐酸盐(2.07g)、和三乙基胺(4.10mL)的叔丁醇(10mL)溶液中，在氩气气流下一边进行搅拌一边在室温下加入叔丁基(((叔丁氧基羰基)亚氨基)(1H-吡唑-1-基)甲基)氨基甲酸酯(5.53g)，在室温下进行5天搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩，加入甲醇(300mL)和10％柠檬酸水溶液(175mL)，在室温下进行1小时搅拌。将析出的固体过滤取出，用甲醇：水＝1：2(v/v)混合溶剂(100mL)进行洗涤、整夜风干、在50℃下进行6小时减压干燥、进而整夜风干，由此以白色固体的形式得到标记化合物(3.243g)。

质谱(ESI，m/z)：556[M+H]⁺。

参考例19-(o)

(R)-二-叔丁基2-(2-硝基苯磺酰胺)琥珀酸酯的制造

在被加入至300mL茄形***(R)-二叔丁基2-氨基琥珀酸盐酸盐(14.0g)和N,N-二异丙基乙基胺(21.7mL)的二氯甲烷(60mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在0℃下分次添加2-硝基苯磺酰氯(11.5g)，在室温下进行1.5小时搅拌。反应结束后、在反应液中加入水，对该混合溶液用二氯甲烷进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。使浓缩残渣溶解于二氯甲烷，进行硅藻土过滤，对滤液进行减压浓缩。对得到的残渣加入丙酮(30mL)、水(60mL)和乙醇(6mL)，在室温下进行1小时搅拌。对析出物进行过滤取出、风干，由此以白色固体的形式得到标记化合物(19.74g)。

质谱(ESI，m/z)：429[M-H]^-。

参考例19-(p)

四-叔丁基3,12-双((2-硝基苯基)磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯的制造

在被加入至300mL茄形***与参考例1-(a)同样制造的(S)-二-叔丁基2-(2-硝基苯磺酰胺)琥珀酸酯(4.53g)和参考例19-(o)中制造的(R)-二-叔丁基2-(2-硝基苯磺酰胺)琥珀酸酯(4.51g)的四氢呋喃(40mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入三乙二醇(1.45mL)、三丁基膦(5.90mL)和1,1’-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(4.11g)，在室温下进行整夜搅拌。进而，在搅拌下、冰冷下加入三丁基膦(5.92mL)和1,1’-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(4.10g)，在室温下进行整夜搅拌。反应结束后，在反应液中加入水，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。通过残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以淡黄色油状物的形式得到标记化合物(4.66g)。

质谱(ESI，m/z)：997[M+Na]⁺。

参考例19-(q)

四-叔丁基6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯的制造

在被加入至300mL茄形***参考例19-(p)中制造的四-叔丁基3,12-双((2-硝基苯基)磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯(4.66g)的二甲基甲酰胺(30mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入碳酸钾(2.00g)和4-叔丁基噻吩(2.01mL)，在室温下进行整夜搅拌。反应结束后，在反应液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯进行洗涤。对水层加入1N氢氧化钠水溶液，对该混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。通过将得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯，接着乙酸乙酯：甲醇)进行纯化，从而以淡黄色油状物的形式得到标记化合物(2.442g)。

质谱(ESI，m/z)：605[M+H]⁺。

参考例21-(a)

(2R,13R)-四-叔丁基3,12-双((2-硝基苯基)磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯的制造

在被加入至300mL茄形***参考例19-(o)中制造的(R)-二-叔丁基2-(2-硝基苯磺酰胺)琥珀酸酯(8.28g)的四氢呋喃(40mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入三乙二醇(1.33mL)、三丁基膦(5.42mL)和1,1’-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(3.78g)，进行30分钟搅拌，之后在室温下进行整夜搅拌。反应结束后，在反应液中加入水，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以淡黄色油状物的形式得到标记化合物(6.47g)。

质谱(ESI，m/z)：992[M+NH₄]⁺。

参考例21-(b)

(2R,13R)-四-叔丁基6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯的制造

在被加入至200mL茄形***参考例21-(a)中制造的(2R,13R)-四-叔丁基3,12-双((2-硝基苯基)磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯(6.47g)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入碳酸钾(2.78g)和4-叔丁基噻吩(2.80mL)，在室温下进行整夜搅拌。反应结束后，在反应液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯进行洗涤。对水层加入1N氢氧化钠水溶液，对该混合溶液用叔丁基甲基醚进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩，由此以微黄色油状物的形式得到标记化合物(3.287g)。

质谱(ESI，m/z)：605[M+H]⁺。

参考例22-(a)

(2S,13S)-四-叔丁基3,12-双(N-((苄基氧基)羰基)-N-甲基氨磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯的制造

在被加入至50mL三口***与参考例2-(c)同样制造的(2S,13S)-四-叔丁基3,12-双(N-((苄基氧基)羰基)氨磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯(1.96g)的脱水四氢呋喃(15mL)溶液中，在氩气气氛下、一边进行搅拌一边在室温下加入甲醇(170μL)。接着，依次加入三丁基膦(1.40mL)和1,1’-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(982.3mg)，在室温下进行20小时搅拌。反应结束后，向水(20mL)中加注反应液，对该混合溶液用乙酸乙酯(60mL)进行提取。对于有机层用饱和氯化钠水溶液(20mL)进行洗涤、用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标记化合物(1.71g)。

质谱(ESI，m/z)：1081[M+Na]⁺。

参考例22-(b)

(2S,13S)-四-叔丁基3,12-双(N-甲基氨磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯的制造

在被加入至200mL茄形***参考例22-(a)中制造的(2S,13S)-四-叔丁基3,12-双(N-((苄基氧基)羰基)-N-甲基氨磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯(1.71g)的乙醇(20mL)溶液中，在室温下加入5％钯碳(54.28％含水、NE CHEMCATCORPORATION制STD-type)(345.1mg)，进行减压脱气。接着，置换为氢气气氛之后，在室温下进行7小时搅拌。反应结束后，对反应液进行硅藻土过滤，用乙酸乙酯进行洗涤、减压浓缩，由此以无色油状物的形式得到标记化合物(1.25g)。

质谱(ESI，m/z)：789[M-H]^-。

参考例22-(c)

(2S,13S)-四-叔丁基3,12-双(N-甲基-N-(4-((4-硝基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯的制造

在被加入至10mL二口***参考例22-(b)中制造的(2S,13S)-四-叔丁基3,12-双(N-甲基氨磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯(79.0mg)的脱水四氢呋喃(1.5mL)溶液中，在氩气气氛下、一边进行搅拌一边在室温下加入4-(羟甲基)苯基4-硝基苯甲酸酯(60.1mg)。接着，依次加入三丁基膦(61.5mg)和1,1’-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(52.3mg)，在室温下进行17小时搅拌。反应结束后，向水(15mL)中加注反应液，用乙酸乙酯(40mL)进行提取。对于有机层用饱和氯化钠水溶液(15mL)进行洗涤、用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以白色泡状物的形式得到标记化合物(94.8mg)。

质谱(ESI，m/z)：1324[M+Na]⁺。

参考例22-(d)

(2S,13S)-四-叔丁基3,12-双(N-(4-((4-氨基苯甲酰基)氧基)苄基)-N-甲基氨磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯的制造

在被加入至30mL圆筒型***参考例22-(c)中制造的(2S,13S)-四-叔丁基3,12-双(N-甲基-N-(4-((4-硝基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯(91.3mg)的乙醇(1mL)/四氢呋喃(1mL)溶液中，在室温下加入5％钯碳(48.57％含水、NE CHEMCAT CORPORATION制AER-type)(9.8mg)，进行减压脱气。接着，置换为氢气气氛之后，在室温下进行11小时搅拌。反应结束后，对反应液进行硅藻土过滤，用乙酸乙酯进行洗涤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以白色泡状物的形式得到标记化合物(64.7mg)。

质谱(ESI，m/z)：1264[M+Na]⁺。

参考例22-(e)

(2S,13S)-3,12-双(N-(4-((4-氨基苯甲酰基)氧基)苄基)-N-甲基氨磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸盐酸盐的制造

在被加入至30mL圆筒型***参考例22-(d)中制造的(2S,13S)-四-叔丁基3,12-双(N-(4-((4-氨基苯甲酰基)氧基)苄基)-N-甲基氨磺酰基)-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1,2,13,14-四羧酸酯(59.6mg)中加入4M氯化氢/环戊基甲基醚溶液(1.0mL)，在室温下进行23小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。对浓缩残渣加入二氯甲烷(3mL)，进行减压浓缩。通过对该操作重复3次，以白色固体的形式得到标记化合物(53.7mg)。

质谱(ESI，m/z)：1017[M+H]⁺。

参考例23-(a)

二苄基3-氧代戊烷二酸酯的制造

向安装有迪安-斯达克脱水管的100mL茄形烧瓶中加入二甲基3-氧代戊烷二酸酯(24.82g)和苯基甲醇(30.0mL)，在氩气气氛下、180℃下进行0.75小时搅拌。反应结束后，对反应液用柱色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标记化合物(9.32g)。

质谱(ESI，m/z)：327[M+H]⁺。

参考例23-(b)

二苄基3,14-双(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)-7,10-二氧杂-4,13-二氮杂十六烷二酸酯的制造

对被加入至500mL茄形***参考例23-(a)中制造的二苄基3-氧代戊烷二酸酯(7.18g)的二氯甲烷(35mL)溶液进行冰冷，在氩气气氛下加入乙酸(3.36g)。接着，一边搅拌一边加入2,2’-(乙烷-1,2-二基双(氧基))二乙胺(1.63g)的二氯甲烷(35mL)溶液，在室温下进行1小时搅拌。接着，加入三乙酰氧基硼氢化钠(11.96g)，在室温下进行65小时搅拌。反应结束后，将反应液用乙酸乙酯进行稀释，加注至饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)中，进行搅拌，对该混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩，由此以淡黄色液体的形式得到标记化合物(8.56g)。

质谱(ESI，m/z)：769[M+H]⁺。

参考例23-(c)

四苄基3,3’-(2,2,17,17-四甲基-4,15-二氧杂-3,8,11,16-四氧杂-5,14-二氮杂十八烷-5,14-二基)二戊烷二酸酯的制造

在被加入至500mL茄形***参考例23-(b)中制造的二苄基3,14-双(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)-7,10-二氧杂-4,13-二氮杂十六烷二酸酯(8.56g)的脱水二氯甲烷(70mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入二叔丁基二碳酸酯(6.10mL)，在室温下进行25小时搅拌，在室温下放置72小时。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标记化合物(3.42g)。

质谱(ESI，m/z)：991[M+Na]⁺

参考例23-(d)

二苄基3,14-双(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)-7,10-二氧杂-4,13-二氮杂十六烷-1,16-二酸酯的制造

(1)在被加入至100mL茄形***与参考例23-(c)同样制造的四苄基3,3’-(2,2,17,17-四甲基-4,15-二氧杂-3,8,11,16-四氧杂-5,14-二氮杂十八烷-5,14-二基)二戊烷二酸酯(0.49g)的脱水乙酸乙酯(30mL)溶液中，在氮气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入4M氯化氢/环戊基甲基醚溶液(0.5mL)，在室温下进行2小时搅拌。进而，在室温下加入4M氯化氢/环戊基甲基醚溶液(1.0mL)，在室温下进行3.8小时搅拌、在60℃进行3.3小时搅拌，在室温下放置整夜。进而，加入4M氯化氢/环戊基甲基醚溶液(1.0mL)，在60℃下进行6小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩，加入脱水二乙基醚，进行超声波处理。冰冷下去除上清液，对残渣加入脱水二乙基醚，进行超声波处理。对得到的残渣进行减压干燥。

(2)在被加入至500mL茄形***参考例23-(c)中制造的四苄基3,3’-(2,2,17,17-四甲基-4,15-二氧杂-3,8,11,16-四氧杂-5,14-二氮杂十八烷-5,14-二基)二戊烷二酸酯(3.42g)的脱水乙酸乙酯(30mL)溶液中，在氮气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入4M氯化氢/环戊基甲基醚溶液(15mL)，在60℃下进行5小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩，加入脱水二乙基醚，进行超声波处理。冰冷下去除上清液，对残渣加入脱水二乙基醚，进行超声波处理。对得到的残渣进行减压干燥。

将(1)中得到的残渣与(2)中得到的残渣合并，加入乙酸乙酯(100mL)，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和饱和食盐水(50mL)进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤，对滤液进行减压浓缩，由此以微黄色油状物的形式得到标记化合物(1.40g)。

质谱(ESI，m/z)：769[M+H]⁺。

参考例23-(e)

四苄基3,3’-(((乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双((N-((苄基氧基)羰基)氨磺酰基)氮烷二基))二戊烷二酸酯的制造

在被加入至300mL茄形***参考例23-(d)-2中制造的二苄基3,14-双(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)-7,10-二氧杂-4,13-二氮杂十六烷-1,16-二酸酯(1.40g)的脱水二氯甲烷(10mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在0℃下滴加苄基氯磺酰基氨基甲酸酯(1.00g)的二氯甲烷(5mL)溶液，用脱水二氯甲烷(5mL)进行洗涤，在0℃下进行2.5小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。将浓缩残渣用乙酸乙酯进行稀释，用5％硫酸氢钠水溶液(50mL)和饱和食盐水(50mL×2次)依次进行洗涤。对有机层用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色粘稠油状物的形式得到标记化合物(1.47g)。

质谱(ESI，m/z)：1217[M+Na]⁺。

参考例24-(a)

