CN111533734A

CN111533734A - 具有抗寄生虫活性的氮杂环庚烷基衍生物和包含它们的药物组合物

Info

Publication number: CN111533734A
Application number: CN202010380137.XA
Authority: CN
Inventors: T·斯潘根伯格
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2014-07-04
Filing date: 2015-07-06
Publication date: 2020-08-14
Also published as: CN106573918A; EP3164397B1; US9994577B2; AU2015283220A1; WO2016000827A1; CA2953843C; JP2020073532A; IL249803A0; US20170137428A1; JP2017519795A; JP6934930B2; CA2953843A1; EP3459944A1; EP3459944B1; CN106573918B; EP3164397A1; ES2716956T3; ES2902143T3; AU2015283220B2; IL249803B

Abstract

本发明提供了式(i)的化合物。此外，提供了包含至少一种式(i)的化合物的药物组合物，其用于治疗寄生虫病(包括疟疾)以及神经变性疾病。

Description

具有抗寄生虫活性的氮杂环庚烷基衍生物和包含它们的药物组合物

本申请是发明名称为“具有抗寄生虫活性的氮杂环庚烷基衍生物和包含它们的药物组合物”的中国发明专利申请No.201580035409.X的分案申请，其申请日是2015年07月06日，优先权日是2014年07月04日。

技术领域

本发明涉及抗寄生虫化合物的生产和药物用途。更具体地，本发明提供了式(i)的化合物、它们在寄生虫病(诸如疟疾和脑型疟疾)的治疗中的用途。

背景技术

疟疾构成人类历史上最具破坏性的全球健康问题之一。疟原虫的感染每年影响超过2亿7百万人，杀死约627,000名儿童(World Malaria Report 2013)。超过85％的疟疾病例和90％的疟疾死亡发生在撒哈拉大沙漠以南非洲，主要发生在幼儿(即小于5岁的那些)中。

疟疾是一种由按蚊属(Anopheles)蚊子传播的疟原虫属(Plasmodium)种造成的原生动物疾病。迄今为止存在超过400个已知的按蚊种，但是，仅约25个是所述疾病的传播的良好载体(Sinka ME,等人.Parasit Vectors2012；5:69)。约200个疟原虫属种是已知的(参见Martinsen等人.Mol Phylogenet Evol.2008年4月；47(1):261-73)，其中该属的仅5个种造成人类的所有疟疾感染。大多数病例由恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)或间日疟原虫(Plasmodium vivax)造成，但是人感染还可以由卵形疟原虫(Plasmodium ovale)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)造成，且在东南亚的部分地方，由猴疟疾诺氏疟原虫(Plasmodium knowlesi)造成。几乎所有的死亡由恶性疟原虫疟疾造成。在妊娠中的疟疾(其由恶性疟原虫和间日疟原虫造成)造成来自流产和子宫内生长迟缓的间接死亡，这会增加婴儿死亡率(White等人,(2014)Lancet；383:723-35)。

疟疾的发病机制是多因素的，严重的后果(sequalae)可以由三种主要病理生理学事件产生：(i)红血细胞破坏；(ii)感染的红细胞向小静脉的粘附；和(iii)过度的促炎症应答。过度的促炎症应答引起脓毒症-样征象和征状诸如寒颤、头痛、恶寒、峰形热、出汗、血管扩张和低血糖症(Clark等人.Malaria Journal 5(2006)；Stevenson等人.Nat.Rev.Immunol.4:169-180(2004)；Schofield等人.Nature Reviews Immunology 5:722-735(2005))。脑型疟疾是疟疾感染的一种严重神经学并发症，并且在热带国家是急性非创伤性脑病的一种主要原因(Idro等人.Lancet Neurol.4:827-840(2005))。

恶性疟原虫的生命周期开始于按蚊向人的真皮中接种能动子孢子。子孢子然后移动至肝，在此处子孢子侵入肝细胞，并然后繁殖。约1周以后，肝裂殖体爆裂，将大量裂殖子释放进血流中。裂殖子又侵入红细胞并开始恶性疟原虫的无性循环。一旦进入红细胞内，裂殖子在寄生泡内发育，经历几种生化和形态学变化，所述变化可以通过被称作环、营养子和裂殖体的三个阶段来鉴别。在红细胞中增殖以后，受感染的红细胞破裂并释放裂殖子，从而允许红细胞内循环的继续(Bannister等人(2000)Parasitol Today 16:427-433)。

当在循环中的总无性生殖寄生虫数目达到大致1亿时，所述疾病开始。有些寄生虫发育成有性形式(配子母细胞)。配子母细胞被进食按蚊摄入并有性繁殖，从而形成动合子，并然后在蚊子肠中形成合子囊。合子囊爆裂并释放子孢子，它们迁移至唾液腺以等待在下一次吸血时接种。通常，整个循环大致用约1个月。

最近，证实了注射的子孢子首先穿过真皮，且它们中的仅一些迁移进毛细血管中，而其它迁移进***中并导致红细胞外形式，它们在最近之前是未知的。所述红细胞外形式可能对宿主免疫***具有重要影响(Amino R,等人(2006)Nat Med 12:220-224)。

在血流中，有些寄生虫发育成配子母细胞，它们是恶性疟原虫的传染形式，因为在它的载体蚊子中发生性周期。一旦在蚊子中，配子母细胞在蚊子肠中成熟，该过程也被称作配子发生。成熟之后发生受精，其中雄性和雌性配子的联合导致合子的形成。所述合子然后迁移并附着于肠上皮，在此处它们发育成合子囊。合子囊破裂后，子孢子被释放，它们然后迁移至蚊子的唾液腺并在蚊子进食过程中释放(Ghosh A,等人(2000)Parasitol Today16:196-201)。

除了在宿主和载体蚊子中的寄生虫形式的极大多样性之外，疟原虫属的几个种的生命周期的一个重大特征是它的同步性和周期性。自上世纪伊始以来，已经观察到在配子母细胞(寄生虫的有性形式)的形成中的这种显著周期性，且用疟原虫属的几个种进行的所有研究都表明在晚上出现配子母细胞生产高峰(每24小时)，通常与蚊子进食同时。以此方式，配子母细胞的昼夜节律可能是对载体蚊子中寄生虫性周期的维持的重要适应(GarciaCRS.等人(2001)J Biol Rhythms 16:436-443)。直到现在，负责脊椎动物宿主血流中的配子母细胞形成的诱导的信号仍然不明。

红细胞内无性形式的高度同步性导致复发的发热发作和战栗，总是以24小时的倍数的时间段，这与无数个裂殖子向血流中的实际同时释放相一致。在三日疟原虫感染的情况下，当不治疗时，血液阶段感染可以持续几个月或几年或几十年。在热带地区，间日疟原虫通常每3-4周复发，或在治疗以后每6-8周复发(当个体用抑制第一次复发的缓慢消除药物治疗时)。在温带区域，间日疟原虫可以在第一次感染和第一次复发之间保持潜伏8-10个月(White NJ.,Malar J 2011；10:e297；White NJ等人,(2014)Lancet；383:723-35)。在儿童中，复发的恶性疟原虫和间日疟原虫疟疾具有显著的不良作用，因为它们干扰生长、发育和就学。

疟疾感染还对人基因组的形状具有强烈影响：镰刀形细胞病、血红蛋白C和E、卵形红细胞症、地中海贫血症和6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G6PD)缺乏的地理分布大致类似于在引入控制措施之前疟疾的地理分布，这提示这些障碍在有疟疾存在下赋予生存优势。在血红蛋白S[HbS]的情况下，杂合子被保护免于疟疾，而纯合子得到镰刀形细胞病。适应性基因组变化(其提供针对疟疾的保护机制)包括在低氧张力时减少的寄生虫生长(血红蛋白AS[HbAS]，减少的细胞粘连(血红蛋白AC[HbAC]和CC[HbCC],HbAS)，减少的侵入(卵形红细胞症)，减小的寄生虫密度(G6PD缺乏)，和在高密度时减少的繁殖(血红蛋白AE[HbAE])(WhiteNJ等人,(2014)Lancet；383:723-35)。

疟疾的治疗的主要目的是确保从患者的血液快速地且完全地消除疟原虫属寄生虫，以便防止无并发症的疟疾进展成严重疾病或死亡，和防止导致疟疾相关贫血的慢性感染。此外，从公共卫生角度看，重要的是，借助于治疗通过减少传染性蓄池减少感染向其他人的传播，并防止对抗疟疾药物的抗性的出现和传播。

世界卫生组织(WHO)推荐基于青蒿素的联合治疗(ACT)用于治疗由恶性疟原虫寄生虫造成的无并发症疟疾。通过组合两种具有不同作用机制的活性化合物，ACT是现在可得到的最有效的抗疟疾药物。WHO目前推荐五种ACT用于对抗恶性疟原虫疟疾。各种ACT的选择是基于针对恶性疟原虫疟疾的当地株的治疗效果研究的结果。

在恶性疟原虫疟疾的治疗中，青蒿素及其衍生物不应当用作口服单一疗法，因为这会促进寄生虫中青蒿素抗性的产生。此外，固定剂量制剂(其组合共配制在一个片剂中的两种不同的活性化合物)比共泡罩的、共包装的或松散片剂组合更优选和推荐，因为它们会促进对治疗的坚持，并减少共泡罩药物的各个组分作为单一疗法的潜在应用。在儿童和成年人中的恶性疟原虫的治疗方案通常包括通过静脉内或肌肉内注射施用2.4mg/kg的青蒿琥酯，随后在12h和24h施用2.4mg/kg，如果必要的话每天1次继续注射。在不可施用注射治疗的情况下，具有严重疟疾的患者应当立即接受直肠内青蒿琥酯的治疗，且应当求助适当设备进行完全胃肠外治疗。

疟疾抗药性的出现在热带和亚热带世界中是一个重大问题，这是所有抗感染剂共有的一个现象，其可以被定义为遗传编码的药物效力的下降。抗-疟疾药物属于世界上最常用的药物。在历史上，这些药物的施用已经相对缺少监督，这已经与它们的使用频率组合地导致第一线治疗使用的药物诸如氯喹、氯胍、乙胺嘧啶、长效磺胺(sulphadoxie)-乙胺嘧啶和甲氟喹的成功崩溃。这些药物已经变得在它们已经被集中采用的许多区域中不能产生90％的临床应答(Ding等人(2012)Malaria Journal 11:292)。

有些抗-疟疾药物比其它药物更易于产生抗性，例如氯喹的抗性株用数十年才出现，而对于其它药物诸如阿托伐醌(它是一种电子链抑制剂)，抗性几乎与它的第一次临床应用平行地出现。研究已经证实，积累药物抗性的差异具有分子基础：氯喹抗性需要转运蛋白pfcrt(氯喹抗性转运蛋白)中的几个突变，而阿托伐醌抗性仅需要线粒体编码的细胞色素bc1 pfcytb(细胞色素b)中的单个点突变(Korsinczky M.等人,Antimicrob AgentsChemother(2000)44:2100-2108)。抗性的出现和它的传播受几种因素影响。它们包括群体中对疟原虫的免疫水平，例如在低或不稳定的传播区域，抗药性快速地扩散。这是由于群体中的微小免疫，因而寄生虫感染导致最可能被治疗的急性有症状疾病。因此，由于在这些区域中对现有寄生虫的高药物压力，抗药性可能快速地扩散。在具有高疾病免疫水平的区域，抗药性的传播受到限制。在这里，由于在该群体中更少的临床征状，对治疗的需要减小。

迄今为止，对青蒿素的抗性的发展已经相对较慢。这部分地归因于WHO的以下推荐：仅应当使用青蒿素衍生物与其它抗疟药的固定剂量组合。但是，青蒿素的抗寄生虫活性的下降的第一征象是在柬埔寨和泰国的出现，表现为寄生虫清除时间的减少。

已经追随多种抗-疟疾药物来克服疟疾抗性和提供新的且有效的治疗选择：天然的咔唑生物碱已经在民俗药物中用于治疗疟疾(Heterocycles,第79卷,2009,第121-144页)。

Calothrixins A和B具有潜在的抗疟疾作用(Tetrahedron 55(1999)13513-13520)。已经合成了咔唑衍生物来抑制恶性疟原虫嘧啶生物合成酶(J.Med.Chem.,2007,50,186-191)。其它咔唑衍生物已经公开于WO0129028、WO2010/010027、WO2007/062399、WO2005/074971和WO02/060867。

尽管为控制疟疾和它的进一步传播做出了无数努力，继续需要新的且有效的抗-疟疾药物，其克服新出现的对目前可得到的抗-疟疾药物的抗性。

因此，本发明的一个目的是，提供新的且有效的用于治疗寄生虫病(诸如疟疾)的化合物。

发明内容

本发明的发明人已经令人惊讶地发现，式(i)的化合物和本文中公开的它的各子式可有效地用于治疗寄生虫病，例如疟疾。

因此，本发明在第一个实施方案中提供了式(i)的化合物

其中，

W选自C-Sp2-Sp2-C键、O、SO₂、S、N

Z选自C或N，

Z’选自C或N，

Y’选自C或N，

Y选自C或N，

R1表示H、卤素、CF₃、OMe、Alk、烷氧基、S-Ak、SMe、SO₂Me、SO₂Alk、NO₂、酮、氨基或酰胺，

R2表示H、卤素、CF₃、OMe、烷氧基、Alk、S-Ak、SMe、SO₂Me、SO₂烷基、NO₂、酮、氨基或酰胺，

R3表示H、卤素、CF₃、OMe、SO₂、Alk、烷氧基、S-烷基、SMe、SO₂Me、SO₂Alk、NO₂、酮、氨基或酰胺，

R4表示H、卤素、CF₃、OMe、Alk、烷氧基、S-烷基、SMe、SO₂Me、SO₂Alk、NO₂、酮、氨基或酰胺，

R5表示H、烷基、苄基、酰胺、磺酰胺、Alk、烷氧基、NO₂、烷氧基、OMe、NO₂、酮、氨基或酰胺，

R6表示H、烷基、OMe、SO₂、Alk、烷氧基、S-烷基、SMe、SO₂Me、SO₂Alk、NO₂、酮、氨基或酰胺，

R7表示H、卤素、SO₂、SO₂Alk或S-Alk、Alk、烷氧基、酮、氨基或酰胺，

R8表示H、卤素、CF₃、alk、烷氧基、酮、氨基、酰胺、SO₂、S-Alk，

R9表示H、卤素、CF₃、OMe、Alk、烷氧基、S-烷基、SMe、SO₂Me、SO₂Alk、NO₂、酮、氨基、酰胺、氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基-3-醇或氨基-氮杂环庚烷基-3-醇，

R10表示H、卤素、CF₃、OMe、Alk、烷氧基、S-烷基、SMe、SO₂Me、SO₂Alk、NO₂、酮、芳基、羟基、氨基或酰胺，

以及

Alk是具有1-8个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，其中1-7个H-原子可以独立地被Hal、OR、COOR、CN、NR₂、苯基、具有1、2或3个C原子的直链或支链烷基、具有3-6个碳原子的环烷基替代和/或其中1-3个CH₂-基团可以被O、-NRCO-、-CO-、-COO-、-CONR、-NR-或S或具有3-6个碳原子的环烷基替代。

根据一个实施方案，本发明提供了根据式(i)的化合物，其中R1是H、卤素、CF₃、NO₂。

在一个实施方案中，本发明提供了根据式(i)的化合物，其中R2是H、卤素、CF₃或NO₂。

在一个实施方案中，本发明提供了根据式(i)的化合物，其中R1、R2都是H、Cl、F、CF₃或NO₂。

根据一个实施方案，本发明提供了根据以上实施方案的化合物，其中W是C-Sp2-Sp2-C键，例如C-C单键。

根据一个实施方案，本发明提供了根据以上实施方案中的任一个的化合物，其中W是O。

根据一个实施方案，本发明提供了根据以上实施方案中的任一个的化合物，其中W是SO₂。

在一个实施方案中，本发明提供了根据以上实施方案中的任一个的化合物，其中W是N。

在一个实施方案中，本发明提供了根据以上实施方案中的任一个的化合物，其中W是S。

根据一个实施方案，本发明提供了根据以上实施方案中的任一个的化合物，其中取代基R3、R4、R5、R7、R8、R9和R10是H。

在一个实施方案中，本发明提供了根据以上实施方案中的任一个的式(i)的化合物，其中Y是C或N。

在一个实施方案中，本发明提供了根据以上实施方案中的任一个的式(i)的化合物，其中Y’是C或N。

在一个实施方案中，本发明提供了根据以上实施方案中的任一个的式(i)的化合物，其中Y’和Z’都是C。

在一个实施方案中，本发明提供了根据以上实施方案中的任一个的式(i)的化合物，其中Z、Z’都是N。

在一个实施方案中，本发明提供了根据以上实施方案中的任一个的化合物，其中对于本发明的式(i)，Y’、Z’都是N。

在一个实施方案中，本发明提供了根据以上实施方案中的任一个的式(i)的化合物，其中Z、Z’都是N且Y、Y’都是C。

在一个实施方案中，本发明提供了根据以上实施方案中的任一个的式(i)的化合物，其中Z、Z’都是C且Y、Y’都是N。

在一个实施方案中，本发明提供了根据以上实施方案中的任一个的式(i)的化合物，其中Z、Z’和Y、Y’是C。

根据一个实施方案，本发明提供了根据以上实施方案中的任一个的式(i)的化合物，其中R1、R2都是H、Cl，或都是CF₃，或都是NO₂。

在一个实施方案中，本发明提供了根据以上实施方案中的任一个的式(i)的化合物，其中取代基R1是H、Cl、F、CF₃或NO₂。

在一个实施方案中，本发明提供了根据以上实施方案中的任一个的式(i)的化合物，其中取代基R2是H、Cl、F、CF₃或NO₂。

根据一个实施方案，本发明提供了根据以上实施方案中的任一个的化合物，其中R8是SO₂Alk，或R8是酮(-CO)，或R8是NO₂。

根据一个实施方案，本发明提供了根据以上实施方案中的任一个的式(i)的化合物，其中R6是烷氧基或酮(-CO)。

在一个优选的实施方案中，本发明提供了根据以上实施方案中的任一个的式(i)的化合物，其中R6选自甲氧基、乙氧基、丙氧基或叔丁氧基。

在一个实施方案中，根据以上实施方案中的任一个的式(i)的本发明的化合物，其中R3是烷氧基、NO₂或氨基(NH₂)。

在一个优选的实施方案中，本发明提供了根据以上实施方案中的任一个的式(i)的化合物，其中R3选自甲氧基、乙氧基、丙氧基或叔丁氧基。

在一个实施方案中，本发明提供了根据以上实施方案中的任一个的式(i)的化合物，其中R4选自H、甲氧基、乙氧基或NO₂。

根据一个实施方案，本发明提供了根据以上实施方案中的任一个的式(i)的化合物，其中R10是CF₃或酮。

在一个实施方案中，本发明提供了根据以上实施方案中的任一个的化合物，其中R9和R10都是H。

根据一个项目，本发明提供了如本文中公开的根据式(I)的化合物。

在一个实施方案中，如本文中定义的本发明的式(i)或如本文中公开的它的各子式中的任一个(例如式(I))的化合物被用作药物，优选地在如本文中公开的传染性疾病和寄生虫病的治疗中用作药物。

更具体地，如本文中公开的本发明的式(i)或如本文中公开的它的各子式中的任一个(例如式(I))的化合物被用于治疗疟疾或脑型疟疾。

在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其至少包含根据以上实施方案中的化合物和/或其药学上可接受的衍生物、互变异构体、盐、溶剂合物和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，和任选的赋形剂和/或佐剂。

在一个优选的实施方案中，如上面公开的根据本发明的药物组合物还包含至少一种其它药物活性化合物。

在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗寄生虫病的如上面公开的药物组合物，其中根据本发明的一个更具体的实施方案，所述寄生虫病选自疟疾、非洲昏睡病(HAT)、恰加斯氏病(chagas)、利什曼病、盘尾丝虫病、丝虫病、血吸虫病，更具体地，所述寄生虫病是疟疾。

在一个实施方案中，本发明提供了试剂盒，其包含有效量的如上面公开的本发明的化合物和/或其药学上可接受的衍生物和/或溶剂合物和/或立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，和有效量的至少一种其它药物活性化合物。本发明的式(i)或如本文中公开的它的个子式(例如式(I))的化合物和至少一种其它药物活性化合物可以提供为单独的单位剂型，或可以提供为单个单位剂型，其包含如上定义的本发明的根据式(i)或如本文中公开的它的各子式(例如式(I))的化合物和至少一种其它药物活性化合物。

在一个实施方案中，本发明的试剂盒的单位剂型可以是丸剂、胶囊剂、锭剂、可注射的溶液、栓剂或硬膏剂。

根据一个项目或实施方案，本发明提供了制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤

(a)使式(II)的化合物，其中R1-R8和Y’、Y、Z、Z’如上面所定义：

与式(III)的化合物反应

(b)除去保护基(PG)。

根据一个实施方案，本发明提供了一种治疗被寄生虫病折磨的人的方法，其中所述治疗方法包括给有此需要的人施用药理学上有效量的根据以上实施方案中的任一个的式(i)或如本文中公开的它的各子式(例如式(I))的化合物或如上定义的药物组合物。

在一个优选的实施方案中，要通过本发明的方法治疗的寄生虫病选自疟疾、脑型疟疾、结核病、非洲昏睡病(HAT)、锥虫病、利什曼病、盘尾丝虫病、丝虫病和血吸虫病。

在一个实施方案中，本发明的方法包括每天至少1次、或每天2次或3次、或每周2次、或每周3次、或每2、3、4、5、6天至少1次给有此需要的人施用根据以上实施方案中的任一个的本发明的化合物或如上定义的药物组合物，持续至少1-18周，或持续至少2-16周，或持续至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15周。

在一个实施方案中，如上面公开的本发明的方法包括给有此需要的人施用约12.5μg/kg至约50mg/kg体重的如在本文中公开的本发明的化合物或如本文中公开的药物组合物。

更优选地，要通过如上面公开的本发明的方法治疗的寄生虫病是疟疾或脑型疟疾。

具体实施方式

尽管在下面详细描述了本发明，应当理解，本发明不限于本文描述的特定方法、方案和试剂，因为这些可以变化。还应当理解，本文使用的术语仅用于描述具体实施方案的目的，无意限制本发明的范围，所述范围仅由所附的权利要求书来限定。除非另外定义，在本文中使用的所有技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常理解的相同含义。

在下面，将描述本发明的要素。这些要素与具体实施方案一起列出，但是，应当理解，它们可以以任何方式和以任何数目组合，以建立另外的实施方案。不同地描述的实施例和优选实施方案不应当解释为将本发明仅限于明确地描述的实施方案。该描述应当理解为支持和包括这样的实施方案：其将明确地描述的实施方案与任意数目的公开的和/或优选的要素组合。此外，本申请中所有描述的要素的任何排列和组合应当视为被本申请的描述公开，除非上下文另外指示。

在本说明书和下面的权利要求书中，除非上下文另外要求，术语“包含”和变体诸如“包括”和“含有”应理解为暗示包括所述的成员、整数或步骤，但是不排除任意其它未描述的成员、整数或步骤。术语“由……组成”是术语“包含”的特定实施方案，其中不包括任意其它未描述的成员、整数或步骤。在本发明的上下文中，术语“包含”包括术语“由……组成”。

术语“一个”和“一种”和“所述”和在描述本发明的上下文中(特别是在权利要求的上下文中)使用的类似参考应当解释为覆盖单数和复数，除非在本文中另外指出或与上下文明显矛盾。本文中对值的范围的列举仅仅意图充当个别地表示落入所述范围内的每个单独值的速记法。除非在本文中另外指出，每个个别值并入本说明书中，如同它个别地在本文中列举。说明书中的语言不应当解释为指示任何未声明的要素是本发明的实践所必需的。

在本申请的正文中引用了几个文件。在本文上文或下文中引用的每篇文件(包括所有专利、专利申请、科学出版物、生产商的说明书、指令等)特此通过引用整体并入。本文中的内容不应解释为承认：本发明由于先前发明而丧失先于这样的公开内容的资格。