(S)-二-叔丁基2-((N-((苄基氧基)羰基)氨磺酰基)氨基)琥珀酸酯的制造

在被加入至300mL三口***氯磺酰基异氰酸酯(5.53g)的二氯甲烷(100mL)溶液中，在氩气气流下一边进行搅拌一边在0℃下滴加苄基醇(4.06mL)，在0℃下进行1小时搅拌。接着，在搅拌下、0℃下加入L-天冬氨酸二叔丁基酯盐酸盐(10.00g)和三乙基胺(10.88mL)的二氯甲烷(50.0mL)溶液，结果在室温下进行16小时搅拌。反应结束后、在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，对该混合溶液用二氯甲烷进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以白色固体的形式得到标记化合物(7.516g)。

质谱(ESI，m/z)：457[M-H]^-。

参考例24-(b)

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((3,14-二氧杂-1,16-二苯基-2,7,10,15-四氧杂-4,13-二氮杂十六烷二磺酰基)双(氮烷二基))二琥珀酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***参考例24-(a)中制造的(S)-二叔丁基2-((N-((苄基氧基)羰基)氨磺酰基)氨基)琥珀酸酯(3.21g)的四氢呋喃(15mL)溶液中，在氩气气流下一边进行搅拌一边在室温下加入三乙二醇(0.44mL)、偶氮二甲酸二异丙基酯(1.9M甲苯溶液)(4.21mL)、和三苯基膦(2.10g)，在室温下进行4小时搅拌。在室温下加入(S)-二-叔丁基2-((N-((苄基氧基)羰基)氨磺酰基)氨基)琥珀酸酯(0.80g)、三苯基膦(1.05g)、和偶氮二甲酸二异丙基酯(1.9M甲苯溶液)(4.21mL)，在室温下进行1小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入水，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标记化合物(2.78g)。

质谱(ESI，m/z)：1029[M-H]^-。

参考例24-(c)

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((3,14-二氧杂-1,16-二苯基-2,7,10,15-四氧杂-4,13-二氮杂十六烷二磺酰基)双((叔丁氧基羰基)氮烷二基))二琥珀酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***参考例24-(b)中制造的(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((3,14-二氧杂-1,16-二苯基-2,7,10,15-四氧杂-4,13-二氮杂十六烷二磺酰基)双(氮烷二基))二琥珀酸酯(1.65g)的二氯甲烷(10mL)溶液中，在氩气气流下一边进行搅拌一边在室温下加入二叔丁基二碳酸酯(0.81mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.10g)，在室温下进行2.5小时搅拌。接着，加入三乙基胺(0.45mL)、和4-二甲基氨基吡啶(0.10g)，在室温下进行16小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以白色泡状物的形式得到标记化合物(1.05g)。

质谱(ESI，m/z)：1253[M+Na]⁺。

参考例24-(d)

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((((2-(2-(2-(氢磺酰基氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)磺酰基)双((叔丁氧基羰基)氮烷二基))二琥珀酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***参考例24-(c)中制造的(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((3,14-二氧杂-1,16-二苯基-2,7,10,15-四氧杂-4,13-二氮杂十六烷二磺酰基)双((叔丁氧基羰基)氮烷二基))二琥珀酸酯(0.62g)的乙醇(6mL)/四氢呋喃(2mL)溶液中，在室温下加入5％钯碳(51.65％含水、NE CHEMCAT CORPORATION制AER-type)(0.11g)，将反应体系内置换为氢气气氛之后，在室温下进行2.5小时搅拌。反应结束后，对反应液进行硅藻土过滤，对滤液进行减压浓缩，从而以白色泡状物的形式得到标记化合物(0.48g)。

质谱(ESI，m/z)：985[M+Na]⁺。

参考例24-(e)

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((1,12-双(4-((4-硝基苯甲酰基)氧基)苯基)-5,8-二氧杂-2,11-二氮杂十二烷二磺酰基)双((叔丁氧基羰基)氮烷二基))二琥珀酸酯的制造

(1)在被加入至100mL茄形***参考例24-(d)中制造的(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((((2-(2-(2-(氢磺酰基氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)磺酰基)双((叔丁氧基羰基)氮烷二基))二琥珀酸酯(0.47g)的四氢呋喃(5mL)溶液中，在氩气气流下一边进行搅拌一边在室温下加入4-(羟甲基)苯基4-硝基苯甲酸酯(0.30g)、三丁基膦(0.30mL)和1,1’-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(0.21g)，在室温下进行7.5小时搅拌。在室温下加入三丁基膦(0.150mL)、和1,1’-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(0.10g)，在室温下进行16小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入水，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。

(2)在被加入至100mL***参考例24-(d)中制造的(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((((2-(2-(2-(氢磺酰基氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)磺酰基)双((叔丁氧基羰基)氮烷二基))二琥珀酸酯(0.81g)的四氢呋喃(8.5mL)溶液中，在氩气气流下一边进行搅拌一边在室温下加入4-(羟甲基)苯基4-硝基苯甲酸酯(0.51g)、三丁基膦(0.50mL)和1,1’-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(0.35g)，在室温下进行2小时搅拌。在室温下加入三丁基膦(0.25mL)、和1,1’-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(0.17g)，在室温下进行16小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入水，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。

通过将(1)中得到的残渣与(2)中得到的残渣合并，对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以白色泡状物的形式得到标记化合物(1.49g)。

质谱(ESI，m/z)：1495[M+Na]⁺。

参考例24-(f)

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((1,12-双(4-((4-氨基苯甲酰基)氧基)苯基)-5,8-二氧杂-2,11-二氮杂十二烷二磺酰基)双((叔丁氧基羰基)氮烷二基))二琥珀酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***参考例24-(e)中制造的(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((1,12-双(4-((4-硝基苯甲酰基)氧基)苯基)-5,8-二氧杂-2,11-二氮杂十二烷二磺酰基)双((叔丁氧基羰基)氮烷二基))二琥珀酸酯(1.46g)的乙醇(10mL)溶液中，在氩气气氛下、室温下加入5％钯碳(51.65％含水、NE CHEMCAT CORPORATION制AER-type)(0.22g)，将反应体系内置换为氢气气氛之后，在室温下进行4小时搅拌。反应结束后，对反应液进行硅藻土过滤、对滤液进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)，对包含目的物的级分进行减压浓缩，以白色泡状物的形式得到标记化合物(1.12g)。

质谱(ESI，m/z)：1435[M+Na]⁺。

参考例24-(g)

(2S,2’S)-2,2’-((1,12-双(4-((4-氨基苯甲酰基)氧基)苯基)-5,8-二氧杂-2,11-二氮杂十二烷二磺酰基)双(氮烷二基))二琥珀酸盐酸盐的制造

在被加入至100mL茄形***参考例24-(f)中制造的(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((1,12-双(4-((4-氨基苯甲酰基)氧基)苯基)-5,8-二氧杂-2,11-二氮杂十二烷二磺酰基)双((叔丁氧基羰基)氮烷二基))二琥珀酸酯(1.11g)中，在室温下加入4M氯化氢/环戊基甲基醚溶液(5.0mL)，在室温下进行28.5小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。向浓缩残渣中加入二氯甲烷，进行减压浓缩。通过对得到的残渣进行减压干燥，以白色固体的形式得到了标记化合物(0.84g)。

质谱(ESI，m/z)：989[M+H]⁺。

参考例28-(a)

(S)-二-苄基2-(2-硝基苯磺酰胺)琥珀酸酯的制造

在被加入至200mL茄形***L-天冬氨酸二苄基酯盐酸盐(5.06g)的二氯甲烷(30mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在0℃下加入N,N-二异丙基乙基胺(6.0mL)、和2-硝基苯磺酰氯(3.55g)，在0℃下进行10分钟搅拌，在室温下进行2小时搅拌。反应结束后，向反应液中加入二氯甲烷(50mL)，用5％柠檬酸水溶液(80mL)和饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)，对包含目的物的级分进行减压浓缩。在得到的残渣的乙酸乙酯溶液中加入己烷，在室温下进行10分钟搅拌，对于析出的固体进行过滤取出、减压干燥，以微黄色固体的形式得到标记化合物(5.92g)。

质谱(ESI，m/z)：521[M+Na]⁺。

参考例28-(b)

(2S,2’S)-四苄基2,2’-(([1,1’-联苯基]-3,3’-二基双(亚甲基))双(((2-硝基苯基)磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯的制造

在200mL的4口烧瓶中加入与参考例28-(a)同样制造的(S)-二苄基2-(2-硝基苯磺酰胺)琥珀酸酯(8.9g)、[1,1’-联苯基]-3,3’-二基二甲醇(1.82g)、和二氯甲烷(40mL)，在氮气气氛下一边进行搅拌一边在7℃下加入三苯基膦(5.35g)。接着，在4～11℃下花费15分钟滴加偶氮二甲酸二异丙基酯(1.9M甲苯溶液)(10.7mL)之后，在室温下进行4小时搅拌。反应结束后、在反应液中加入水(40mL)，对该混合溶液用二氯甲烷(40mL)进行提取。对于有机层用饱和食盐水(40mL)进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用柱色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以黄色泡状物的形式得到标记化合物(7.1g)。

质谱(ESI，m/z)：1197[M+Na]⁺。

参考例28-(c)

(2S,2’S)-四苄基2,2’-(([1,1’-联苯基]-3,3’-二基双(亚甲基))双(氮烷二基))二琥珀酸酯的制造

在氮气气氛下、500mL的4口烧瓶中，加入参考例28-(b)中制造的(2S,2’S)-四苄基2,2’-(([1,1’-联苯基]-3,3’-二基双(亚甲基))双(((2-硝基苯基)磺酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯(7.1g)、碳酸钾(4.17g)、硫代水杨酸(3.73g)和乙腈(90mL)，在氮气气氛下、80℃下进行7小时搅拌。加入碳酸钾(0.74g)、硫代水杨酸(0.66g)、和乙腈(20mL)，进行3小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入水(150mL)，对其混合溶液用乙酸乙酯(100mL)进行2次提取。对有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)进行2次洗涤、以及用饱和食盐水(200mL)进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用柱色谱(NH硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以黄色油状物的形式得到标记化合物(4.18g)。

质谱(ESI，m/z)：805[M+H]⁺。

参考例29-(a)

(S)-二-叔丁基2-((3-(苄基氧基)-5-(甲氧基羰基)苄基)(叔丁氧基羰基)氨基)琥珀酸酯的制造

在被加入至500mL茄形***甲基3-(苄基氧基)-5-甲酰基苯甲酸酯(2.08g)和L-天冬氨酸二-叔丁基盐酸盐(2.18g)的二氯甲烷(40mL)溶液中，在氩气气氛下、室温下加入N,N-二异丙基乙基胺(4.00mL)、接着在室温下加入乙酸(1.20mL)，在室温下进行16.5小时搅拌。接着，在室温下加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.10g)，在氩气气氛下、室温下进行34小时搅拌，在室温下放置72小时。反应结束后，对反应液用乙酸乙酯进行稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，在室温下进行1小时搅拌，对该混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩，得到(S)-二-叔丁基2-((3-(苄基氧基)-5-(甲氧基羰基)苄基)氨基)琥珀酸酯。得到的(S)-二-叔丁基2-(3-(苄基氧基)-5-(甲氧基羰基)苄基)琥珀酸酯(3.84g)的脱水二氯甲烷(40mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入二叔丁基二碳酸酯(2.00mL)，在室温下进行66.5小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色粘稠油状物的形式得到标记化合物(4.02g)。

质谱(ESI，m/z)：622[M+Na]⁺。

参考例29-(b)

(S)-3-(苄基氧基)-5-(((叔丁氧基羰基)(1,4-二-叔丁氧基-1,4-二氧杂丁烷-2-基)氨基)甲基)苯甲酸的制造

在被加入至500mL茄形***参考例29-(a)中制造的(S)-二-叔丁基2-((3-(苄基氧基)-5-(甲氧基羰基)苄基)(叔丁氧基羰基)氨基)琥珀酸酯(9.54g)的四氢呋喃(90mL)/甲醇(45mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在0℃下加入1M氢氧化钠水溶液(50mL)，在室温下进行6小时搅拌。在室温下加入1M盐酸(50mL)，搅拌一会儿，加入乙酸乙酯(200mL)、5％硫酸氢钠水溶液(10mL)、和饱和食盐水(75mL)，对该混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对于有机层用饱和食盐水(100mL)进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩，由此以白色泡状物的形式得到标记化合物(8.95g)。

质谱(ESI，m/z)：608[M+Na]⁺。

参考例29-(c)

(S)-二-叔丁基2-((3-(苄基氧基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)苄基)(叔丁氧基羰基)氨基)琥珀酸酯的制造

在被加入至500mL茄形***参考例29-(b)中制造的(S)-3-(苄基氧基)-5-(((叔丁氧基羰基)(1,4-二-叔丁氧基-1,4-二氧杂丁烷-2-基)氨基)甲基)苯甲酸(8.95g)、2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(2.21g)、和4-二甲基氨基吡啶(0.19g)的脱水二氯甲烷(270mL)溶液中，在氩气气氛下、水冷下一边进行搅拌一边在室温下加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.55g)，在室温下进行3.5小时搅拌。进而，在搅拌下、室温下加入4-二甲基氨基吡啶(0.30g)，在室温下进行15小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。对浓缩残渣加入乙酸乙酯(250mL)，依次用5％硫酸氢钠水溶液(200mL)与饱和食盐水(50mL)的混合液、饱和食盐水(100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、和饱和食盐水(50mL)进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)，对包含目的物的级分进行减压浓缩，以无色油状物的形式得到标记化合物(9.09g)。

质谱(ESI，m/z)：708[M+Na]⁺。

参考例29-(d)

(S)-二-叔丁基2-((3-(苄基氧基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)苄基)氨基)琥珀酸酯的制造

在被加入至500mL茄形***参考例29-(c)中制造的(S)-二-叔丁基2-((3-(苄基氧基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)苄基)(叔丁氧基羰基)氨基)琥珀酸酯(8.91g)，在氮气气氛下、室温下加入1M氯化氢/乙酸乙酯溶液(200mL)，在室温下进行6小时搅拌。反应结束后，将反应液加注至饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)中，进行1小时搅拌，加入饱和食盐水(300mL)，对该混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对有机层用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。对浓缩残渣加入二乙基醚，将产生的不溶物过滤去除，用二乙基醚进行洗涤，将滤液和洗涤液合并进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(DIOL硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色粘稠油状物的形式得到标记化合物(3.72g)。对其他的级分进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(DIOL硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色粘稠油状物的形式得到标记化合物(1.02g)。

质谱(ESI，m/z)：608[M+Na]⁺。

参考例29-(e)

(S)-二-叔丁基2-(N-(3-(苄基氧基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)苄基)-10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-甲酰胺)琥珀酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***与参考例19-(n)同样制造的10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羧酸(0.97g)的脱水二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入COMU(0.91g)，在室温下进行1小时搅拌。接着，在室温下加入N,N-二异丙基乙基胺(0.46mL)，用冰水进行冷却、进行0.5小时搅拌。接着，在搅拌下、一边用冰水进行冷却一边加入参考例29-(d)中制造的(S)-二-叔丁基2-((3-(苄基氧基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)苄基)氨基)琥珀酸酯(1.02g)的脱水二甲基甲酰胺(10mL)溶液，在室温下进行1小时搅拌。进而加入N,N-二异丙基乙基胺(0.16mL)，进行45.5小时搅拌。进而，在室温下加入COMU(0.31g)、和N,N-二异丙基乙基胺(0.20mL)，在室温下进行7小时搅拌。反应结束后，对反应液用甲苯(100mL)进行稀释，加注至饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中，充分地进行搅拌、静置、对于该混合溶液用甲苯进行提取。对有机层用水(100mL)进行洗涤。向有机层中加入饱和食盐水(100mL)和乙酸乙酯，进行振荡、静置、对于该混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对有机层用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以微黄色泡状物的形式得到标记化合物(1.05g)。

质谱(DUIS，m/z)：1123[M+H]⁺。

参考例29-(f)

(S)-二-叔丁基2-(10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-N-(3-羟基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)苄基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-甲酰胺)琥珀酸酯的制造

在被加入至500mL茄形***参考例29-(e)中制造的(S)-二-叔丁基2-(N-(3-(苄基氧基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)苄基)-10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-甲酰胺)琥珀酸酯(3.23g)的乙醇(40mL)/四氢呋喃(20mL)溶液中，在氮气气氛下、在室温下加入ASCA-2(52％含水、NE CHEMCAT CORPORATION制)(0.60g)，在氢气气氛下、室温下进行3小时搅拌。反应结束后，对反应液进行硅藻土过滤，用乙醇进行洗涤，对滤液和洗涤液进行合并、减压浓缩。将浓缩残渣用乙酸乙酯进行稀释、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以微黄色固体的形式得到标记化合物(0.40g)。

质谱(DUIS，m/z)：1033[M+H]⁺。

参考例29-(g)

(S)-二-叔丁基2-(N-(3-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)乙氧基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)苄基)-10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-甲酰胺)琥珀酸酯的制造

在被加入至20mL圆筒型***2-(2-(苄基氧基)乙氧基)乙烷-1-醇(0.1mL)、参考例29-(f)中制造的(S)-二-叔丁基2-(10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-N-(3-羟基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)苄基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-甲酰胺)琥珀酸酯(504.8mg)、和三苯基膦(161.6mg)的脱水二氯甲烷(2mL)溶液，在氩气气氛下、室温下进行搅拌直至成为均一，进行冰冷。接着，滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(1.9M甲苯溶液)(0.32mL)，在滴加结束后、冰冷下进行0.2小时搅拌、室温下进行2.5小时搅拌。进而，在室温下加入三苯基膦(27.8mg)，进一步在冰冷下加入偶氮二甲酸二异丙基酯(1.9M甲苯溶液)(0.07mL)，在室温下进行15小时搅拌。反应结束后，对反应液用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以白色泡状物的形式得到标记化合物(452.8mg)。

质谱(DUIS，m/z)：1211[M+H]⁺

参考例29-(h)

(S)-二-叔丁基2-(10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)苄基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-甲酰胺)琥珀酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***参考例29-(g)中制造的(S)-二-叔丁基2-(N-(3-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)乙氧基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)苄基)-10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-甲酰胺)琥珀酸酯(448.7mg)的乙醇(5mL)/四氢呋喃(2.5mL)溶液中，在氮气气氛下、在室温下加入ASCA-2(52％含水、NE CHEMCAT CORPORATION制)(83.4mg)，在氢气气氛下、室温下进行2小时搅拌。反应结束后，对反应液进行硅藻土过滤，用乙醇进行洗涤，对滤液和洗涤液进行合并、减压浓缩。对于浓缩残渣用乙酸乙酯进行稀释、减压浓缩，从而以白色泡状物的形式得到标记化合物(420.2mg)。

质谱(DUIS，m/z)：1121[M+H]⁺。

参考例30-(a)

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双((3-((4-硝基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***3-((4-硝基苯甲酰基)氧基)苯甲酸(1.50g)的二甲基甲酰胺(18mL)溶液中，在氩气气流下、一边进行搅拌一边在0℃下加入COMU(2.52g)、和N,N-二异丙基乙基胺(1.32mL)，在0℃下搅拌10分钟。接着，在搅拌下、0℃下滴加与参考例1-(c)同样制造的(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氮烷二基))二琥珀酸酯(1.41g)的二甲基甲酰胺(6.00mL)溶液，在室温下进行5小时搅拌。进而，在搅拌下室温下加入3-((4-硝基苯甲酰基)氧基)苯甲酸(0.76g)、COMU(2.52g)、和COMU(2.52g)，在室温下进行24小时搅拌。在反应结束后、向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，对该混合溶液用甲苯进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)，对包含目的物的级分进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以微黄色泡状物的形式得到标记化合物(1.40g)。

质谱(ESI，m/z)：1121[M+Na]⁺。

参考例30-(b)

(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双((3-((4-氨基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯的制造

在被加入至200mL茄形***参考例30-(a)中制造的(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双((3-((4-硝基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯(1.4g)的乙醇(10mL)溶液中，在室温下加入5％钯碳(48.57％含水、NE CHEMCATCORPORATION制AER-type)(147.1mg)，在氢气气氛下、室温下进行4小时搅拌。将反应混合物进行硅藻土过滤、用乙酸乙酯进行洗涤，对滤液进行减压浓缩，由此得到(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双((3-((4-(羟基氨基)苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯(1.45g)。在得到的四-叔丁基2,2’-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双((3-((4-(羟基氨基)苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氮烷二基))(2S,2’S)-二琥珀酸酯(1.45g)的乙醇(10mL)溶液中，在室温下加入5％钯碳(48.57％含水、NE CHEMCAT CORPORATION制AER-type)(0.73g)，在氢气气氛下、室温下进行2小时搅拌。反应结束后，对反应混合物进行硅藻土过滤、用乙酸乙酯进行洗涤，对滤液进行减压浓缩，由此以微黄色泡状物的形式得到标记化合物(1.27g)。

质谱(DUIS，m/z)：1039[M+H]⁺。

参考例30-(c)

(2S,2’S)-2,2’-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双((3-((4-氨基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氮烷二基))二琥珀酸盐酸盐的制造

在被加入至200mL茄形***参考例30-(b)中制造的(2S,2’S)-四-叔丁基2,2’-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双((3-((4-氨基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氮烷二基))二琥珀酸酯(1.27g)的二氧六环(20mL)溶液中，在氩气气流下一边进行搅拌一边在室温下滴加4M氯化氢/二氧六环溶液(10mL)，在室温下进行0.5小时搅拌。进而，在搅拌下、室温下加入4M氯化氢/二氧六环溶液(10mL)、和二氧六环(20mL)，在室温下进行18小时搅拌。进而加入4M氯化氢/二氧六环溶液(10mL)、和二氧六环(20mL)。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。通过对得到的浓缩残渣用甲苯进行1次共沸，以微黄色固体的形式得到标记化合物(1.35g)。

质谱(ESI，m/z)：813[M-H]⁺。

参考例31-(a)

(S)-二-叔丁基2-((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)琥珀酸酯的制造

(1)在被加入至200mL三口***L-天冬氨酸二叔丁酯盐酸盐(3.40g)、和吡啶(4.20mL)的脱水二氯甲烷(20mL)溶液中，在氩气气流下一边进行搅拌一边在-20℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯(1.16g)的脱水二氯甲烷(10mL)溶液，在-20℃下进行2小时搅拌。

(2)在被加入至300mL茄形***与参考例1-(g)同样制造的4-(羟甲基)苯基4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酸酯(3.14g)和N,N-二异丙基乙基胺(5.00mL)的脱水二氯甲烷(20mL)悬浊液中，在氩气气氛下一边搅拌一边在冰冷下加入(1)中制备的反应液，在室温下进行16小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。对于浓缩残渣的脱水二甲基甲酰胺(50mL)溶液在65℃下进行1小时、75℃下进行2小时、65℃下进行2小时搅拌。反应结束后、在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，对该混合溶液用二氯甲烷进行提取。对有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以白色固体的形式得到标记化合物(1.46g)。

质谱(ESI，m/z)：757[M+H]⁺。

参考例31-(b)

(S)-2-((((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)琥珀酸三氟乙酸盐的制造

在被加入至500mL茄形***参考例31-(a)中制造的(S)-二-叔丁基2-((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)琥珀酸酯(1.46g)的脱水二氯甲烷(15mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入三氟乙酸(3.00mL)，在冰冷下进行3小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。在浓缩残渣的脱水二氯甲烷(15mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入三氟乙酸(3.00mL)，在室温下进行3小时搅拌。进而，在搅拌下室温下加入三氟乙酸(3.00mL)，在室温下进行1小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。将浓缩残渣溶解于水/乙腈＝1：1(v/v)混合溶剂中进行冷冻干燥。将得到的残渣供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸乙腈溶液：0.1％三氟乙酸水溶液)，对于包含目的物的级分进行减压浓缩。将浓缩残渣溶解于水/乙腈＝1：1(v/v)混合溶剂中进行冷冻干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(1.17g)。

质谱(ESI，m/z)：445[M+H]⁺。

参考例31-(c)

(S)-2-((((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)琥珀酸盐酸盐的制造

在被加入至50mL茄形***参考例31-(b)中制造的(S)-2-((((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)琥珀酸三氟乙酸盐(220mg)的乙腈(1.5mL)/水(1mL)溶液中，一边进行搅拌一边在室温下加入1N盐酸(0.430mL)，进行冷冻干燥，从而以白色固体的形式得到标记化合物(180mg)。

质谱(ESI，m/z)：445[M+H]⁺。

参考例32-(a)

(S)-二-叔丁基2-(((4-(苄基氧基)苯氧基)羰基)氨基)琥珀酸酯的制造

在被加入至100mL的4-(苄基氧基)苯酚(0.99g)的乙酸乙酯(25mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入1,1’-羰基二咪唑(2.05g)，在室温下进行1小时搅拌。接着，在搅拌下室温下加入乙酸(1.70mL)和L-天冬氨酸二叔丁酯盐酸盐(2.03g)，在室温下进行120小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入1N盐酸，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对于有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用柱色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以白色固体的形式得到标记化合物(0.43g)。

质谱(ESI，m/z)：470[M-H]^-。

通过与参考例32-(a)同样的方法，制造参考例33-(a)～参考例34-(a)。

[表17]

参考例32-(b)

(S)-二-叔丁基2-(((4-羟基苯氧基)羰基)氨基)琥珀酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***与参考例32-(a)同样制造的(S)-二-叔丁基2-(((4-(苄基氧基)苯氧基)羰基)氨基)琥珀酸酯(0.43g)的乙醇(20mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入10％钯碳(54.51％含水、NE CHEMCAT CORPORATION制PE-type)(42mg)，将反应体系置换为氢气气氛之后，在室温下进行3小时搅拌。反应结束后，将反应体系内置换成氩气气氛，对反应液进行硅藻土过滤，用乙醇进行洗涤，对滤液进行减压浓缩。通过对得到的残渣用柱色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以白色固体的形式得到标记化合物(350.5mg)。

质谱(ESI，m/z)：380[M-H]^-。

通过与参考例32-(b)同样的方法制造参考例33-(b)～参考例34-(b)。

[表18]

参考例32-(c)

(S)-二-叔丁基2-(((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苯氧基)羰基)氨基)琥珀酸酯的制造

在被加入至50mL茄形***参考例32-(b)中制造的(S)-二-叔丁基2-(((4-羟基苯氧基)羰基)氨基)琥珀酸酯(350mg)、与参考例1-(e)同样制造的4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酸(458mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(262mg)的二氯甲烷(10mL)悬浊液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入4-二甲基氨基吡啶(57mg)，在室温下进行1小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入硅胶，用乙酸乙酯/己烷混合溶剂进行洗脱，对洗脱液进行减压浓缩。通过对得到的残渣用柱色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以白色固体的形式得到标记化合物(447.1mg)。

质谱(ESI，m/z)：743[M+H]⁺。

通过与参考例32-(c)同样的方法，制造参考例33-(c)～参考例34-(c)。

[表19]

参考例32-(d)

(S)-2-(((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苯氧基)羰基)氨基)琥珀酸三氟乙酸盐的制造

在被加入至50mL茄形***参考例32-(c)中制造的(S)-二-叔丁基2-(((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苯氧基)羰基)氨基)琥珀酸酯(440mg)的二氯甲烷(6mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入三氟乙酸(3mL)，在室温下进行5小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。向浓缩残渣中加入二氯甲烷，进行3次共沸。接着，在浓缩残渣中加入乙腈进行3次共沸。将浓缩残渣溶解于水/乙腈混合溶剂中进行冷冻干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(295mg)。