在本发明中公开的化学化合物根据IUPAC命名法命名，除非另有说明，例如原子和/或分子用它们的IUPAC命名法表示。

所述的目的被本发明解决，优选地被所附权利要求的主题解决。更优选地，本发明根据第一个实施方案被根据式(i)的化合物及其药学上可接受的盐、酯和N-氧化物，以外消旋形式或以对映异构地纯的形式或所有比例的各种对映异构体的富集混合物和/或作为所有比例的非对映异构体的混合物解决

其中，

W选自C-Sp2-Sp2-C键、O、SO₂、S、N

Z选自C或N，

Z’选自C或N，

Y’选自C或N，

Y选自C或N，

R8表示H、卤素、CF3、alk、烷氧基、酮、氨基、酰胺、SO₂、S-Alk，

R9表示H、卤素、CF₃、OMe、Alk、烷氧基、S-烷基、SMe、SO₂Me、SO₂Alk、NO₂、酮、氨基、酰胺、氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基-3-醇或氨基-氮杂环庚烷基-3-醇

以及

关于本发明的根据式(i)的化合物使用的术语“烷基”是指饱和的直链、支链或环状烃基(即，环烷基)。烷基还可以例如表示包含1-10个碳原子(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子)的基团。关于本发明的化合物使用的术语“烷基”还可以表示甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、环己基甲基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基和2,3-二甲基丁基。关于本发明的式(I)的化合物使用的术语“杂烷基”是指在链内具有至少一个不是碳的原子的烷基。优选的杂原子包括硫、氧和氮。

与本发明的式(i)一起使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子连接的直链或支链烷基(即，-O-烷基)。在特定实施方案中，烷氧基表示包含1-10个碳原子(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子)的氧-连接的基团，且可以例如表示甲氧基、乙氧基、-丙氧基、丁氧基、异丁基氧基、戊氧基、己氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基，包括它们的异构体。因此，与本发明的化合物一起使用的术语“OMe”表示与一个碳原子连接的氧原子，例如O-CH₃。

关于本发明的根据式(i)的化合物使用的术语“S-烷基”表示硫基(sulfidyl)-烷基残基，其可以包含具有1-8个碳原子(例如1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子)的如上定义的支链或直链烷基，或具有3-7个碳原子(例如3、4、5、6或7个碳原子)的环烷基，其中1-7个H-原子(例如2、3、4、5、6个H-原子)可以独立地被Hal、OR、COOR、CN、NR₂、苯基、具有1、2或3个C原子的直链或支链烷基、具有3-6个碳原子的环烷基替代和/或其中1-3个CH₂-基团可以被O、-NRCO-、-CO-、-COO-、-CONR、-NR-或S或具有3-6个碳原子(例如3、4、5或6个碳原子)的环烷基替代。关于本发明的化合物使用的术语“SMe”表示包含1个碳原子的硫化物(sulfide)，即-SCH₃(硫代甲基)。

与本发明的根据式(i)的化合物一起使用的术语“SO₂Alk”表示磺酰基烷基残基，其可以包含具有1-8个碳原子(例如1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子)的如上定义的支链或直链烷基，或具有3-7个碳原子(例如3、4、5、6或7个碳原子)的环烷基，其中1-7个H-原子(例如2、3、4、5、6个H-原子)可以独立地被Hal、OR、COOR、CN、NR₂、苯基、具有1、2或3个C原子的直链或支链烷基、具有3-6个碳原子的环烷基替代和/或其中1-3个CH₂-基团可以被O、-NRCO-、-CO-、-COO-、-CONR、-NR-或S或具有3-6个碳原子(例如3、4、5或6个碳原子)的环烷基替代。因此，关于本发明的化合物使用的术语“SO₂Me”表示甲基磺酰基残基-SO₂CH₃。

关于本发明的根据式(I)的化合物使用的术语“卤素”或“HAL”、“hal”应当表示氟、氯、溴或碘。与本发明的根据式(i)或如本文中公开的它的各子式中的任一个的化合物一起使用的术语“氨基”表示-NH₂基团、-NH-烷基或-N(烷基)₂基团，其中烷基如上面所定义。

在本发明中关于本发明的根据式(i)的化合物使用的术语“磺酰胺”表示具有以下结构的取代基

其中例如R1、R2、R3可以是氢、烷基、芳基、环烷基和杂环基。与本发明的化合物一起使用的示例性的磺酰胺包括例如烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、环烷基磺酰胺和杂环基磺酰胺。

当基团R(例如R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8、Hal或Alk)在本发明的化合物中存在超过一次时，每个基团独立地表示如本文中定义的含义之一。在根据本发明的式(i)的化合物中的取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8和邻近环取代基中的任一个的相对立体构型可以例如处于反式或例如处于顺式构型，例如R1、R2和邻近环取代基的相对立体构型可以例如处于反式，但是，顺式构型也是可能的。

根据本发明的优选化合物是式(i)的化合物，其中R1是H、卤素(例如F、Cl)、CF₃或NO₂中的一个，或R2是H、卤素、CF₃或NO₂，或R1、R2都是H、卤素、CF₃或NO₂，例如R1和R2可以都是F或Br或Cl、CF₃或NO₂，其中R1、R2可以独立地选自H、Hal、CF₃、NO₂，例如R1是H，R2是CF₃，或R1是CF₃，R2是NO₂，或R1是NO₂，R2是H，或R1是Cl，R2是NO₂，或R1是F，R2是Cl，例如根据以下结构：

在本发明的一个实施方案中，对于如上面公开的本发明的根据式(i)的化合物，W是C-Sp2-Sp2-C(C-C单键)，其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10可以如上定义，例如本发明的式(i)的化合物可以包含以下子式

在本发明的一个实施方案中，对于如上面公开的本发明的根据式(i)的化合物，W是O，例如本发明的式(i)的化合物可以包含以下子式的本发明的化合物：

其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10可以如上定义，例如，R1是H、卤素(例如F、Cl)、CF₃或NO₂，或R2是H、卤素、CF₃或NO₂，或R1、R2都是H、卤素、CF₃或NO₂，例如R1和R2可以都是F或Br或Cl、CF₃或NO₂，其中R1、R2可以独立地选自H、Hal、CF₃、NO₂，例如R1是H，R2是CF₃，或R1是CF₃，R2是NO₂，或R1是NO₂，R2是H，或R1是Cl，R2是NO₂，或R1是F，R2是Cl，例如根据以下子式

在本发明的一个实施方案中，对于如上面公开的本发明的根据式(i)的化合物，W是SO₂，例如本发明的式(i)的化合物可以包含以下结构/子式的本发明的化合物

其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10可以如上定义，例如，R1是H、卤素(例如F、Cl)、CF₃或NO₂，或R2是H、卤素、CF₃或NO₂，或R1、R2都是H、卤素、CF₃或NO₂，例如R1和R2可以都是F或Br或Cl、CF₃或NO₂，其中R1、R2可以独立地选自H、Hal、CF₃、NO₂，例如R1是H，R2是CF₃，或R1是CF₃，R2是NO₂，或R1是NO₂，R2是H，或R1是Cl，R2是NO₂，或R1是F，R2是Cl，例如根据以下结构：

在本发明的一个实施方案中，对于如上面公开的本发明的根据式(i)的化合物，W是N，例如本发明的式(i)的化合物可以包含以下结构

在一个实施方案中，本发明的根据式(i)的化合物包含如上面公开的取代基R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10，其例如可以是H。例如，本发明的根据式(i)的化合物可以包含下面公开的一般子式的化合物：

其中取代基R1、R2可以如上定义，例如，R1是H、卤素(例如F、Cl)、CF₃或NO₂，或R2是H、卤素、CF₃或NO₂，或R1、R2都是H、卤素、CF₃或NO₂，例如R1和R2可以都是F或Br或Cl、CF₃或NO₂，其中R1、R2可以独立地选自H、Hal、CF₃、NO₂，例如R1是H，R2是CF₃，或R1是CF₃，R2是NO₂，或R1是NO₂，R2是H，或R1是Cl，R2是NO₂，或R1是F，R2是Cl。

在一个实施方案中，本发明的根据式(i)或如上面公开的它的各子式中的化合物包含这样的化合物，其中Y可以是C或N，例如本发明的根据式(i)的化合物可以包含根据以下子式的化合物：

其中取代基R1、R2可以如上定义，例如R1是H、卤素(例如F、Cl)、CF₃或NO₂，或R2是H、卤素、CF₃或NO₂，或R1、R2都是H、卤素、CF₃或NO₂，例如R1和R2可以都是F或Br或Cl、CF₃或NO₂，其中R1、R2可以独立地选自H、Hal、CF₃、NO₂，例如R1是H，R2是CF₃，或R1是CF₃，R2是NO₂，或R1是NO₂，R2是H，或R1是Cl，R2是NO₂，或R1是F，R2是Cl以及例如R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10可以如上定义，例如R3-R10可以是H。

在一个实施方案中，本发明的根据式(i)或如上面公开的它的各子式的化合物中，Y’可以是C或N。例如，本发明的化合物可以包含根据以下子式的化合物：

其中例如取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10可以是如上面所公开的，或例如取代基R1-R10可以是如上面所公开的，以及Y可以是如上面公开的C或N，以及例如W可以是C-Sp2-Sp2-C单键、N、O或SO2中的一个。例如，取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10可以如上面所公开的彼此独立地是H、卤素(例如F、Cl)、CF₃或NO₂中的任一个，或例如可以是相同的，或R1、R2都是H、卤素、CF₃或NO₂，例如R1和R2可以都是F或Br或Cl、CF₃。例如，对于本发明的根据式(i)或如上面公开的它的各子式的化合物，Y和Y’可以是如上面所公开的，例如Y和Y’是C，或Y、Y’是N，或Y是C且Y’是N，或Y是N且Y’是C。本发明的化合物可以例如包含以下子式的化合物：

对于本发明的根据式(i)或如上面公开的它的各子式的化合物，R1-R10可以是例如如上面所公开的，例如R1-R10可以是H，或例如R1、R2可以是如上面所公开的，以及R3-R10可以是如上面公开的H。

根据式(i)或它的子式的本发明的化合物例如也包含这样的化合物，其中Y’和Z’都是C。例如，本发明的化合物可以包含根据以下子式的化合物

例如，对于本发明的根据式(i)或如上面公开的任意子式的化合物，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10可以如上面所公开的。

本发明的化合物也包含这样的化合物，其中Z和Z’是N。例如，对于本发明的化合物，Z、Z’是N以及例如W、Y和Y’可以是如上面所公开的，以及R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10可以如上面所公开的。如上面公开的本发明的化合物可以例如包含根据以下子式的化合物

根据一个实施方案，本发明的式(i)或如上面公开的任意它的各子式的化合物也包含其中Y’、Z’都是N的化合物，例如根据以下子式的化合物

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10是如上面关于本发明的化合物所公开的。

根据一个实施方案，本发明的式(i)或如上面公开的任意它的各子式的化合物包含这样的化合物：其中Z、Z’都是N，且Y、Y’都是C。例如，本发明的化合物包含以下子式的化合物

例如，本发明的化合物包含如上面公开的子式，其中取代基R1、R2可以如上定义，例如，R1是H、卤素(例如F、Cl)、CF₃或NO₂，或R2是H、卤素、CF₃或NO₂，或R1、R2都是H、卤素、CF₃或NO₂，例如R1和R2可以都是F或Br或Cl、CF₃或NO₂，其中R1、R2可以独立地选自H、Hal、CF₃、NO₂，例如R1是H，R2是CF₃，或R1是CF₃，R2是NO₂，或R1是NO₂，R2是H，或R1是Cl，R2是NO₂，或R1是F，R2是Cl且例如R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10可以如上定义，例如R3-R10可以是H，或例如R7可以是OMe，或例如R7可以是酮(-CO)。例如，本发明的化合物可以包含以下子式的化合物

其中R’是烷基，例如R’可以是甲基、乙基或丙基。如上面公开的本发明的化合物还包含本发明的各个子式彼此的对映异构体。

根据一个实施方案，式(i)或如上面公开的它的各子式中的任一个的化合物还包含这样的化合物：其中Z、Z’都是C以及Y、Y’都是N。对于本发明的化合物，取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10是如上面公开的，例如R1、R2可以是如上面所公开的，且R3-R10可以是H，或例如R7是烷基或烷氧基或H，以及取代基R3、R4、R5、R6、R8、R9和R10是H，或例如R7是烷基或烷氧基或例如H，以及取代基R3、R4、R5、R6、R8和R10是H且R9是酮或例如H，以及取代基R3、R4、R5、R6、R8和R10是H和R9是烷基或烷氧基。例如，本发明的化合物包含子式：

根据一个实施方案，在本发明的化合物中，Z、Z’和Y、Y’是C，例如本发明的化合物包含以下子式，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10是如上面所公开的：

在一个实施方案中，如上面公开的本发明的化合物包含其中R8是SO₂Alk、酮(-CO)或NO₂的化合物，例如根据以下子式的任一个

对于根据如上面公开的子式的本发明的化合物，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9和R10是如上面公开的。

在一个实施方案中，如上面公开的本发明的化合物包含其中R6是烷氧基或酮的化合物。更具体地，R6可以是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或叔丁氧基。例如，R6是甲氧基，以及R1、R2如上面所定义，以及R3-R10是H，或例如R6是烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)，以及R1、R2如上面所定义，以及R8是NO₂、酮或SO₂Alk。

根据一个实施方案，本发明的根据式(i)或如上面公开的它的子式中的任一个的化合物包含这样的化合物：其中R3是烷氧基、NO₂或氨基(NH₂)。与本发明的化合物一起使用的术语氨基表示与2个取代基键合的氮残基，且可以表示为：-NH₂、-NHR或-NR2，其中每个R是脂族基、芳基、杂环基或杂芳基；

在一个更优选的实施方案中，对于本发明的化合物，R4选自H、甲氧基、乙氧基或NO₂。

根据一个更优选的实施方案，如上面公开的本发明的化合物(例如根据式(i)或如上面公开的它的子式中的任一个)的取代基R10是CF₃或酮。例如，本发明的化合物可以包含以下子式，其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9是如上面所公开的：

如上面公开的本发明的化合物还包含关于R10的异构体，所述R10可以位于氮杂环庚烷基-3-醇环的不同碳原子上，例如R10可以位于C2、C3、C5、C6或C7处，例如本发明的化合物可以包含根据以下子式的化合物，其也包括各个子式的对映异构体：

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9和R10是如上面公开的，例如

根据一个更优选的实施方案，本发明的化合物包含化合物25-31和它们的各自对映异构体，例如化合物25((3R,4R)-4-[(8-氯-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-基)氨基]氮杂环庚烷-3-醇，化合物26((3R,4R)-4-(3-氯-6-硝基-咔唑-9-基)氮杂环庚烷-3-醇，化合物27(5R,6R)-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-6-羟基氮杂环庚烷-2-酮,化合物28(3R,4R)-4-[8-氯-2-(三氟甲基)嘧啶并[5,4-b]吲哚-5-基]-7-甲基-氮杂环庚烷-3-醇，化合物30(8-氯-5-[(3R,4R)-3-羟基氮杂环庚烷-4-基]-3H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-酮,化合物31(3R,4R)-4-(8-氯-4-甲氧基-嘧啶并[5,4-b]吲哚-5-基)氮杂环庚烷-3-醇，例如

根据一个项目(例如项目1)，本发明还提供了式(I)的化合物和其药学上可接受的盐、酯和N-氧化物、以外消旋形式或以对映异构地纯的形式或所有比例的各种对映异构体的富集混合物和/或作为所有比例的非对映异构体的混合物

其中，

W选自C-Sp2-Sp2-C键、O、SO₂、S，

Z选自C或N，

Z’选自C或N，

Y’选自C或N，

Y选自C或N，

R1表示卤素、CF₃、OMe、烷氧基、S-Alk、SMe、SO₂Me、SO₂Alk

R2表示卤素、CF₃、OMe、烷氧基、S-Alk、SMe、SO₂Me、SO₂烷基，

R3表示卤素、CF₃、OMe、SO₂、SO₂Ak、烷氧基、S-烷基、SMe、SO₂Me、SO₂Alk

R4表示卤素、CF₃、OMe、SO₂Alk、烷氧基、S-烷基、SMe、SO₂Me、SO₂Alk

R5表示H、烷基、苄基、酰胺、磺酰胺，

R6表示H、烷基、OMe、SO₂、SO₂Ak、烷氧基、S-烷基、SMe、SO₂Me、SO₂Alk

R7表示H、SO2、SO₂Alk或S-Alk，

R8表示H、SO₂或S-Alk，

以及

根据本发明的化合物包含式(I)的化合物，其中R1是hal或CF₃，R2是HAL或CF₃，更优选的是本发明的式(I)的化合物，其中R1和R2是HAL，或R1、R2都是CF₃，例如R1和R2可以都是F或Br或Cl或CF₃，例如具有以下结构的化合物

在本发明的一个项目或实施方案中，对于如上面公开的本发明的根据式(I)的化合物，W是SO₂，例如本发明的式(I)的化合物可以包含以下结构

其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8可以如上定义。例如R1可以是Hal或CF₃，例如F、Cl或CF₃，R2可以是Hal、Cl、F或CF₃。优选地，在根据式(III)的本发明的化合物中，R1、R2都是Hal或CF₃，例如R1和R2都是F、Cl或CF₃。

在一个项目或实施方案中，根据式(I)或如上面公开的它的各子式(例如结构(IIa)-(IIk)、(III))的本发明的化合物的取代基R3、R4、R5、R6、R7和R8都是H。根据本发明的一个优选的项目或实施方案，R3-R8都是如上定义的H以及R1、R2如上面所定义，例如R1和R2都是Cl或CF₃或F，以及W可以例如是C-Sp2-Sp2-C键、O或S，或R4、R5、R6都是H以及R1、R2、R7和R8。因此，本发明的化合物可以例如具有根据式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)中的任一项的结构：

更优选的是根据结构(IVa)-(IVd)中的任一项的化合物，其中Y’是C。

在一个项目或实施方案中，本发明的根据式(I)的化合物可以包含这样的化合物，其中Y’和Z’都是C。因此，本发明的化合物可以例如包括一般结构(Va)-(Vd’)的化合物：

根据一个项目或实施方案，对于本发明的化合物(Va)-(Vd’)，取代基R1、R2都是HAL或CF₃，例如R1、R2都是Cl，或都是F，或都是CF₃。在如上面公开的本发明的化合物中，取代基R3、R4、R5、R6、R7、R8可以例如都是H，以及R1、R2可以是F、Cl或CF₃，或例如R3是OMe且R1、R2都是Cl或CF3，且R4、R5、R6、R7和R8都是H，或例如R4是OMe且R1、R2都是Cl或CF₃，且R3、R5、R6、R7和R8都是H，或例如R7是SO₂且R1、R2都是Cl或CF₃且R3、R4、R5、R6和R8都是H，或例如或例如R8是SO₂且R1、R2都是Cl或CF₃且R3、R4、R5、R6和R7都是H。

根据本发明的化合物还可以例如包含这样的化合物，其中Y＝N，例如如上面公开的本发明的化合物，其中Y＝N，或例如其中Y＝N且Z＝C，或Z＝N。例如，本发明的化合物可以包含以下结构：

在一个项目或实施方案中，关于如上面公开的本发明的化合物，取代基R1或R2选自F、Cl或CF₃，优选地，取代基R1和R2都选自F、Cl或CF₃，例如R1、R2都是F，或R1、R2都是Cl，或R1、R2都是CF₃。例如，R1、R2都是Cl，且R3、R4、R5、R6、R7、R8是H，或例如R1、R2都是CF₃且R3、R4、R5、R6、R7、R8是H，如下面公开的，例如R1、R2是如上面所公开的且R7或R8可以是SO₂Alk，例如SO₂Me。

本发明的化合物还可以包含这样的化合物，其中例如R1、R2都是Cl或CF₃，且取代基R3-R8中的任一个可以是SO₂，例如R1、R2都是Cl且R8是SO₂Me，或例如R1、R2都是CF3且R7是SO₂Me，或例如R1、R2都是CF₃且R8是SO₂Me，例如以下结构的化合物：

优选的本发明的式(I)的化合物是如下面公开的化合物1-16：

本发明的化合物包括式(i)或如上面公开的它的子式中的任一个(例如式(I))的纯对映异构体，以及如上面公开的所有化合物(例如如上面公开的根据权利要求1-28的所有化合物，或例如如本文中公开的根据项目1-26的所有化合物)的所有比例的其混合物。

本发明包括式(i)或如上面公开的它的子式中的任一个(例如式(I))的化合物，以及它们作为药物的用途，例如用作人和/或兽医应用的药物。

在一个实施方案中，本发明涉及式(i)或如上面公开的它的子式中的任一个(例如式(I))的化合物或根据如上面公开的它的子式的任何化合物(例如化合物1-31)在治疗或预防寄生虫病和感染性疾病(在人类以及在其它哺乳动物中)中的用途。所述寄生虫病和感染性疾病尤其包括疟疾、脑型疟疾、HAT(人非洲锥虫病)、结核病、恰加斯氏病(美洲锥虫病)、利什曼病、盘尾丝虫病、丝虫病和血吸虫病。