质谱(ESI，m/z)：431[M+H]⁺。

参考例33-(d)

使用参考例33-(c)，通过与参考例32-(d)同样的方法，得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：459[M+H]⁺。

参考例34-(d)

(S)-2-(((3-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苯基)丙氧基)羰基)氨基)琥珀酸的制造

在被加入至50mL茄形***参考例34-(c)中制造的(S)-二-叔丁基2-(((3-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苯基)丙氧基)羰基)氨基)琥珀酸酯(340mg)的二氯甲烷(6mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入三氟乙酸(3mL)，在室温下进行18小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。向浓缩残渣中加入二氯甲烷，进行3次共沸。将浓缩残渣溶解于水/乙腈＝1：1(v/v)混合溶剂中进行冷冻干燥。向浓缩残渣中加入二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(5mL)进行整夜搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。将浓缩残渣溶解于水/乙腈＝1：1(v/v)混合溶剂中进行冷冻干燥。对于得到的残渣用高效液相色谱(柱：XBridge BEH C18 OBD Prep Column、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)分取，对于包含目的物的级分进行减压浓缩。对析出的固体进行过滤取出、减压干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(145.2mg)。

质谱(ESI，m/z)：473[M+H]⁺。

参考例35-(a)

三-叔丁基3-(((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)-6,9,12,15,18,21-六氧杂-3-氮杂二十三烷-1,2,23-三羧酸酯的制造

在被加入至50mL茄形***与参考例10-(b)同样制造的1-(((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸酯(400mg)的脱水二氯甲烷(4mL)悬浊液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入参考例10-(c)-2中制造的三-叔丁基6,9,12,15,18,21-六氧杂-3-氮杂二十三烷-1,2,23-三羧酸酯(415mg)，在室温下进行6天搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标记化合物(264mg)。

质谱(ESI，m/z)：1150[M+H]⁺。

通过与参考例35-(a)同样的方法，制造参考例36-(a)～参考例51-(a)。

[表20]

参考例35-(b)

3-(((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)-6,9,12,15,18,21-六氧杂-3-氮杂二十三烷-1,2,23-三羧酸的制造

在被加入至50mL茄形***参考例35-(a)中制造的三-叔丁基3-(((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)-6,9,12,15,18,21-六氧杂-3-氮杂二十三烷-1,2,23-三羧酸酯(264mg)的脱水二氯甲烷(4mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入三氟乙酸(1.00mL)，在室温下进行6小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。在浓缩残渣的脱水二氯甲烷(2mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入三氟乙酸(1.00mL)，在室温下进行18小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。在得到的残渣的水(8mL)/乙腈(2mL)/三氟乙酸溶液中加入饱和乙酸铵水溶液，调节为pH4.0。将得到的溶液供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；水：乙腈：甲醇)，对包含目的物的级分进行减压浓缩。通过对浓缩残渣进行冷冻干燥，以白色固体的形式得到了标记化合物(144mg)。

质谱(ESI，m/z)：781[M+H]⁺。

参考例36-(b)

3-(((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)-6,9,12,15,18-五氧杂-3-氮杂二十烷-1,2,20-三羧酸的制造

使用参考例36-(a)，通过与参考例35-(b)同样的方法，得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：737[M+H]⁺。

参考例37-(b)

3-(((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七烷-1,2,17-三羧酸的制造

在被加入至50mL茄形***参考例37-(a)中制造的三叔丁基3-(((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七烷-1,2,17-三羧酸酯(264mg)的二氯甲烷(3.2mL)溶液中，在氩气气流下一边进行搅拌一边在室温下加入三氟乙酸(800μL)，在室温下进行15小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。在室温下向浓缩残渣中加入二氯甲烷(800μL)和三氟乙酸(800μL)，在室温下进行3小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸乙腈溶液：0.1％三氟乙酸水溶液)，对于包含目的物的级分进行减压浓缩，从而得到白色泡状物(330mg)。对得到的白色泡状物的一部分(114mg)加入水(2mL)/乙腈(200μL)而成的溶液进行减压浓缩。向得到的残渣加入饱和乙酸铵水溶液，调节为pH4.0。将得到的溶液供于Bond Elut C18(洗脱溶剂；水：乙腈：甲醇)，对于包含目的物的级分进行减压浓缩。将浓缩残渣溶解于水/乙腈混合溶剂中进行冷冻干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(57mg)。

质谱(ESI，m/z)：693[M+H]⁺。

参考例38-(b)

3-(((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1,2,14-三羧酸的制造

使用参考例38-(a)，通过与参考例37-(b)同样的方法，得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：649[M+H]⁺。

参考例39-(b)

2-((2-(2-(2-羧基乙氧基)乙氧基)乙基)(((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)琥珀酸的制造

使用参考例39-(a)，通过与参考例37-(b)同样的方法，得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：605[M+H]⁺。

参考例40-(b)

2-((2-(2-羧基乙氧基)乙基)(((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)琥珀酸的制造

使用参考例40-(a)，通过与参考例37-(b)同样的方法，得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：561[M+H]⁺。

参考例41-(b)

(2S)-2-(3-羧基-2-((((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)丙烷酰胺)琥珀酸三氟乙酸盐的制造

在被加入至100mL茄形***与参考例41-(a)同样制造的(2S)-二-叔丁基2-(2-((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-4-(叔丁氧基)-4-氧代丁酰胺)琥珀酸酯(395mg)的脱水二氯甲烷(2mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入三氟乙酸(0.500mL)，在室温下进行16小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。在浓缩残渣的脱水二氯甲烷(2mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入三氟乙酸(0.500mL)，在室温下进行5小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。将得到的残渣溶解于水：乙腈＝1：1(v/v)混合溶剂中进行冷冻干燥。将得到的残渣供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸乙腈溶液：0.1％三氟乙酸水溶液)，对于包含目的物的级分进行减压浓缩。将浓缩残渣溶解于水/乙腈＝1：1(v/v)混合溶剂中进行冷冻干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(292mg)。

质谱(ESI，m/z)：560[M+H]⁺

参考例41-(c)

(2S)-2-(3-羧基-2-((((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)丙烷酰胺)琥珀酸的制造

在被加入至200mL茄形***与参考例41-(a)同样制造的(2S)-二-叔丁基2-(2-((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-4-(叔丁氧基)-4-氧代丁酰胺)琥珀酸酯(1.79g)的脱水二氯甲烷(10mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入三氟乙酸(2.50mL)，在室温下进行16小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。在浓缩残渣的脱水二氯甲烷(10mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入三氟乙酸(2.50mL)，在室温下进行6小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。在得到的残渣的水(20mL)/乙腈(5mL)/三氟乙酸(1mL)溶液中加入饱和乙酸铵水溶液，调节为pH4.0，在室温下进行16小时搅拌。将反应液供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；水：(乙腈：甲醇＝1：1(v/v)混合溶剂))，对包含目的物的级分进行减压浓缩。将浓缩残渣溶解于水/乙腈＝1：1(v/v)混合溶剂中进行冷冻干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(855mg)。

质谱(ESI，m/z)：560[M+H]⁺

参考例42-(b)

(S)-2-((S)-3-羧基-2-((S)-3-羧基-2-((((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)丙烷酰胺)丙烷酰胺)琥珀酸三氟乙酸盐的制造

在被加入至50mL茄形***参考例42-(a)中制造的(S)-二-叔丁基2-((S)-2-((S)-2-((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-4-(叔丁氧基)-4-氧代丁酰胺)-4-(叔丁氧基)-4-氧代丁酰胺)琥珀酸酯(570mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入三氟乙酸(5mL)，在室温下进行40小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。在得到的残渣的乙腈/水混合溶液中加入饱和乙酸铵水溶液，调节为pH4.0。将得到的残渣供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(304.2mg)。

质谱(ESI，m/z)：675[M+H]⁺。

参考例43-(b)

(S)-2-(2-((3-羧基苄基)(((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)乙酰胺)琥珀酸的制造

在被加入至200mL茄形***参考例43-(a)中制造的(S)-二-叔丁基2-(2-((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)(3-(叔丁氧基羰基)苄基)氨基)乙酰胺)琥珀酸酯(2.34g)的脱水二氯甲烷(8mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入三氟乙酸(2.00mL)，在室温下进行16小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。在浓缩残渣的脱水二氯甲烷(8mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入三氟乙酸(2.00mL)，在室温下进行5小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。向得到的残渣加入水(36mL)/乙腈(12mL)，接着加入饱和乙酸铵水溶液，调节为pH4.0。在室温下进行1小时搅拌，对于析出的固体过滤取出、进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(1.36g)。

质谱(ESI，m/z)：636[M+H]⁺。

参考例44-(b)

(2S)-2-(3-羧基-2-((羧基甲基)(((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)丙烷酰胺)琥珀酸的制造

在被加入至50mL茄形***参考例44-(a)中制造的(2S)-二-叔丁基2-(2-((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)-4-(叔丁氧基)-4-氧代丁酰胺)琥珀酸酯(189mg)的脱水二氯甲烷(4mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入三氟乙酸(1.00mL)，在室温下进行6小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。在浓缩残渣的脱水二氯甲烷(2mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入三氟乙酸(1.00mL)，在室温下进行18小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。在得到的残渣的水(10mL)/乙腈(3mL)/三氟乙酸(1mL)溶液中加入饱和乙酸铵水溶液，调节为pH4.0。将反应液供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；水：(乙腈：甲醇＝1：1(v/v)混合溶剂))，对包含目的物的级分进行冷冻干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(92mg)。

质谱(ESI，m/z)：618[M+H]⁺。

参考例45-(b)

3-(((羧基甲基)(((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸三氟乙酸盐的制造

使用参考例45-(a)，通过与参考例32-(d)同样的方法得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：521[M+H]⁺。

参考例46-(b)

3-(((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十八烷-1,18-二酸三氟乙酸盐的制造

使用参考例46-(a)，通过与参考例31-(b)同样的方法，得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：635[M+H]⁺。

参考例46-(c)

3-(((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十八烷-1,18-二酸盐酸盐的制造

使用参考例46-(b)，通过与参考例31-(c)同样的方法，得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：635[M+H]⁺。

参考例46-(c)

质谱(ESI，m/z)：635[M+H]⁺。

参考例46-(d)

3-(((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十八烷-1,18-二酸的制造

使用参考例46-(a)，通过与参考例35-(b)同样的方法，得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：635[M+H]⁺。

参考例47-(b)

4-(3-羧基苄基)-1-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苯基)-3-氧代-2,7,10,13,16-五氧杂-4-氮杂十九烷-19-酸三氟乙酸盐的制造

使用参考例47-(a)，通过与参考例31-(b)同样的方法，得到标记化合物。

参考例48-(b)

(S)-2-((羧基甲基)(((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)琥珀酸三氟乙酸盐的制造

在被加入至100mL茄形***参考例48-(a)中制造的(S)-二-叔丁基2-((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)琥珀酸酯(270mg)的二氯甲烷(2.85mL)溶液中，在氩气气流下、一边进行搅拌一边在室温下加入三氟乙酸(712μL)，在室温下进行15小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。向浓缩残渣中加入三氟乙酸(1424μL)和二氯甲烷(1424μL)，在室温下进行2.5小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸乙腈溶液：0.1％三氟乙酸水溶液)，对于包含目的物的级分进行减压浓缩。对析出的固体进行过滤取出、减压干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(124.3mg)。

质谱(ESI，m/z)：503[M+H]⁺。

参考例48-(c)

(S)-2-((羧基甲基)(((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)琥珀酸的制造

在被加入至100mL茄形***参考例48-(a)中制造的(S)-二-叔丁基2-((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)琥珀酸酯(1.566g)的二氯甲烷(10mL)溶液中，在氩气气流下、一边进行搅拌一边在0℃下加入三氟乙酸(2.5mL)，在室温下进行15小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。在室温下向浓缩残渣中加入二氯甲烷(2.50mL)和三氟乙酸(2.50mL)，在室温下进行3小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。在室温下加入二氯甲烷(2mL)，在室温下进行1小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。在得到的残渣的水(10mL)/乙腈(2mL)溶液中加入饱和乙酸铵水溶液，调节为pH3.9。将在冰浴下进行30分钟搅拌、析出的固体过滤取出、进行减压干燥。将得到的固体供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸乙腈溶液：0.1％三氟乙酸水溶液)，对于包含目的物的级分进行减压浓缩。将析出的固体过滤取出、进行减压干燥，得到固体。向得到的固体的水(3mL)/三氟乙酸(1mL)溶液中加入饱和乙酸铵水溶液，调节为pH4.0。在室温下进行30分钟搅拌，对于析出的固体过滤取出、进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(503mg)。

质谱(ESI，m/z)：503[M+H]⁺。

参考例49-(b)

(S)-2-((3-羧基苄基)(((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)琥珀酸三氟乙酸盐的制造

在被加入至100mL茄形***与参考例49-(a)同样制造的(S)-二-叔丁基2-((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)(3-(叔丁氧基羰基)苄基)氨基)琥珀酸酯(167mg)的脱水二氯甲烷(2mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入三氟乙酸(0.500mL)，在室温下进行16小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。在浓缩残渣的脱水二氯甲烷(2mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入三氟乙酸(0.500mL)，在室温下进行5小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。将浓缩残渣溶解于水/乙腈＝1：1(v/v)混合溶剂中进行冷冻干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(125mg)。

质谱(ESI，m/z)：579[M+H]⁺。

参考例49-(c)

(S)-2-((3-羧基苄基)(((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)琥珀酸的制造

在被加入至100mL茄形***与参考例49-(a)同样制造的(S)-二-叔丁基2-((((4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)(3-(叔丁氧基羰基)苄基)氨基)琥珀酸酯(1.76g)的脱水二氯甲烷(20mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入三氟乙酸(5.00mL)，在室温下进行15小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。在得到的残渣的脱水二氯甲烷(20mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入三氟乙酸(5.00mL)，在室温下进行5小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。向浓缩残渣中加入水(25mL)/乙腈(5mL)，接着加入饱和乙酸铵水溶液调节为pH4.0，在室温下进行30分钟搅拌。将反应液的一部分(29mL)在室温下进行24小时搅拌，对于析出的固体过滤取出、进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(1.07g)。

质谱(ESI，m/z)：579[M+H]⁺。

参考例50-(b)

(S)-2-(2-(((S)-1,2-二羧基乙基)(((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)乙酰胺)琥珀酸的制造

使用参考例50-(a)，通过与参考例43-(b)同样的方法，得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：618[M+H]⁺。

参考例51-(b)

(S)-2-((5-羧基戊基)(((4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)琥珀酸的制造

使用参考例51-(a)，通过与参考例48-(c)同样的方法，得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：559[M+H]⁺。

参考例52-(a)

(S)-二-叔丁基2-((N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)(3-(叔丁氧基羰基)苄基)氨基)琥珀酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***与参考例1-(g)同样制造的4-(羟甲基)苯基4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酸酯(2.56g)、和参考例18-(a)-2中制造的(S)-二-叔丁基2-((N-((苄基氧基)羰基)氨磺酰基)(3-(叔丁氧基羰基)苄基)氨基)琥珀酸酯(3.07g)的四氢呋喃(10mL)溶液中，在氩气气流下一边进行搅拌一边在0℃下加入三苯基膦(1.51g)和偶氮二甲酸二异丙基酯(1.9M甲苯溶液)(3.00mL)，在室温下进行1小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以白色泡状物的形式得到标记化合物(1.52g)。

质谱(ESI，m/z)：1116[M+H]⁺。

通过与参考例52-(a)同样的方法，制造参考例53-(a)～参考例83-(a)。

[表21]

参考例52-(b)

(S)-2-((3-羧基苄基)(N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氨基)琥珀酸三氟乙酸盐的制造

在被加入至100mL茄形***与参考例52-(a)同样制造的(S)-二-叔丁基2-((N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)(3-(叔丁氧基羰基)苄基)氨基)琥珀酸酯(2.42g)的二氯甲烷(20mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入三氟乙酸(20mL)，在室温下进行4小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。在浓缩残渣的甲醇(20mL)溶液中，一边在氩气气氛中进行搅拌一边在室温下加入10％钯碳(约55％水润湿品、东京化成工业株式会社制)(484mg)，在将反应体系内置换成氢气气氛之后，在室温下进行2小时搅拌。反应结束后，对反应液进行硅藻土过滤，用甲醇进行洗涤，对滤液进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(1.10g)。

质谱(ESI，m/z)：614[M+H]⁺。

参考例52-(c)

(S)-2-((3-羧基苄基)(N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氨基)琥珀酸的制造

在被加入至20mL圆筒型***与参考例52-(a)同样制造的(S)-二-叔丁基2-((N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)(3-(叔丁氧基羰基)苄基)氨基)琥珀酸酯(106mg)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入三氟乙酸(1.5mL)，在室温下进行2小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。在浓缩残渣的甲醇(2mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入5％钯碳(54.28％含水、NE CHEMCAT CORPORATION制STD-type)(80mg)，在将反应体系内置换成氢气气氛之后，在室温下进行1小时搅拌。反应结束后，对反应液进行硅藻土过滤、对滤液进行减压浓缩。向得到的残渣的水/乙腈溶液中加入饱和乙酸铵水溶液调节为pH4.0。在室温下进行1小时搅拌，对于析出的固体过滤取出、进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(34mg)。

质谱(ESI，m/z)：614[M+H]⁺。

参考例53-(b)

(S)-2-((5-羧基戊基)(N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氨基)琥珀酸三氟乙酸盐的制造

使用参考例53-(a)，通过与参考例52-(b)同样的方法，得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：594[M+H]⁺。

参考例54-(b)

(S)-2-((N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)(甲基)氨基)琥珀酸的制造

在被加入至100mL茄形***与参考例54-(a)同样制造的(S)-二-叔丁基2-((N-((苄基氧基)羰基)-N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)(甲基)氨基)琥珀酸酯(614mg)的脱水二氯甲烷(6mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入三氟乙酸(2.00mL)，在室温下进行16小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。在浓缩残渣的甲醇(6mL)溶液中，一边在氩气气氛中进行搅拌一边在室温下加入10％钯碳(约55％水润湿品、东京化成工业株式会社制)(50mg)，在将反应体系内置换成氢气气氛之后，在室温下进行2小时搅拌。反应结束后，对反应液进行硅藻土过滤，用甲醇：乙腈＝1：1(v/v)混合溶剂进行洗涤、对滤液进行减压浓缩。在得到的残渣的水(10mL)/乙腈(4mL)/三氟乙酸混合溶液中加入饱和乙酸铵水溶液，调节为pH4.0。在室温下进行1小时搅拌、过滤，得到过滤取出物。将得到的过滤取出物供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行减压浓缩。向得到的残渣中加入饱和乙酸铵水溶液，调节为pH4.0。在室温下进行1小时搅拌，对于析出的固体过滤取出、进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(198mg)。

质谱(ESI，m/z)：494[M+H]⁺。

参考例55-(b)

(S)-2-((N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氨基)琥珀酸的制造

在被加入至30mL圆筒型***与参考例55-(a)同样制造的(S)-二-叔丁基2-((N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)-N-(叔丁氧基羰基)氨磺酰基)氨基)琥珀酸酯(370mg)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中，在氩气气流下一边进行搅拌一边在室温下加入三氟乙酸(1.500mL)，在室温下进行14小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。向浓缩残渣中加入三氟乙酸(1.5mL)，在室温下进行4小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。在得到的残渣的水(4mL)溶液中，在室温下加入饱和乙酸铵水溶液，调节为pH3.97。在室温下进行2小时搅拌，对于析出的固体过滤取出、进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(177.3mg)。

质谱(ESI，m/z)：480[M+H]⁺。

参考例56-(b)

(S)-2-((羧基甲基)(N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氨基)琥珀酸的制造

在被加入至50mL茄形***参考例56-(a)中制造的(S)-二-叔丁基2-((N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)-N-(叔丁氧基羰基)氨磺酰基)(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)琥珀酸酯(450mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入三氟乙酸(5.00mL)，在室温下进行18小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。向浓缩残渣中加入二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(5.00mL)，在室温下进行24小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行减压浓缩。对析出的固体进行过滤取出、减压干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(36mg)。

质谱(ESI，m/z)：538[M+H]⁺。

参考例57-(b)

(S)-2-((N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氨基)戊烷二酸的制造

在被加入至50mL茄形***参考例57-(a)制造的(S)-二-叔丁基2-((N-(4-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)-N-(叔丁氧基羰基)氨磺酰基)氨基)戊二酸酯(550mg)的脱水二氯甲烷(6mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入三氟乙酸(2.00mL)，在室温下进行16小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。在浓缩残渣的脱水二氯甲烷(6mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入三氟乙酸(2.00mL)，在室温下进行1小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。在浓缩残渣的水(8mL)/乙腈(2mL)溶液中加入饱和乙酸铵水溶液，调节为pH4.0。室温下进行1小时搅拌、过滤。将过滤取出物供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行合并，对乙腈进行减压蒸馏去除。向浓缩残渣中加入饱和乙酸铵水溶液，调节为pH4.0。在室温下进行1小时搅拌，对于析出的固体过滤取出、进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(227mg)。

质谱(ESI，m/z)：494[M+H]⁺。

参考例58-(b)

(S)-4-(2-羧基-2-((N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氨基)乙基)苯甲酸的制造

使用参考例58-(a)，通过与参考例43-(b)同样的方法，得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：556[M+H]⁺。

参考例59-(b)

(S)-4-(((N-(1-(叔丁氧基)-3-(4-羟基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨磺酰基)(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***参考例59-(a)中制造的(S)-4-(((N-(1-(叔丁氧基)-3-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨磺酰基)(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酸酯(359mg)的脱水四氢呋喃(4.00mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液)(0.500mL)，在室温下进行1小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对有机层用水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以白色泡状物的形式得到标记化合物(296mg)。

质谱(ESI，m/z)：884[M+H]⁺。

参考例59-(c)

(S)-2-((N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸三氟乙酸盐的制造

使用参考例59-(b)，通过与参考例42-(b)同样的方法得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：528[M+H]⁺。

参考例60-(b)

(S)-2-((N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氨基)-3-苯基丙酸的制造

使用参考例60-(a)，通过与参考例43-(b)同样的方法，得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：512[M+H]⁺。

参考例61-(b)

6-((N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氨基)己烷酸的制造

使用参考例61-(a)，通过与参考例57-(b)同样的方法，得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：478[M+H]⁺。

参考例62-(b)

2-((N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氨基)乙酸的制造

使用参考例62-(a)，通过与参考例57-(b)同样的方法，得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：422[M+H]⁺

参考例63-(b)

(S)-2-((N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氨基)丙酸的制造

使用参考例63-(a)，通过与参考例43-(b)同样的方法，得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：436[M+H]⁺。

参考例64-(b)

4-(((N-甲基氨磺酰基)氨基)甲基)苯基4-胍基苯甲酸酯三氟乙酸盐的制造

使用参考例64-(a)，通过与参考例32-(d)同样的方法得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：378[M+H]⁺。

参考例65-(b)

(S)-2-((N-(3-氟-4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氨基)琥珀酸三氟乙酸盐的制造

使用参考例65-(a)，通过与参考例43-(b)同样的方法得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：498[M+H]⁺。

参考例66-(b)

(S)-2-((N-(3-氯-4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氨基)琥珀酸三氟乙酸盐的制造

使用参考例66-(a)，通过与参考例42-(b)同样的方法得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：514[M+H]⁺。

参考例67-(b)

(S)-2-((N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)-3-甲氧基苄基)氨磺酰基)氨基)琥珀酸三氟乙酸盐的制造

使用参考例67-(a)，通过与参考例42-(b)同样的方法得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：510[M+H]⁺。

参考例68-(b)

(S)-2-((N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)-3-甲基苄基)氨磺酰基)氨基)琥珀酸的制造

使用参考例68-(a)，通过与参考例43-(b)同样的方法，得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：494[M+H]⁺。

参考例69-(b)

(S)-2-((N-(2-氟-4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氨基)琥珀酸的制造

使用参考例69-(a)，通过与参考例43-(b)同样的方法，得到标记化合物。

参考例70-(b)

(S)-2-((N-(2-氯-4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氨基)琥珀酸的制造

使用参考例70-(a)，通过与参考例56-(b)同样的方法，得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：514[M+H]⁺。

参考例71-(b)

(S)-2-((N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)-2-甲氧基苄基)氨磺酰基)氨基)琥珀酸三氟乙酸盐的制造

使用参考例71-(a)，通过与参考例42-(b)同样的方法得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：510[M+H]⁺。

参考例72-(b)

(S)-2-((N-(4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)-2-甲基苄基)氨磺酰基)氨基)琥珀酸的制造

使用参考例72-(a)，通过与参考例43-(b)同样的方法，得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：494[M+H]⁺。

参考例73-(b)

(S)-2-((N-(3-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氨基)琥珀酸三氟乙酸盐的制造

在被加入至50mL茄形***与参考例73-(a)同样制造的(S)-二-叔丁基2-((N-(3-((4-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)苯甲酰基)氧基)苄基)-N-(叔丁氧基羰基)氨磺酰基)氨基)琥珀酸酯(351mg)的脱水二氯甲烷(6mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在冰冷下加入三氟乙酸(2.00mL)，在室温下进行16小时搅拌。对反应液进行减压浓缩。在浓缩残渣的脱水二氯甲烷(6mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入三氟乙酸(2.00mL)，在室温下进行1小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。在得到的残渣的水(8mL)/乙腈(2mL)溶液中加入饱和乙酸铵水溶液，调节为pH4.0悬浊液中，加入三氟乙酸而制成溶液。将得到的溶液供于中压分级色谱(ODS硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸水溶液：0.1％三氟乙酸乙腈溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(210mg)。

质谱(ESI，m/z)：480[M+H]⁺

参考例74-(b)

(S)-2-((N-(4-((2-氟-4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氨基)琥珀酸的制造

使用参考例74-(a)，通过与参考例43-(b)同样的方法，得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：498[M+H]⁺。

参考例75-(b)

(S)-2-((N-(4-((4-胍基-2-甲基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氨基)琥珀酸的制造

使用参考例75-(a)，通过与参考例43-(b)同样的方法，得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：494[M+H]⁺。

参考例76-(b)

(S)-2-((N-(2-羧基-4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氨基)琥珀酸的制造

使用参考例76-(a)，通过与参考例57-(b)同样的方法，得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：524[M+H]⁺。

参考例77-(b)

(S)-2-((N-(2-(((S)-1,2-二羧基乙基)氨甲酰基)-4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氨基)琥珀酸三氟乙酸盐的制造

使用参考例77-(a)，通过与参考例42-(b)同样的方法得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：639[M+H]⁺。

参考例78-(b)

2-((N-(2-氯-4-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苄基)氨磺酰基)氨基)乙酸的制造

使用参考例78-(a)，通过与参考例57-(b)同样的方法，得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：456[M+H]⁺。

参考例79-(b)

2-(((N-(羧基甲基)氨磺酰基)氨基)甲基)-5-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苯甲酸的制造

使用参考例79-(a)，通过与参考例57-(b)同样的方法，得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：466[M+H]⁺。

参考例80-(b)

(S)-2-(2-(((N-(羧基甲基)氨磺酰基)氨基)甲基)-5-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苯甲酰胺)琥珀酸三氟乙酸盐的制造

使用参考例80-(a)，通过与参考例42-(b)同样的方法得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：581[M+H]⁺。

参考例81-(b)

(S)-2-((N-((10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-基)甲基)氨磺酰基)氨基)琥珀酸三氟乙酸盐的制造

在被加入至30mL茄形***参考例19-(m)-2中制造的(S)-2-((N-((10-氨基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-基)甲基)氨磺酰基)氨基)琥珀酸盐酸盐(1.46g)的叔丁醇(1mL)悬浊液中，在氩气气流下一边进行搅拌一边在室温下加入4M氯化氢/环戊基甲基醚溶液(85μL)、和氰胺(17.5mg)，在50℃下进行30小时搅拌。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。将得到的残渣供于中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；0.1％三氟乙酸乙腈溶液：0.1％三氟乙酸水溶液)，对于包含目的物的级分进行冷冻干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(43.5mg)。

质谱(ESI，m/z)：536[M+H]⁺。

参考例82-(b)

(S)-2-((N-((10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-3-基)甲基)氨磺酰基)氨基)琥珀酸三氟乙酸盐的制造

使用参考例19-(m)-3，通过与参考例81-(b)同样的方法得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：536[M+H]⁺。

参考例83-(b)

(S)-2-((N-((10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-2-基)甲基)氨磺酰基)氨基)琥珀酸三氟乙酸盐的制造

使用参考例19-(m)-4，通过与参考例81-(b)同样的方法得到标记化合物.