本发明的化合物可以用于治疗选自以下的寄生虫病和/或传染性疾病或用在其治疗中：棘阿米巴(Acanthamoeba)感染，棘阿米巴角膜炎感染，泡型棘球蚴病(棘球蚴病(Echinococcosis)，包虫囊病(Hydatid Disease))，阿米巴病(溶组织内阿米巴(Entamoebahistolytica)感染)，钩虫病(钩虫，皮肤幼虫移行症[CLM])，血管圆线虫病(管圆线虫(Angiostrongylus)感染)，异尖线虫病(异尖线虫(Anisakis)感染，假新地线虫(Pseudoterranova)感染)，蛔虫病(蛔虫(Ascaris)感染，肠蛔虫)，巴贝虫病(巴贝虫(Babesia)感染)，小袋虫病(小袋虫(Balantidium)感染)，贝利蛔线虫病(贝利蛔线虫(Baylisascaris)感染，浣熊线虫(Racoon Roundworm))，裂体血吸虫病(Bilharzia)(血吸虫病(Schistosomiasis))，人芽囊原虫(Blastocystis hominis)感染，体虱侵染(虱病)，毛细线虫病(毛细线虫(Capillaria)感染)，尾蚴性皮炎(游泳者搔痒)，迈氏唇鞭毛虫感染(非致病性[无害的]肠内原生动物)，支睾吸虫病(支睾吸虫(Clonorchis)感染)，CLM(皮肤幼虫移行症，钩虫病，钩虫)，“生阴虱(Crabs)”(阴虱(阴虱))，隐孢子虫病(隐孢子虫(Cryptosporidium)感染)，皮肤幼虫移行症(CLM，钩虫病，钩虫)，环孢子虫感染(环孢子虫(Cyclospora)感染)，囊虫病(神经***囊虫病)，囊等孢虫(Cystoisopora)感染(囊等孢虫病)(先前的等孢子球虫(Isospora)感染)，腹泻，脆弱双核阿米巴(Dientamoeba fragilis)感染，裂头绦虫病(裂头绦虫(Diphyllobothrium)感染)，犬复殖孔绦虫(Dipylidiumcaninum)感染(狗或猫绦虫感染)，龙线虫病(麦地那龙线虫病)，狗绦虫(犬复殖孔绦虫感染)，棘球蚴病(泡型棘球蚴病，包虫囊病)，象皮肿(丝虫病，淋巴性丝虫病)，微小内蜒(Endolimax nana)感染(非致病性[无害的]肠内原生动物)，结肠内阿米巴(Entamoebacoli)感染(非致病性[无害的]肠内原生动物)，迪斯帕内阿米巴(Entamoeba dispar)感染(非致病性[无害的]肠内原生动物)，哈特曼内阿米巴(Entamoeba hartmanni)感染(非致病性[无害的]肠内原生动物)，溶组织内阿米巴感染(阿米巴病)，波氏内阿米巴(Entamoebapolecki)，蛲虫病(蛲虫感染)，片形吸虫病(片形吸虫(Fasciola)感染)，姜片虫病(姜片虫(Fasciolopsis)感染)，丝虫病(淋巴性丝虫病，象皮肿)，食物传播的疾病，贾第虫病(贾第虫(Giardia)感染)，腭口线虫病(腭口线虫(Gnathostoma)感染)，麦地那龙线虫病(龙线虫病)，头虱侵染(虱病)，异形吸虫病(异形吸虫(Heterophyes)感染)，包虫囊病(泡型棘球蚴病)，膜壳绦虫病(膜壳绦虫(Hymenolepis)感染)，钩虫感染(钩虫病，皮肤幼虫移行症[CLM])，肠蛔虫(蛔虫病，蛔虫(Ascaris)感染)，布氏嗜碘变形虫(Iodamoeba buetschlii)感染(非致病性[无害的]肠内原生动物)，等孢子球虫感染(参见囊等孢虫(Cystoisospora)感染)，黑热病(利什曼病，利什曼原虫(Leishmania)感染)，角膜炎(棘阿米巴感染)，利什曼病(黑热病，利什曼原虫感染)，虱侵染(体虱、头虱、或阴虱，虱病，阴虱病(Pthiriasis))，罗阿丝虫病(罗阿丝虫(Loa loa)感染)，淋巴性丝虫病(丝虫病，象皮肿)，疟疾(疟原虫(Plasmodium)感染)，微孢子虫病(微孢子(Microsporidia)感染)，螨侵染(疥疮)，耐格里原虫(Naegleria)感染，神经***囊虫病(囊虫病)，非致病性(无害的)肠内原生动物，眼幼虫移行症(弓蛔虫病，弓蛔虫(Toxocara)感染，内脏幼虫移行症)，盘尾丝虫病(河盲)，后睾吸虫病(后睾吸虫(Opisthorchis)感染)，并殖吸虫病(并殖吸虫(Paragonimus)感染)，虱病(头虱或体虱侵染)，阴虱病(阴虱侵染)，蛲虫感染(蛲虫病)，疟原虫感染(疟疾)，耶氏肺囊虫(Pneumocystis jirovecii)肺炎，假新地线虫(Pseudoterranova)感染(异尖线虫病，异尖线虫感染)，阴虱侵染(“Crabs”阴虱病)，浣熊线虫(Raccoon Roundworm)感染(贝利蛔线虫病，贝利蛔线虫感染)，河盲(盘尾丝虫病)，疥疮，血吸虫病(Schistosomiasis)(裂体血吸虫病(Bilharzia))，非洲锥虫病(非洲锥虫病；非洲昏睡病)，类圆线虫病(类圆线虫(Strongyloides)感染)，游泳者搔痒(尾蚴性皮炎)，绦虫病(绦虫(Taenia)感染，绦虫(Tapeworm)感染)，绦虫(Tapeworm)感染(绦虫病，绦虫(Taenia)感染)，弓蛔虫病(弓蛔虫(Toxocara)感染，眼幼虫移行症，内脏幼虫移行症)，弓形虫病(弓形虫(Toxoplasma)感染)，旅行者腹泻，旋毛虫病(Trichinellosis)(旋毛虫病(Trichinosis))，旋毛虫病(Trichinosis)(旋毛虫病(Trichinellosis))，滴虫病(毛滴虫(Trichomonas)感染)，鞭虫病(鞭虫(Whipworm)感染，鞭虫(Trichuris)感染)，非洲锥虫病(非洲昏睡病，非洲锥虫病)，内脏幼虫移行症(弓蛔虫病，弓蛔虫感染，眼幼虫移行症)，水媒病，鞭虫(Whipworm)感染(鞭虫病，鞭虫(Trichuris)感染)。

在一个优选的实施方案中，如上面公开的本发明的化合物可以用于选自以下的寄生虫病和感染性疾病或其治疗：疟疾、非洲昏睡病(HAT)、恰加斯氏病、利什曼病、盘尾丝虫病、丝虫病、血吸虫病、隐孢子虫病(隐孢子虫感染)、结肠内阿米巴感染(非致病性[无害的]肠内原生动物)、迪斯帕内阿米巴感染(非致病性[无害的]肠内原生动物)、哈特曼内阿米巴感染(非致病性[无害的]肠内原生动物)、溶组织内阿米巴感染(阿米巴病)、波氏内阿米巴、弓形虫病(弓形虫感染)、动物传染疾病(从动物到人传播的疾病)，更优选地，要用本发明的化合物治疗的寄生虫病选自疟疾、非洲昏睡病(HAT)、恰加斯氏病、利什曼病、血吸虫病。

在一个甚至更优选的实施方案中，本发明的化合物被用于治疗疟疾或脑型疟疾。

在另一个具体实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含至少一种式(i)或如上面公开的它的子式中的任一个(例如式(I))的化合物和/或其药学上可接受的衍生物、互变异构体、盐、溶剂合物和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，和任选的赋形剂和/或佐剂。本发明的药物组合物可以应用在人药物中以及在例如兽药中。

在更具体的实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含至少一种式(i)或如上面公开的它的子式中的任一个(例如式(I))或如上面公开的有关式的化合物和/或其药学上可接受的衍生物、互变异构体、盐、溶剂合物和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，和至少一种其它药物活性化合物。欲与至少一种本发明的式或如上面公开的它的子式中的任一个(例如式(I))的化合物组合的其它药物活性化合物可以选自抗-疟疾药物，例如氯喹、阿莫地喹、氯胍、磺胺类药、甲氟喹、阿托伐醌、伯氨喹、青蒿素和青蒿素-衍生物、卤泛群、多西环素、四环素或克林霉素。因此，所述至少的本发明的根据式或如上面公开的它的子式中的任一个(例如式(I))的化合物，或根据上面公开的它的子式中的任一个的化合物，可以例如与氯喹组合，或例如可以与青蒿素和青蒿素-衍生物组合。本发明的药物组合物还可以例如包含至少一种根据式(I)或如上面公开的它的子式中的任一个的本发明的化合物，和例如青蒿琥酯和阿莫地喹，或例如青蒿琥酯和甲氟喹，或例如青蒿琥酯和本芴醇，或例如青蒿琥酯和磺胺多辛/乙胺嘧啶，或例如青蒿琥酯和吡萘啶。

本发明的药物组合物可以包含任意给定比例或重量的至少一种根据式或如上面公开的它的子式中的任一个(例如式(I))的化合物和至少一种如上面公开的其它药物活性化合物。例如，本发明的药物组合物可以包含以下相对比例的至少一种本发明的根据式(i)或如上面公开的它的子式中的任一个(例如式(I))或它的子式中的任一个的化合物和至少一种其它药物活性化合物：约1:100至约100:1，或例如约2、3、4、5、6、7、8、9、10:90、91、92、93、94、95、96、97、98或99，或例如约2:50至约50:2，或例如约3:75至约75:3，或例如约4:70至约70:4，或例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10至约10、9、8、7、6、5、4、3、2、1。如果本发明的药物组合物包含超过一种(例如两种或三种)另外的药物活性化合物，相对比例应当关于所有相对丰度的总和，或药物组合物中的所有其它药物活性化合物的累积重量。

根据本发明的式(i)或如上面公开的它的子式中的任一个(例如式(I))的化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括，例如，要治疗的个体的年龄和重量，需要治疗的精确病症和它的严重程度，制剂的性质，和施用方法和/或途径，且最终由主治医生或兽医确定。但是，根据本发明的化合物的有效量可以例如通常在每天约0.1至约100mg/kg接受者(哺乳动物)体重的范围内，且特别地通常在每天1-10mg/kg体重的范围内。因而，对于体重70kg的成年哺乳动物，每天的实际量经常是在70-700mg之间，其中该量可以作为每天的单次剂量施用，或者通常在每天的一系列分份剂量(例如，2、3、4、5或6份)中施用，使得总日剂量相同。可以用根据本发明的化合物本身的有效量的分数来确定其盐或溶剂合物或生理学功能衍生物的有效量。可以假定，相似剂量适用于治疗上述的其它病症。

根据本发明的药物组合物可以以剂量单位的形式施用，每个剂量单位包含预定量的活性化合物。这样的单位可以包含，例如，0.5mg至1g、优选1mg至700mg、特别优选约5mg至约100mg、或约10mg至约90mg、或约15mg至约85mg、或约20mg至约80mg、或约25mg至约75mg、或约40mg至约65mg、或约45mg至约60mg、或约100mg至约700mg、或约125mg至约675mg、或约125mg至约650mg、或约150mg至约625mg、或约175mg至约600mg、或约200mg、250mg、300mg、350mg、400mg至约400mg、450mg、500mg、550mg、或例如约7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、27.5mg、30mg、32.5mg、35mg、37.5mg、40mg、42.5、47.5mg、50mg、55mg、60、mg、75mg、80mg、85mg、90mg、100mg、110mg、112.5mg、125mg、150mg、160mg、175mg、180mg、190mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、或约700mg至少一种根据本发明的化合物，取决于要治疗的病症、施用方法和途径、患者的年龄、重量和状况，或可以以每个剂量单位包含预定量的活性化合物的剂量单位形式施用药物制剂。优选的剂量单位制剂是这样的制剂：其包含如上面指出的每日剂量或分份剂量或其对应分数的至少一种本发明的化合物。此外，这类药物制剂可以用药学领域通常已知的方法来制备。

不限于此，本发明的药物组合物将含有或释放足够的式(i)或如上面公开的它的子式中的任一个(例如式(I))的活性化合物、或它的互变异构体、盐、溶剂合物和立体异构体以给受试者提供以下剂量：约10、20、50或100纳克/千克体重(ng/kg)至约1、2.5、5、10、15、20、25、27.5、30、35、45、50、75毫克/千克体重(mg/kg)，优选约10微克/千克(μg/kg)至约50mg/kg，例如约12.5μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、75μg/kg、100μg/kg、125μg/kg、150μg/kg、175μg/kg、200μg/kg、250μg/kg、300μg/kg、350μg/kg、400μg/kg、450μg/kg、500μg/kg、600μg/kg、750μg/kg、1mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg至约10mg/kg、12.5mg/kg、15mg/kg、17.5mg/kg、20mg/kg、22.5mg/kg、25mg/kg、27.5mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg的式(I)的活性化合物或其盐。因此，本发明的药物组合物将含有或释放足够的式(I)的活性化合物以提供以下剂量：例如，约0.005mg/m²、0.01mg/m²、0.1mg/m²至约2.5mg/m²、5.0mg/m²、7.5mg/m²、10mg/m²、15mg/m²、20mg/m²、25mg/m²、50mg/m²、100mg/m²、250mg/m²，根据Dubois方法计算，其中使用受试者的体重(wt)(以kg给出)和受试者的高度(以cm给出)计算受试者的体表面积(m²)：m²＝(wt^0.425 x高度^0.725)x7,184x10^-3，尽管在某些实施方案中，通过以在该范围外的剂量施用化合物或盐或组合物可以实施所述方法。在这些实施方案中的某些中，所述方法包括施用足够的式(I)的活性化合物以给受试者提供约0.01、0.02、0.05、0.1、0.25、0.5、1.0、2.5、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5、30、35、40、45、50mg/m²至约50、52.5、55、57.5、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200mg/m²的剂量，例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.75、1、2、3、4、5、6、7、8、9mg/m²至约10、11、12、12.5、13、14、15、17.5、20、22.5、25、27.5、30、32.5、35、37.5、40、45、50mg/m²的剂量。

本发明的药物制剂可适用于经由任何所需的适宜方法施用，例如口服(包括含服或舌下)、直肠、鼻、局部(包括含服、舌下或透皮)、***或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)方法。用药学领域中已知的所有方法，例如通过将活性化合物与赋形剂或佐剂混合，可以制备该类制剂。

适合用于口服施用的根据本发明的药物制剂可以作为单独单位施用，例如，胶囊剂或片剂；散剂或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；可食用的泡沫或泡沫食物；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。

根据本发明的式(i)或如上面公开的它的子式中的任一个(例如式(I))的化合物、及其盐、其溶剂合物和生理学上和/或药学上有活性的衍生物还可以以脂质体递送***的形式施用，例如，小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。可以从各种磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成脂质体。

还可以使用单克隆抗体作为化合物分子所偶联的单一载体递送式(i)或如上面公开的它的子式中的任一个(例如式(I))的化合物、及其盐、溶剂合物和生理学上和/或药学上有活性的衍生物。还可以将化合物与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。该类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬氨酰氨基苯酚或聚氧化乙烯聚赖氨酸，其被棕榈酰基取代。所述化合物此外可以偶联至一类适合于实现药物控释的可生物降解的聚合物，例如聚乳酸、聚-ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联的或两亲的水凝胶的嵌段共聚物。

本发明的药物组合物还可以提供为适合于透皮施用的制剂，其可以作为独立硬膏剂施用，用于与要治疗的个体的表皮长时间紧密接触。因此，例如，可以通过离子透入法从硬膏剂中递送活性化合物，如在Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)中以一般方式描述的。

本发明的药物组合物还可以例如适合用于局部施用，且可以配制为软膏剂、乳膏剂、混悬液、洗剂、粉剂、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油。

为了治疗眼或其它组织例如粘膜组织，例如口腔，本发明的组合物和制剂优选地作为局部软膏剂或乳膏剂来应用。

在本发明的药物组合物要配制成作为软膏剂施用的情况下，所述活性化合物可以例如与石蜡族的或水可混溶的乳膏剂基质一起使用。可替换地，根据式(i)或如上面公开的它的子式中的任一个(例如式(I))或本发明的任意子式的活性化合物可以例如配制成与水包油乳膏剂基质或油包水基质一起提供乳膏剂。

适合于局部应用至眼的本发明的药物组合物包括例如滴眼剂，其中所述活性化合物溶解或悬浮在合适的载体中，特别是水性溶剂中。

适合于局部应用在口腔中的根据本发明的药物组合物包括锭剂、软锭剂和漱口液，适合于(配制成用于)直肠施用的那些可以例如以栓剂或灌肠剂的形式施用。

适合于鼻施用的本发明的药物组合物(其中例如载体物质是固体)包含具有在例如约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、70、80、90、100、110、125、150至约160、170、180、190、200、225、250、300、400、500μm的范围内的颗粒尺寸的粗粉末，其以吸鼻烟的方式施用，例如通过鼻通道从保持接近鼻的含有粉末的容器快速吸入。用液体作为载体物质作为鼻腔喷雾剂或滴鼻剂施用的合适制剂包括在水或油中的活性化合物溶液。

适合于吸入施用的本发明的药物组合物或制剂包括细微粒扑粉或雾，其可以由不同类型的含有气雾剂的增压分配器、喷雾器或吹入器产生。适合于***施用的本发明的药物制剂可以作为子宫托、卫生栓、乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂制剂来施用。

适合于胃肠外施用的根据本发明的药物制剂包括水性的和非水性的无菌注射溶液，其包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，借助于所述溶质，使得制剂与要治疗的受体的血液等张；以及水性的和非水性的无菌混悬液，其可以包含混悬介质和增稠剂。制剂可以在单剂量或多剂量容器、例如密封的安瓿和小瓶中施用，并以冷冻干燥(低压冻干)状态储存，使得仅需在临用前加入无菌载体液体例如注射用水。按照处方制备的注射溶液和混悬液可以从无菌粉末、颗粒和片剂制备。

如上面公开的本发明的药物组合物还可以包含本领域中关于特定制剂类型常用的其它药剂；因而，例如，适合用于口服施用的组合物可以包含矫味剂或甜味剂和/或抗氧化剂。

这类组合治疗可以借助于治疗的各种组分的同时、连贯或单独分配来实现。这类组合产品采用根据本发明的化合物。

在一个实施方案中，如上面公开的本发明的药物组合物可以用于治疗如上定义的寄生虫病。优选地，本发明的药物组合物用于治疗选自疟疾、脑型疟疾、非洲昏睡病(HAT)、恰加斯氏病、利什曼病、盘尾丝虫病、丝虫病、血吸虫病的寄生虫病，更优选地所述寄生虫病是疟疾或脑型疟疾。因此，用于治疗寄生虫病(例如疟疾或脑型疟疾)的本发明的药物组合物可以如上面公开地施用，例如以上面公开的定量给药方案和剂量中的任一种。提供给有此需要的人的本发明的药物组合物的最有效量由主治医学人员或医师确定。

在另一个具体实施方案中，本发明提供了一种试剂盒，其包含

(a)有效量的至少一种式(i)或如本文中公开的它的子式中的任一个(例如式(I))的化合物和/或其药学上可接受的衍生物和/或溶剂合物和/或立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，和

(b)有效量的至少一种其它药物活性化合物，其中所述至少一种式(i)或如本文中公开的它的子式中的任一个(例如式(I))的化合物和至少一种其它药物活性化合物可以提供为单独的单位剂型，或可以提供为包含(a)和(b)的单个单位剂型，任选地，所述单位剂型还可以包含抗氧化剂。

选择可以任选地包含在根据本发明的单位剂型中的一种或多种抗氧化剂，使得它们不会干扰在所述单位剂型中包含的至少一种本发明的化合物的药物作用或效力，或至少一种其它药物活性化合物的药物作用或效力。

在本发明的试剂盒中，至少一种其它药物活性化合物可以例如选自如上面公开的抗疟药，例如氯喹、阿莫地喹、氯胍、磺胺类药、甲氟喹、阿托伐醌、伯氨喹、青蒿素和青蒿素-衍生物、卤泛群、多西环素、四环素、克林霉素，或例如疼痛缓解剂，或例如抗炎剂，例如非甾体类抗炎药(NSAID)。

更具体地，在本发明的试剂盒中包含的单位剂型可以例如是丸剂、胶囊剂、锭剂、可注射的溶液、栓剂或硬膏剂、或一次性使用注射器或自动注射器，其包含单个剂量的本发明的式(i)或如本文中公开的它的子式中的任一个(例如式(I))的化合物或药物组合物，所述药物组合物包含至少一种式(i)或如本文中公开的它的子式中的任一个(例如式(I))的化合物或如上定义的其任意比例的混合物和任选的如上定义的至少一种其它药物活性化合物。

根据一般方法，采用本领域技术人员众所周知的合适互变技术，可以将式(i)或如上面公开的它的子式中的任一个(例如式(I))的化合物转化成式(i)或例如如上面公开的它的子式中的任一个(例如式(I))的替代化合物。

在一个项目中，本发明提供了用于制备如上面公开的式(I)和它的子式的化合物的方法。一般而言，式(I)或如上面公开的它的子式(例如子式(II)-(VIIaa))中的任一个的任何单一化合物或例如本发明的化合物1-16中的任一种的合成途径取决于每个分子的具体取代基、中间体的可获得性或商购可得的起始原料向关键中间体的转化，这样的因素是本领域普通技术人员会理解的。关于所有保护和去保护方法，参见例如PhilippJ.Kocienski,“Protecting groups”,Georg Thieme Verlag Stuttgart,New York,1994和Theodora W.Greene和Peter G.Wuts,“Protective groups in organic synthesis”,Wiley Interscience,第3版1999。

本发明的根据式(I)或如上面公开的它的子式中的任一个的化合物可以例如如下得到：使合适的中间体例如8-氧杂-5-氮杂双环[5.1.0]辛烷或其任何合适的衍生物反应，这将允许偶联反应进行以产生根据式(I)的本发明的化合物。例如，用于合成本发明的化合物的中间体中的氨基官能团可以用保护基(PG)保护，例如BOC-(叔丁基氧基羰基)、FMOC-(9-芴基甲氧羰基)、Cbz-(苄氧甲酰基)、MeOZ-(对甲氧基苄基羰基)、Ac-(乙酰基)、Bz-(苯甲酰基)、PMB-(-甲氧基苄基)、甲苯磺酰基或磺酰胺基。例如，一种可以用在偶联反应中的8-氧杂-5-氮杂双环[5.1.0]辛烷-衍生物是8-氧杂-5-氮杂双环[5.1.0]辛烷-5-甲酸叔丁酯。用于合成本发明的根据式(I)的化合物的合适中间体包括、但不限于：例如3,6-二氟-9H-咔唑、3,6-二氯-9H-咔唑、3,6-双(三氟甲基)-9H-咔唑、3,6-二氯-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚、3,7-二氯-10H-吩噁嗪、3,7-二氯-10H-吩噻嗪、3,6-双(三氟甲基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚、6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑、3,6-双(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚、3,6-二氯-2-甲氧基-9H-咔唑、3,6-二氯-1-甲氧基-9H-咔唑、2-(甲基磺酰基)-3,6-双(三氟甲基)-9H-咔唑、4-(甲基磺酰基)-3,6-双(三氟甲基)-9H-咔唑。

例如，可以在合适的反应条件下使8-氧杂-5-氮杂双环[5.1.0]辛烷-5-甲酸叔丁酯与以上中间体中的任一种反应，这将允许偶联反应进行并作为主要反应产物产生，例如>20％w/w、>30％w/w、>40％w/w、>50％w/w、>60％w/w、>70％w/w、>80％w/w的本发明的式(I)或例如它的子式(II)-(VIIaa)中的任一个的化合物。所述反应产物可以包含本发明的化合物的所有立体异构体、对映异构体、非对映异构体。如果需要的话，可以根据本领域已知的任何技术进行手性拆分用于分离各种立体异构体，例如诸如在Porter(1991)Pure&Appl.Chem第63卷,第8期,第1119-22页或Davankov(1997)Pure&Appl.Chem.第69卷,第7期,第1469-74页中公开的那些技术。

通过本领域技术人员已知的标准方法可以制备取代的咔唑，其可以用于合成本发明的根据式(I)的化合物。例如，例如根据下面公开的反应方案(反应方案(Ai-iv)，其更详细地描述在附加的实施例中，或如在例如Tetrahedron 64(2008)6038-6050、美国专利申请公开US20130040977中公开的)，可以得到咔唑-衍生物，其中R1、R2可以是如上面所公开的，例如R1、R2可以都是F或Cl或CF₃，且其中W是C-Sp2-Sp2-C单键，或例如这样的化合物，其中W是O且R1、R2是如上面公开的，例如Cl、F或CF₃。

通常，本发明的通式(I)的化合物，其中取代基R1-R8可以是如上面所公开的，且其可以例如通过在反应方案(B)中公开的反应得到，其中“EWG”表示“吸电子基团”，其中EWG可以是例如原子或例如通过共振或诱导吸电子从共轭π***去电子密度的官能团。

但是，本发明的某些式(I)的化合物可能需要不同于反应方案(B)的不同的合成策略。

根据一个项目或实施方案，本发明涉及一种治疗被寄生虫病折磨的人的方法，其中所述方法包括：给有此需要的人施用药理学上有效量的本发明的式(I)或如上面公开的它的子式中的任一个(例如式(I))的化合物或如上面公开的药物组合物。

更具体地，根据本发明的治疗方法涉及寄生虫病的治疗，所述寄生虫病选自疟疾、脑型疟疾、结核病、非洲昏睡病(HAT)、恰加斯氏病、利什曼病、盘尾丝虫病、丝虫病和血吸虫病。

更具体地，本发明的治疗方法包括每天至少1次、或每天2次或3次、或每周2次、或每周3次、或每2、3、4、5、6天至少1次给有此需要的人施用本发明的根据式(I)或如上面公开的它的子式中的任一个(例如式(I))的化合物或如上面公开的药物组合物，持续至少1-18周，或持续至少2-16周，或持续至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15周。

根据一个项目或实施方案，如上面公开的本发明的方法包括以如上面公开的量或剂量给有此需要的人施用本发明的化合物或本发明的药物组合物，例如约10微克/千克(μg/kg)至约50mg/kg体重，例如约12.5μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、75μg/kg、100μg/kg、125μg/kg、150μg/kg、175μg/kg、200μg/kg、250μg/kg、300μg/kg、350μg/kg、400μg/kg、450μg/kg、500μg/kg、600μg/kg、750μg/kg、1mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg至约10mg/kg、12.5mg/kg、15mg/kg、17.5mg/kg、20mg/kg、22.5mg/kg、25mg/kg、27.5mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg体重。

更优选地，如上面公开的本发明的治疗方法涉及疟疾或脑型疟疾的治疗。

在一个更具体的实施方案或项目中，本发明也涉及本发明的根据式(i)或如本文中公开的它的子式中的任一个的化合物1-31(例如根据式(I)的化合物)的制备，以及对应的反应中间体，其可以例如用于合成本发明的式(i)或如在本文中公开的它的子式中的任一个(例如式(i))的化合物，所述化合物的合成将在附加的实施例中描述：

中间体

中间体1:8-氧杂-3-氮杂双环[5.1.0]辛烷-3-甲酸叔丁酯(int 1)

中间体2:3,6-二氟-9H-咔唑(int 2)

中间体3:3,6-二氯-9H-咔唑(int 3)

中间体4:3,6-双(三氟甲基)-9H-咔唑(int 4)

中间体5:3,6-二氯-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(int 5)

中间体6:3,7-二氯-10H-吩噁嗪(int 6)

中间体7:3,7-二氯-10H-吩噻嗪(int 7)

中间体8:3,6-双(三氟甲基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(int 8)

中间体9:6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑(int 9)

中间体10:3,6-双(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚(int 10)

中间体11:3,6-二氯-1-甲氧基-9H-咔唑(int 11)

中间体12:3,6-二氯-2-甲氧基-9H-咔唑(int 12)

中间体13:3,6-二氯-4-甲氧基-9H-咔唑(int 13)

中间体14:2-(甲硫基)-3,6-双(三氟甲基)-9H-咔唑(int 14)

中间体15:4-(甲硫基)-3,6-双(三氟甲基)-9H-咔唑(int 15)

中间体16 7-甲氧基-2,8-双(三氟甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(int 16)的合成

中间体17 7-甲氧基-2,8-双(三氟甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(int 17)的合成

中间体18:N-(4-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(int 18)

中间体19:N-(4-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(int 19)

中间体20:3,6-双(三氟甲基)-9H-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶(int 20)

中间体21:3,6-双(三氟甲基)-9H-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶(int 21)

中间体22:3-氯-6-硝基-9H-咔唑(int 22)

中间体23:4-甲基8-氧杂-3-氮杂双环[5.1.0]辛烷-3-甲酸叔丁酯(int 23)

化合物

化合物1:

3,7-二氯-10-((3R,4R)-3-羟基氮杂环庚烷-4-基)-10H-吩噻嗪5,5-二氧化物，

3,7-二氯-10-((3S,4S)-3-羟基氮杂环庚烷-4-基)-10H-吩噻嗪5,5-二氧化物

化合物2：

(3R,4R)-4-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)氮杂环庚烷-3-醇

(3S,4S)-4-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)氮杂环庚烷-3-醇

化合物3：

(3R,4R)-4-[3,6-双(三氟甲基)-9H-咔唑-9-基]氮杂环庚烷-3-醇

(3S,4S)-4-[3,6-双(三氟甲基)-9H-咔唑-9-基]氮杂环庚烷-3-醇

化合物6：

(3R,4R)-4-[4-甲基磺酰基-3,6-双(三氟甲基)咔唑-9-基]氮杂环庚烷-3-醇，

(3S,4S)-4-[4-甲基磺酰基-3,6-双(三氟甲基)咔唑-9-基]氮杂环庚烷-3-醇

化合物7：

(3R,4R)-4-[2-甲基磺酰基-3,6-双(三氟甲基)咔唑-9-基]氮杂环庚烷-3-醇，

(3S,4S)-4-[2-甲基磺酰基-3,6-双(三氟甲基)咔唑-9-基]氮杂环庚烷-3-醇

化合物8:

(3S,4S)-4-(3,6-二氯-1-甲氧基-9H-咔唑-9-基)氮杂环庚烷-3-醇，

(3R,4R)-4-(3,6-二氯-1-甲氧基-9H-咔唑-9-基)氮杂环庚烷-3-醇

化合物9：

(3R,4R)-4-(3,6-二氯-2-甲氧基-9H-咔唑-9-基)氮杂环庚烷-3-醇，

(3S,4S)-4-(3,6-二氯-2-甲氧基-9H-咔唑-9-基)氮杂环庚烷-3-醇

化合物10：

(3R,4R)-4-(3,7-二氯-10H-吩噁嗪-10-基)氮杂环庚烷-3-醇，

(3S,4S)-4-(3,7-二氯-10H-吩噁嗪-10-基)氮杂环庚烷-3-醇

化合物14：

(3R,4R)-4-[3,6-双(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吲哚-9-基]氮杂环庚烷-3-醇，

(3S,4S)-4-[3,6-双(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吲哚-9-基]氮杂环庚烷-3-醇

化合物15：

(3R,4R)-4-[3,6-双(三氟甲基)吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基]氮杂环庚烷-3-醇，

(3S,4S)-4-[3,6-双(三氟甲基)吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基]氮杂环庚烷-3-醇

化合物16：

(3R,4R)-4-(2,8-双(三氟甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)氮杂环庚烷-3-醇

(3S,4S)-4-(2,8-双(三氟甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)氮杂环庚烷-3-醇

化合物17：

(3R,4R)-4-(7-甲氧基-2,8-双(三氟甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)氮杂环庚烷-3-醇

化合物18：

(3S,4S)-4-(7-甲氧基-2,8-双(三氟甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)氮杂环庚烷-3-醇

化合物19：

(3R,4R)-4-(8-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)氮杂环庚烷-3-醇

化合物20：

(3S,4S)-4-(8-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)氮杂环庚烷-3-醇

化合物21：

(3R,4R)-4-(8-氯-2-(三氟甲基)-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-5-基)氮杂环庚烷-3-醇

化合物22：

(3S,4S)-4-(8-氯-2-(三氟甲基)-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-5-基)氮杂环庚烷-3-醇

化合物23：

(3R,4R)-4-(2,8-双(三氟甲基)-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-5-基)氮杂环庚烷-3-醇

化合物24：

(3S,4S)-4-(2,8-双(三氟甲基)-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-5-基)氮杂环庚烷-3-醇

化合物25：

(3R,4R)-4-((8-氯-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-基)氨基)氮杂环庚烷-3-醇的合成

化合物26：

((3R,4R)-4-(3-氯-6-硝基-咔唑-9-基)氮杂环庚烷-3-醇，

化合物27：

(5R,6R)-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-6-羟基氮杂环庚烷-2-酮

化合物28：

(3R,4R)-4-[8-氯-2-(三氟甲基)嘧啶并[5,4-b]吲哚-5-基]-7-甲基-氮杂环庚烷-3-醇

化合物30：

(8-氯-5-[(3R,4R)-3-羟基氮杂环庚烷-4-基]-3H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-酮化合物31：

((3R,4R)-4-(8-氯-4-甲氧基-嘧啶并[5,4-b]吲哚-5-基)氮杂环庚烷-3-醇)，

本发明还包含以下项目：

项目1：

式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、酯和N-氧化物，以外消旋形式或以对映异构地纯的形式或所有比例的各自对映异构体的富集混合物和/或作为所有比例的非对映异构体的混合物

其中，

W选自C-Sp2-Sp2-C键、O、SO₂、S，

Z选自C或N，

Z’选自C或N，

Y’选自C或N，

Y选自C或N，

R1表示卤素、CF₃、OMe、烷氧基、S-Ak、SMe、SO₂Me、SO₂Alk

R2表示卤素、CF₃、OMe、烷氧基、S-Ak、SMe、SO₂Me、SO₂烷基，

R3表示卤素、CF₃、OMe、SO₂、烷氧基、S-烷基、SMe、SO₂Me、SO₂Alk

R4表示卤素、CF₃、OMe、烷氧基、S-烷基、SMe、SO₂Me、SO₂Alk

R5表示H、烷基、苄基、酰胺、磺酰胺，

R6表示H、烷基、OMe、SO_2、烷氧基、S-烷基、SMe、SO₂Me、SO₂Alk

R7表示H、SO2、SO2Alk或S-Alk，

R8表示H、SO2或S-Alk，

且

项目2：

根据项目1所述的化合物，其中R1是卤素或CF₃。

项目3：

根据项目1或项目2所述的化合物，其中R2是卤素或CF₃。

项目4：

根据项目1-3中的任一项所述的化合物，其中R1、R2都是Cl，或都是F，或都是CF₃。

项目5：

根据项目1-4中的任一项所述的化合物，其中W是SO₂。

项目6：

根据项目1-5中的任一项所述的化合物，其中R3、R4、R5、R7和R8是H。

项目7：

根据项目1-6中的任一项所述的化合物，其中Y’和Z’都是C。

项目8：

根据项目1-7中的任一项所述的化合物，其中R1、R2都是Cl，或都是CF₃。

项目9：

根据项目1-8中的任一项所述的化合物，其中W是C-Sp2-Sp2-C键。

项目10：

根据项目1-9中的任一项所述的化合物，其中Y是C。

项目11：

根据项目1-10中的任一项所述的化合物，其中Y是N。

项目12：

根据项目11所述的化合物，其中R1是Cl、F或CF₃。

项目13：

根据项目12所述的化合物，其中R2是Cl、F或CF₃。

项目14：

根据项目13所述的化合物，其中R1、R2都是Cl，或都是CF₃。

项目15：

根据项目9-14中的任一项所述的化合物，其中R8是SO₂Alk。

项目16：

根据项目9-15中的任一项所述的化合物，其中R6是烷氧基。

项目17：

根据项目16所述的化合物，其中R6是OMe。

项目18：

根据项目9-17中的任一项所述的化合物，其中R3是烷氧基。

项目19：

根据项目9-18中的任一项所述的化合物，其中R3是OMe。

项目20：

根据项目1-19中的任一项所述的化合物，其中W是O。

项目21：

根据项目20所述的化合物，其中Y是C或N。

项目22：

根据项目20或项目21所述的化合物，其中R2是Cl、F或CF₃。

项目23：

根据项目20-22中的任一项所述的化合物，其中R2是CF₃。

项目24：

根据项目20-23中的任一项所述的化合物，其中Y是O且Z’是N或C。

项目25：

根据项目20-24中的任一项所述的化合物，其中Y是N且Z’是O。

项目26：

根据项目1-25中的任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：

项目27：

用作药物的根据项目1-26中的任一项所述的式(I)的化合物。

项目28：

用于治疗或预防传染性和寄生虫病的根据项目1-27中的任一项所述的式(I)的化合物。

项目29：

用于根据项目28的用途的化合物，其中所述寄生虫病选自疟疾、结核病、非洲昏睡病(HAT)、恰加斯氏病、利什曼病、盘尾丝虫病、丝虫病、血吸虫病，或下述疾病之一：棘阿米巴感染、棘阿米巴角膜炎感染、非洲昏睡病(非洲锥虫病)、泡型棘球蚴病(棘球蚴病、包虫囊病)、阿米巴病(溶组织内阿米巴感染)、美洲锥虫病(美洲锥虫病)、钩虫病(钩虫、皮肤幼虫移行症[CLM])、血管圆线虫病(管圆线虫感染)、异尖线虫病(异尖线虫感染、假新地线虫感染)、蛔虫病(蛔虫感染、肠蛔虫)、巴贝虫病(巴贝虫感染)、小袋虫病(小袋虫感染)、贝利蛔线虫病(贝利蛔线虫感染、浣熊线虫)、裂体血吸虫病(血吸虫病)、人芽囊原虫感染、体虱侵染(虱病)、毛细线虫病(毛细线虫感染)、尾蚴性皮炎(游泳者搔痒)、美洲锥虫病(美洲锥虫病)、迈氏唇鞭毛虫感染(非致病性[无害的]肠内原生动物)、支睾吸虫病(支睾吸虫感染)、CLM(皮肤幼虫移行症、钩虫病、钩虫)、“Crabs”(阴虱)、隐孢子虫病(隐孢子虫感染)、皮肤幼虫移行症(CLM、钩虫病、钩虫)、环孢子虫感染(环孢子虫感染)、囊虫病(神经***囊虫病)、囊等孢虫感染(囊等孢虫病)先前的等孢子球虫感染、腹泻、脆弱双核阿米巴感染、裂头绦虫病(裂头绦虫感染)、犬复殖孔绦虫感染(狗或猫绦虫感染)、龙线虫病(麦地那龙线虫病)、狗绦虫(犬复殖孔绦虫感染)、棘球蚴病(泡型棘球蚴病、包虫囊病)、象皮肿(丝虫病、淋巴性丝虫病)、微小内蜒感染(非致病性[无害的]肠内原生动物)、结肠内阿米巴感染(非致病性[无害的]肠内原生动物)、迪斯帕内阿米巴感染(非致病性[无害的]肠内原生动物)、哈特曼内阿米巴感染(非致病性[无害的]肠内原生动物)、溶组织内阿米巴感染(阿米巴病)、波氏内阿米巴、蛲虫病(蛲虫感染)、片形吸虫病(片形吸虫感染)、姜片虫病(姜片虫感染)、丝虫病(淋巴性丝虫病、象皮肿)、食物传播的疾病、贾第虫病(贾第虫感染)、腭口线虫病(腭口线虫感染)、麦地那龙线虫病(龙线虫病)、头虱侵染(虱病)、异形吸虫病(异形吸虫感染)、包虫囊病(泡型棘球蚴病)、膜壳绦虫病(膜壳绦虫感染)、钩虫感染(钩虫病、皮肤幼虫移行症[CLM])、肠蛔虫(蛔虫病、蛔虫感染)、布氏嗜碘变形虫感染(非致病性[无害的]肠内原生动物)等孢子球虫感染(参见囊等孢虫感染)、黑热病(利什曼病、利什曼原虫感染)、角膜炎(棘阿米巴感染)、利什曼病(黑热病、利什曼原虫感染)、虱侵染(体虱、头虱或阴虱、虱病、阴虱病)、罗阿丝虫病(罗阿丝虫感染)、淋巴性丝虫病(丝虫病、象皮肿)、疟疾(疟原虫感染)、微孢子虫病(微孢子感染)、螨侵染(疥疮)、耐格里原虫感染、神经***囊虫病(囊虫病)、非致病性(无害的)肠内原生动物、眼幼虫移行症(弓蛔虫病、弓蛔虫感染、内脏幼虫移行症)、盘尾丝虫病(河盲)、后睾吸虫病(后睾吸虫感染)、并殖吸虫病(并殖吸虫感染)、虱病(头虱或体虱侵染)、阴虱病(阴虱侵染)、蛲虫感染(蛲虫病)、疟原虫感染(疟疾)、耶氏肺囊虫肺炎、假新地线虫感染(异尖线虫病、异尖线虫感染)、阴虱侵染(“Crabs”、阴虱病)、浣熊线虫感染(贝利蛔线虫病、贝利蛔线虫感染)、河盲(盘尾丝虫病)、疥疮、血吸虫病(裂体血吸虫病)、非洲锥虫病(非洲锥虫病；非洲昏睡病)、类圆线虫病(类圆线虫感染)、游泳者搔痒(尾蚴性皮炎)、绦虫病(绦虫感染、绦虫感染)、绦虫感染(绦虫病、绦虫感染)、弓蛔虫病(弓蛔虫感染、眼幼虫移行症、内脏幼虫移行症)、弓形虫病(弓形虫感染)、旅行性腹泻、旋毛虫病(旋毛虫病)、旋毛虫病(旋毛虫病)、滴虫病(毛滴虫感染)、鞭虫病(鞭虫感染、鞭虫感染)、非洲锥虫病(非洲昏睡病、非洲锥虫病)、美洲锥虫病(美洲锥虫病)、内脏幼虫移行症(弓蛔虫病、弓蛔虫感染、眼幼虫移行症)、水媒病、鞭虫感染(鞭虫病、鞭虫感染)。

项目30：

用于根据项目28或29所述的用途的化合物，其中所述寄生虫病是疟疾或脑型疟疾。

项目31：

药物组合物，其包含至少一种根据项目1-26中的任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的衍生物、其互变异构体、盐、溶剂合物和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，和任选的赋形剂和/或佐剂和/或载体。

项目32：

根据项目31所述的药物组合物，其包含至少一种其它药物活性化合物。

项目33：

用于治疗寄生虫病的根据项目31或项目32所述的药物组合物。

项目34：

用于根据项目33所述的用途的药物组合物，其中所述寄生虫病选自疟疾、脑型疟疾、非洲昏睡病(HAT)、恰加斯氏病、利什曼病、盘尾丝虫病、丝虫病、血吸虫病。

项目35：

用于根据项目33或项目34所述的用途的药物组合物，其中所述寄生虫病是疟疾或脑型疟疾。

项目36：

试剂盒，其包含：

(a)有效量的至少一种根据项目1-26中的任一项的式(I)或它的任意子式的化合物和/或其药学上可接受的衍生物和/或溶剂合物和/或立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，和

(b)有效量的至少一种其它药物活性化合物，其中所述式(I)的化合物和所述至少一种其它药物活性化合物作为单独的单位剂型提供，或作为包含(a)和(b)的单个单位剂型提供。

项目37：

根据项目36所述的试剂盒，其中所述单位剂型是丸剂、胶囊剂、锭剂、可注射的溶液、栓剂或硬膏剂。

项目38：

一种用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括下述步骤

(a)使式(II)的化合物，其中R1-R8和Y’、Y、Z、Z’如在项目1中所定义：

与式(III)的化合物反应

其中PG表示保护基，

(b)除去保护基PG。

项目39：

治疗被寄生虫病折磨的人的方法，其中所述方法包括:给有此需要的人施用药理学上有效量的根据项目1-26中的任一项所述的式(I)的化合物或根据项目31或项目32所述的药物组合物。

项目40：

根据项目39所述的方法，其中所述寄生虫病选自疟疾、脑型疟疾、结核病、非洲昏睡病(HAT)、恰加斯氏病、利什曼病、盘尾丝虫病、丝虫病和血吸虫病。

项目41：

根据项目39或项目40所述的方法，其中所述方法包括：每天至少1次、或每天2次或3次、或每周2次、或每周3次、或每2、3、4、5、6天至少1次给有此需要的人施用药理学上有效量的根据项目1-28中的任一项所述的本发明的化合物、或根据项目34或项目35所述的药物组合物，持续至少1-18周，或持续至少2-16周，或持续至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15周。

项目42：

根据项目39-41中的任一项所述的方法，其中所述方法包括给有此需要的人施用约12.5μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、75μg/kg、100μg/kg、125μg/kg、150μg/kg、175μg/kg、200μg/kg、250μg/kg、300μg/kg、350μg/kg、400μg/kg、450μg/kg、500μg/kg、600μg/kg、750μg/kg、1mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg至约10mg/kg、12.5mg/kg、15mg/kg、17.5mg/kg、20mg/kg、22.5mg/kg、25mg/kg、27.5mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg的根据项目1-26中的任一项所述的化合物或根据项目31或项目32所述的药物组合物。

项目43：

根据项目39-42中的任一项所述的方法，其中所述寄生虫病是疟疾或脑型疟疾。

实施例

下述实施例是打算用来进一步解释和说明本发明。它们无意将本发明的主题或范围限制于此。

贯穿所附的实施例和上面提供的说明书可以使用下述缩写：

Ac(乙酰基)，ABS(对映异构纯的形式)，ACN(乙腈)，brs(宽单峰)，Boc(叔丁氧基羰基)，d(双峰)，DCE(二氯乙烷)，DCM(二氯甲烷)，DMF(二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲基亚砜)，EA(乙酸乙酯)，equiv.(当量)，ESI(电喷雾电离)，Et(乙基)，Et₂O(***)，EtOAc(乙酸乙酯)，h(小时)，HPLC(高效液相色谱法)，L(升)，LC(液相色谱法)，MD Autoprep(质量导向的制备型HPLC)，MeOH(甲醇)，MeOD(氘代甲醇)，mg(毫克)，min(分钟)，mL(毫升)，μL(微升)，M.P.(熔点)，mm(毫米)，μm(微米)，mmol(毫摩尔)，m(多重峰)，MS(质谱法)，NMR(核磁共振)，PE(石油醚)，q(四重峰(quadruplet))，RAC(外消旋混合物)，Rt(保留时间)，rt(室温)，on(过夜)，s(单峰)，SFC(超临界流体色谱法)，SPE(固相萃取)，TBAF(氟化四丁基铵)，TFA(三氟乙酸)，THF(四氢呋喃)，t(三重峰)，UPLC(超高效液相色谱法)。

贯穿实施例，根据下面公开的方案进行LCMS、GCMS-分析、HPLC-分析、UPLC、手性HPLC分析：

LCMS-分析：

方法A：

方法A-10mM乙酸铵在水中的溶液；B-ACN；流速：1.2mL/min。

柱-ZORBAX XDB C18(50X 4.6mm-5μm)双模式

方法B：

方法A-0.1％HCOOH；B-ACN；流速：1.2mL/min。

柱-Atlantis dC18(50X 4.6mm-5μm)双模式

方法C：

方法A-0.1％HCOOH；B-MEOH；流速：1.2mL/min。

柱-Atlantis dC18(50X 4.6mm-5μm)双模式

方法D：

方法A-0.1％HCOOH；B-ACN流速：1.2mL/min。

柱-X-terra MS C8(50X 4.6mm-5μm)双模式

方法E：

方法A-0.1％HCOOH；B-ACN流速＝1.5mL/min。

柱-ZORBAX XDB C18(50X 4.6mm-5μm)正模式

方法F：

方法A-0.1％HCOOH；B-0.075％的HCOOH在ACN中的溶液，流速＝1.0mL/min

柱-PHENOMENEX GEMINI NX C18(50X 4.6mm-3μm)双模式

GCMS-分析：

方法A：

AcqMethod DB5MS_SPLITTER1.M

方法B：

AcqMethod HP-1MS

UPLC-分析：

方法A：

Acquity HSS T3 C18(2.1X 50mm-1.8μm)

Acq.Method:595FA.olp％B:0min＝5％2.0min＝95％2.5min＝5％3.0min＝5％

HPLC-分析：

方法A：

方法A:0.1％的TFA在水中的溶液；B:ACN；流速：1.0mL/min

柱：WELCHROM C18(250X 4.6mm-5μm)

方法B：

方法A:0.1％的TFA在水中的溶液；流速：1.0mL/min

柱：Atlantis dC18(250X 4.6mm-5μm)

方法C：

方法A:0.1％的TFA在水中的溶液B:甲醇；流速：1.0mL/min

柱：XDB-C18(50X 4.6mm-1.8μm)

方法D：

方法A:10mM NH₄OAC在水中的溶液,流速：0.7mL/min

柱：phenomenex Gemini NX C18(150X 4.6mm-5μm)

方法E：

方法A:0.1％的TFA在水中的溶液；B:ACN；流速：1.0mL/min

柱：SYNCRONIS C18(250X 4.6mm-5μm)

方法F：

方法A:0.1％的TFA在水中的溶液B:甲醇；流速：1.0mL/min柱：Atlantis dC18(250X 4.6mm-5μm)

方法G：

方法A:己烷:IPA(95:05)流速：0.8mL/min

柱：YMC-PACK硅胶(250X 4.6mm-5μm)

手性HPLC：

方法A：

方法：A:己烷:IPA(80:20)流速：1.0mL/min

柱：CHIRAL PAK IA(250X 4.6mm-5μ)

方法B：

方法：A:己烷:乙醇(90:10)；流速：1.0mL/min

柱：CHIRAL PAK AD-H(250X 4.6mm-5μ)

方法C：

方法：A:己烷:乙醇(90:10)；流速：1.0mL/min。

柱：PHENOMENEX LUX C-4(250X 4.6mm-5μ)

方法D：

方法A:0.1％的DEA在己烷中的溶液:IPA(90:10)

柱：CHIRAL PAK IC(250X 4.6mm-5μ)

方法E：

方法A:己烷:乙醇(95:05)

柱：CHIRAL PAK IC(250X 4.6mm-5μ)

方法F：

方法A:己烷:乙醇(80:20)；流速：1.0mL/min

柱：CHIRAL PAK AD-H(250X 4.6mm-5μ)

方法G：

方法A:己烷:乙醇(40:60)；流速：1.0mL/min

柱：CHIRAL PAK AD-H(250X 4.6mm-5μ)

方法H：

方法A:0.1％的DEA在己烷中的溶液:IPA(95:05)；流速：1.0mL/min柱：CHIRAL PAKIA(250X 4.6mm-5μ)