质谱(ESI，m/z)：536[M+H]⁺。

参考例84-(a)

(4-(苄基氧基)-2-溴苯基)甲醇的制造

在被加入至300mL茄形***4-(苄基氧基)-2-溴苯甲醛(7.17g)的乙醇(35mL)/四氢呋喃(35mL)混合溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在0℃下加入硼氢化钠(1.03g)，在0℃下进行15分钟搅拌。反应结束后，在反应液中加入水，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩，由此以白色固体的形式得到标记化合物(7.06g)。

质谱(ESI，m/z)：291[M-H]⁺。

通过与参考例84-(a)同样的方法，制造参考例84-(a)-2。

[表22]

参考例84-(b)

((4-(苄基氧基)-2-溴苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷的制造

在被加入至300mL茄形***参考例84-(a)中制造的(4-(苄基氧基)-2-溴苯基)甲醇(7.06g)的二甲基甲酰胺(70mL)溶液中，在氩气气流下一边进行搅拌一边在室温下加入咪唑(1.97g)、和叔丁基二甲基氯硅烷(4.00g)，在室温下进行30分钟搅拌。在反应结束后，向反应液中加入水(70mL)，其混合溶液用叔丁基甲基醚(70mL)进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色泡状物的形式得到标记化合物(9.08g)。

质谱(ESI，m/z)：405[M-H]⁺。

通过与参考例84-(b)同样的方法，制造参考例84-(b)-2～84-(b)-4。

[表23]

参考例84-(c)

叔丁基5-(苄基氧基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯甲酸酯的制造

在被加入至300mL三口***参考例84-(b)中制造的((4-(苄基氧基)-2-溴苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(2.87g)的四氢呋喃(30mL)溶液中，在氩气气流下一边进行搅拌一边在搅拌下以不超过-60℃的方式滴加正丁基锂(1.6M己烷溶液)(5.28mL)，在-70℃下进行50分钟搅拌。接着，在搅拌下以不超过-60℃的方式滴加二叔丁基二碳酸酯(1.86g)的四氢呋喃(10mL)溶液，在-70℃下进行1小时搅拌，在室温下进行40分钟搅拌。反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标记化合物(1.13g)。

质谱(ESI，m/z)：451[M+Na]⁺。

参考例84-(d)

叔丁基2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-羟基苯甲酸酯的制造

在被加入至100mL茄形***参考例84-(c)中制造的叔丁基5-(苄基氧基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯甲酸酯(1.126g)的乙酸乙酯(12mL)溶液中，在氩气气流下一边进行搅拌一边在室温下加入BNA-5D(52.97％含水、NE CHEMCAT CORPORATION制)(225mg)，将反应体系置换为氢气气氛之后，在室温下进行30小时搅拌。反应结束后，对反应液进行硅藻土过滤，用乙酸乙酯进行洗涤，对滤液进行减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标记化合物(500mg)。

质谱(CI，m/z)：339[M+H]⁺。

参考例85-(a)

5-(苄基氧基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯甲酸的制造

在被加入至300mL三口***参考例84-(b)中制造的((4-(苄基氧基)-2-溴苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(3.00g)的四氢呋喃(30mL)溶液中，在氩气气流下一边进行搅拌一边在搅拌下以不超过-60℃的方式滴加正丁基锂(1.6M己烷溶液)(5.06mL)，在-70℃下进行30分钟搅拌。接着，在搅拌下、-70℃下加入干冰(32.4g)，在-70℃下进行1小时搅拌，在室温下进行30分钟搅拌。反应结束后，在反应液中加入水，用1N盐酸调节为pH2，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。对于得到的残渣用中压分级色谱(DIOL硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行精制。对于浓缩残渣加入己烷30mL，在室温下进行搅拌、对析出的固体进行过滤取出、减压干燥，由此以白色固体的形式得到标记化合物(750mg)。

质谱(ESI，m/z)：371[M-H]⁺。

参考例85-(b)

(S)-二-叔丁基2-(5-(苄基氧基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯甲酰胺)琥珀酸酯的制造

(1)在被加入至300mL茄形***参考例85-(a)中制造的((4-(苄基氧基)-2-溴苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(48mg)的二甲基甲酰胺(500μL)溶液中，在氩气气流下一边进行搅拌一边在室温下加入L-天冬氨酸二叔丁酯盐酸盐(43.3mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(30.8mg)、1-羟基苯并***(20.1mg)、和N,N-二异丙基乙基胺(26μL)，在室温下进行2小时搅拌。

(2)在被加入至50mL茄形***参考例85-(a)中制造的((4-(苄基氧基)-2-溴苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(500mg)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，在氩气气流下、一边进行搅拌一边在室温下加入L-天冬氨酸二叔丁酯盐酸盐(418mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(271.5mg)、1-羟基苯并***(191mg)、和N,N-二异丙基乙基胺(257μL)，在室温下进行3小时搅拌。

将(1)的反应液与(2)的反应液合并，加入水，对于该混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标记化合物(618.9mg)。

质谱(CI，m/z)：600[M+H]⁺。

参考例85-(c)

(S)-二-叔丁基2-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-羟基苯甲酰胺)琥珀酸酯的制造

使用参考例85-(b)，通过与参考例84-(d)同样的方法，得到标记化合物。

质谱(CI，m/z)：510[M+H]⁺。

参考例86-(a)

(S)-二-叔丁基2-(N-甲基-2-硝基苯磺酰胺)琥珀酸酯的制造

在被加入至30mL圆筒型***与参考例1-(a)同样制造的(S)-二-叔丁基2-(2-硝基苯磺酰胺)琥珀酸酯(503.1mg)的二甲基甲酰胺(2.5mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入碳酸钾(324mg)、和碘甲烷(291μL)，在室温下进行1.5小时搅拌。反应结束后，在反应液中加入水，对其混合溶液用乙酸乙酯进行提取。对于有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色泡状物的形式得到标记化合物(522.4mg)。

质谱(ESI，m/z)：467[M+Na]⁺。

参考例86-(b)

(S)-二-叔丁基2-(甲基氨基)琥珀酸酯的制造

使用参考例86-(a)，通过与参考例1-(c)同样的方法，得到标记化合物。

质谱(ESI，m/z)：260[M+H]⁺。

参考例87-(a)

(S)-二苄基2-(3-羟基苯甲酰胺)琥珀酸酯的制造

(1)在被加入至20mL二口***3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯甲酸的脱水二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，在氩气气流下、一边进行搅拌一边在0℃下加入N,N-二异丙基乙基胺(390μL)、和COMU(467.2mg)，在0℃下进行40分钟搅拌。接着，在0℃下加入(S)-二苄基2-氨基琥珀酸酯盐酸盐(350.1mg)，在室温下进行6小时搅拌。反应结束后，向冷水(20mL)中加注反应液，对该混合溶液用甲苯(50mL)进行提取。对于有机层用水(20mL)、饱和食盐水20mL进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行精制，从而以微桃色油状物的形式得到(S)-二苄基2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯甲酰胺)琥珀酸酯(302.9mg)。

在被加入至30mL圆筒型***得到的(S)-二苄基2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯甲酰胺)琥珀酸酯(298.0mg)的脱水四氢呋喃(2.5mL)溶液中，在氩气气流下、一边进行搅拌一边在0℃下加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液)(235μL)，在室温下进行16小时搅拌。

(2)在被加入至20mL二口***3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯甲酸(252.2mg)的脱水二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，在氩气气流下、一边进行搅拌一边在0℃下加入(S)-二苄基2-氨基琥珀酸酯盐酸盐(367.4mg)和N,N-二异丙基乙基胺(345μL)。接着，在0℃下加入1-羟基苯并***(148.3mg)、和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(211.2mg)，在室温下进行18小时搅拌。反应结束后，向水(20mL)中加注反应液，对该混合溶液用甲苯(50mL)进行提取。对于有机层用水(20mL)、饱和食盐水(20mL)进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。

在被加入至100mL茄形***浓缩残渣的脱水四氢呋喃(10mL)溶液中，在氩气气流下一边进行搅拌一边在0℃下加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液)(1.5mL)，在0℃下进行30分钟搅拌，在室温下进行1小时搅拌。

将(1)的反应液与(2)的反应液合并，加注至饱和氯化铵水溶液20mL中，对该混合溶液用乙酸乙酯(50mL)进行提取。对于有机层用饱和食盐水(20mL)进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标记化合物(580.5mg)。

质谱(ESI，m/z)：434[M+H]⁺。

参考例87-(b)

(S)-二苄基2-(3-((4-硝基苯甲酰基)氧基)苯甲酰胺)琥珀酸酯的制造

在被加入至50mL茄形***参考例87-(a)中制造的(S)-二苄基2-(3-羟基苯甲酰胺)琥珀酸酯(441.5mg)的脱水二氯甲烷(15mL)溶液中，在氩气气流下、一边进行搅拌一边在0℃下加入N,N-二异丙基乙基胺(350μL)、和4-硝基苯甲酰氯(227.2mg)，在0℃下进行30分钟搅拌，在室温下进行30分钟搅拌。反应结束后，向水(20mL)中加注反应液，对该混合溶液用二氯甲烷(50mL)进行提取。对于有机层用饱和氯化钠水溶液20mL进行洗涤、用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以微黄色油状物的形式得到标记化合物(561.7mg)。

质谱(ESI，m/z)：583[M+H]⁺。

参考例87-(c)

(S)-2-(3-((4-氨基苯甲酰基)氧基)苯甲酰胺)琥珀酸的制造

在被加入至200mL茄形***参考例87-(b)中制造的(S)-二苄基2-(3-((4-硝基苯甲酰基)氧基)苯甲酰胺)琥珀酸酯(557.8mg)的乙醇(7.5mL)/四氢呋喃(7.5mL)溶液中，在室温下加入5％钯碳(48.57％含水、NE CHEMCAT CORPORATION制AER-type)(56.2mg)，将反应体系置换为氢气气氛之后，在室温下进行8小时搅拌。反应结束后，对反应液用硅藻土过滤，用四氢呋喃进行洗涤，对滤液进行减压浓缩，以微黄色固体的形式得到标记化合物(369.3mg)。

质谱(ESI，m/z)：373[M+H]⁺

参考例87-(d)

(S)-2-(3-((4-胍基苯甲酰基)氧基)苯甲酰胺)琥珀酸的制造

(1)在被加入至30mL圆筒型***与参考例87-(c)同样制造的(S)-2-(3-((4-氨基苯甲酰基)氧基)苯甲酰胺)琥珀酸(63.5mg)的叔丁醇(1.0mL)悬浊液中，在氩气气流下一边进行搅拌一边在室温下加入氰胺(21.9mg)、和4M氯化氢/二氧六环溶液(130μL)，在60℃下进行4小时搅拌。

(2)在被加入至50mL茄形***参考例87-(c)中制造的(S)-2-(3-((4-氨基苯甲酰基)氧基)苯甲酰胺)琥珀酸(365.4mg)的叔丁醇(5.0mL)悬浊液中，在氩气气流下一边进行搅拌一边在室温下加入氰胺(124.3mg)、和4M氯化氢/二氧六环溶液(735μL)，在60℃下进行4小时搅拌，在室温下进行16小时搅拌。

将(1)的反应液与(2)的反应液合并，加入甲苯(30mL)，对该混合溶液用水(20mL)进行提取。对有机层用水(10mL)进行提取。将水层合并、进行过滤。向滤液中加入10％乙酸铵水溶液，调节pH4.0。在室温下进行2小时搅拌，对于析出的固体过滤取出、进行减压干燥，由此以微黄白色固体的形式得到标记化合物(457.1mg)。

质谱(ESI，m/z)：415[M+H]⁺。

参考例88-(a)

(S)-3-(苄基氧基)-5-((10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-N-(1,4-二-叔丁氧基-1,4-二氧杂丁烷-2-基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羧酰胺)甲基)苯甲酸的制造

在被加入至20mL圆筒型***与参考例29-(e)同样制造的(S)-二-叔丁基2-(N-(3-(苄基氧基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)苄基)-10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羧酰胺)琥珀酸酯(200.0mg)的脱水四氢呋喃(5mL)溶液中，在氩气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液)(0.55mL)，在室温下进行20小时搅拌。反应结束后，向反应液中加入甲苯5mL，用饱和氯化铵水溶液(5mL)进行2次，用水(5mL)和饱和食盐水(5mL)进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥、过滤、减压浓缩。通过对得到的残渣用中压分级色谱(DIOL硅胶、洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)进行纯化，从而以淡茶色泡状物的形式得到标记化合物(110.2mg)。