方法I：

方法A:己烷:乙醇(60:40)；流速：1.0mL/min

柱：PHENOMENEX LUX C-4(250X 4.6mm-5μ)

方法J：

方法A:己烷:乙醇(95:05)；流速：1.0mL/min

柱：PHENOMENEX LUX C-4(250X 4.6mm-5μ)

方法K：

方法A:己烷:IPA(90:10)；流速：1.0mL/min

柱：CHIRAL PAK AD-H(250X 4.6mm-5μ)

方法L：

方法A:己烷:EtOH(70:30)；流速：1.0mL/min

柱：CHIRAL PAK IA(250X 4.6mm-5μ)

方法M

方法A:0.1％的DEA在己烷中的溶液:乙醇(50:50)流速：1.0mL/min

柱：CHIRAL PAK IA(250X 4.6mm-5μ)

方法N：

方法A:己烷:乙醇(30:70)流速：1.0mL/min

柱：CHIRAL PAK ADH(250X 4.6mm-5μ)

实施例1

8-氧杂-3-氮杂双环[5.1.0]辛烷-3-甲酸叔丁酯(中间体1,int 1)的合成

步骤1:在0℃向氢化钠(9.54g,238mmol)在DMF(50mL)中的混悬液中，以逐滴方式加入N-烯丙基氨基甲酸叔丁酯(23.0g,146mmol)在DMF(100mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌大约30分钟并冷却至0℃，然后向其中加入5-溴-1-戊烯(24.0g,175mmol)在DMF(100mL)中的溶液。完全加入以后，使反应混合物达到室温并搅拌1h。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过使用0-5％的乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱法进一步纯化，得到作为产物的微黄色油(收率：29.0g,88％)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ5.71-5.79(m,2H),4.92-5.10(m,4H),3.73(d,J＝4.68Hz,2H),3.08(t,J＝7.10Hz,2H),1.92-1.99(m,2H),1.52(t,J＝7.14Hz,2H),1.36(s,9H)。

步骤2：向boc中间体(7.0g,31.1mmol)在甲苯(250mL)中的溶液中，加入Grubb氏第一代催化剂(1.28g,1.55mmol)(在加入催化剂之前，应当使用N₂将反应混合物脱气)。将反应混合物在80℃加热1h，浓缩以除去甲苯，并将残余物直接用于使用25-30％二氯甲烷/己烷的柱色谱法，得到2.0g作为产物的无色油(收率：32.7％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.69-5.72(m,2H),3.81-3.82(m,2H),3.43(t,J＝6.00Hz,2H),2.13-2.21(m,2H),1.70-1.76(m,2H),1.41(s,1H)。

步骤3:在0℃将3-氯过氧苯甲酸(2.1g,12.8mmol)加入2,3,4,7-四氢-1H-氮杂环庚三烯-1-甲酸叔丁酯(2.0g,10.1mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜，然后加入10％的Na₂S₂O₃溶液，并将混合物用饱和Na₂CO₃溶液碱化。将有机层分离，干燥(Na₂SO₄)，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将粗产物通过使用4-8％的乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱法进一步纯化，得到1.0g作为无色油的8-氧杂-3-氮杂双环[5.1.0]辛烷-3-甲酸叔丁酯(收率：46.2％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.55-3.65(m,2H),3.13-3.14(m,2H),2.50-2.70(m,2H),2.10-2.15(m,2H),1.93-2.02(m,2H),1.38(s,9H)。

实施例2：

3,6-双(三氟甲基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(中间体3,int 3)的合成

步骤1：

在密闭试管中，将2-氨基-3-溴-5-三氟甲基吡啶(2.0g,8.2mmol)、4-碘三氟甲苯(2.25g,8.2mmol)、Xant-phos(0.425g,0.82mmol)和碳酸铯(4.0g,12.3mmol)在茴香醚(30mL)中混合。将得到的混合物用氩气净化，加入Pd(OAc)₂(0.276g,1.23mmol)并在130℃加热12h。反应结束以后，将反应混合物通过

床过滤并在真空下浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水、盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。将有机相浓缩并通过柱色谱法(230-400大小目)纯化以得到黄色固体3-溴-5-(三氟甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-胺(1.2g,37.7％)。

LCMS:(方法B)385(M+H),RT.4.02min，

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.47(d,J＝0.80Hz,1H),8.00(d,J＝0.40Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(s,1H)。

步骤2：

在密闭试管中，将3-溴-5-(三氟甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-胺(1.1g,2.8mmol)、DBU(0.87g,5.7mmol)和三环己基膦四氟硼酸盐(0.103g,0.28mmol)在DMA/邻二甲苯(1:2)(18mL)中混合。将得到的混合物用氩气净化，加入Pd(OAc)₂(0.031g,0.014mmol)并在170℃加热24h。反应结束以后，将溶剂在真空下浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水、盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。将有机相浓缩并通过柱色谱法(60-120大小目)纯化，得到作为白色固体的3,6-双(三氟甲基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(0.440g,50.5％)。

LCMS:(方法B)305(M+H),RT.3.56min，

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.76(s,1H),9.23(d,J＝2.12Hz,1H),8.86(m,2H),7.86(m,1H),7.75(d,J＝8.56Hz,1H)。

实施例3：

3,7-二氯-10H-吩噻嗪(中间体4,int 4)的合成

在0℃向吩噻嗪(5.0g,25mmol)在THF(70mL)中的溶液中，加入2滴浓H₂SO₄，随后加入N-氯琥珀酰亚胺(6.6g,50mmol)，并将反应混合物在相同温度搅拌另外30分钟。然后，将反应混合物浓缩以除去THF，将得到的固体从二氯甲烷重结晶。将混悬液过滤，得到作为绿色固体的纯产物(5.0g,74.6％)3,7-二氯-10H-吩噻嗪。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.84(s,1H),7.02-7.04(m,4H),6.63(d,J＝9.20Hz,2H)。

实施例4：

3,6-二氟-9H-咔唑(中间体5,int 5)的合成

步骤1:将2-氯-4-氟苯胺(3.0g,20.6mmol)和4-氟-1-溴苯(3.6g,20.6mmol)加入NaOtBu(9.9g,103.0mmol)、Pd(OAc)₂(0.231g,1.03mmol)和[HPtBu₃][BF₄](0.42g,1.4mmol)悬浮于甲苯(120mL)中的混悬液中。然后将反应物加热至回流保持18h，允许冷却并浓缩以除去甲苯。将残余物用二氯甲烷(2X 100mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)，然后过滤并将溶剂在减压下除去。将粗产物通过使用硅胶(230-400目)的柱色谱法纯化以得到期望的无色产物2-氯-4-氟-N-(4-氟苯基)苯胺(2.0g,41％)。

GC MS:(方法B)239.0(M+H),RT-4.73min

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.28(s,1H),7.01-7.16(m,5H),6.89-6.88(m,1H),5.84(s,1H)。

步骤2:将2-氯-4-氟-N-(4-氟苯基)苯胺(1.6g,6.6mmol)加入碳酸钾(4.6g,33.3mmol)、Pd(OAc)₂(0.074g,0.33mmol)和[HPtBu₃][BF₄](0.14g,4.67mmol)悬浮于DMA(48mL)中的混悬液中。然后将反应物在回流温度搅拌18h，将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过使用硅胶(230-400目)的柱色谱法纯化，得到作为白色固体的中间体5(int 5)(1.26g,93％)。

LCMS:(方法B)202.0(M+H),RT-3.18min，

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.00(s,1H),7.67-7.68(m,2H),7.35-7.36(m,2H),7.17-7.18(m,2H)。

实施例5：

3,6-二氯-9H-咔唑(中间体6,int 6)的合成

向配备隔膜、机械搅拌器和温度计的3-颈100mL圆底烧瓶中加入咔唑(5.0g,2.9mmol)和二氯甲烷(50mL)。将混悬液冷却至0℃。在剧烈搅拌下，以使得温度不超过2℃的速度逐滴加入磺酰氯(4.8mL,5.9mmol)。加入以后，将冷却浴除去并将反应混合物在室温搅拌另外4h。将沉淀的固体滤出，用二氯甲烷洗涤并干燥，以得到4.4g被痕量3-氯咔唑污染的粗3,6-二氯咔唑。将残余物悬浮于0.1L己烷中并煮沸0.5h以除去痕量3-氯咔唑。将混悬液过滤，得到纯产物(3.0g,42.9％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.58(s,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,2H)7.52(d,J＝8.6Hz,2H),7.42(dd,J＝8.6Hz,J＝2.0Hz,2H)

实施例6：

3,6-双(三氟甲基)-9H-咔唑(中间体7,int 7)的合成

(也参见美国专利申请公开20130040977)

步骤1:向4-三氟甲基苯酚(25.0g,154mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入吡啶(14.6mL,185mmol)并搅拌。在0℃向该搅拌溶液中加入三氟甲基磺酸酐(27.9mL,169mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌1h，然后在室温搅拌2.5h。将反应物用25mL水淬灭，并将有机相用NaHCO₃、1M HCl和盐水饱和，然后用MgSO₄干燥并浓缩以得到粗产物。将粗产物通过使用5％乙酸乙酯/石油醚的硅胶色谱法进一步纯化以得到27.4g作为产物的无色油(收率60.4％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.74-7.76(m 2H),7.27-7.29(m,2H)。

步骤2:将步骤1的产物(5.0g,16.9mmol)、4-(三氟甲基)苯胺(3.01g,18.6mmol)、Pd(OAc)₂(0.38g,1.69mmol)、XPhos(1.2g,2.5mmol)和Cs₂CO₃(6.6g,20.2mmol)加入甲苯(100mL)中，并在密闭试管中在氮气下在100℃搅拌3h。冷却后，将粗制的混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层用MgSO₄干燥并浓缩。将粗产物通过使用0-5％的EtOAc/Hex的硅胶色谱法进一步纯化以得到5.0g作为无色油的二芳基胺(收率：96％)。

LCMS:(方法B)304(M+H),RT.3.59min，

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.10(s,1H),7.58-7.59(m,4H),7.25-7.27(m,4H)。

步骤3:向双(4-(三氟甲基)苯基)胺(5.4g,17.6mmol)中加入乙酸(54mL)和Pd(OAc)₂(0.397g,1.76mmol)，并在氧气舱下加热至90℃保持12h。加入固体NaHCO₃以淬灭反应，并将混合物用乙酸乙酯稀释。将有机层用MgSO₄干燥并浓缩以得到粗产物。将它通过使用25％乙酸乙酯/石油醚的硅胶色谱法进一步纯化以得到2.8g白色固体(收率：56％)。

LCMS:(方法B)303(M+H),RT.2.83min，

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ12.12(s,1H),8.81(s,2H),7.75-7.77(m,2H),7.73(d,J＝8.00Hz,2H)。

实施例7：

3,6-二氯-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(中间体8,int 8)的合成

步骤1：

在密闭试管中，将2,3,5-三氯吡啶(8.0g,44mmol)、4-氯苯胺(6.17g,49mmol)、三苯基膦(1.16g,44mmol)和叔丁醇钠(5.09g,53mmol)在邻二甲苯(80mL)中混合。将得到的混合物用氩气净化，加入Pd(OAc)₂(0.49g,2.2mmol)并在110℃加热12h。反应结束以后，将反应混合物通过

床过滤并在真空下浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水、盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。将有机相浓缩并通过柱色谱法(60-120大小目)纯化以得到黄色固体3,5-二氯-N-(4-氯苯基)吡啶-2-胺(7.0g,58.23％)。

LCMS:(方法B)275(M+H),RT.3.69min，

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.68(s,1H),8.14(d,J＝2.28Hz,1H),8.04(d,J＝2.32Hz,1H),7.68-7.66(m,2H),7.34-7.32(m,2H)。

步骤2：

在密闭试管中，将3,5-二氯-N-(4-氯苯基)吡啶-2-胺(4.0g,14.7mmol)、DBU(4.4g,29.5mmol)和三环己基膦四氟硼酸酯(0.54g,1.47mmol)在DMA/邻二甲苯(1:2)(50mL)中混合。将得到的混合物用氩气净化，加入Pd(OAc)₂(0.16g,0.73mmol)并在170℃加热48h。反应结束以后，将溶剂在真空下浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水、盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。将有机相浓缩并通过柱色谱法(60-120大小目)纯化以得到作为黄色固体的3,6-二氯-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚中间体8(int 8)(1.2g,34.6％)。

LCMS:(方法B)235(M+H),RT.3.34min，

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.17(s,1H),8.74(s,1H),8.46(s,1H),8.33(s,1H),7.52-7.51(m,2H)。

实施例8

3,7-二氯-10H-吩噁嗪(中间体9,int 9)的合成

步骤1：将(9.78g,60mmol)2,5-二氯苯酚和(11.58g,60mmol)1,4-二氯-2-硝基苯的混合物加热至120-125℃，开始搅拌，向其中逐滴加入4.0g KOH片(85％)在2.6mL水中的溶液，并使温度升高至145℃和维持另外18h。将热溶液倒入1mL 30％NaOH水溶液在100mL水中的搅拌溶液中。最初形成的油在几分钟中变成固体，过滤并从乙醇中重结晶以得到作为黄色固体的1,4-二氯-2-(5-氯-2-硝基苯氧基)苯(11.5g,59.9％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.26(d,J＝2.80Hz,1H),7.76-7.78(m,1H),7.68(d,J＝8.40Hz,1H),7.36-7.41(m,2H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H)。

步骤2：向1,4-二氯-2-(5-氯-2-硝基苯氧基)苯(13.0g,40.88mmol)在乙醇(150mL):H₂O(50mL)混合物中的溶液中，加入SnCl₂.H₂O(36.8g,163.7mmol)，并将反应混合物加热至90℃保持12h。将反应混合物浓缩，并将残余物使用10％氢氧化钠溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，干燥(Na₂SO₄)，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将粗产物通过使用0-3％的乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱法进一步纯化，得到作为淡棕色油的4-氯-2-(2,5-二氯苯氧基)苯胺(7.0g,59.8％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.59(d,J＝8.56Hz,1H),7.18-7.21(m,1H),6.74-6.85(m,3H),6.53-6.56(s,1H),5.41(s,2H)。

步骤3：向4-氯-2-(2,5-二氯苯氧基)苯胺(4.0g,13.8mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中，加入苯甲醛(1.17g,11.1mmol)和2滴乙酸，并将反应混合物在室温搅拌2h。2h以后，将反应混合物冷却至0℃并加入NaBH₄(0.62g,16.6mmol)。完全加入以后，将反应混合物温热至室温并搅拌1h。将反应混合物用冰淬灭并在真空中浓缩，并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，干燥(Na₂SO₄)，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将粗产物(通过UPLC具有18％质量)原样用于下一步。

步骤4：向N-苄基-4-氯-2-(2,5-二氯苯氧基)苯胺(0.95g,1.1mmol)在DMF中的搅拌溶液中加入碳酸钾(0.33g,2.3mmol)，并将反应混合物在100℃搅拌12h。反应结束以后，将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水、盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。将粗产物从甲醇重结晶，过滤，干燥以得到作为白色固体的10-苄基-3,7-二氯-10H-吩噁嗪(0.4g,47％)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.34-7.36(m,1H),7.26-7.28(m,3H),6.71(s,4H),6.53(s,2H),4.91(s,2H)。

步骤5：给烧瓶装入10-苄基-3,7-二氯-10H-吩噁嗪(1.0g,2.9mmol)、乙醇(50mL)、THF(50mL)和10％Pd/C。使用气舱对混合物在室温氢化30min。3h以后，将反应混合物穿过硅藻土垫过滤，并将溶剂在减压下除去。将滤液蒸发并通过使用0-5％的EtOAc/Hex的快速色谱法纯化以得到(0.4g,54.7％)作为灰白色固体。

¹H NMR(300MHz,DMSOd6):δ8.59(s,1H),6.55-6.63(m,4H),6.40-6.43(m,2H)。

实施例9

3,6-双(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚(中间体10,int 10)的合成

步骤1:在密闭试管中，将5-氯2-三氟甲基吡啶(5.0g,27.5mmol)、4-(三氟甲基)苯胺(4.88g,30.0mmol)、XPhos(0.944g,0.13mmol)和Cs₂CO₃(13.4g,41.2mmol)在甲苯(100mL)中混合。将得到的混合物用氩气净化，加入Pd(OAc)₂(0.62g,0.275mmol)并在110℃搅拌12h。反应结束以后，将反应混合物通过

床过滤并在真空下浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层用MgSO₄干燥并浓缩。将粗产物通过使用0-5％的乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱法进一步纯化以得到4.75g作为白色固体的6-(三氟甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺(收率：56.3％)。

LCMS:(方法B)307(M+H),RT.3.55min，

¹H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.48(d,J＝2.3Hz,1H),7.54-7.61(m,4H),7.22-7.27(m,1H)、(s,1H)。

步骤2:向6-(三氟甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺(4.75g,15mmol)中加入乙酸(50mL)和Pd(OAc)₂(3.48g,15mmol)并加热至100℃保持12h。反应结束以后，将反应混合物通过

床过滤并在真空下浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用10％碳酸氢钠溶液、水和盐水溶液洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过使用0-14％的乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱法进一步纯化以得到0.75g 3,6-双(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚。

LCMS:(方法E)305(M+H),RT.3.43min，

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.75-8.78(m,1H),7.88(d,J＝8.50Hz,1H),7.77-7.82(m,2H),7.58(d,J＝8.60Hz,1H)。

实施例10

3,6-二氯-1-甲氧基-9H-咔唑(中间体11,int 11)的合成

步骤1:在密闭试管中，将4-氯2-茴香胺(1.0g,6.3mmol)、4-碘氯苯(1.51g,6.3mmol)、Xant-Phos(0.33g,0.63mmol)和Cs₂CO₃(6.19g,19.0mmol)在甲苯(20mL)中混合。将得到的混合物用氩气净化，加入Pd(OAc)₂(0.213g,0.95mmol)并在110℃搅拌12h。反应结束以后，将反应混合物通过

床过滤并在真空下浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层用MgSO₄干燥并浓缩。将粗产物通过使用0-1％的乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱法进一步纯化以得到0.5g作为白色固体的4-氯-N-(4-氯苯基)-2-甲氧基苯胺(收率：29.4％)

LCMS:(方法B)268(M+H),RT.3.87min,92.28％(Max)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.64(s,1H),7.21(dd,J＝5.20,6.20Hz,2H),7.14-7.16(m,1H),7.06(d,J＝2.40Hz,1H),6.89-7.00(m,2H),6.88(d,J＝2.40Hz,1H),3.82(s,1H)。

步骤2：向4-氯-N-(4-氯苯基)-2-甲氧基苯胺(0.5g,1.86mmol)中加入乙酸(5mL)和Pd(OAc)₂(0.12g,0.55mmol)并加热至100℃保持12h。反应结束以后，将反应混合物通过

床过滤并在真空下浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用10％碳酸氢钠溶液、水和盐水溶液洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过使用0-5％的乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱法进一步纯化以得到0.25g 3,6-二氯-1-甲氧基-9H-咔唑int11.(收率：50.4％)

LCMS:(方法B)366(M+H),RT.3.72min，

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.24(s,1H),7.87(s,1H),7.48(d,J＝8.40Hz,1H),7.40(d,J＝8.40Hz,1H),7.05(s,1H)。

实施例11

3,6-二氯-2-甲氧基-9H-咔唑int 12和3,6-二氯-4-甲氧基-9H-咔唑int13的合成：

步骤1：

将4-氯-3-甲氧基苯胺(2.0g,12.6mmol)、1-氯-4-碘苯(3.33g,13.9mmol)和叔丁醇钠(6.04g,63mmol)溶解在甲苯(15mL)中。将得到的混合物用氮气净化，加入Pd(OAc)₂(0.141g,0.63mmol)、[HPtBu₃][BF₄](0.255g,0.88mmol)并在110℃加热12h。反应结束以后，将反应混合物通过celite床过滤并在真空下浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水、盐水溶液洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。将有机相浓缩并通过柱色谱法(230-400大小目)纯化以得到白色固体4-氯-N-(4_氯苯基)-3-甲氧基苯胺(1.2g,35.2％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.46(s,1H),7.22-7.28(m,3H),7.08-7.10(m,2H),6.75(s,1H),6.64(d,J＝8.68Hz,1H),3.80(s,3H)。

步骤2:在密闭试管中，将4-氯-N-(4_氯苯基)-3-甲氧基苯胺(1.5g,5.5mmol)、Pd(OAC)₂溶解在ACOH(5mL)中，并将反应混合物在120℃加热24h。将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水、盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。将有机相浓缩并通过柱色谱法(230-400大小目)纯化以得到作为黄色固体的Int 12和Int 13。

Int 12:(0.2g,13.5％)

LCMS:(方法B)266(M+H),RT.3.62min。

¹H NMR 400MHz,DMSO-d6:δ11.42(s,1H),8.26(s,1H),8.17(d,J＝1.60Hz,1H),7.46(d,J＝8.60Hz,1H),7.31-7.33(s,1H),7.14(s,1H),3.94(s,3H)。

Int 13:(0.05g,3.5％)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.41(d,J＝1.60Hz,1H),8.32-8.33(m,1H),8.21-8.24(m,1H),7.96-7.99(m,1H),7.72(s,1H),4.13(s,3H)。

实施例12：

2-(甲硫基)-3,6-双(三氟甲基)-9H-咔唑(中间体14,int 14)和4-(甲硫基)-3,6-双(三氟甲基)-9H-咔唑(中间体15,int 15)的合成：

步骤1:在密闭试管中，将4-氯2-甲基硫基-1-三氟甲基苯(2.0g,8.8mmol)、4-(三氟甲基)苯胺(1.56g,9.7mmol)、XPhos(0.30g,0.44mmol)和Cs₂CO₃(4.3g,13.2mmol)在甲苯(20mL)中混合。将得到的混合物用氩气净化，加入Pd(OAc)₂(0.395g,1.76mmol)并在110℃搅拌12h。反应结束以后，将反应混合物通过

床过滤并在真空下浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水、盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥和浓缩。将粗产物通过使用0-5％的乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱法进一步纯化以得到0.9g作为黄色固体的3-(甲硫基)-4-(三氟甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(收率：29％)。

LCMS:(方法B)350(M+H),RT.3.91min，

步骤2：向3-(甲硫基)-4-(三氟甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(0.9g,2.56mmol)中加入乙酸(10mL)、Pd(OAc)₂(0.575g,2.56mmol)和Cu(OAc)₂(1.02g,5.12mmol)并在密闭试管中加热至120℃保持18h。反应结束以后，将反应混合物通过

床过滤并在真空下浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用氨溶液、水、盐水溶液洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥和浓缩。将粗产物通过使用乙酸乙酯/石油醚的硅胶色谱法进一步纯化以得到作为洗脱1的4-(甲硫基)-3,6-双(三氟甲基)-9H-咔唑Int 15(0.20g,22.3％)和作为洗脱2的2-(甲硫基)-3,6-双(三氟甲基)-9H-咔唑Int 14(0.13g,14.5％)。

Int 15

LCMS:(方法B)348(M+H),RT.3.90min。

¹H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.26(s,1H),8.65(s,1H),7.76-7.84(m,2H),7.51-7.58(m,2H),2.48(s,3H)。

Int 14

LCMS:(方法B)348(M+H),RT.3.74min。

¹H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.31-8.39(m,3H),7.70(d,J＝8.40Hz,1H),7.52(d,J＝8.80Hz,1H),7.42(s,1H),2.61(s,3H)。

实施例13

(3R,4R)-4-[2-甲基磺酰基-3,6-双(三氟甲基)咔唑-9-基]氮杂环庚烷-3-醇，(3S,4S)-4-[2-甲基磺酰基-3,6-双(三氟甲基)咔唑-9-基]氮杂环庚烷-3-醇(化合物7)的合成

步骤1:在N₂气氛下向2-(甲硫基)-3,6-双(三氟甲基)-9H-咔唑Int 14(0.1g,0.29mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(0.139g,0.429mmol)并将反应混合物在100℃搅拌1h。1h以后，将Int 1(0.057g,0.27mmol)加入反应混合物中并继续在100℃搅拌48h。结束以后，将反应物质用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水、盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。将有机相浓缩，并将区域异构体通过快速柱色谱法(230-400大小目)纯化为作为洗脱1(非极性的)的区域异构体1(0.030g,19.1％)

LCMS:(方法B)563(M+H),RT.3.93min，

步骤2:在0℃将3-氯过氧苯甲酸(0.018g,0.109mmol)加入boc中间体(0.030g,0.054mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。反应结束以后，将反应物质用饱和Na₂CO₃溶液、水和盐水溶液洗涤。将有机层分离，干燥(Na₂SO₄)，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将粗产物通过使用46％的乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱法进一步纯化以得到0.30g白色固体(收率：53％)。

LCMS:(方法B)615(M+H),RT.3.69min，

步骤3:在HCl-二噁烷中进行去保护。然后将粗制物通过反相制备色谱进行纯化以得到化合物7(0.010g,40.3％)

LCMS:(方法B)481(M+H),RT.2.45min，

HPLC:(方法A)RT 11.67min，

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.13-9.22(m,4H),8.65(s,1H),8.31(d,J＝9.20Hz,1H),7.95(d,J＝8.00Hz,1H),5.66(s,1H),5.08-5.10(m,1H),4.60-4.80(m,1H),3.62(s,3H),3.50-3.52(m,1H),3.02-3.10(m,1H),2.80-2.90(m,1H),2.15-2.18(m,1H)。

实施例14

(3R,4R)-4-[4-甲基磺酰基-3,6-双(三氟甲基)咔唑-9-基]氮杂环庚烷-3-醇，(3S,4S)-4-(4-(甲基磺酰基)-3,6-双(三氟甲基)-9H-咔唑-9-基)氮杂环庚烷-3-醇(化合物6)的合成

步骤1:在N₂气氛下向2-(甲硫基)-3,6-双(三氟甲基)-9H-咔唑Int 15(0.1g,0.29mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(0.139g,0.429mmol)，并将反应混合物在100℃搅拌1h。1h以后，将Int 1(0.057g,0.28mmol)加入反应混合物中并继续在100℃搅拌48h。结束以后，将反应物质用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水、盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。将有机相浓缩并将区域异构体通过快速柱色谱法(230-400大小目)纯化，洗脱1(非极性的)为区域异构体1(0.030g,19.1％)

LCMS:(方法B)563(M+H),RT.3.93min，

LCMS:(方法B)615(M+H),RT.3.69min，

步骤3:在HCl-二噁烷中进行去保护。然后将粗制物通过反相制备型色谱进行纯化以得到化合物6。

LCMS:(方法B)481(M+H),RT.2.45min，

HPLC:(方法A)RT 11.67min，

实施例15

3,7-二氯-10-((3R,4R)-3-羟基氮杂环庚烷-4-基)-10H-吩噻嗪5,5-二氧化物，3,7-二氯-10-((3S,4S)-3-羟基氮杂环庚烷-4-基)-10H-吩噻嗪5,5-二氧化物(化合物1)的合成

步骤1：在N₂气氛下，向3,7-二氯-10H-吩噻嗪int 4(1.0g,3.7mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入碳酸铯(2.4g,7.4mmol)，并将反应混合物在80℃搅拌1h。1h后，将int 1(1.18g,5.5mmol)加入反应混合物中并在100℃搅拌5天。反应结束以后，将反应物质用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水、盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。将有机相浓缩，并将区域异构体通过快速柱色谱法(230-400大小目)纯化，洗脱1(非极性的)为区域异构体1，洗脱2为区域异构体2(仅观察到痕量)。

收率：(洗脱1)(区域异构体1)0.15g,8.8％

HPLC:(方法F)RT 7.08min，

步骤2:在0℃将间氯过氧苯甲酸(0.134g,0.7mmol)加入4-(3,7-二氯-10H-吩噻嗪-10-基)-3-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.15g,0.3mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜，将混合物用饱和Na₂CO₃溶液碱化。将有机层分离，干燥(Na₂SO₄)，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将粗产物通过使用25-30％的乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱法进一步纯化以得到0.057g作为无色固体的产物。

化合物1(外消旋的):0.057g,38％。

HPLC:(方法B)RT 11.37min，

步骤3:对于所有涉及boc基团的去保护的化合物，遵循相同方案。

化合物1(外消旋的):0.035g,77.7％

LCMS:(方法B)415(M+H),RT.2.35min，

HPLC:(方法A)RT 11.03min，

¹H NMR 400MHz,DMSO-d6:δ7.96(d,J＝1.60Hz,2H),7.77(s,4H),5.84(s,1H),4.65(s,1H),4.45(t,J＝9.80Hz,1H),3.47-3.50(m,1H),3.26-3.40(m,3H),3.03-3.05(m,1H),2.02-2.06(m,3H)。

实施例16

(3R,4R)-4-(3,6-二氯咔唑-9-基)氮杂环庚烷-3-醇，(3S,4S)-4-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)氮杂环庚烷-3-醇(化合物2)的合成

步骤1：在N₂气氛下，向3,6-二氯-9H-咔唑(int 6)(0.8g,3.3mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(2.2g,6.7mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1h。1h以后，将int 1(0.56g,2.6mmol)加入反应混合物并在100℃搅拌18h。反应结束以后，将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水、盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。将有机相浓缩，并将区域异构体通过快速柱色谱法(230-400大小目)纯化，洗脱1(非极性的)为区域异构体1(0.25g,12.3％)，洗脱2为区域异构体2(0.15g,7.4％)。

LCMS:(方法A)350.0(M+H),RT.3.7min，

HPLC:(方法C)RT 16.8min，

步骤2：

使用方法H对区域异构体1进行手性制备型纯化，得到0.09g异构体1和0.075g异构体2。使用HCl在二噁烷中的溶液将各种单一异构体去保护以后，得到异构体1和异构体2。

异构体1：

HPLC:(方法B)RT 16.8min,99.1％(Max)

手性HPLC:(方法J)-RT 9.58min，

异构体2：

HPLC:(方法B)RT 16.8min,97.2％(Max)

手性HPLC:(方法J)-RT 14.65min

异构体1:(0.06g,86％)

LCMS:(方法B)350(M+H),RT.2.7min，

HPLC:(方法B)RT 12.1min，

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.43(s,2H),8.33(s,2H),7.93(s,1H),7.73(s,1H),7.46(s,2H),5.46(d,J＝5.60Hz,1H),4.76(t,J＝9.6Hz,1H),4.59(s,1H),3.24-3.48(m,3H),3.08-3.20(m,1H),2.61-2.70(m,1H),2.04-2.21(m,2H),1.83-1.85(m,1H)。

异构体2:(0.05g,86.2％)

LCMS:(方法B)350(M+H),RT.2.7min，

HPLC:(方法B)RT 12.1min，

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.39(s,2H),8.33(s,2H),7.97(s,1H),7.72(s,1H),7.47(s,2H),5.47(d,J＝5.60Hz,1H),4.75(t,J＝9.4Hz,1H),4.57-4.59(m,1H),3.40-3.44(m,1H),3.24-3.32(m,2H),3.09-3.12(m,1H),2.63-2.66(m,1H),2.04-2.15(m,2H),1.83-1.86(m,1H)。

实施例17

(3R,4R)-4-[3,6-双(三氟甲基)咔唑-9-基]氮杂环庚烷-3-醇，(3S,4S)-4-[3,6-双(三氟甲基)咔唑-9-基]氮杂环庚烷-3-醇(化合物3)的合成

步骤1：在N₂气氛下向3,6-双三氟甲基-9H-咔唑int 8(2.0g,6.5mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(3.17g,9.75mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1h。1h以后，将int 1(1.8g,8.5mmol)加入反应混合物并在100℃搅拌7天。结束以后，将反应物质用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水、盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。将有机相浓缩，并将区域异构体通过快速柱色谱法(230-400大小目)纯化，洗脱1(非极性的)为区域异构体1(1.2g,35.2％)

LCMS:(方法B)517.0(M+H),RT.4.06min，

步骤2：向Boc保护的中间体(1.2g,2.4mmol)在二氯甲烷中的搅拌溶液中，冷却到0℃以后，加入三氟乙酸(0.545mL,7.3mmol)，并在室温搅拌过夜。结束以后，将反应混合物用10％碳酸氢钠溶液、水、盐水溶液洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。将有机相浓缩并通过快速柱色谱法(230-400大小目)纯化，洗脱1为int(ii)(0.3g,25.2％)，洗脱2为int(i)(0.62g,64.1％)。

Int(i)：

LCMS:(方法B)417(M+H),RT.2.62min，

HPLC:(方法B)RT 12.70min，

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.05(s,2H),8.86-8.90(m,2H),7.81-8.09(m,4H),5.52(d,J＝5.2Hz,1H),4.88(t,J＝9.40Hz,1H),4.58-4.59(m,1H),3.46-3.50(m,1H),3.12-3.19(m,1H),2.66-2.71(m,1H),2.07-2.33(m,2H),1.93-1.97(m,1H)。

Int(ii)：

UPLC:(方法A)513(M+H),RT.1.93min，

HPLC:(方法B)RT 15.62min，

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.86-8.88(m,2H),7.75-8.08(m,4H),5.34-5.35(m,1H),4.76-4.80(m,1H),4.32-4.34(m,1H),4.04-4.09(m,1H),3.81-3.85(m,2H),3.47-3.53(m,1H),1.05(s,2H),1.96-1.99(m,1H)。

异构体1和异构体2：

使用方法K对区域异构体1int(i)进行手性制备型纯化，得到0.070g异构体1和0.070g异构体2。

(异构体1):(0.070g,70％)

LCMS:(方法B)317.0(M+H),RT.2.62min

HPLC:(方法B)RT 12.95min，

手性HPLC:(方法M)-RT 4.93min，

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.83-8.86(m,2H),7.92-8.00(m,2H),7.77(s,2H),4.72-4.78(m,2H),4.21-4.22(m,1H),3.03-3.04(m,2H),2.86-2.91(m,1H),2.67-2.70(m,2H),1.72-1.82(m,3H)。

异构体2:(0.070g,70％)

LCMS:(方法B)317.0(M+H),RT.2.63min，

HPLC:(方法B)RT 12.69min，

手性HPLC:(方法M)-RT 8.87min，

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.06(s,2H),8.86-8.90(m,2H),8.09(s,2H),7.80-7.93(m,3H),5.53(d,J＝7.20Hz,1H),4.85-4.88(m,1H),4.59(s,1H),3.46-3.49(m,1H),3.15(s,1H),2.62-2.72(m,1H),2.07(s,2H),1.93-1.95(m,1H)。

实施例18

(3R,4R)-4-[3,6-双(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吲哚-9-基]氮杂环庚烷-3-醇，(3S,4S)-4-[3,6-双(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吲哚-9-基]氮杂环庚烷-3-醇(化合物14)的合成

步骤1：在N₂气氛下，向3,6-双(三氟甲基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚int 3(0.3g,0.98mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入碳酸铯(0.481g,1.479mmol)，并将反应混合物在100℃搅拌1h。1h后，将int 1(0.273g,1.28mmol)加入反应混合物并在100℃搅拌7天。反应结束以后，将反应物质用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水、盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。将有机相浓缩，并将区域异构体通过反相制备型HPLC从粗制物分离以得到0.2g两种区域异构体的混合物，然后将其通过正相制备型HPLC分离以分离0.14g区域异构体1和0.04g区域异构体2。

收率：(洗脱1)(区域异构体1)0.140g,27.4％

HPLC:(方法G)RT 6.84min，

收率：(洗脱2)(区域异构体2)0.040g,7.8％

HPLC:(方法G)RT 9.35min，

步骤2:对于所有涉及boc基团的去保护的化合物，遵循相同方案。

化合物14(i)(外消旋的):0.030g，

LCMS:(方法B)418(M+H),RT.2.54min，

HPLC:(方法B)RT 12.62min，

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.28(s,3H),8.89-8.92(m,2H),8.21-8.23(m,1H),7.92(d,J＝8.40Hz,1H),5.52(d,J＝4.40Hz,1H),5.18-5.21(m,1H),4.80(s,1H),3.56-3.64(m,1H),3.46-3.49(m,1H),3.32(s,1H),3.15(s,1H),2.66-2.71(m,1H),1.97-2.07(m,3H)。

化合物14(ii)(外消旋的):0.031g,95.09％

LCMS:(方法B)336(M+H),RT.2.44min，

HPLC:(方法B)RT 11.72min，

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.40(br s,1H),9.32(d,J＝1.92Hz,1H),8.92(d,J＝6.52Hz,2H),8.05-8.07(m,1H),7.97-7.99(m,1H),5.10(d,J＝4.92Hz,1H),4.49(s,1H),4.03-4.09(m,2H),3.49-3.65(m,3H),2.30-2.33(m,2H),1.91(s,2H)。

实施例19

(3S,4S)-4-(3,6-二氯-1-甲氧基-9H-咔唑-9-基)氮杂环庚烷-3-醇，

(3R,4R)-4-(3,6-二氯-1-甲氧基-9H-咔唑-9-基)氮杂环庚烷-3-醇(化合物8)的合成

步骤1：在N₂气氛下，向3,6-二氯-1-甲氧基-9H-咔唑int 11(0.5g,1.87mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(0.917g,2.81mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1h。1h后，将Int 1(0.48g,2.25mmol)加入反应混合物并在100℃搅拌7天。结束以后，将反应物质用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水、盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。将有机相浓缩，并将区域异构体通过快速柱色谱法(230-400大小目)纯化，洗脱1(非极性的)为区域异构体1(0.06g,6.6％)。

LCMS:(方法B)379(M+H),RT.4.17min，

化合物8:(0.030g,63.2％)

LCMS:(方法B)381(M+H),RT.2.52min，

HPLC:(方法A)RT 12.31min，

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.70-9.09(m,2H),8.29-8.32(m,1H),8.26(d,J＝2.00Hz,1H),7.80-7.82(m,1H),7.40-7.44(m,1H),7.08-7.18(m,1H),5.50-5.60(m,1H),4.54-4.77(m,2H),3.98(s,3H),3.37-3.50(m,2H),3.07-3.26(m,2H),1.73-2.08(m,4H)。

实施例20

(3R,4R)-4-(3,6-二氯-2-甲氧基-咔唑-9-基)氮杂环庚烷-3-醇，(3S,4S)-4-(3,6-二氯-2-甲氧基-咔唑-9-基)氮杂环庚烷-3-醇(化合物9)的合成

步骤1：在N₂气氛下，向3,6-二氯-2-甲氧基-9H-咔唑Int 12(0.2g,0.6mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入碳酸铯(0.488g,1.5mmol)，并将反应混合物在80℃搅拌1h。1h后，将8-氧杂-5-氮杂双环[5.1.0]辛烷-5-甲酸叔丁酯(0.102g,0.4mmol)加入反应混合物并在80℃搅拌18h。反应结束以后，将反应物质用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水、盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。将有机相浓缩，并将区域异构体通过快速柱色谱法(230-400大小目)纯化，洗脱1(非极性的)为区域异构体1，洗脱2为区域异构体2(仅观察到痕量)。

收率：(洗脱1)(区域异构体1)0.07g,19.4％

LCMS:(方法B)423(M+H),RT.3.56min，

化合物9(外消旋的):0.05g,90.9％

LCMS:(方法B)379(M+H),RT.2.5min，

HPLC:(方法B)RT 12.27min，

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.28(s,1H),8.34-8.36(m,1H),8.23-8.29(m,1H),7.86-7.88(m,1H),7.31-7.44(m,2H),5.48(d,J＝8.40Hz,1H),4.56-4.80(m,2H),4.02(s,1H),3.49-3.57(m,1H),3.04-3.13(m,1H),2.52-2.68(m,2H),2.05-2.17(m,3H),1.84-1.88(m,1H)。

实施例21

(3S,4S)-4-(3,6-二氯-1-甲氧基-9H-咔唑-9-基)氮杂环庚烷-3-醇，(3R,4R)-4-(3,6-二氯-1-甲氧基-9H-咔唑-9-基)氮杂环庚烷-3-醇(化合物8)的合成

LCMS:(方法B)379(M+H),RT.4.17min

化合物8:(0.030g)

LCMS:(方法B)381(M+H),RT.2.52min，

HPLC:(方法A)RT 12.31min

实施例22

(3R,4R)-4-(3,7-二氯-10H-吩噁嗪-10-基)氮杂环庚烷-3-醇，(3S,4S)-4-(3,7-二氯-10H-吩噁嗪-10-基)氮杂环庚烷-3-醇(化合物10)的合成

步骤1：在N₂气氛下，向3,7-二氯-10H-吩噁嗪Int 9(0.55g,2.18mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.41g,4.3mmol)，并将反应混合物在80℃搅拌1h。1h后，将int 1(0.371g,1.74mmol)加入反应混合物，并在80℃搅拌18h。反应结束以后，将反应物质用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水、盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。将有机相浓缩，并将区域异构体通过快速柱色谱法(230-400大小目)纯化，洗脱1(非极性的)为区域异构体1，且洗脱2为区域异构体2。

使用标准方案将区域异构体1(外消旋的)去保护，得到HCl盐(0.017g,89.4％)。

LCMS:(方法B)366(M+H),RT.2.47min，

HPLC:(方法A)RT 11.37min，

¹H NMR(400MHz,MeOD):δ6.89(s,2H),6.80-6.82(m,2H),6.72-6.74(m,2H),4.58(s,1H),3.97-3.99(m,1H),3.56-3.59(m,1H),3.44-3.47(m,2H),3.14(t,J＝12.60Hz,1H),2.38-2.48(m,1H),2.12-2.17(m,1H),2.01-2.04(m,2H)。

收率：(洗脱1)(区域异构体1)0.17g,17％。

HPLC:(方法C)RT 7.35min，

异构体1,2：

使用方法K对区域异构体-1(0.17g)进行手性SFC纯化，得到0.035g异构体1和0.030g异构体2。将各自单个异构体去保护以后，得到异构体1和异构体2。

异构体1:0.025g,92.5％

LCMS:(方法B)366(M+H),RT.2.49min，

HPLC:(方法B)RT 12.13min，

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.21(s,1H),8.94(s,1H),6.89(s,2H),6.82-6.83(m,2H),6.75-6.81(m,2H),5.84(d,J＝4.80Hz,1H),4.43-4.44(m,1H),3.89(t,J＝9.5Hz,1H),3.42-3.48(m,1H),3.23-3.25(m,2H),2.99-2.04(m,1H),2.28-2.32(m,1H),1.91-1.98(m,3H)。

异构体2:0.020g,86.9％

LCMS:(方法B)366(M+H),RT.2.48min，

HPLC:(方法B)RT 12.12min，

¹H NMR 400MHz,DMSO-d6:δ9.16(s,1H),8.89(s,1H),6.89(s,2H),6.80-6.83(m,2H),6.75-6.77(m,2H),5.85(d,J＝4.80Hz,1H),4.44(d,J＝4.40Hz,1H),3.89(t,J＝9.40Hz,1H),3.42-3.48(m,1H),3.23-3.27(m,2H),2.99-3.04(m,1H),2.30-0.00(m,1H),1.91-1.96(m,3H)。

实施例23

(3R,4R)-4-[3,6-双(三氟甲基)吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基]氮杂环庚烷-3-醇，(3S,4S)-4-[3,6-双(三氟甲基)吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基]氮杂环庚烷-3-醇(化合物15)的合成

步骤1:在N₂气氛下，向3,6-双(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚(int10)(0.20g,0.66mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(0.321g,0.99mmol)，并将反应混合物在100℃搅拌1h。1h以后，将int 1(0.141g,0.66mmol)加入反应混合物并继续在100℃搅拌48h。结束以后，将反应物质用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水、盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。将有机相浓缩并将区域异构体通过快速柱色谱法(230-400大小目)纯化，洗脱1(非极性的)为区域异构体1(0.02g,6％)

LCMS:(方法B)404(M+H),RT.2.36min，

化合物15:(0.015g,93.6％)

LCMS:(方法B)481(M+H),RT.2.45min，

HPLC:(方法D)RT 9.93min,88.55％(Max)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.46(s,1H),9.34(s,1H),8.79(s,1H),8.59(s,1H),8.41(s,1H),8.22-8.28(m,1H),7.91-8.06(m,2H),5.36(s,1H),5.12(s,1H),4.60(s,1H),3.81(s,1H),3.57(d,J＝8.00Hz,1H),3.35-3.44(m,2H),2.20-2.23(m,1H),1.94-1.96(m,1H)。

实施例24

(3R,4R)-4-[2,8-双(三氟甲基)吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基]氮杂环庚烷-3-醇，(3S,4S)-4-[2,8-双(三氟甲基)吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基]氮杂环庚烷-3-醇(化合物16)的合成

实施例25

7-甲氧基-2,8-双(三氟甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(int 16)的合成

步骤1：

在密闭试管中，将3-甲氧基-4-三氟甲基苯胺(5.0g,26mmol)、5-氯-2-三氟甲基吡啶(4.7g,26mmol)和Cs₂CO₃(10.97g,33.8mmol)在甲苯(100mL)中混合，并将得到的混合物用氮气净化，加入Pd(OAc)₂(0.88g,3.9mmol)和X-phos(0.62g,1.3mmol)，并在100℃加热12h。反应结束以后，将反应混合物通过

床过滤并在真空下浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯(250mL)稀释，用水、盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。将有机相浓缩并通过柱色谱法(230-400大小目)纯化以得到期望的产物N-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(6.2g,71.2％)。

LC MS:335(M-H),RT-3.5min,99.75％(max)

方法A-0.1％HCOOH；B-ACN流速＝1.5mL/min。

柱-Atlantis dc18(50X 4.6mm-5μm)负模式

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.36(s,1H),8.54(d,J＝3.66Hz,1H),7.72-7.77(m,2H),7.50(d,J＝8.52Hz,1H),6.83-6.92(m,2H),3.87(s,3H)。

步骤2:将N-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(6.2g,18.4mmol)和Pd(OAc)₂(4.1g,18.4mmol)溶解在乙酸(70mL)中，并在氧气舱下加热至100℃保持12h。反应结束以后，将反应混合物通过

床过滤并在真空下浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯(250mL)稀释，用NaHCO₃溶液、水、盐水溶液洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥和浓缩。将粗产物首先通过使用乙酸乙酯/石油醚的硅胶色谱法纯化，并通过制备型HPLC进一步纯化，得到区域异构体1作为7-甲氧基-2,8-双(三氟甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.46g,7.5％)和区域异构体2作为7-甲氧基-3,6-双(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚(0.25g,4％)。

区域异构体1(int 16)：

LCMS:335(M+H),RT-3.39min,99.61％(Max),正模式

方法A-0.1％HCOOH；B-ACN流速＝1.5mL/min。

柱-ZORBAX XDB C18(50X 4.6mm-5μm)正模式

¹H NMR:(300MHz,DMSO-d6):δ12.14(s,1H),8.39(s,1H),8.12(d,J＝8.46Hz,1H),7.86(d,J＝8.43Hz,1H),7.36(s,1H),4.06(s,3H)。

区域异构体2(int 17)：

LCMS:335.0(M+H),RT-3.35min,99.09％(max)

方法A-0.1％HCOOH；B-ACN流速＝1.5mL/min。

柱-ZORBAX XDB C18(50X 4.6mm-5μm)正模式

¹H NMR:(300MHz,DMSO-d6):δ12.29(s,1H),9.01(s,1H),8.82(s,2H),7.35(s,1H),4.02(s,3H)。

实施例26

N-(4-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(int 18,int 19)的合成

步骤1：

在密闭试管中，将4-氯-2-茴香胺(3.0g,19.0mmol)、5-氯-2-三氟甲基吡啶(3.8g,20.9mmol)和Cs₂CO₃(8.02g,24.7mmol)在甲苯(50mL)中混合。将得到的混合物用氮气净化，加入Pd(OAc)₂(0.64g,2.8mmol)和X-phos(0.45g,0.95mmol)并在140℃加热12h。反应结束以后，将反应混合物通过

床过滤并在真空下浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水、盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。将有机相浓缩并通过柱色谱法(230-400大小目)纯化以得到期望的产物N-(4-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(3.5g,61.4％)。

LC MS:303.0(M+H),RT-3.45min,96.03％(max)