质谱(ESI，m/z)：1023[M+H]⁺

参考例88-(b)

(S)-2-(N-(3-(苄基氧基)-5-羧基苄基)-10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羧酰胺)琥珀酸盐酸盐的制造

在被加入至30mL茄形***参考例88-(a)中制造的(S)-3-(苄基氧基)-5-((10-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-N-(1,4-二-叔丁氧基-1,4-二氧杂丁烷-2-基)-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羧酰胺)甲基)苯甲酸(104.4mg)中，在氮气气氛下一边进行搅拌一边在室温下加入4M氯化氢/二氧六环溶液(2mL)，在室温下进行23小时搅拌。反应结束后，向反应液中加入二乙基醚，进行减压浓缩。进行2次同样的减压浓缩。对浓缩残渣加入二乙基醚，用超声波进行处理。对得到的固体进行过滤、减压干燥，从而以米色固体的形式得到标记化合物(72.3mg)。

质谱(DUIS，m/z)：711[M+H]⁺。

参考例88-(c)

(S)-2-(N-(3-羧基-5-羟基苄基)-10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羧酰胺)琥珀酸盐酸盐的制造

在被加入至30mL圆筒型***参考例88-(b)中制造的(S)-2-(N-(3-(苄基氧基)-5-羧基苄基)-10-胍基-13-氧代-6,7,8,13-四氢二苯并[b,f][1,4]二氧杂环辛烯-4-羧酰胺)琥珀酸盐酸盐(69.9mg)的乙醇(2mL)/四氢呋喃(1mL)溶液中，在氮气气氛下、室温下加入ASCA-2(52％含水、NECHEMCAT CORPORATION制)(77.6mg)，将反应体系内置换成氢气气氛之后，在室温下进行2小时搅拌。反应结束后，对反应液进行硅藻土过滤，用乙醇进行洗涤，对滤液进行减压浓缩。对浓缩残渣加入二乙基醚，进行超声波处理，在室温下进行1小时搅拌。对得到的固体进行过滤、减压干燥，从而以米色固体的形式得到标记化合物(51.1mg)。

质谱(DUIS，m/z)：621[M+H]⁺。

药理试验例

(试验例1)：人肠激酶抑制试验

将人重组肠激酶(BIO VisionInc.,制、目录号：7529-50)用分析缓冲液(50mM三羟甲基甘氨酸(pH8.0)、0.01W/V％Tween20、10mM CaCl₂)稀释，制备成8ng/mL酶溶液。接着，对于5FAM-Abu-Gly-Asp-Asp-Lys-Ile-Val-Gly-Gly-Lys(CPQ2)-Lys-Lys-NH₂(CHINESEPEPTIDE COMPANY,制、纯度94.5％)用分析缓冲液进行稀释，制备1.5μM底物溶液。用将试验化合物溶解于DMSO之后、用分析缓冲液进行100倍稀释、进而加入1％DMSO而得到的分析缓冲液进行适宜稀释，制成化合物溶液。向96孔黑底平板(Thermo Fisher Scientific Inc.制、代码号：9502867)中添加10μL的化合物溶液、15μL的分析缓冲液和50μL的底物溶液，进行混合之后，添加酶溶液25μL，进行混合，从而起始反应。使用荧光酶标仪(Flexstation3)，测定激发波长485nm、荧光波长535nm的荧光强度(试验化合物添加组)。另外，不添加试验化合物，除此以外，进行与上述同样的反应(试验化合物非添加组)。进而，不添加试验化合物和酶，除此以外，进行与上述同样的反应(对照组)。抑制率的计算使用反应开始20分钟后的荧光强度，通过下述式子进行计算。

抑制率(％)＝(1-(试验化合物添加组的荧光强度-对照组的荧光强度)÷(试验化合物非添加组的荧光强度-对照组的荧光强度))×100

本试验中，本发明的化合物显示出优异的肠激酶抑制活性，例如实施例1-(b)、2-(b)、3-(b)、4-(b)、5-(b)、6-(b)、7-(b)、8-(b)、9-(b)、10-(b)、11-(b)、12-(c)、13-(b)、14-(b)、15-(b)、16-(b)、17-(b)、18-(b)、19-(b)、20-(b)、21-(b)、23-(c)、24-(a)、25-(b)、27-(b)、28-(c)、29-(c)、和30-(a)的化合物在100nM的化合物浓度下抑制率为50％以上；实施例1-(b)、2-(b)、3-(b)、4-(b)、5-(b)、6-(b)、7-(b)、8-(b)、9-(b)、10-(b)、11-(b)、12-(c)、13-(b)、14-(b)、15-(b)、16-(b)、17-(b)、18-(b)、19-(b)、20-(b)、21-(b)、22-(a)、23-(c)、24-(a)、25-(b)、26-(b)、27-(b)、28-(c)、29-(c)、和30-(a)的化合物在10nM的化合物浓度下的抑制率为50％以上；实施例1-(b)、2-(b)、3-(b)、7-(b)、8-(b)、9-(b)、15-(b)、19-(b)、20-(b)、21-(b)、22-(a)、25-(b)、26-(b)、27-(b)、28-(c)、29-(c)、和30-(a)的化合物在1nM的化合物浓度下抑制率为50％以上。

另外，构成本发明的双头型化合物的单体化合物即相当于化合物(I)的A¹或A²的化合物也表现出肠激酶抑制活性，例如参考例31-(b)、41-(b)、49-(b)、52-(b)、55-(b)、73-(b)、和87-(d)的化合物在100nM的化合物浓度下抑制率为50％以上。

(试验例2)：人胰蛋白酶抑制试验

将人重组胰蛋白酶(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.制、代码号：206-17171)用分析缓冲液(0.1M Tris-HCl(pH8.0)、0.15M NaCl、10mM CaCl₂、0.05％Brij35)进行稀释，从而制备10ng/mL酶溶液。接着，对于Boc-Phe-Ser-Arg-MCA(PEPTIDE INSTITUTE,INC.制、代码号3107-v)用分析缓冲液进行稀释，制备40μM底物溶液。用将试验化合物溶解于DMSO之后、用分析缓冲液进行100倍稀释、进而加入1％DMSO而得到的分析缓冲液进行适宜稀释，制成化合物溶液。向96孔黑底平板(Thermo Fisher Scientific Inc.制、代码号：9502867)中添加10μL的化合物溶液、15μL的分析缓冲液和50μL的底物溶液，进行混合之后，添加酶溶液25μL，进行混合，从而起始反应。使用荧光酶标仪(Flex station3)，测定激发波长355nm、荧光波长460nm的荧光强度(试验化合物添加组)。另外，不添加试验化合物，除此以外，进行与上述同样的反应(试验化合物非添加组)。进而，不添加试验化合物和酶，除此以外，进行与上述同样的反应(对照组)。抑制率的计算使用反应开始20分钟后的荧光强度，通过下述式子进行计算。

本试验中，本发明的化合物显示出优异的胰蛋白酶抑制活性，例如，实施例1-(b)、2-(b)、3-(b)、4-(b)、5-(b)、6-(b)、7-(b)、8-(b)、9-(b)、10-(b)、11-(b)、12-(c)、13-(b)、14-(b)、15-(b)、16-(b)、17-(b)、18-(b)、19-(b)、20-(b)、21-(b)、22-(a)、23-(c)、24-(a)、25-(b)、27-(b)、28-(c)、29-(c)、和30-(a)的化合物在100nM的化合物浓度下抑制率为50％以上；实施例1-(b)、2-(b)、3-(b)、4-(b)、5-(b)、6-(b)、7-(b)、8-(b)、9-(b)、10-(b)、11-(b)、12-(c)、13-(b)、14-(b)、15-(b)、16-(b)、17-(b)、18-(b)、19-(b)、20-(b)、21-(b)、22-(a)、23-(c)、24-(a)、25-(b)、26-(b)、27-(b)、28-(c)、和30-(a)的化合物在10nM的化合物浓度下抑制率为50％以上；实施例1-(b)、2-(b)、3-(b)、5-(b)、7-(b)、8-(b)、9-(b)、12-(c)、14-(b)、17-(b)、18-(b)、19-(b)、20-(b)、22-(a)、23-(c)、24-(a)、26-(b)、和30-(a)的化合物在1nM的化合物浓度下，抑制率为50％以上。

另外，构成本发明的双头型化合物的单体化合物即相当于化合物(I)的A¹或A²的化合物也表现出优异的胰蛋白酶抑制活性，例如参考例31-(b)、41-(b)、49-(b)、52-(b)、55-(b)、73-(b)、和87-(d)的化合物在100nM的化合物浓度下抑制率为50％以上。

(试验例3)：使用了HFD-fed小鼠的单次粪中蛋白浓度上升试验

对于高脂肪饮食饲养(High fat diet-fed(HFD-fed))小鼠(D-12492食、雄性、ICR、6周龄)，经口给予包含试验化合物的0.5W/V％甲基纤维素悬浊液(化合物给予组、4或5只/组)或者0.5W/V％甲基纤维素悬浊液(化合物非给予组(赋形剂)、5、6或7只/组)，对于1天的全部粪便进行回收。将干燥粪溶解于0.5N氢氧化钠水溶液中，使用以3500rpm进行离心后的上清，对于蛋白浓度进行定量(Lowry法)，使用1g粪中所包含的粪中蛋白浓度(mg/g粪)，通过下式计算出粪中蛋白浓度上升倍率。

粪中蛋白浓度上升倍率＝(化合物给予组的粪中蛋白浓度平均值)÷(化合物非给予组的粪中蛋白浓度平均值)

本试验中，本发明的化合物显示出优异的粪中蛋白浓度上升作用，例如实施例4-(b)的化合物以100mg/kg给予、实施例17-(b)的化合物以91mg/kg给予、实施例14-(b)的化合物以89mg/kg给予、实施例18-(b)的化合物以87mg/kg给予、实施例2-(b)的化合物以86mg/kg给予、实施例10-(b)的化合物以79mg/kg给予、实施例26-(b)、27-(b)、28-(c)、和29-(c)的化合物以50mg/kg给予、实施例1-(b)、2-(c)、3-(b)、5-(b)、6-(b)、7-(b)、8-(c)、9-(b)、12-(c)、13-(b)、19-(b)、20-(b)、和21-(b)的化合物以30mg/kg给予，显示出1.3以上的粪中蛋白浓度上升倍率。

(试验例4)：使用DIO小鼠的抗肥胖作用试验

对于饮食诱发性肥胖(Diet-induced obesity(DIO))小鼠(D-12492食、雄性、C57BL-DIO、26～28周龄)经口给予包含试验化合物的0.5W/V％甲基纤维素悬浊液(化合物给予组、5或6只/组)或者0.5W/V％甲基纤维素悬浊液(化合物非给予(赋形剂)组、6只/组)1天1次、进行2周经口给药。体重减少率通过下式计算。

各化合物给予组的体重减少率(％)＝(1-各化合物给予组的试验结束日体重平均值/赋形剂组的试验结束日体重平均值)×100

本试验中，本发明的化合物显示出优异的抗肥胖作用，例如实施例3-(c)、5-(c)、6-(c)、7-(b)、8-(b)、和9-(b)的化合物以100mg/kg给予、实施例12-(b)、14-(b)、和18-(b)的化合物以90mg/kg给予、实施例17-(b)的化合物以88mg/kg给予、实施例10-(b)的化合物以87mg/kg给予、实施例4-(b)的化合物以86mg/kg给予、实施例20-(d)、24-(a)、25-(b)、26-(b)、27-(b)、28-(c)、和29-(c)的化合物以50mg/kg给予、实施例1-(b)、2-(c)和19-(b)的化合物以30mg/kg给予、实施例20-(b)、和21-(b)的化合物以25mg/kg给予，显示出4％以上的体重减少率。

(试验例5)：大鼠药代动力学(PK)试验(化合物经口给药后的血浆中浓度)

对于7～8周龄(体重180～250g)的雄性SD大鼠，将被检化合物悬浮于0.5W/V％甲基纤维素400溶液而制备，进行经口给予。被检化合物给予後0.25、0.5、1、2、4、8、和24小时后，在异氟烷吸入麻醉下、通过颈静脉采血(EDTA加入血)来实施。对于得到的血液在4℃、6000g下进行10分钟离心处理，得到血浆。在得到的血浆中，添加乙腈、乙腈/水＝1：1(V/V)混合溶剂、或者乙腈/0.1M盐酸＝1：1(V/V)混合溶剂之后，用振荡器进行750rpm、3分钟混和，使用离心机进行3700rpm、2分钟离心分离，进行除蛋白处理。对于得到的样品，在以下的测定条件下进行LC(液相色谱)/MS(质谱分析)测定。

通过内部标准法，求出各采血时间的血浆中的化合物浓度，通过梯形法计算出血浆中浓度时间曲线下面积(AUCall(Area Under Curve))。

所使用的LC和MS的***如下。

LC：岛津制LC20或者LC30 HPLC***

柱：Phenomenex Kinetex C18(50x2.1mm、2.6μm)

柱温度：40℃

流速；0.3mL/分钟

流动相A：0.1％甲酸水溶液、流动相B：0.1％甲酸的50％乙腈/甲醇混液中溶液

梯度；0～2分钟；A/B＝90/10→10/90、2～3分钟；A/B＝10/90、3～3.01分钟；A/B＝10/90→90/10

MS：SCIEX制Q-Trap3200

离子化：ESI

模式：正型(Positive)