方法A-0.1％HCOOH；B-ACN流速＝1.5mL/min。

柱-ZORBAX XDB C18(50X 4.6mm-5μm)正模式

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.42(s,1H),8.27(d,J＝2.58Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.21-7.27(m,2H),7.16(d,J＝2.16Hz,1H),6.97(dd,J＝2.17,9.80Hz,1H),3.81(s,3H)。

步骤2:将N-(4-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(3.5g,11.5mmol)和Pd(OAc)₂(2.6g,11.5mmol)溶解在乙酸(40mL)中并在氧气舱下加热至100℃保持12h。反应结束以后，将反应混合物通过

床过滤并在真空下浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用NaHCO₃溶液、水、盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥和浓缩。将粗产物通过使用乙酸乙酯/石油醚的硅胶色谱法进一步纯化以得到区域异构体1作为8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.8g,23％)和区域异构体2作为6-氯-8-甲氧基-3-三氟甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚(0.7g,20％)。

区域异构体1(int 18)

LC MS:301.0(M+H),RT-3.43min,98.0％(max)

方法A-0.1％HCOOH；B-ACN流速＝1.5mL/min。

柱-ZORBAX XDB C18(50X 4.6mm-5μm)正模式

¹H NMR:(300MHz,DMSO-d6):δ12.23(s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.80-7.89(m,2H),7.23(s,1H),4.04(s,3H)。

区域异构体2(int 19)：

LCMS:301.0(M+H),RT-3.45min,92.5％(Max),正模式

方法A-0.1％HCOOH；B-ACN流速＝1.5mL/min。

柱-ZORBAX XDB C18(50X 4.6mm-5μm)正模式

¹H NMR:(300MHz,DMSO-d6):δ12.45(s,1H),8.97(s,1H),8.76(s,1H),8.11(s,1H),7.23(s,1H),4.04(s,3H)。

实施例27：

3,6-双(三氟甲基)-9H-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶(Int B,int 20,int 21)的合成

步骤1：在密闭试管中，将2-氯吡啶-3-胺(4.0g,24.0mmol)、2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(7.99g,37mmol)、和Cs₂CO₃(11.98g,37mmol)在甲苯(50mL)中混合。将得到的混合物用氮气净化，加入Pd(OAc)₂(0.55g,2.4mmol)和X-Phos(0.58g,1.2mmol)并在140℃加热12h。反应结束以后，将反应混合物通过

床过滤并在真空下浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水、盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。将有机相浓缩并通过柱色谱法(60-120大小目)纯化以得到黄色固体3-氯-5-(三氟甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶-2-胺(1.2g,15.03％)。

LCMS:340(M-H),RT.3.64min,99.16％(max)

方法A-0.1％HCOOH；B-ACN；流速：1.2mL/min。

柱-Atlantis dC18(50X 4.6mm-5μm)双模式。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.55(s,1H),9.07(s,1H),8.53(s,1H),8.35(d,J＝8.46Hz,8.33(s,1H),7.87(d,J＝8.67Hz,1H)。

步骤2:在密闭试管中，将3-氯-5-(三氟甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶-2-胺(1.4g,4.1mmol)加入DBU(1.24g,8.2mmol)、三环己基膦四氟硼酸盐(0.15g,0.4mmol)、Pd(OAc)₂(0.046g,0.02mmol)悬浮于DMA(15mL)中的混合物中。将反应混合物净化15分钟并在170℃搅拌18h。反应结束以后，将反应混合物通过

床过滤并在真空下浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水、盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。将有机相浓缩并通过制备型色谱法纯化以得到3,6-双(三氟甲基)-9H-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶Int B(0.33g,26.4％)。

LCMS:306(M+H),RT.3.14min,99.61％(max)

方法A-0.1％HCOOH；B-ACN流速＝1.5mL/min。

柱-ZORBAX XDB C18(50X 4.6mm-5μm)正模式

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.2(s,1H),9.39(d,J＝1.64,1H),9.13(s,1H),9.05(d,J＝1.5Hz,1H),8.98(s,1H)。

实施例28

3-氯-6-硝基-9H-咔唑(int 22)的合成：

步骤1：

在密闭试管中，将4-硝基苯胺(1.0g,7.23mmol)、4-溴氯苯(1.66g,8.68mmol)和Cs₂CO₃(3.05g,9.39mmol)在甲苯(10mL)中混合。将得到的混合物用氮气净化，加入Pd(OAc)₂(0.24g,0.1mmol)和X-phos(0.17g,0.03mmol)并在100℃加热12h。反应结束以后，将反应混合物通过

床过滤并在真空下浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水、盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。将有机相浓缩并通过柱色谱法(230-400大小目)纯化以得到期望的产物4-氯-N-4-硝基苯基苯胺(1.2g,66.6％)。

LC MS:247(M-H),RT-3.41min,98.3％(max)

方法A-0.1％HCOOH；B-ACN流速＝1.5mL/min。

柱-ZORBAX XDB C18(50X 4.6mm-5μm)负模式

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.36(s,1H),8.10(d,J＝9.20Hz,2H),7.41(dd,J＝2.00,6.80Hz,2H),7.25(d,J＝8.80Hz,2H),7.07(d,J＝9.20Hz,2H)。

步骤2:将4-氯-N-4-硝基苯基苯胺(1.22g,4.9mmol)和Pd(OAc)₂(1.1g,4.9mmol)溶解在乙酸(12mL)中并在氧气舱下加热至100℃保持12h。反应结束以后，将反应混合物通过

床过滤并在真空下浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用NaHCO₃溶液、水、盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥和浓缩。将粗产物首先通过使用乙酸乙酯/石油醚的硅胶色谱法纯化，3-氯-6-硝基-9H-咔唑(0.39g,35.5％)。

LC MS:245(M+H),RT-3.31min,99.62％(max)

方法A-0.1％HCOOH；B-ACN流速＝1.5mL/min。

柱-ZORBAX XDB C18(50X 4.6mm-5μm)负模式

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6:δ12.21(s,1H),9.28(s,1H),8.55(s,1H),8.32(dd,J＝2.12,9.02Hz,1H),7.45-7.67(m,3H)。

实施例29

(3R,4R)-4-(8-氯-2-(三氟甲基)-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-5-基)-7-甲基-氮杂环庚烷-3-醇(化合物28)的合成：

4-甲基8-氧杂-3-氮杂双环[5.1.0]辛烷-3-甲酸叔丁酯(int 23)的合成：

步骤1：向冰冷却的N-烯丙基己-5-烯-2-胺盐酸盐(2.0g,11.3mmol)在THF(75mL)中的溶液中，加入DMAP(2.08g,17.1mmol)和boc酸酐(2.95g,13.5mmol)，并在室温搅拌过夜。将反应混合物在DCM和水之间分配，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物首先通过使用乙酸乙酯/石油醚的硅胶色谱法纯化以得到1(1.7g,62.9％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.74-5.84(m,2H),4.93-5.15(m,4H),4.06(s,1H),3.64-3.67(m,2H),1.93-1.94(m,2H),1.50-1.70(m,1H),1.39(s,9H),1.07(s,3H)。

步骤2：向1(1.7g,7.1mmol)在DCM(170mL)中的溶液中加入Grubb氏第2代催化剂(0.116g,0.142mmol)(在加入之前，应当将催化剂反应混合物使用N₂脱气)，并将反应混合物在40℃加热1h。将反应混合物浓缩以除去甲苯，并将残余物直接用于使用乙酸乙酯/石油的柱色谱法以得到2(1.2g,80％)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ5.62(s,2H),3.98-4.23(m,2H),3.53-3.59(m,1H),2.28(s,1H),1.96-2.06(m,1H),1.79-1.91(m,1H),1.50-1.69(m,1H),1.40(s,9H),1.06(s,3H)。

步骤3：在0℃，将3-氯过氧苯甲酸(2.1g,8.1mmol)加入冰冷却的2(1.2g,5.6mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜，然后加入10％的Na₂S₂O₃溶液，并将混合物用饱和Na₂CO₃溶液碱化。将有机层分离，干燥(Na₂SO₄)，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将粗产物通过使用EtOAc/Hex的硅胶色谱法进一步纯化以得到作为无色油的4-甲基8-氧杂-3-氮杂双环[5.1.0]辛烷-3-甲酸叔丁酯(0.48g,37.2％)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.93-4.03(m,1H),3.85-3.90(m,1H),3.27(d,J＝3.87Hz,1H),3.04(s,1H),2.86-2.91(m,1H),2.00-2.28(m,1H),1.61-1.71(m,1H),1.42(s,9H),1.19-1.42(m,2H),1.06(s,3H)。

步骤4：在密闭试管中，将4-氯苯胺(3.1g,24.3mmol)、5-溴-2-三氟甲基嘧啶(5g,22mmol)和Cs₂CO₃(9.29g,28.6mmol)在甲苯(50mL)中混合。将得到的混合物用氮气净化，加入Pd(OAc)₂(0.74g,3.3mmol)和X-phos(0.524g,1.1mmol)并在100℃加热12h。反应结束以后，将反应混合物通过

床过滤并在真空下浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水、盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。将有机相浓缩并通过柱色谱法(230-400大小目)纯化以得到期望的产物N-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-胺3(5.5g,91.6％)。

LC MS:272.0(M-H),RT-3.23min,98.09％(max)

方法A-0.1％HCOOH；B-ACN流速＝1.5mL/min

柱-ZORBAX XDB C18(50X 4.6mm-5μm)双模式

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.23(s,1H),8.65(s,2H),7.39(d,J＝1.92Hz,2H),7.28(d,J＝1.84Hz,2H)。

步骤5:将N-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-胺3(5.5g,20.1mmol)和Pd(OAc)₂(4.5g,20.1mmol)溶解在乙酸(50mL)中并在氧气舱下加热至100℃保持12h。反应结束以后，将反应混合物通过

床过滤并在真空下浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用NaHCO₃溶液、水、盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥和浓缩。将粗产物通过使用乙酸乙酯/石油醚的硅胶色谱法进一步纯化以得到8-氯-2-三氟甲基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚(2.0g,37.3％)。

LC MS:272(M+H),RT-3.14min,94.16％(max)

方法A-0.1％HCOOH；B-ACN流速＝1.5mL/min。

柱-ZORBAX XDB C18(50X 4.6mm-5μm)双模式

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.51(s,1H),9.34(s,1H),8.39(s,1H),7.81(s,2H)。

步骤6：在N₂气氛下，向8-氯-2-三氟甲基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚(0.48g,1.7mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(0.83g,2.6mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1h。1h以后，将4-甲基8-氧杂-3-氮杂双环[5.1.0]辛烷-3-甲酸叔丁酯(0.48g,2.1mmol)加入反应混合物并在120℃搅拌7天。反应结束以后，将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水、盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。将有机相浓缩并通过制备型HPLC纯化以得到boc中间体(0.11g,12.5％)。

LCMS：499(M+H),RT.3.81min,97.99％(Max)。

方法A-0.1％HCOOH；B-ACN流速＝1.5mL/min。

柱-ZORBAX XDB C18(50X 4.6mm-5μm)

HPLC:RT 14.70min,95.94％(Max)。

方法A:10mM NH4OAC在水中的溶液；B:MeOH；流速：1.0mL/min

柱：Phenomenex Gemini-NX C18(150X4.6mm-3μm)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ9.34-9.39(m,1H),8.45-8.48(m,1H),7.77-7.97(m,2H),4.71-4.87(m,1H),3.90-4.07(m,3H),1.94-2.17(m,5H),1.43(s,9H)1.13(s,3H)。

步骤7：

使用HCl在二噁烷中的溶液进行以上boc中间体的去保护，得到(3R,4R)-4-(8-氯-2-(三氟甲基)-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-5-基)-7-甲基氮杂环庚烷-3-醇(化合物28)(0.013g,86.6％)。

LCMS:399(M+H),RT.2.22min,93.15％(Max)。

方法A-0.1％HCOOH；B-ACN流速＝1.5mL/min。

柱-ZORBAX XDB C18(50X 4.6mm-5μm)

HPLC:RT 10.275min,92.09％(Max)。

方法A:10mM NH4OAC在水中的溶液；B:MeOH；流速：1.0mL/min柱：PhenomenexGemini-NX C18(150X4.6)mm-3μ

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ9.38(s,1H),8.49(s,1H),7.82(s,2H),5.19-5.24(m,1H),4.57-4.58(m,1H),4.36(s,1H),3.56-3.69(m,2H),2.37-2.42(m,1H),2.12-2.16(m,3H),1.50(s,3H)。

实施例30

(3R,4R)-4-((8-氯-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-基)氨基)氮杂环庚烷-3-醇(化合物25)的合成

步骤1：将5-氯-2-氟苄腈(10.0g,64.2mmol)、甘氨酸乙酯盐酸盐(7.9g,64.2mmol)和碳酸钾(22.17g,160mmol)在DMSO(100mL)中的溶液在100℃搅拌12h。然后将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(500mL X 2)萃取，用水(500mLX 3)和盐水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物首先通过使用乙酸乙酯/石油醚的硅胶色谱法纯化以得到期望的产物3-氨基-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯1(5.0g,32.6％)。

LC MS:239(M-H),RT-2.88min,81.6％(max)

方法A-0.1％HCOOH；B-ACN流速＝1.5mL/min。

柱-ZORBAX XDB C18(50X 4.6mm-5μm)双模式

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.59(s,1H),8.23(s,1H),7.82-7.87(m,2H),7.32(d,J＝9.20Hz,1H),5.71(s,2H),4.27-4.32(m,2H),1.33(t,J＝7.20Hz,3H)。

步骤2：向3-氨基-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯1(5.0g,20.9mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入10mL N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(N,N-diemethyl formamide dimethylacetal)并在100℃搅拌2h。反应结束以后，将反应混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水、盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥和浓缩。将粗产物通过使用乙酸乙酯/石油醚的硅胶色谱法纯化以得到2(2.5g,40.6％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.78(s,1H),7.49(d,J＝2.00Hz,1H),7.31(d,J＝8.80Hz,1H),7.19(dd,J＝2.2和8.4Hz,1H),4.19-4.25(m,2H),2.99(s,6H),1.27(t,J＝7.20Hz,3H)。

步骤3：向2(2.5g,8.5mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入NH₄OH溶液(20mL)并在70℃加热过夜。将挥发物在真空中除去，将得到的固体过滤，并用乙酸乙酯/石油醚混合物洗涤和干燥，得到3(1.5g,83.3％)。

LC MS:218(M-H),RT-2.23min,92.3％(max)

方法A-0.1％HCOOH；B-ACN流速＝1.5mL/min。

柱-ZORBAX XDB C18(50X 4.6mm-5μm)负模式

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.30(s,2H),8.00(d,J＝9.96Hz,1H),7.56(d,J＝8.73Hz,1H),7.47(d,J＝6.75Hz,1H)。

步骤4：将3(1.5g,6.8mmol)放入POCl₃(15mL)中并加入三乙胺盐酸盐，并将混合物加热至100℃过夜。将反应物冷却至室温并将多余的POCl₃在真空下蒸发。将残余物溶解在无水DCM(50mL)中，并在0℃逐滴加入快速搅拌的饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和DCM(50mL)的溶液中。将混合物搅拌1h，然后将水相用DCM(3X 0.50mL)萃取。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(1X 50mL)、水(1X 50mL)和盐水(1X 50mL)洗涤，然后经MgSO₄干燥，过滤，并浓缩以得到4(1.0g,62.5％)。

LC MS:239(M+H),RT-2.88min,97.8％(max)

方法A-0.1％HCOOH；B-ACN流速＝1.5mL/min。

柱-ZORBAX XDB C18(50X 4.6mm-5μm)

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ12.59(s,1H),8.90(s,1H),8.29(s,1H),7.71-7.77(m,2H)，

步骤5：向4(0.1g,0.42mmol)在异丙醇(2.0mL)中的溶液中加入DIPEA(0.108g,0.8mmol)和(3R,4R)-4-氨基-3-羟基氮杂环庚烷(azepeneas)-1-甲酸叔丁酯(0.116g,0.5mmol)，将混合物加热至100℃过夜。将反应混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水、盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥和浓缩。将粗产物通过使用乙酸乙酯/石油醚的硅胶色谱法纯化以得到5(0.03g,16.6％)。

LC MS:432.2(M+H),RT-3.31min,99.62％(max)

方法A-0.1％HCOOH；B-ACN流速＝1.5mL/min。

柱-ZORBAX XDB C18(50X 4.6mm-5μm)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.40(s,1H),8.15(d,J＝1.84Hz,1H),7.58(d,J＝8.80Hz,1H),7.51(d,J＝8.72Hz,1H),4.16-4.18(m,1H),3.75-3.77(m,1H),3.50-3.71(m,3H),3.12-3.22(m,1H),2.17-2.20(m,1H),1.91-1.95(m,3H),1.48(s,9H)。

步骤6:使用HCl在二噁烷中的溶液进行以上boc中间体的去保护，得到(3R,4R)-4-((8-氯-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-基)氨基)氮杂环庚烷-3-醇(0.016g,84.2％)。

LCMS:332(M+H),RT 1.759min,98.53％(Max)。

方法A-0.1％TFA；B-ACN流速＝1.5mL/min。

柱-ZORBAX XDB C18(50X 4.6mm-5μm)正模式

HPLC:RT 7.93min,97.7％(Max)。

方法A:0.1％的TFA在水中的溶液；B:ACN；流速：1.0mL/min

柱：Welchrom C18(250X4.6mm-5μm)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.81(s,1H),8.17(d,J＝2.02Hz,1H),7.81(d,J＝8.92Hz,1H),7.70(dd,J＝2.04,8.96Hz,1H),4.33-4.34(m,1H),3.62-3.72(m,2H),3.40-3.50(m,3H),2.20-2.40(m,2H),2.08-2.11(m,2H)。

实施例31

8-氯-5-((3R,4R)-3-羟基氮杂环庚烷-4-基)-3,5-二氢-4H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-酮(化合物30)的合成：

步骤1：在N₂气氛下，向8-氯-3,5-二氢-4H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-酮(0.5g,2.2mmol)在无水DMF(3mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(1.1g,3.4mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1h。1h后，将Int A1(0.61g,2.8mmol)加入反应混合物并在100℃搅拌7天。反应结束以后，将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水、盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。将有机相浓缩并通过制备型HPLC纯化分离(0.06g,6.1％)。

LCMS:433(M+H),RT.2.94min,99.47％(Max)。

方法A-0.1％HCOOH；B-ACN流速＝1.5mL/min。

柱-ZORBAX XDB C18(50X 4.6mm-5μm)

HPLC:RT 5.63min,92.96％(Max)。

方法A:0.1％的TFA在水中的溶液；B:MeOH；流速：1.0mL/min

柱：Atlantis dC18(50X4.6mm-5μm)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ8.22(d,J＝8.80Hz,1H),8.07(s,1H),7.56(d,J＝8.80Hz,1H),7.45(d,J＝2.00Hz,1H),4.33-4.38(m,1H),3.92-3.98(m,1H),3.64-3.65(m,2H),3.36-3.37(m,1H),3.11-3.17(m,2H),2.02-2.12(m,1H),1.94-1.96(m,2H),1.50(s,9H)。

步骤2：

使用HCl在二噁烷中的溶液进行以上boc中间体的去保护，得到8-氯-5-((3R,4R)-3-羟基氮杂环庚烷-4-基)-3,5-二氢-4H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-酮(0.012g,80％)。

LCMS:333(M+H),RT.1.92min,95.39％(Max)。

方法A-0.1％HCOOH；B-ACN流速＝1.5mL/min。

柱-ZORBAX XDB C18(50X 4.6mm-5μm)正模式

HPLC:RT 6.69min,94.68％(Max)。

方法A:10mM NH₄OAC在水中的溶液；B:MeOH；流速：1.0mL/min

柱：Phenomenex Gemini-NX C18(150X4.6mm-3μm)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ8.70(s,1H),8.10(s,1H),7.62-7.62(m,1H),7.54-7.54(m,1H),4.62-4.63(m,2H),3.70-3.72(m,1H),3.49-3.49(m,2H),3.15-3.32(m,1H),2.60-2.70(m,1H),2.15-2.30(m,2H),2.00-2.10(m,1H)。

实施例32

(3R,4R)-4-(8-氯-4-甲氧基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-5-基)氮杂环庚烷-3-醇(化合物31)的合成

步骤1：向4,8-二氯-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚(0.30g,1.24mmol)在甲醇(10.0mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化钠(0.074g,1.87mmol)，并将反应混合物在70℃搅拌过夜。结束以后，将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水、盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。将有机相浓缩以得到8-氯-4-甲氧基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚(0.28g,96.5％)。

LCMS:234.0(M+H),RT.2.67min,98.54％(Max)。

方法A-0.1％HCOOH；B-ACN流速＝1.5mL/min。

柱-ZORBAX XDB C18(50X 4.6mm-5μm)正模式

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.56(s,1H),8.10(d,J＝2.00Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(dd,J＝2.0和8.8Hz,1H),4.13(s,3H)。

步骤2：在N₂气氛下，向8-氯-4-甲氧基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚(0.28g,1.20mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(0.59g,1.80mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1h。1h以后，将Int A1(0.384g,1.80mmol)加入反应混合物并在100℃搅拌7天。反应结束以后，将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水、盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。将有机相浓缩并通过制备型HPLC纯化以得到0.020g(3.72％)期望的产物。

LCMS:447.0(M+H),RT.3.26min,95.54％(Max)。

方法A-0.1％HCOOH；B-ACN流速＝1.5mL/min。

柱-ZORBAX XDB C18(50X 4.6mm-5μm)正模式

步骤3：

使用HCl在二噁烷中的溶液进行以上boc中间体的去保护，得到(3R,4R)-4-(8-氯-4-甲氧基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-5-基)氮杂环庚烷-3-醇(0.010g,66.6％)

LCMS.:347.2(M+H),RT.2.05min,97.72％(Max)

方法A-0.1％的甲酸在水中的溶液；B-乙腈流速＝1.5ML/MIN

柱-Zorbax XDBC18(50X4.6mm-5μm)

HPLC：RT 7.36min,96.16％(Max)

方法：10mM NH4OAC在水中的溶液,B:乙腈流速:1.0ml\min

柱：Phenomenex Gemini-NX C18(150X 4.6mm,3μm)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.48(s,1H),8.10(d,J＝1.60Hz,1H),7.66-7.68(m,1H),7.59(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),4.56-4.60(m,2H),4.26(s,3H),3.45-3.50(m,2H),3.14-3.31(m,1H),2.60-2.69(m,1H),2.17-2.24(m,2H),2.00-2.17(m,1H)。

实施例33

(3R,4R)-4-[7-甲氧基-2,8-双(三氟甲基)吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基]氮杂环庚烷-3-醇(化合物17)和(3S,4S)-4-(7-甲氧基-2,8-双(三氟甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)氮杂环庚烷-3-醇(区域异构体1＝int 16)的合成：

步骤1：在N₂气氛下，向区域异构体1(int 16)(0.46g,1.3mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(0.633g,1.9mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1h。1h以后，将Int A1(0.36g,1.6mmol)加入反应混合物并在100℃搅拌7天。反应结束以后，将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水、盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。将有机相浓缩并通过快速柱色谱法(230-400大小目)纯化，并分离洗脱1(非极性的)(0.15g,20％)。

LCMS:549(M+H),RT.3.24min,99.9％(Max)。

方法A-0.1％HCOOH；B-ACN流速＝1.5mL/min。

柱-ZORBAX XDB C18(50X 4.6mm-5μm)正模式

手性HPLC:RT 6.94min,49.68％(Max),12.90min,49.92％(Max)

方法A:己烷:IPA(90:10)

柱：CHIRAL PAK IA(250X 4.6mm-5μ)

¹H NMR:(400MHz,MeOD):δ9.15(s,1H),8.95(s,1H),8.60(d,J＝10.52Hz,1H),7.47(d,J＝12.00Hz,1H),4.87-4.89(m,2H),4.69-4.71(m,2H),4.04(s,3H),3.94-3.99(m,2H),3.47-3.49(m,1H),2.55-2.57(m,2H),2.03-2.11(m,1H),1.58(s,9H)。