本试验中，本发明的化合物在血中的曝露量非常低、例如实施例10-(b)的化合物以8mg/kg给予、实施例11-(b)、12-(c)、15-(b)、16-(b)、17-(b)、和18-(b)的化合物以9mg/kg给予、实施例2-(c)、3-(c)、4-(b)、5-(c)、6-(c)、7-(b)、8-(b)、9-(b)、13-(b)、19-(b)、20-(c)、21-(c)、26-(b)、28-(c)、29-(c)、和30-(a)的化合物以10mg/kg给予、实施例1-(b)的化合物以100mg/kg给予，AUCall为100ng·h/mL以下。

(试验例6)：崩解试验第1液(pH1.2)和崩解试验第2液(pH6.8)中的稳定性试验

将被检化合物的1mM DMSO溶液以最终浓度成为10μM的方式添加于崩解试验第1液(pH1.2)或者崩解试验第2液(pH6.8)中，开始了稳定性试验。试验刚开始之后和开始20分钟后或者1小时之后，将溶液的一部分取出，添加3倍量的乙腈，进行混合。对于得到的样品，按照以下的测定条件进行LC(液相色谱)/UV(紫外吸光)测定。

将试验刚开始之后的被检化合物的峰面积作为残留率100％，通过开始20分钟后或者1小时后的被检化合物的峰面积与试验刚开始之后的被检化合物的峰面积的比，计算出残留率％。

所使用的LC和UV的***如下。

LC：岛津制LC20或者LC30 HPLC***

柱：Phenomenex Kinetex C18(100x2.1mm、2.6μm)

柱温度：40℃

流速；0.25mL/分钟

梯度；0～3分钟；A/B＝90/10、3～11分钟；A/B＝90/10→5/95、11～15分钟；A/B＝5/95、15～15.1分钟；A/B＝5/95→90/10

测定波长：200～350nm

解析UV波长：265nm

本试验中，本发明的化合物在崩解试验第1液(pH1.2)和崩解试验第2液(pH6.8)中的稳定性优异，例如实施例5-(b)和9-(b)的化合物在20分钟后的残留率为95％以上；实施例22-(a)和27-(b)的化合物在1小时后的残留率为95％以上。

(试验例7)：由DIO小鼠的小肠采集的内容物中的稳定性试验

对于与使用了试验例4中的DIO小鼠的抗肥胖作用试验同样饲养的小鼠(D-12492食、雄性、C57BL-DIO、28～30周龄)，在异氟烷吸入麻醉下进行开腹，采集小肠。将由采集的小肠内容物榨出的液体作为酶源(小肠内容物原液)，评价被检化合物的稳定性。

向得到的小肠内容物原液中添加10倍量的蒸馏水，在破碎仪器fastPrep-24(MPBiomedicals)用试管(MatrixD)中，使用破碎仪器fastPrep-24(转速6.5、30秒)，从而制备小肠内容物悬浊液。将被检化合物的1mM DMSO溶液以最终浓度成为10μM的方式添加至预先在37℃下进行了保温的小肠内容物悬浊液中，开始稳定性试验。培养在37℃下进行实施。在试验刚开始之后和开始20分钟后，将溶液的一部分取出，添加3倍量的乙腈或乙腈/甲醇＝1/1或者乙腈/蒸馏水＝1/1，进行混合、以13300rpm进行3分钟离心分离(LabnetInternational,Inc.式离心机)之后，使用针筒式过滤器(GL Chromato disc 0.2μm13P、GLSciences Inc.)进行过滤。对于得到的过滤样品，按照以下的测定条件进行LC(液相色谱)/UV(紫外吸光)测定。

将试验刚开始之后的被检化合物的峰面积作为残留率100％，通过开始20分钟后的被检化合物的峰面积与试验刚开始之后的被检化合物的峰面积的比，计算出残留率％。

所使用的LC/UV***如下。

LC：岛津制LC20或者LC30 HPLC***

柱：Phenomenex Kinetex C18(100x2.1mm、2.6μm)

柱温度：40℃

流速：0.25mL/分钟

梯度：0～3分钟；A/B＝90/10、3～11分钟；A/B＝90/10→5/95、11～15分钟；A/B＝5/95、15～15.1分钟；A/B＝5/95→90/10

测定波长：200～350nm

解析UV波长：265nm

本试验中，能够确认本发明的化合物具有优异的代谢稳定性。

产业上的可利用性

本发明的通式(I)所表示的化合物或其药学上允许的盐具有如下的药代动力学特性：具有优异的抑制肠激酶活性和/或优异的抑制胰蛋白酶活性、经口给药后在肠管内强力地抑制肠激酶和/或胰蛋白酶且在血中的曝露量非常低。因此，通过本发明能够提供一种药剂，其为由化合物向血中曝露所导致的副作用被降低的、安全性高的药剂，并且作为抑制肠激酶和/或抑制胰蛋白酶所涉及的各种疾病例如肥胖症等的预防剂、缓和剂和/或治疗剂是有用的。

Claims

1.一种下述通式(I)所表示的化合物或其药学上允许的盐，其中，

式(I)中，

Z是连接A¹和A²的间隔基团。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

式(II)中，

环B和环C分别独立地为芳基或杂环芳基；

各R¹分别独立地为氢原子或者-COO-(C₁-C₄烷基)；

W为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或者-NG-SO₂-；

G为氢原子、C₁-C₄烷基或者-COOR²；

R²为任选被1～5个芳基取代的C₁-C₄烷基；

q为1～6的整数；

G⁴为氢原子、C₁-C₄烷基或者C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基；

s和t分别独立地为1～4的整数；

多个R⁵和/或多个R⁶任选分别相同或不同；

Z为单键、亚芳基、杂亚芳基或者C₂-C₃₀亚烷基；其中，该亚烷基链中的一个以上亚甲基任选置换为独立地选自由-C(＝O)-、-NR⁷-、-O-、-SiR⁸R⁹-、-SO_r-、亚芳基、和杂亚芳基组成的组的基团；R⁷为氢原子或者C₁-C₄烷基；R⁸和R⁹分别独立地为C₁-C₄烷基；r为0～2的整数。

3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

4.根据权利要求2～3中的任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

A¹具有以下所表示的结构：

或者

A²具有以下所表示的结构：

或者

式中，

环B¹、环B²、环C¹和环C²分别独立地为芳基；

各R¹分别独立地为氢原子或者-COO-(C₁-C₄烷基)；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X^1’为-NG^Z-SO₂-；

X²为-C(＝O)-、-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-；

X^2’为-SO₂-NG^Z-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子、C₁-C₄烷基或者-COOR²；

G^Z为连接X^1’或X^2’和Z的单键；

R²为任选被1～5个芳基取代的C₁-C₄烷基；

s和t分别独立地为1～4的整数；

多个R⁵和/或多个R⁶任选分别相同或不同；

符号

表示与Z的连接点；

Z为单键、亚芳基、杂亚芳基或者C₂-C₃₀亚烷基，其中，该亚烷基的链中的1个以上亚甲基任选置换成独立地选自由-C(＝O)-、-NR⁷-、-O-、亚芳基、和杂亚芳基组成的组的基团，R⁷为氢原子或者C₁-C₄烷基。

5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

A¹具有以下所表示的结构：

或者

A²具有以下所表示的结构：

或者

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

6.根据权利要求4～5中的任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

A¹具有以下所表示的结构：

或者

A²具有以下所表示的结构：

或者

7.根据权利要求4～6中的任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

A¹具有以下所表示的结构：

或者

A²具有以下所表示的结构：

或者

8.根据权利要求4～7中的任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其由下述通式(III)或者下述通式(IV)所表示：

9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

各R¹分别独立地为氢原子或者叔丁氧基羰基；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X¹’为-NG^Z-SO₂-；

X²为-C(＝O)-、-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-；

X^2’为-SO₂-NG^Z-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子、C₁-C₄烷基或者-COOR²；

G^Z为连接X^1’或X^2’和Z的单键；

R²为任选被1～5个芳基取代的C₁-C₄烷基；

G^4’为C₁-C₄亚烷基或者C₁-C₄亚烷基氧基-C₁-C₄亚烷基；

R³分别独立地为氢原子、苄基或者叔丁基；

各R⁵任选分别相同或不同；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

各R¹分别独立地为氢原子或者叔丁氧基羰基；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X^1’为-NG^Z-SO₂-；

X²为-C(＝O)-、-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-；

X^2’为-SO₂-NG^Z-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子、C₁-C₄烷基或者-COOR²；

G^Z为连接X^1’或X^2’和Z的单键；

R²为任选被1～3个芳基取代的C₁-C₄烷基；

R³分别独立地为氢原子、苄基或者叔丁基；

各R⁵任选分别相同或不同；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X^1’为-NG^Z-SO₂-；

X²为-C(＝O)-或者-SO₂-NG¹²-；

X^2’为-SO₂-NG^Z-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子或者-COOR²；

G^Z为连接X^1’或X^2’和Z的单键；

R²为任选被1个苯基取代的C₁-C₄烷基；

Y¹为-NG²¹-；

Y^1’为-NG²¹H；

Y²为-NG²²-；

Y^2’为HNG²²-；

R⁵和R⁶分别独立地为氢原子、氟原子、甲基或者甲氧基；

各R⁵任选分别相同或不同；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

12.根据权利要求4～7中的任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

其由下述通式(V)所表示：

式(V)中，

各R¹分别独立地为氢原子或者-COO-(C₁-C₄烷基)；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子、C₁-C₄烷基或者-COOR²；

R²为任选被1～5个芳基取代的C₁-C₄烷基；

G^4’为C₁-C₄亚烷基或者C₁-C₄亚烷基氧基-C₁-C₄亚烷基；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

其由下述通式(VI)所表示：

14.根据权利要求13所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

各R¹分别独立地为氢原子或者叔丁氧基羰基；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₂亚烷基；

X¹为-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别为氢原子；

G^4’为C₁-C₂亚烷基或者C₁-C₂亚烷基氧基-C₁-C₂亚烷基；

R³分别独立地为氢原子或者叔丁基；

L¹¹、L²¹、L¹²和L²²分别独立地为C₁-C₂亚烷基；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

15.根据权利要求14所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别为单键；

X¹为-C(＝O)-；

X²为-C(＝O)-；

Y¹为-NG²¹-、-NG²¹-L³-O-或者-NG²¹-G^4’-；

Y²为-NG²²-、-O-L³-NG²²-或者-G^4’-NG²²-；

G^4’为C₁-C₂亚烷基或者C₁-C₂亚烷基氧基-C₁-C₂亚烷基；

各R⁵分别独立地为氢原子、氟原子、甲基或者甲氧基，

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

16.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

A¹具有以下所表示的结构：

A²具有以下所表示的结构：

式中，

各R¹分别独立地为氢原子或者-COO-(C₁-C₄烷基)；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-、-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子或者-COOR²；

R²为任选被1～5个芳基取代的C₁-C₄烷基；

符号

表示与Z的连接点；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

17.根据权利要求16所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

A¹具有以下所表示的结构：

或者

A²具有以下所表示的结构：

或者

18.根据权利要求1和权利要求16～17中的任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其由下述通式(VII)所表示：

式(VII)中，

各R¹分别独立地为氢原子或者-COO-(C₁-C₄烷基)；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子或者-COOR²；

R²为任选被1～5个芳基取代的C₁-C₄烷基；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

各R¹分别独立地为氢原子或者叔丁氧基羰基；

W¹和W²分别为C₁-C₄亚烷基；

X¹为-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子或者-COOR²；

R²为任选被1～3个苯基取代的C₁-C₄烷基；

R³分别独立地为氢原子、苄基或者叔丁基；

R⁴分别独立地为氢原子、苄基或者叔丁基；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

20.根据权利要求19所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

各R¹分别独立地为氢原子或者叔丁氧基羰基；

W¹和W²分别为C₁-C₂亚烷基；

X¹为-O-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-O-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子或者-COOR²；

R²为任选被1个苯基取代的C₁-C₄烷基；

R³分别独立地为氢原子或者叔丁基；

R⁴分别独立地为氢原子或者叔丁基；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

21.根据权利要求20所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别为C₁-C₂亚烷基；

X¹为-NG¹¹-SO₂-；

X²为-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子或者-COOR²；

R²为任选被1个苯基取代的C₁-C₄烷基；

Y¹为-NG²¹-；

Y²为-NG²²-；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

22.根据权利要求1或权利要求16～17中的任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其由下述通式(VIII)所表示：

式(VIII)中，

各R¹分别独立地为氢原子或者-COO-(C₁-C₄烷基)；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₄亚烷基；

X¹为-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别独立地为氢原子或者-COOR²；

R²为任选被1～5个芳基取代的C₁-C₄烷基；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

23.根据权利要求22所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

各R¹分别独立地为氢原子或者叔丁氧基羰基；

W¹和W²分别独立地为单键或者C₁-C₂亚烷基；

X¹为-C(＝O)-或者-NG¹¹-SO₂-；

X²为-C(＝O)-或者-SO₂-NG¹²-；

G¹¹和G¹²分别为氢原子；

R³分别独立地为氢原子或者叔丁基；

L¹¹、L²¹、L¹²和L²²分别独立地为C₁-C₂亚烷基；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-或者-(CH₂)_n-；

m为1～6的整数；

n为2～12的整数。

24.根据权利要求23所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

各R¹分别为氢原子；

W¹和W²分别为单键；

X¹为-C(＝O)-；

X²为-C(＝O)-；

Y¹为-NG²¹-；

Y²为-NG²²-；

Z为-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-；

m为1～6的整数。

25.根据权利要求1～7中的任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其选自由下述组成的组：

和

26.根据权利要求1～7中的任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其选自由下述组成的组：

和

27.根据权利要求1～26中的任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，分子量为1000以上。

28.一种药物组合物，其包含权利要求1～27中的任一项所述的化合物或其药学上允许的盐。

29.根据权利要求28所述的药物组合物，其用于预防、缓和和/或治疗肥胖症。