步骤2：

使用以上方法对该boc中间体进行手性制备型纯化，并得到0.05g异构体1和0.06g异构体2。

异构体1：

手性HPLC：RT 7.03min,99.22％(Max)

方法A:己烷:IPA(90:10)

柱：CHIRAL PAK IA(250X 4.6mm-5μ)

异构体2：

手性HPLC：RT 12.22min,94％(Max)

方法A:己烷:IPA(90:10)

柱：CHIRAL PAK IA(250X 4.6mm-5μ)

步骤3：

使用HCl在二噁烷中的溶液将各自单个异构体去保护以后，得到化合物17和化合物18。

化合物17:(0.027g,83.3％)

LCMS:448(M+H),RT.2.57min,99.54％(Max)

方法A-0.1％HCOOH；B-ACN流速＝1.5mL/min。

柱-ZORBAX XDB C18(50X 4.6mm-5μm)正模式

HPLC:RT 9.6min,99.09％(Max)

方法A:0.1％的TFA在水中的溶液,流速：0.7mL/min

柱：Atlantic dC18(50X 4.6mm-5μm)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.43-8.50(m,2H),7.90(s,1H),7.60(s,1H),4.90-4.91(m,1H),4.55(s,1H),4.07(s,3H),3.29-3.48(m,4H),3.16-3.20(m,1H),2.02-2.10(m,3H)。

化合物18:(0.035g,100％)

LCMS:448(M+H),RT；2.56min,99.07％(Max)

方法A-0.1％HCOOH；B-ACN流速＝1.5mL/min。

柱-ZORBAX XDB C18(50X 4.6mm-5μm)正模式

HPLC:RT 12.02min,98.48％(Max)

方法A:0.1％的TFA在水中的溶液,流速：0.7mL/min

柱：Atlantic dC18(50X 4.6mm-5μm)

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ8.44(s,2H),7.91(s,1H),7.57(s,1H),4.86-4.87(m,1H),4.54-4.56(m,1H),4.05(s,3H),3.40-3.55(m,4H),3.20-3.25(m,1H),2.33-2.49(m,3H)。

实施例34

(5R,6R)-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-6-羟基氮杂环庚烷-2-酮(化合物27)的合成

步骤1：将(3S,4S)-4-(3,6-二氯-咔唑-9-基)-氮杂环庚烷-3-醇(外消旋的)(1g,2.8mmol)溶解在DCM(10ml)中，并向其中加入三乙胺(0.724g,7.1mmol)，并将反应混合物搅拌5分钟，然后将反应混合物冷却至0℃，并向其中加入boc酸酐(0.732g,3.3mmol)，加入以后，将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物用DCM(50ml)稀释，并用水(2X 25mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，然后过滤，并将溶剂在减压下除去。将粗产物通过使用硅胶(230-400目)的柱色谱法纯化，得到期望的产物(3R,4R-4-(3,6-二氯-9H-咔唑-9基)-3-羟基氮杂环庚烷(azepene)-1-甲酸叔丁酯(1.1g,91.6％)

LCMS：(M+H)349,RT.4.07min,98.34％(Max)。

方法A-0.1％HCOOH；B-ACN流速＝1.5mL/min。

柱-ZORBAX XDB C18(50X 4.6mm-5μm)正模式

1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ8.32-8.38(m,2H),7.71(d,J＝8.80Hz,1H),7.42-7.46(m,3H),5.07(d,J＝5.60Hz,1H),4.51(q,J＝10.00Hz,1H),4.26-4.27(m,1H),3.71-3.85(m,2H),3.05-3.19(m,2H),2.26-2.34(m,1H),1.94-1.96(m,2H),1.80-1.84(m,1H),1.48(s,9H)。

步骤2:将(3R,4R)-4-(3,6-二氯-9H-咔唑-9基)-3-羟基氮杂环庚烷(azepene)-1-甲酸叔丁酯(1g,2.2mmol)溶解在DCM(20mL)中，并向其中加入咪唑(0.224g,3.3mmol)，并将反应混合物冷却至0℃，并向其中加入TBDMSCl，并将反应混合物在室温搅拌12h。将反应混合物用DCM(50ml)稀释，并用水(2X 25mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，然后过滤，并将溶剂在减压下除去。将粗产物通过使用硅胶(230-400目)的柱色谱法纯化以得到期望的产物(3R,4R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4-(3,6-二氯-9H-咔唑-9基)-2-氧基氮杂环庚烷(azepene)-1-甲酸叔丁酯(0.7g,20％)。

步骤3:将(3R,4R)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9基)-3-羟基氮杂环庚烷(azepene)-1-甲酸叔丁酯(0.7g,1.2mmol)溶解在DCM(10mL)中，并向其中加入预混合的KMnO₄(0.707g,4.4mmol)和CuSO₄的粉末，并将反应混合物在密闭试管中在室温搅拌24h。将反应混合物穿过

过滤，并用DCM洗涤，并将滤液在真空中浓缩，将得到的粗制物通过使用乙酸乙酯/石油醚的硅胶色谱法直接纯化以得到(5R,6R)-4-(3,6-二氯-9H-咔唑-9基)-3-氧基氮杂环庚烷(azepene)-1-甲酸叔丁酯(0.11g,15.3％)

UPLC:(M+H)477,RT.1.70min,97.68％(Max)。

(方法):Acquity HSS T3 C18(2.1X 50mm-1.8μm)

Acq.Method3070FA.olp％B:0min＝30％1.25-2.0min＝95％2.5min＝30％3.0min＝30％

¹H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.00(s,1H),7.27-7.53(m,5H),4.34-4.54(m,3H),3.50-3.59(m,1H),2.76-2.99(m,3H),2.06-2.18(m,1H),1.71(s,9H),0.45(s,9H),(s,3H),(s,3H),。

步骤4：将(5R,6R)-4-(3,6-二氯-9H-咔唑-9基)-3-氧基氮杂环庚烷(azepene)-1-甲酸叔丁酯(0.11g,0.019mmol)溶解在DCM(3mL)中并加入溴化锌(0.214g.0.09mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物用DCM(50ml)稀释，并用水(2X 25mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，然后过滤，并将溶剂在减压下除去。将粗产物通过使用硅胶(230-400目)的柱色谱法纯化以得到期望的产物。将得到的粗制物通过使用乙酸乙酯/石油醚的硅胶色谱法直接纯化以得到消旋-(5R,6R)-4-(3,6-二氯-9H-咔唑-9基)-3-羟基氮杂环庚烷(azepene)-1-甲酸叔丁酯(0.016g,15.3％)。UPLC:(M+H)477,RT.1.39min,94.84％(Max)。

(方法):Acquity HSS T3 C18(2.1X 50mm-1.8μm)

¹H NMR(400MHz,MeOD):δ8.08-8.13(m,2H),7.64(d,J＝8.80Hz,2H),7.42(d,J＝2.00Hz,2H),4.77-4.88(m,1H),4.39-4.44(m,1H),3.59-3.65(m,1H),3.28-3.32(m,1H),3.00(t,J＝12.80Hz,1H),2.75-2.79(m,1H),2.46(q,J＝6.40Hz,1H),2.13-2.15(m,1H),0.43(s,9H),(s,3H),(s,3H),。

步骤5：在N₂气氛下，向()(0.0.16g,2.6mmol)在无水CHCl3(1mL)中的搅拌溶液中加入1M的TBAF溶液(1.2g,4mmol)，并将反应混合物在室温搅拌24h。将反应混合物用DCM(50ml)稀释，并用水(2X 25mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，然后过滤，并将溶剂在减压下除去。将粗产物通过使用硅胶(230-400目)的柱色谱法纯化以得到期望的化合物27(0.003g,5.8％)。

UPLC：363(M+H),RT.1.36min,98.06％(Max)。

(方法):Acquity HSS T3 C18(2.1X 50mm-1.8μm)

Acq.Method:595FA.olp％B:0min＝5％2.0min＝95％2.5min＝5％3.0min＝5％

实施例35

选择的本发明的化合物的药代动力学性质

使用培养的恶性疟原虫(P.falciparum)测定了选择的本发明的化合物的抗-疟疾活性，其可以根据下述方案进行：

恶性疟原虫(P.falciparum)的培养：

从Research and Reference Reagent Resource Center(MR4)(Manassas,VA)获得恶性疟原虫株NF54。通过改进的Trager和Jensen的方法，在体外维持所述两个株。将培养物维持在以5％血细胞比容悬浮于完全培养基中的A阳性(A+)人红细胞中。5g albumax II(Gibco-Invitrogen,目录号11021037),2.5mg庆大霉素(Sigma Aldrich),25mM HEPES(Invitrogen),5mg次黄嘌呤(Sigma),和1L RPMI 1640(Invitrogen,目录号11875085)。使培养物在100mm petri-培养皿(BD Falcon)中以15mL的体积生长，并在三气培养箱(目录号3131,Thermo Scientific Forma Series II Water Jacketed)中在温度37℃保持在4％CO₂和3％O₂的标准气体环境中。每天在以姬姆萨染料染色之后使用在100X(油浸法)放大倍数下的薄涂片观察寄生虫生长和形态。

恶性疟原虫(P.falciparum)生长测定

该方案或其变体可以用于评估选择的本发明的化合物在体外抑制恶性疟原虫(P.falciparum)的生长的效力。

通过如Desjardins和同事(Antimicrob.Agents Chemother.,16(6),710,1979)在前面描述的传统的[3H]次黄嘌呤掺入测定，在测定中检测寄生虫生长。为了执行[3H]次黄嘌呤掺入测定，在96孔无菌细胞培养板中将新抗疟剂以1:1连续稀释到不含次黄嘌呤的完全培养基中至100μL的终体积(最终的抗疟剂浓度范围(10,000nM至4.8nM)可以在特殊情况下变化)。每个孔加入100μL恶性疟原虫培养物(0.3％p和1.25％h-同步化的环状体阶段)，通过添加，以使得孔内的最终DMSO浓度不超过0.1％的方式稀释抗疟剂。在该研究中所使用的所有培养物都是albumax II采用的。将微孔滴定板在标准气体环境中在室内在37℃温育72h。在温育48h之后并在加入50μL(0.5μCi/孔)3H-次黄嘌呤(比活性，20Ci/mmol，浓度1.0mCi/ml；American Radiolabeled Chemicals,Inc.,St.Louis,MO)之前，通过制备确保培养物已经生长的涂片来评估培养物生长，并将测定板进一步温育24h。温育时段之后，将该板用FilterMate细胞收集器(Perkin Elmer)收获到unifilter-96GF/B板上，用蒸馏水洗涤以除去过量的放射化学试剂，并将板保持37℃干燥过夜或60℃干燥1h。在unifilter-96GF/B板中加入50μL Microscint闪烁混合液(Microscint-High Efficiency LSC-Cocktail；Perkin Elmer)并保持15-20min。将该板在Top Count NXT微量培养板闪烁和发光计数器(Perkin Elmer)中计数。计算感染寄生虫的对照红细胞和未感染寄生虫的对照红细胞中[3H]次黄嘌呤掺入的平均值。

得到的测定数据提供在表1中。

化合物	EC50(nM)
		2	36.37
3	2.55
		6(外消旋的)	45.93
8(外消旋的)	32.89
		9	18.03
10(外消旋的)	21.01
		10(异构体1)	20.25
14(i)	16.59
		14(ii)	26.88
17	12.8
		18	5.4
19	24.0
		20	13.1
21	41.7
		22	46.1
23	11.2
		24	2.3
27	28.18

表1：选择的本发明的化合物对恶性疟原虫NF54的抗-疟疾活性，表达为在72h时使[3H]-次黄嘌呤的掺入抑制50％的浓度(nM)(EC₅₀)

体内测定

在实施例16和17中描述的化合物编号2和3对恶性疟原虫PF3D/0087/N9的体内效力。

在恶性疟原虫-疟疾的鼠模型中的体内活性改编自Angulo-Barturen I,Jiménez-Díaz MB,Mulet T,Rullas J,Herreros E,等人(2008)PLoS ONE 3(5):e2252.doi:10.1371/journal.pone.0002252提供的方案。

该研究测量化合物编号2和3对恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)的治疗效果，所述恶性疟原虫生长在植入了人红细胞的NODscidIL2Rγnull小鼠的外周血中。使用“4-天试验”评估化合物编号2和3的抗疟疾效力。

在研究中评估的效力的参数是：a)相对于媒介物治疗的小鼠，感染后第7天使寄生虫血症减少90％的化合物编号2和3的剂量(mg·kg^-1)(参数表示为ED90)

化合物编号2和3的ED90分别<10mg·kg^-1和<3mg·kg^-1。

Claims

1.选自以下组的化合物：

3,7-二氯-10-((3S,4S)-3-羟基氮杂环庚烷-4-基)-10H-吩噻嗪5,5-二氧化物，

(3R,4R)-4-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)氮杂环庚烷-3-醇，

(3S,4S)-4-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)氮杂环庚烷-3-醇，

(3R,4R)-4-[3,6-双(三氟甲基)-9H-咔唑-9-基]氮杂环庚烷-3-醇，

(3S,4S)-4-[3,6-双(三氟甲基)-9H-咔唑-9-基]氮杂环庚烷-3-醇，

(3S,4S)-4-[4-甲基磺酰基-3,6-双(三氟甲基)咔唑-9-基]氮杂环庚烷-3-醇，

(3S,4S)-4-[2-甲基磺酰基-3,6-双(三氟甲基)咔唑-9-基]氮杂环庚烷-3-醇，

(3S,4S)-4-(3,6-二氯-1-甲氧基-9H-咔唑-9-基)氮杂环庚烷-3-醇，

(3R,4R)-4-(3,6-二氯-1-甲氧基-9H-咔唑-9-基)氮杂环庚烷-3-醇，

(3R,4R)-4-(3,6-二氯-2-甲氧基-9H-咔唑-9-基)氮杂环庚烷-3-醇，

(3S,4S)-4-(3,6-二氯-2-甲氧基-9H-咔唑-9-基)氮杂环庚烷-3-醇，

(3R,4R)-4-(3,7-二氯-10H-吩噁嗪-10-基)氮杂环庚烷-3-醇，

(3S,4S)-4-(3,7-二氯-10H-吩噁嗪-10-基)氮杂环庚烷-3-醇，

(3S,4S)-4-[3,6-双(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吲哚-9-基]氮杂环庚烷-3-醇，

(3S,4S)-4-[3,6-双(三氟甲基)吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基]氮杂环庚烷-3-醇，

(3R,4R)-4-(2,8-双(三氟甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)氮杂环庚烷-3-醇，

(3S,4S)-4-(2,8-双(三氟甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)氮杂环庚烷-3-醇，

(3R,4R)-4-(7-甲氧基-2,8-双(三氟甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)氮杂环庚烷-3-醇，

(3S,4S)-4-(7-甲氧基-2,8-双(三氟甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)氮杂环庚烷-3-醇，

(3R,4R)-4-(8-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)氮杂环庚烷-3-醇，

(3S,4S)-4-(8-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)氮杂环庚烷-3-醇，

(3R,4R)-4-(8-氯-2-(三氟甲基)-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-5-基)氮杂环庚烷-3-醇，

(3S,4S)-4-(8-氯-2-(三氟甲基)-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-5-基)氮杂环庚烷-3-醇，

(3R,4R)-4-(2,8-双(三氟甲基)-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-5-基)氮杂环庚烷-3-醇，

(3S,4S)-4-(2,8-双(三氟甲基)-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-5-基)氮杂环庚烷-3-醇，

(3R,4R)-4-((8-氯-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-基)氨基)氮杂环庚烷-3-醇，

(3R,4R)-4-(3-氯-6-硝基-咔唑-9-基)氮杂环庚烷-3-醇，

(5R,6R)-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-6-羟基氮杂环庚烷-2-酮，

(3R,4R)-4-[8-氯-2-(三氟甲基)嘧啶并[5,4-b]吲哚-5-基]-7-甲基-氮杂环庚烷-3-醇，

(8-氯-5-[(3R,4R)-3-羟基氮杂环庚烷-4-基]-3H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-酮，

(3R,4R)-4-(8-氯-4-甲氧基-嘧啶并[5,4-b]吲哚-5-基)氮杂环庚烷-3-醇，

及其药学上可接受的互变异构体、盐、溶剂合物和立体异构体。

2.根据权利要求1的化合物及其药学上可接受的互变异构体、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物在制备用于治疗或预防传染性和寄生虫病的药物中的用途。

3.根据权利要求2所述的用途，其中所述寄生虫病选自疟疾、结核病、非洲昏睡病(HAT)、恰加斯氏病、利什曼病、盘尾丝虫病、丝虫病、血吸虫病或下述疾病之一：棘阿米巴感染,棘阿米巴角膜炎感染,非洲昏睡病(非洲锥虫病),泡型棘球蚴病(棘球蚴病,包虫囊病),阿米巴病(溶组织内阿米巴感染),美洲锥虫病(美洲锥虫病),钩虫病(钩虫,皮肤幼虫移行症[CLM]),血管圆线虫病(管圆线虫感染),异尖线虫病(异尖线虫感染,假新地线虫感染),蛔虫病(蛔虫感染,肠蛔虫),巴贝虫病(巴贝虫感染),小袋虫病(小袋虫感染),贝利蛔线虫病(贝利蛔线虫感染,浣熊线虫),裂体血吸虫病(血吸虫病),人芽囊原虫感染,体虱侵染(虱病),毛细线虫病(毛细线虫感染),尾蚴性皮炎(游泳者搔痒),美洲锥虫病(美洲锥虫病),迈氏唇鞭毛虫感染(非致病性[无害的]肠内原生动物),支睾吸虫病(支睾吸虫感染),CLM(皮肤幼虫移行症,钩虫病,钩虫),“Crabs”(阴虱),隐孢子虫病(隐孢子虫感染),皮肤幼虫移行症(CLM,钩虫病,钩虫),环孢子虫感染(环孢子虫感染),囊虫病(神经***囊虫病),囊等孢虫感染(囊等孢虫病)先前的等孢子球虫感染,腹泻,脆弱双核阿米巴感染,裂头绦虫病(裂头绦虫感染),犬复殖孔绦虫感染(狗或猫绦虫感染),龙线虫病(麦地那龙线虫病),狗绦虫(犬复殖孔绦虫感染),棘球蚴病(泡型棘球蚴病,包虫囊病),象皮肿(丝虫病,淋巴性丝虫病),微小内蜒感染(非致病性[无害的]肠内原生动物),结肠内阿米巴感染(非致病性[无害的]肠内原生动物),迪斯帕内阿米巴感染(非致病性[无害的]肠内原生动物),哈特曼内阿米巴感染(非致病性[无害的]肠内原生动物),溶组织内阿米巴感染(阿米巴病),波氏内阿米巴,蛲虫病(蛲虫感染),片形吸虫病(片形吸虫感染),姜片虫病(姜片虫感染),丝虫病(淋巴性丝虫病,象皮肿),食物传播的疾病,贾第虫病(贾第虫感染),腭口线虫病(腭口线虫感染),麦地那龙线虫病(龙线虫病),头虱侵染(虱病),异形吸虫病(异形吸虫感染),包虫囊病(泡型棘球蚴病),膜壳绦虫病(膜壳绦虫感染),钩虫感染(钩虫病,皮肤幼虫移行症[CLM]),肠蛔虫(蛔虫病,蛔虫感染),布氏嗜碘变形虫感染(非致病性[无害的]肠内原生动物),等孢子球虫感染(参见囊等孢虫感染),黑热病(利什曼病,利什曼原虫感染),角膜炎(棘阿米巴感染),利什曼病(黑热病,利什曼原虫感染),虱侵染(体虱、头虱、或阴虱,虱病,阴虱病),罗阿丝虫病(罗阿丝虫感染),淋巴性丝虫病(丝虫病,象皮肿),疟疾(疟原虫感染),微孢子虫病(微孢子感染),螨侵染(疥疮),耐格里原虫感染,神经***囊虫病(囊虫病),非致病性(无害的)肠内原生动物,眼幼虫移行症(弓蛔虫病,弓蛔虫感染,内脏幼虫移行症),盘尾丝虫病(河盲),后睾吸虫病(后睾吸虫感染),并殖吸虫病(并殖吸虫感染),虱病(头虱或体虱侵染),阴虱病(阴虱侵染),蛲虫感染(蛲虫病),疟原虫感染(疟疾),耶氏肺囊虫肺炎,假新地线虫感染(异尖线虫病,异尖线虫感染),阴虱侵染(“Crabs”、阴虱病),浣熊线虫感染(贝利蛔线虫病,贝利蛔线虫感染),河盲(盘尾丝虫病),疥疮,血吸虫病(裂体血吸虫病),非洲锥虫病(非洲锥虫病；非洲昏睡病),类圆线虫病(类圆线虫感染),游泳者搔痒(尾蚴性皮炎),绦虫病(绦虫感染,绦虫感染),绦虫感染(绦虫病,绦虫感染),弓蛔虫病(弓蛔虫感染,眼幼虫移行症,内脏幼虫移行症),弓形虫病(弓形虫感染),旅行性腹泻,旋毛虫病(旋毛虫病),旋毛虫病(旋毛虫病),滴虫病(毛滴虫感染),鞭虫病(鞭虫感染,鞭虫感染),非洲锥虫病(非洲昏睡病,非洲锥虫病),美洲锥虫病(美洲锥虫病),内脏幼虫移行症(弓蛔虫病,弓蛔虫感染,眼幼虫移行症),水媒病,鞭虫感染(鞭虫病,鞭虫感染)。

4.根据权利要求2或3所述的用途，其中所述寄生虫病是疟疾，或脑型疟疾。

5.药物组合物，包含至少一种根据权利要求1所述的化合物和/或其药学上可接受的互变异构体、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和任选的赋形剂和/或佐剂和/或载体。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，包含至少一种其它药物活性化合物。

7.根据权利要求5或权利要求6所述的药物组合物在制备用于治疗寄生虫病的药物中的用途。

8.根据权利要求7所述的用途，其中所述寄生虫病选自疟疾、脑型疟疾、非洲昏睡病(HAT)、恰加斯氏病、利什曼病、盘尾丝虫病、丝虫病、血吸虫病。

9.根据权利要求7或权利要求8所述的用途，其中所述寄生虫病是疟疾，或脑型疟疾。

10.试剂盒，包含：

(a)有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物和/或其药学上可接受的互变异构体、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和

(b)有效量的至少一种其它药物活性化合物，其中所述式根据权利要求1的化合物和所述至少一种其它药物活性化合物可以提供为单独的单位剂型，或提供为包含(a)和(b)的单个单位剂型。

11.根据权利要求10所述的试剂盒，其中所述单位剂型是丸剂、胶囊剂、锭剂、可注射的溶液、栓剂或硬膏剂。

12.根据权利要求1所述的化合物和/或其药学上可接受的互变异构体、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物、或根据权利要求5或权利要求6所述的药物组合物在制备用于治疗罹患寄生虫病的人的药物中的用途。

13.根据权利要求12所述的用途，其中所述寄生虫病选自疟疾、脑型疟疾、结核病、非洲昏睡病(HAT)、锥虫病、利什曼病、盘尾丝虫病、丝虫病和血吸虫病。

14.根据权利要求12或权利要求13所述的用途，其中所述用途包括每天至少1次、或每天2次或3次、或每周2次、或每周3次、或每2、3、4、5、6天至少1次给有此需要的人施用药理学上有效量的根据权利要求1所述的化合物、或根据权利要求5或权利要求6所述的药物组合物，持续至少1-18周，或持续至少2-16周，或持续至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15周。

15.根据权利要求12-13中的任一项所述的用途，其中所述用途包括给有此需要的人施用约12.5μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、75μg/kg、100μg/kg、125μg/kg、150μg/kg、175μg/kg、200μg/kg、250μg/kg、300μg/kg、350μg/kg、400μg/kg、450μg/kg、500μg/kg、600μg/kg、750μg/kg、1mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg至约10mg/kg、12.5mg/kg、15mg/kg、17.5mg/kg、20mg/kg、22.5mg/kg、25mg/kg、27.5mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg的根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求5或权利要求6所述的药物组合物。

16.根据权利要求12-13中的任一项所述的用途，其中所述寄生虫病是疟疾，或脑型疟疾。